CN116669565A - 包含脂溶性维生素的无动物制剂的代乳品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种代乳品，所述代乳品包含无动物制剂，所述无动物制剂包含a)维生素A或其C_1‑20烷基酯和任选的维生素D；b)量≤25重量％的阿拉伯树胶；c)至少一种选自改性食物淀粉、淀粉水解产物、单糖和二糖的成分；d)至少一种抗氧化剂；e)抗结块剂；f)任选的油；g)任选的残留水分；其中a)至f)的所有量加总为至多100重量％并且基于a)至f)的重量总和，其中所述化合物a)被包封在由所述化合物b)和c)形成的基质中。本发明进一步涉及所述无动物制剂，以及其在代乳品中的用途，尤其是用于幼小的非人哺乳动物，例如牛犊、马驹、幼小山羊、幼小绵羊和骆驼仔。本发明的另外目的是用于制造此类无动物制剂和此类代乳品的方法。

Description

包含脂溶性维生素的无动物制剂的代乳品

发明内容

本发明涉及一种代乳品，所述代乳品包含无动物制剂，所述无动物制剂包含

a)维生素A或其C_1-20烷基酯和任选的维生素D；

b)量≤25重量％的阿拉伯树胶；

c)至少一种选自改性食物淀粉、淀粉水解产物、单糖和二糖的成分；

d)至少一种抗氧化剂；

e)抗结块剂；

f)任选的油；

g)任选的残留水分；

其中a)至f)的所有量加总为至多100重量％并且基于a)至f)的重量总和，其中化合物a)被包封在由化合物b)和c)形成的基质中。

“包封”意指化合物a)，即维生素A或其C_1-20烷基酯和任选的维生素D，被包埋在阿拉伯树胶b)和化合物c)的基质中，从而被保护免受氧化和降解。所述制剂的前体，即在已经执行根据本发明的用于制造所述制剂的方法的步骤C)之后获得的分散体，形成水包油型分散体，其中化合物a)是位于内相中的油并且阿拉伯树胶充当乳化剂。化合物c)是基质中有助于其稳定性的填料和附加乳化剂。在抗结块剂e)的存在下干燥分散体，即优选地“喷雾干燥”或“粉末捕获”所述分散体之后，包含所述化合物a)的基质被抗结块剂包被。在本发明上下文中的“包被”意指抗结块剂包围基质。

本发明进一步涉及所述无动物制剂，以及其在代乳品中的用途，尤其是用于幼小的非人哺乳动物，例如牛犊、马驹、幼小山羊、幼小绵羊和骆驼仔。在这种上下文下，“幼小”是指从哺乳动物出生到所述哺乳动物应由其母亲哺乳的时间。

代乳品具体是粉末，所述粉末溶于水，并且代替动物母亲的奶施用于幼小的非人哺乳动物，例如优选地牛犊、马驹、幼小山羊、幼小骆驼和幼小绵羊。代乳品优选地包含必需营养素，包括蛋白质、氨基酸、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质。

优选地，首先将所述化合物a)包封，即包埋在阿拉伯树胶b)和化合物c)的基质中，特别是根据如下所公开的方法进行包封，以获得无动物制剂，然后将所述无动物制剂与其他成分(例如蛋白质、氨基酸、碳水化合物、脂肪、水溶性维生素和矿物质)混合以获得根据本发明的代乳品。

其他脂溶性维生素可以与化合物a)一起或单独包封，然后与其他成分混合以获得根据本发明的代乳品。

除了化合物a)之外的其他脂溶性维生素也可以被包封在其他亲水胶体中。

本发明的另外目的是用于制造此类无动物制剂和此类代乳品的方法。

背景技术

维生素A是幼小动物和成长中动物发育所必需的。在没有维生素A的情况下，动物将生长不良并最终死亡。维生素A缺乏会导致四种主要不同的生理病变：

-由于视网膜中视紫红质形成失败导致的视力丧失

-骨骼生长和结构缺陷

-生殖缺陷

-上皮组织的生长和分化缺陷。

因此，代乳品，尤其是用于非人哺乳动物，例如牛犊、马驹、幼小山羊、骆驼仔和幼小绵羊的代乳品，包含维生素A或其衍生物的制剂以确保其所需的最佳水平被幼小哺乳动物吸收。

此类制剂优选是无动物的，即它们不含明胶或任何其他动物来源的成分。

由于代乳品当溶解于水中时具有与奶相似的颜色，即白色或米色或黄色，因此此类制剂也优选地具有此类颜色。为了确保代乳品中所述制剂的均匀分布，如果所述制剂具有与没有此类制剂的代乳品相同或相似的堆积密度，则是有利的。代乳品的堆积密度通常范围为0.4g/cm³至0.9g/cm³。

因此，需要提供一种维生素A、维生素A衍生物以及它们的任何混合物的无动物制剂，所述无动物制剂的堆积密度与不含此类制剂的代乳品相同或相似，即堆积密度范围为0.4g/cm³至0.9g/cm³，因此可以确保在所述代乳品内的均匀分布。

具体实施方式

因此，本发明满足了这种需求，本发明涉及一种代乳品，所述代乳品包含无动物制剂，所述无动物制剂包含

a)维生素A或其C_1-20烷基酯和任选的维生素D；

b)量≤25重量％的阿拉伯树胶；

c)至少一种选自改性食物淀粉、淀粉水解产物、单糖和二糖的成分；

d)至少一种抗氧化剂；

e)抗结块剂；

f)任选的油；

g)任选的残留水分；

其中a)至f)的所有量加总为至多100重量％并且基于a)至f)的重量总和，其中化合物a)被包封在由化合物b)和c)形成的基质中。

优选地，相对于成分b)和c)的量的总和，阿拉伯树胶b)的量为至多50重量％。更优选地，阿拉伯树胶与成分c)的重量比＜1。

在本发明的优选实施方式中，所述无动物制剂由成分a)至g)组成。术语“由......组成”意指所述制剂不包含除a)至g)之外的任何其他成分。

基于所述制剂的总重量，即a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)的重量的和，最终制剂中残留水分的量优选地范围为0.1-8.0重量％，更优选地范围为0.5-7.0重量％，最优选地范围为1.0-6.0重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即1.0-8.0重量％、0.5-6.0重量％等。

无动物制剂

下面更详细地描述了该制剂。进一步公开了基本成分及其量，以及制剂中不存在的成分。

因此，本发明涵盖任何优选项与另一种优选项的任何组合，即使其特定组合可能未被明确公开也如此。

不存在的成分

所述制剂是无动物的，即所述制剂不含来自动物来源的蛋白质或其他化合物，例如明胶。

与EP 494 417A2中所公开的制剂相反，本发明的制剂的基质不包含以下盐中的任何：水溶性羧酸盐、碳酸钠、碳酸钾、硫酸钙和磷酸钙。不存在于本发明的制剂的基质中的此类水溶性羧酸盐的示例是：碱式乙酸铝、酒石酸钠、戊二酸钠、乙酸钠、乙酸钙、丙酸钠、丙酸钙和苯甲酸钠。然而，这些盐中的一些可用作抗结块剂。

本发明的方法的优点是不使用除水以外的有机溶剂，使得根据本发明的制剂基本上不含有机溶剂。“基本上不含”意指基于制剂的总重量，其量为≤5重量％，优选地≤3重量％，更优选地≤1重量％，甚至更优选地≤0.5重量％，最优选地≤0.1重量％。

根据本发明的制剂中不存在的另外成分是多元醇。不存在的多元醇的示例是甘油、甘油与C_1-5一元羧酸的单酯、甘油单醚、双甘油、三甘油、聚甘油、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、甘露醇等。

此外，本发明的制剂中不存在交联剂，例如乙醛、戊二醛或乙二醛。由于本发明的制剂必须是水溶性的，所以不需要交联。

具有庞大烷基的酚类，例如丁羟茴醚(“BHA”)和丁羟甲苯(“BHT”)也不存在于本发明的制剂中。

BHA优选地为2-叔丁基-4-羟基-苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基-苯甲醚的混合物。BHT优选地为2,6-二叔丁基-对甲酚(IUPAC名称＝2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)。

乙氧基喹，也称为“EMQ”(IUPAC名称：6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)，也不存在于本发明的制剂中。

基本成分

脂溶性维生素

出于本发明的目的，术语“脂溶性维生素”包括维生素A和/或D和对应的衍生物，例如酯，尤其是C₁-C₂₀烷基酯，以及它们的任何混合物。

“维生素D”是指维生素D₃(胆钙化醇)或维生素D₂(麦角钙化醇)或两者。

“维生素D衍生物”是指维生素D的任何衍生物，例如25-羟基维生素D₃(所谓的“HyD”)、1,25-二羟基维生素D₃、或24,25-二羟基维生素D₃。

也可能存在维生素K。“维生素K”意指维生素K₁或维生素K₂或维生素K₃或它们的任何混合物。维生素K₁也被称为叶绿醌，并且系统名称为全-E-2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基)萘-1,4-二酮。维生素K₂是基于萘醌结构和不同长度的类异戊二烯链的同源物分子的混合物。这些化合物被称为甲基萘醌(menaquinone)。甲基萘醌具有由全-E聚戊烯基残基构成的侧链；通常它们被表示为MK-n，其中n指定异戊烯基重复单元的数量。n的最小值为2(n的值通常为2-11)。最优选的甲基萘醌是MK-7(具有7个异戊二烯基)。维生素K₃也被称为甲萘醌(menadione)。维生素K₃是本发明的制剂和代乳品中最优选的维生素K。

脂溶性维生素的特别优选的示例是维生素A、维生素A乙酸酯、维生素A丙酸酯、维生素A丁酸酯、维生素A棕榈酸酯、维生素D₃和25-羟基-维生素D，以及它们的任何混合物。更优选的是维生素A乙酸酯、维生素D₃以及它们的任何混合物。甚至更优选地，脂溶性维生素是维生素A乙酸酯或维生素A乙酸酯与维生素D3的混合物，优选地维生素A乙酸酯与维生素D3的重量比的范围为1:1至100:1，更优选地范围为10:1至85:1。最优选的脂溶性维生素是维生素A乙酸酯。

以此类方式选择维生素A或其衍生物的量，使得基于a)至f)的重量总和，所述维生素A或其衍生物在制剂中的最终量优选地范围为10重量％至29重量％，更优选地其最终量的范围为12重量％至24重量％，甚至更优选地其最终量的范围为15重量％至23重量％，最优选地其最终量的范围为17重量％至22重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何其他值的任何组合，即10-22重量％、12-29重量％、15-24重量％等。

如果使用维生素A乙酸酯与维生素D3的混合物，则维生素A乙酸酯的量如上文针对维生素A衍生物所给出的那样，并且以此类方式选择维生素D3的量，使得基于a)至f)的总重量，其在制剂中的最终量优选地范围为0.01重量％至10重量％，更优选地其最终量的范围为0.05重量％至5重量％，甚至更优选地其最终量的范围为0.1重量％至3.5重量％，最优选地其最终量的范围为0.3重量％至2.5重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即0.01-5重量％、0.05-10重量％、0.1-5重量％等。

当维生素D，优选地维生素D₃存在于本发明的制剂中时，有利地还存在油。

油

油可以是天然的、改性的或合成的。如果油是天然的，则它们优选地是植物油。因此，术语“油”涵盖任何植物油，如玉米油、葵花籽油、大豆油、红花油、菜籽油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、棉籽油、橄榄油、椰油、低芥酸菜籽油、芝麻油、榛子油、扁桃仁油、腰果油、澳洲坚果油、蒙贡果树(mongongo)坚果油、巴卡斯果油、山核桃油、松子油、阿月浑子油、美藤果(印加果(Plukenetia volubilis))油、核桃油、以及中链甘油三酯(“MCT”)以及它们的任何混合物。优选地，使用玉米油、花生油、红花油或葵花籽油。

优选地，油或脂肪不是来自动物来源。

维生素D与油的重量比范围为优选地1:1至1:10，更优选地1:2至1:5。

阿拉伯树胶

阿拉伯树胶，也被称为“金合欢胶”，是当金合欢树的茎和树枝受到压力时来自所述茎和树枝的粘性渗出物。树胶是从阿拉伯胶树(Acacia senegal tree)收集的，并且在较小程度上是从非洲撒哈拉地区几个国家的金合欢树(Acacia seyal tree)收集的。所述阿拉伯树胶优选地以经喷雾干燥的粉末的形式使用。

优选地使用阿拉伯树胶，当根据方法PM GA 02用布氏粘度计测量时，所述阿拉伯树胶的25重量％水溶液的粘度范围为60mPa·s至150mPa·s。

术语“阿拉伯树胶”涵盖“天然阿拉伯树胶”以及“改性阿拉伯树胶”。天然阿拉伯树胶意指其未经化学修饰。还可以使用来自金合欢的单宁含量>700ppm(w/w)的阿拉伯树胶，如在WO 2017/017248中更详细地公开的。

“改性阿拉伯树胶”是指这样的阿拉伯树胶，所述阿拉伯树胶已被水解以降解多糖，并且在适当的情况下降解蛋白质部分，如例如在WO 2006/053761中所述。优选地，改性阿拉伯树胶是其蛋白质部分被水解到至多30％的程度，优选地1至30％的程度，更优选地1至10％的程度，最优选地1％至5％的程度的阿拉伯树胶。在本发明的某些实施方式中，使用改性阿拉伯树胶，所述改性阿拉伯树胶的蛋白质部分被水解介于0.05％与1％之间。

优选地，术语“阿拉伯树胶”不包括“经热处理的阿拉伯树胶”，尤其意指已经根据如在WO 2008/110225中所公开的方法，即在范围为100℃至115℃，优选地范围为105℃至115℃，更优选地范围为108℃至113℃，最优选地110℃的温度下处理13小时至38小时，优选地大于15小时且小于24小时，更优选地16小时至18小时，或在范围为55℃至85℃，优选地范围为65℃至85℃，更优选地范围为70℃至85℃，最优选地范围为70℃至80℃的温度下处理17小时至65小时，优选地38小时至65小时，更优选地42小时至65小时，最优选地42小时至50小时的阿拉伯树胶。

以此类方式选择本发明的制剂中阿拉伯树胶b)的量，使得基于成分a)至f)的重量总和，所述阿拉伯树胶b)在制剂中的最终量优选地范围为10重量％至25重量％，更优选地15重量％至25重量％，最优选地19重量％至24.5重量％。

成分c)

成分c)选自改性食物淀粉、淀粉水解产物、单糖和二糖，以及它们的任何混合物。使用至少一种成分c)。

以此类方式选择成分c)在本发明的制剂中的量，使得基于成分a)至f)的重量总和，所述成分c)在制剂中的最终总量优选地范围为35重量％至58重量％，更优选地38重量％至55重量％，最优选地40重量％至52重量％。

在本发明的优选实施方式中，阿拉伯树胶与成分c)的重量比的范围为1:1.3至1:3，优选地其范围为1:1.5至1:2.6。

优选地，成分c)是具有如下所定义的优选项的淀粉水解产物，或改性食物淀粉和二糖(例如蔗糖)的混合物。

如果使用改性食物淀粉和二糖(例如蔗糖)的混合物作为成分c)，则使用改性食物淀粉与二糖的重量比优选地范围为1:2至2:1，更优选地所述重量比范围为1:1.5至1.5:1，最优选地所述重量比范围为1:1.3至1.3:1的它们的混合物。在此可以使用一种或多种改性食物淀粉和/或一种或多种二糖。

淀粉水解产物

淀粉水解产物根据其DE值分类。

术语“右旋糖当量”(dextrose equivalent,DE)表示水解度，并且是基于干重计的作为D-葡萄糖计算的还原糖的量的度量；该标度基于DE接近于0的天然淀粉和DE为100的葡萄糖(＝右旋糖)。

糊精的DE＝1-13；麦芽糖糊精的DE＝3-20，并且葡萄糖糖浆的DE>20。

优选地使用DE≤40，更优选地DE≤30，甚至更优选地DE≤25的淀粉水解产物。

在本发明的优选实施方式中，已经使用了DE为20-23的干葡萄糖糖浆，其以名称“Maltodextrin 2023”商购可得。

改性食物淀粉

改性食物淀粉是已经通过已知方法化学改性成具有为其提供亲水性部分和亲脂性部分的化学结构的食物淀粉。优选地，改性食物淀粉具有长烃链作为其结构的一部分(优选C₅-C₁₈)。

至少一种改性食物淀粉优选地用作成分c)，但可以将两种或更多种不同改性食物淀粉的混合物用于所述制剂，并且因此也用于本发明的代乳品。

淀粉是亲水性的，因此不具有乳化能力。然而，改性食物淀粉是由通过已知化学方法被疏水部分取代的淀粉制成的。例如，淀粉可以用环状二羧酸酐(诸如琥珀酸酐)处理，用烃链取代。特别优选的改性食物淀粉具有下式(I)

其中St是淀粉，R是亚烷基基团，并且R'是疏水基团。优选地，R是低级亚烷基基团，例如二亚甲基或三亚甲基。R'可以是优选地具有5至18个碳原子的烷基或烯基基团。优选的式(I)化合物是“OSA淀粉”(辛烯基琥珀酸淀粉钠)。取代度，即酯化羟基的数量与游离非酯化羟基的数量之比，通常在0.1％至10％的范围内，优选地在0.5％至4％的范围内，更优选在2％至3％的范围内变化。

术语“OSA淀粉”表示用辛烯基琥珀酸酐(OSA)处理的任何来自任何天然来源的淀粉。取代度，即被OSA酯化的羟基数与游离非酯化羟基数之比，通常在0.1％至10％的范围内，优选地在0.5％至4％的范围内，更优选在2％至3％的范围内变化。“改性食物淀粉”是常用于OSA淀粉的同义词。

淀粉的天然来源可以是玉米、糯玉米、小麦、木薯、豌豆和马铃薯，或者是合成的。

术语“OSA淀粉”还涵盖此类淀粉，所述淀粉可例如以商品名HiCap 100、Capsul(辛烯基丁二酸酯淀粉糊精)、Capsul HS、Purity Gum 2000、Cleargum COA1、Cleargum CO03、UNI-PURE、HYLON VII商购获得；分别从Ingredion和Roquette商购获得；从Cargill以商品名C*EmCap商购获得，或从Tate&Lyle商购获得。

术语“改性淀粉”和“OSA淀粉”还涵盖例如通过糖基化酶(EC 3.2；参见http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/EC3.2/)酶促地部分水解的改性淀粉/OSA淀粉，以及通过已知方法(所谓的酸降解)化学地部分水解的改性淀粉/OSA淀粉。

酶促水解常规地在约5℃至约<100℃的温度下进行，优选地在约5℃至约70℃的温度下进行，更优选地在约20℃至约55℃的温度下进行。

糖基化酶可以来自水果、动物来源、细菌或真菌。糖基化酶可以具有内切活性和/或外切活性。因此，可以使用内切糖基化酶和外切糖基化酶的酶制备物或它们的混合物中的任何混合物。优选地，糖基化酶具有果胶酶活性和/或半纤维素酶活性。通常糖基化酶还表现出未知的副活性，但所述副活性对于所需产物的制造并不重要。

糖基化酶的示例是来自供应商Novozymes、Genencor、AB-Enzymes、DSM FoodSpecialities、Amano等的商购可得的酶制备物。

加入糖基化酶以提供基于改性淀粉/OSA淀粉的干重，约0.01重量％至约10重量％，优选地约0.1重量％至约1重量％的浓度。在本发明方法的优选实施方式中，一次性加入酶。酶促水解也可以逐步进行。例如，将糖基化酶或糖基化酶混合物以例如1％的量加入到孵育批料中，随后例如在5分钟至10分钟后(在35℃的温度下)，加入可与第一次加入的糖基化酶或糖基化酶混合物相同或不同的另外的糖基化酶或糖基化酶混合物(例如以2％的量加入)，随后将孵育批料在35°℃水解10分钟。使用这种工序，可以使用水解度为约零的起始改性淀粉/OSA淀粉。

水解的持续时间可以在约几秒钟与约300分钟之间变化。酶促处理的确切持续时间可以根据改性淀粉/OSA淀粉的所需特性以经验方式确定，所述所需特性为例如乳化稳定性、乳化能力、乳液的液滴大小，这在很大程度上取决于如酶活性或底物组成等参数。或者，其可以通过测量重量渗透摩尔浓度(osmolality)来确定(W.Dzwokak和S.Ziajka,Journalof food science,1999,64(3)393-395)。

糖基化酶的失活适宜地通过热变性来实现，例如通过将孵育批料加热至约80℃至85℃达5分钟至30分钟，尤其是5分钟至10分钟。°

根据如在WO 2020/093962、WO 2020/093919、WO 2020/093960和CN-A 109 517080中所公开的方法改性的OSA淀粉也可用作本发明的制剂和代乳品的成分c)。

单糖和二糖

单糖的示例是果糖、葡萄糖(＝右旋糖)、甘露糖、半乳糖、山梨糖，以及它们的任何混合物。

本发明上下文中的术语“葡萄糖”不仅意指纯物质，而且还指DE≥90(DE定义如上)的葡萄糖糖浆。这也适用于其他单糖。

二糖的示例是蔗糖(＝甘蔗糖)、异麦芽糖、乳糖、麦芽糖和黑曲霉糖，以及它们的任何混合物。

优选地使用蔗糖。

抗氧化剂d)

抗氧化剂可以是水溶性抗氧化剂或脂溶性抗氧化剂，或它们的任何混合物。因此，水溶性抗氧化剂的混合物、脂溶性抗氧化剂的混合物、以及一种或多种水溶性抗氧化剂与一种或多种脂溶性抗氧化剂的混合物也被包括在术语“抗氧化剂”中。优选的是脂溶性抗氧化剂及其混合物，以及水溶性抗氧化剂与脂溶性抗氧化剂的混合物。特别优选的是使用单一的脂溶性抗氧化剂。也可存在无机抗氧化剂。

无机抗氧化剂的示例是NaBH₄、Na₂SO₃和/或Na₂S₂O₃。

脂溶性抗氧化剂的示例是棕榈酸抗坏血酸酯、多酚、被一个或多个羟基基团取代的黄酮、被一个或多个羟基基团取代的异黄酮、生育三烯酚及其类似物、生育酚及其类似物，或它们的任何混合物。脂溶性抗氧化剂的优选示例是棕榈酸抗坏血酸酯、生育三烯酚及其类似物、生育酚及其类似物，或它们的任何混合物。

与生育酚和生育三烯酚相比，生育酚和生育三烯酚的类似物尤其是在2位具有较短侧链的化合物。

被一个或多个羟基基团取代的黄酮的示例是：6-羟基黄酮、5,7-二羟基黄酮(＝白杨素)、4',5,7-三羟基黄酮(＝芹菜素)、3',4',5,7-四羟基黄酮(木犀草素)和4',5,6,7,8-五甲氧基黄酮(柑橘黄酮)。

被一个或多个羟基基团和任选的甲氧基基团取代的异黄酮的示例是大豆苷元(＝4',7-二羟基异黄酮)、染料木黄酮(＝4',5,7-三羟基异黄酮)、樱黄素(＝4',5-二羟基-7-甲氧基异黄酮)、鹰嘴豆素A(＝5,7-二羟基-4'-甲氧基-异黄酮)、奥洛波尔(＝3',4',5,7-四羟基异黄酮)、檀黄素(＝3',4',5-三羟基-7-甲氧基-异黄酮)和红车轴草素(＝3',5,7-三羟基-4'-甲氧基异黄酮)。

水溶性抗氧化剂的示例是抗坏血酸及其盐(例如抗坏血酸钠)、柠檬酸及其盐(例如柠檬酸钠)，以及它们的任何混合物。

水溶性抗氧化剂与脂溶性抗氧化剂的混合物的示例是生育酚和抗坏血酸钠、生育酚和抗坏血酸，其中生育酚可以是α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚，优选地其中生育酚是α-生育酚或δ-生育酚，更优选其中生育酚是α-生育酚，最优选地其中生育酚是DL-α-生育酚。

生育酚、生育三烯酚及其类似物

合适的生育酚及其类似物的示例是例如式(II)的化合物

其中R^1a和R^2a彼此独立地为H或C_1-11烷基或(CH₂)_n-OH，其中n是1至4的整数，或者R^1a和R^2a一起代表酮基，A是CHR^3a或C(＝O)，并且其中R^3a、R^4a和R^6a彼此独立地为H或C_1-4烷基，并且其中R^5a是H或OH或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，如WO 2019/185894中所公开的。

另外合适的生育酚是式(II)的化合物，其中该两个取代基R^1a和R^2a中的一者是C_12-21烷基，并且该两个取代基R^1a和R^2a中的另一者是氢或C_1-5烷基或(CH₂)_n-OH，其中n是1至5的整数，并且其中A是CH(R^3a)，并且其中R^3a、R^4a和R^6a彼此独立地为H或C_1-4烷基，并且其中R^5a是H或OH或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，如WO 2019/185938中所公开的。

式(II)的化合物也是本发明的制剂中的合适抗氧化剂，其中A是CH₂，R^1a是C_1-5-烷基，R^2a是H或C_1-2-烷基，R^5a是H或C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基，并且R^4a和R^6a彼此独立地为H或C_1-4-烷基，具有如在WO 2019/185900中公开的优选项。

如在WO 2019/185894中公开的式(II)的抗氧化剂的优选示例是以下式(1)至(11)的化合物，其中“Me”是甲基：

可用于本发明的制剂的合适抗氧化剂的其他示例是式(III)和式(IV)的化合物，

其中R^1b和R^2b彼此独立地为H或C_1-11烷基或CH₂)_n-OH，其中n是1至6的整数，或者R^1b和R^2b一起表示酮基，并且其中R^3b、R^4b、R^5b、和R^6b彼此独立地为H或C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，并且R^7b是H或C_1-6烷基，如WO 2019/185898中所公开的。

因此，“烷基”和“烷氧基”分别包括直链烷基和支链烷基，以及直链烷氧基和支链烷氧基。

式(III)和式(IV)的化合物的优选示例是以下化合物(12)至(19)：

另外合适的抗氧化剂是式(V)的化合物，其中R¹、R²和R³彼此独立地为H或直链C_1-6烷基或支链C_3-8烷基，其中优选地R¹是H或甲基或乙基或正丙基或异丙基或叔丁基，并且R²和R³彼此独立地为H或甲基或乙基，其中进一步的优选项如在WO 2019/185940中所公开的。

此外，如在WO 2019/185904中公开的式(VI)的化合物可用作本发明的制剂中的抗氧化剂，其中n为1或2，R^1b和R^3b彼此独立地为H或C_1-5烷基，并且R^2b为H或C_1-5烷基或C_1-5烷氧基，优选地前提条件是R^1b、R^2b和R^3b中的至少一者为H。

因此，以下式(VI-1)和(VI-2)的化合物是特别优选的：

星号*标记每个手性/立体异构中心，即在所述中心具有任何构型的所有可能的异构体分别由术语“式(VI-1)的化合物”和“式(VI-2)的化合物”涵盖。

同样，合适的抗氧化剂是分别如在WO 2019/185942和WO 2019/185888中公开的下式(VII)和(VIII)的化合物，其中R^1c、R^2c和R^3c彼此独立地为H或C_1-4-烷基。其优选的示例是如下所示的式(20)至(27)的生育三烯酚和生育酚。

星号*标记每个手性/立体异构中心。术语“式(VII)/(VIII)的化合物”涵盖在所述中心处具有任何构型的所有可能的异构体。

特别优选的式(VII)的化合物的示例是以下式(20)(＝α-生育三烯酚)、(21)(＝β-生育三烯酚)、(22)(＝γ-生育三烯酚)和(23)(＝δ-生育三烯酚)的化合物，其中包括了所有可能的非对映异构体和对映异构体。

特别优选的式(VIII)的化合物的示例是以下式(20)(＝α-生育酚)、(21)(＝β-生育酚)、(22)(＝γ-生育酚)和(23)(＝δ-生育酚)的化合物，其中包括所有可能的非对映异构体和对映异构体。

星号*标记每个手性/立体异构中心。术语“式(20)/(21)/(22)/(23)/(24)/(25)/(26)/(27)的化合物”涵盖在所述中心处具有任何构型的所有可能的异构体。

多酚

合适的多酚的示例是2,4,5-三羟基丁酰苯、表没食子儿茶素没食子酸酯(“EGCG”)、表没食子儿茶素、没食子儿茶素、羟基酪醇、白藜芦醇、鼠尾草酚、2-(3,4-二羟基苯基)乙酸及其C_1-6烷基酯，以及它们的任何混合物。

另外合适的多酚是羟基苯甲酸(例如没食子酸(＝3,4,5-三羟基苯甲酸)和丁香酸(＝4-羟基-3,5-二甲氧基-苯甲酸))的衍生物，优选地酯和碱(土)金属盐。优选的酯的示例是没食子酸的C_1-20烷基酯(例如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯或没食子酸十二烷基酯)，以及丁香酸的C_1-20烷基酯。

此外，肉桂酸和羟基肉桂酸，例如阿魏酸(＝3-(4-羟基-3-甲氧基苯酚)丙-2-烯酸)、咖啡酸(＝3,4-二羟基肉桂酸)、二氢咖啡酸(＝3-(3,4-二羟基苯基)丙酸)、绿原酸(＝咖啡酸和(-)-奎尼酸的酯)、邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸(＝2-羟基肉桂酸/3-羟基肉桂酸/4-羟基肉桂酸)、迷迭香酸(＝3-(3,4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯)或芥子酸(＝3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸)的衍生物，优选地酯和碱(土)金属盐可用作本发明中的抗氧化剂。

肉桂酸的衍生物的示例是对甲氧基肉桂酸Z-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸乙基己酯、4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、二异丙基肉桂酸甲酯、4-甲氧基肉桂酸异戊酯和4-甲氧基肉桂酸二乙醇胺。

在本发明的制剂中使用的最优选的抗氧化剂是DL-α-生育酚，以及DL-α-生育酚与抗坏血酸钠的混合物、DL-α-生育酚与抗坏血酸的混合物以及DL-α-生育酚与棕榈酸抗坏血酸酯的混合物。

DL-α-生育酚与抗坏血酸钠以及DL-α-生育酚与抗坏血酸的重量比的范围为优选地5:1至1:5，更优选地2:1至1:4.5，最优选地1.5:1至1:4.1。

优选地，以此类方式选择抗氧化剂的总量，使得基于所述制剂中a)至f)的总重量，所述抗氧化剂在制剂中的最终量为优选地≤7.5重量％，更优选地所述抗氧化剂的最终量的范围为0.5重量％至7.5重量％。

如果DL-α-生育酚用作唯一的抗氧化剂，则其优选地以基于成分a)至f)的重量总和，至少1重量％的量，更优选地范围为1.0重量％至5.0重量％的量使用。

假定其他生育酚或其类似物以及生育三烯酚及其类似物的量在与DL-α-生育酚相似的范围内。

抗结块剂e)

合适的有机抗结块剂是滑石、纤维素、微晶纤维素、纤维素衍生物或纤维、柠檬酸铁铵、脂肪酸的钠盐(例如硬脂酸钠)、脂肪酸的钾盐(例如硬脂酸钾)、脂肪酸的钙盐(例如硬脂酸钙)、脂肪酸的镁盐(例如硬脂酸镁)、脂肪酸的铝盐(例如硬脂酸铝)、脂肪酸的铵盐(例如硬脂酸铵)，以及它们中的任何者的任何混合物。

其他合适的抗结块剂是无机抗结块剂，例如硅酸H_2n+2Si_nO_3n+1及其碱/碱土金属盐、沉淀硅酸、硅土(＝二氧化硅)、改性二氧化硅、疏水改性二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化镁、二磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、氧化钙、氧化镁、硅酸钾、硅酸钙、硅酸镁、三硅酸镁、硅酸铝、硅酸铝钠、硅酸铝钾、硅酸铝钙、沸石(铝硅酸盐)、硫酸二钠，或它们的混合物。

同样，也可以使用有机抗结块剂和无机抗结块剂的混合物。

在本发明的制剂中使用的优选抗结块剂是用Malvern MasterSizer 3000(激光衍射)作为干分散体测量的粒径D(v,50％)为100nm至10μm，优选地100nm至9μm，更优选地150nm至5μm的抗结块剂。

抗结块剂的粒径可以用激光衍射系统(例如Malvern MasterSizer 3000)作为干分散体或在油或Volasil(挥发性和环状有机硅的混合物，例如八甲基环四硅氧烷和十甲基环五硅氧烷)中的湿分散体测定。粒径也可以用电子显微镜测定。

更优选的抗结块剂是硅酸H_2n+2Si_nO_3n+1、二氧化硅、微晶纤维素，以及它们的任何混合物。

最优选的抗结块剂是亲水性沉淀硅酸H_2n+2Si_nO_3n+1、亲水性沉淀二氧化硅，以及它们的任何混合物。

因此，术语“抗结块剂”优选地不包括二氧化钛。因此，本发明的无动物制剂以及根据本发明的代乳品不包含二氧化钛。

基于成分a)至f)的重量总和，抗结块剂e)的量优选地范围为0.01重量％至10重量％。抗结块剂的更优选量取决于干燥技术并在下文公开。

本发明的制剂的特性

本发明的制剂优选地表现出范围为0.4g/cm³至0.9g/cm³的堆积密度，更优选地范围为0.6g/cm³至0.7g/cm³的堆积密度。

此外，本发明的制剂优选地表现出范围为0.7g/cm³至0.85g/cm³的振实密度。

如下测量堆积密度和振实密度：

用样品填充250ml的玻璃量筒。测量体积和重量。堆积密度是重量除以体积。

为了测量振实密度，用Stampfvolumeter JEL STAV II(J.Engelsmann AG)以2000Tap振实样品。测量振实的体积。

振实密度是重量除以振实体积。

粒径和测量

为了测定本发明的无动物制剂的粒径，可以用具有850μm孔(目数20)、425μm孔(目数40)和150μm孔(目数100)的过滤器执行筛分测试。

此外，无动物制剂的粒径也可以通过激光衍射分析来测定，其中用MalvernMastersizer 2000或3000和Fraunhofer计算来测量样品的干分散体。

当使用Malvern Mastersizer 3000和Fraunhofer计算，用激光衍射测定时，制剂的粒径如下：

D(v,10％)＝1-60μm；

D(v,50％)＝80-140μm；

D(v,90％)＝180-240μm。

“D(v,10％)”的同义词是“d(v,10％)”、“d(v,10)”、“d(v,0.1)”、“D(v,10)”和“D(v,0.1)”。这以类似的方式适用于“D(v,50％)”和“D(v,90％)”。

本发明的制剂的优选实施方式

表I和表II显示了本发明的优选制剂及其组成。代替维生素A乙酸酯，也可以使用另一种维生素C_1-20烷基酯，优选地另一种维生素A C_2-16烷基酯。制剂优选地仅含有对应表中所引用的成分并且不含另外的成分。因此，制剂优选地仅由对应表中所引用的成分组成。表I和表II中除残留水分外的所有量均以重量％给出，总计至多100重量％，并且基于除残留水分外的所有成分的总重量。表I和表II中水分的量以重量％给出并且基于制剂的总重量。

根据表I的制剂包含维生素A乙酸酯和任选的维生素D3、阿拉伯树胶；DE≤40，优选地DE≤30，更优选地DE≤25的淀粉水解产物；一种或多种抗氧化剂、抗结块剂和任选的残留水分。当存在维生素D3时，优选地还存在如上面给出的量的油。优选地，阿拉伯树胶与DE≤40的淀粉水解产物的重量比的范围为1:1.3至1:3，更优选地其范围为1:1.5至1:2.6。

根据表II的制剂包含维生素A乙酸酯和任选的维生素D3、阿拉伯树胶、改性食物淀粉、二糖、一种或多种抗氧化剂、抗结块剂和任选的残留水分。当存在维生素D3时，优选地还存在如上面给出的量的油。优选地，改性食物淀粉与二糖的重量比的范围为1:2至2:1，更优选地1:1.5至1.5:1，最优选地1:1.3至1.3:1。

表I：

表II

用于制造制剂的方法

本发明的制剂优选地根据包括以下步骤的方法制造：

A)将阿拉伯树胶b)、成分c)和水溶性抗氧化剂d)(如果存在的话)溶于水中以获得基质；

B)加热脂溶性维生素a)、脂溶性抗氧化剂d)和油f)(如果存在的话)以获得活性相；

C)将步骤B)中获得的活性相乳化到在步骤A)中获得的基质中以获得分散体；

D)干燥在步骤C)中获得的分散体，任选地在抗结块剂的存在下干燥所述分散体，以获得所述制剂。

下面更详细地公开了单个步骤。在实施例中给出了另外的细节，所述细节也可以被泛化。

步骤A)

选择阿拉伯树胶b)、成分c)和水溶性抗氧化剂c)(如果存在的话)的量，以便在已经执行步骤A)至D)之后，无动物制剂中这些化合物的最终量如上所述。

步骤A)优选地在范围为45℃至80℃，更优选地范围为50℃至78℃，最优选地范围为55℃至75℃的温度下执行。

步骤B)

选择脂溶性维生素a)、脂溶性抗氧化剂d)和油f)(如果存在的话)的量，以便在已经执行步骤A)至D)之后这些化合物在无动物制剂中的最终量如上所述。

步骤B)优选地在使组分a)和d)变成液态的温度下执行。

当维生素D，优选地维生素D₃存在于本发明的制剂中时，维生素D优选地添加到其他脂溶性维生素和脂溶性抗氧化剂中作为油悬浮液，由此维生素D与油的重量比范围为优选地1:1至1:10，更优选地1:2至1:5。

步骤C)

优选地，这个步骤在范围为40℃至78℃的混合温度下，更优选地范围为50℃至75℃的混合温度下，甚至更优选地在范围为55℃至70℃的混合温度下执行以获得分散体。

均质化可以通过使用转子-定子装置或高压均化器或两者来实现。也可以使用本领域技术人员已知的其他装置。

步骤D)

分离和干燥水包油制备物的混合物以生产根据本发明的无动物制剂可以以任何常规方式进行，例如喷雾冷却、改进的喷雾冷却、喷雾干燥、喷雾干燥与流化床造粒的组合、改进的喷雾干燥或片材干燥和压碎，参见例如WO 91/06292A1。

此外，可以通过粉末捕获技术实现向无动物制剂的转化，由此喷射的分散体液滴被抗结块剂(所谓的“捕获介质”)捕获，并干燥。

如果将喷雾干燥作为干燥步骤进行，则优选地加入一定量的抗结块剂，使得基于成分a)至f)一起的重量总和，在最终制剂中的量为至多1.5重量％，优选地所述量的范围为0.01重量％至1.0重量％。

如果将粉末捕获过程作为干燥步骤进行，则优选地加入一定量的抗结块剂，使得基于成分a)至f)一起的重量总和，在最终制剂中的量为至少5.0重量％，优选地所述量的范围为5.0重量％至10.0重量％，更优选地所述量的范围为5.0重量％至7.0重量％。

本发明的另外实施方式

用途

本发明还涉及具有如上给出的优选项的根据本发明的制剂作为代乳品，尤其是用于幼小非人哺乳动物，例如牛犊、马驹、幼小山羊、幼小骆驼和幼小绵羊的代乳品的添加剂的用途。

根据本发明的代乳品

本发明还涉及一种代乳品，所述代乳品包含具有如上给出的优选项的根据本发明的制剂。“代乳品”是指旨在用于替代非人哺乳动物(例如牛犊、马驹、幼小绵羊、骆驼仔和幼小山羊)的奶的任何物质或产品，包括经加工、经部分加工或未加工的添加剂。

此类代乳品优选地进一步包含必需营养素，包括蛋白质、氨基酸、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质。

此类代乳品中无动物制剂和脂溶性维生素的量分别根据具体的动物物种及其年龄为遵循该地区的法规指南。

在补充指南中，维生素A和D₃的量以国际单位(“I.U.”)给出。

为了确保饲料中的活性成分以全身方式传递，使用“I.U.”作为脂溶性维生素的通用单位，因为有具有不同量的脂溶性维生素的不同形式的维生素。

根据本发明的制剂通常以预混料(即与其他微量营养素例如其他维生素或其制剂和矿物质的混合物)形式加入到代乳品中。对于许多物种，饲料中的预混料包含量<1重量％。然而，其也可以原样添加。

基于代乳品的活性物含量和考虑到所述包含水平的脂溶性维生素的目标剂量，计算代乳品中需要包含的根据本发明的制剂的量。

脂溶性维生素的换算系数如下：

1I.U.维生素A相当于0.344μg维生素A乙酸酯；

1I.U.维生素D₃相当于0.025μg维生素D₃；

1g维生素K₃(甲萘醌)相当于2.0g亚硫酸氢钠甲萘醌(“MSB”)或2.3g的亚硫酸烟酰胺甲萘醌(“MNB”)；

下表III显示了所添加的脂溶性维生素的量。确切的量取决于几个因素，例如动物的阶段/年龄、动物物种和当地法律限制。

表III

1)每kg小牛的代乳品粉添加量。

2)每只动物每天的补充量。

现在在以下非限制性实施例中进一步说明本发明。

实施例

以下实施例1和实施例2说明本发明的制剂的制造。

实施例1和实施例2(表1)

将基质组分，即阿拉伯树胶、成分c)和水溶性抗氧化剂溶于约70℃的水中以获得“基质”。

将维生素A乙酸酯、脂溶性抗氧化剂和油(如果存在的话)在搅拌下于约65℃加热，直至维生素A乙酸酯(“活性相”)完全融化。然后将它们乳化到基质中。

因此，以此类方式选择成分的量，使得它们在最终制剂中的浓度分别如表1中所公开(n.d.＝未测定)。

在充分混合后，将所得分散体任选地在抗结块剂的存在下喷射到喷雾塔中，以形成具有所需大小的液滴。然后通过不同温度(5-75℃)的干燥空气干燥固化的液滴。

实施例1：如果进行喷雾干燥：则将干燥的粉末通过1mm的筛筛分以弃去团聚物。

实施例2：如果进行粉末捕获：将干燥的粉末与大部分的抗结块剂分离，并通过150μm和600μm的过滤器进行筛分。

使用Malvern Mastersizer 3000，用激光衍射分析测定经干燥的粉末的粒径。样品由此被干分散。通过应用Fraunhofer理论，计算样品的粒径分布。

此外，根据如上所述的工序测量堆积密度和振实密度。

表1

Claims (15)

1.一种代乳品，所述代乳品包含无动物制剂，所述无动物制剂包含

a)维生素A或其C_1-20烷基酯和任选的维生素D；

b)量≤25重量％的阿拉伯树胶；

c)至少一种选自改性食物淀粉、淀粉水解产物、单糖和二糖的成分；

d)至少一种抗氧化剂；

e)抗结块剂；

f)任选的油；

g)任选的残留水分；

其中a)至f)的所有量加总为至多100重量％并且基于a)至f)的重量总和，其中所述化合物a)被包封在由所述化合物b)和c)形成的基质中。

2.根据权利要求1所述的代乳品，其中所述代乳品用于幼小非人哺乳动物，优选地用于选自牛犊、马驹、幼小山羊、幼小绵羊和骆驼仔的幼小非人哺乳动物。

3.一种无动物制剂，所述无动物制剂包含

a)维生素A或其C_1-20烷基酯和任选的维生素D；

b)量≤25重量％的阿拉伯树胶；

c)至少一种选自改性食物淀粉、淀粉水解产物、单糖和二糖的成分；

d)至少一种抗氧化剂；

e)抗结块剂；

f)任选的油；

g)任选的残留水分；

其中a)至f)的所有量加总为至多100重量％并且基于所述成分a)至f)的重量总和，其中所述化合物a)被包封在由所述化合物b)和c)形成的基质中。

4.根据权利要求3所述的无动物制剂，其中所述制剂的堆积密度的范围为0.4g/cm³至0.9g/cm³。

5.根据权利要求3和/或4所述的无动物制剂，其中基于所述成分a)至f)的重量总和，所述成分c)的量的范围为35重量％至58重量％，优选地所述量的范围为38重量％至55重量％，更优选地所述量的范围为40重量％至52重量％。

6.根据权利要求3至5中任一项或多项所述的无动物制剂，其中所述成分c)是DE≤40的淀粉水解产物或改性食物淀粉与二糖的混合物，其中所述改性食物淀粉与所述二糖的重量比的范围优选地为1:2至2:1。

7.根据权利要求3至6中任一项或多项所述的无动物制剂，其中所述抗结块剂e)的用Malvern MasterSizer 3000(激光衍射)作为干分散体测量的粒径D(v,50％)范围为100nm至10μm。

8.根据权利要求3至7中任一项或多项所述的无动物制剂，其中基于所述成分a)至f)的重量总和，维生素A或其C_1-20烷基酯的量的范围为10重量％至29重量％，优选地所述量的范围为12重量％至24重量％，更优选地所述量的范围为15重量％至23重量％，最优选地所述量的范围为17重量％至22重量％。

9.根据权利要求3至8中任一项或多项所述的无动物制剂，其中基于所述成分a)至f)的重量总和，所述阿拉伯树胶b)的量的范围为10重量％至25重量％，优选地所述量的范围为15重量％至25重量％，最优选地所述量的范围为19重量％至24.5重量％。

10.根据权利要求3至9中任一项或多项所述的无动物制剂，其中基于所述成分a)至f)的重量总和，所述抗氧化剂d)的量≤7.5重量％，优选地所述量的范围为0.5重量％至7.5重量％。

11.根据权利要求3至10中任一项或多项所述的无动物制剂，其中基于所述成分a)至f)的重量总和，所述抗结块剂e)的量的范围为0.01重量％至10重量％。

12.根据权利要求3至11中任一项或多项所述的制剂在代乳品中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述代乳品用于牛犊、马驹、幼小绵羊、幼小山羊和幼小骆驼。

14.一种用于制造根据权利要求3至11中任一项或多项所述的制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

A)将阿拉伯树胶b)、成分c)和如果存在的水溶性抗氧化剂d)溶于水中以获得基质；

B)加热脂溶性维生素a)、脂溶性抗氧化剂d)和如果存在的油f)以获得活性相；

C)将步骤B)中获得的所述活性相乳化到在步骤A)中获得的所述基质中以获得分散体；

D)干燥在步骤C)中获得的所述分散体，任选地在抗结块剂的存在下干燥所述分散体，以获得所述制剂。

15.一种用于制造根据权利要求1和/或权利要求2所述的代乳品的方法，所述方法通过将根据权利要求3至11中任一项或多项所述的无动物制剂与包括蛋白质、氨基酸、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质在内的必需营养素混合。