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CN116650666A - 维生素a修饰的zif-8载药纳米粒及制备方法及应用 - Google Patents

维生素a修饰的zif-8载药纳米粒及制备方法及应用 Download PDF

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CN116650666A
CN116650666A CN202310761352.8A CN202310761352A CN116650666A CN 116650666 A CN116650666 A CN 116650666A CN 202310761352 A CN202310761352 A CN 202310761352A CN 116650666 A CN116650666 A CN 116650666A
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zif
drug
vitamin
nanoparticles
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袁悦
覃思
陈昊
陈佳丽
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Shenyang Pharmaceutical University
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Shenyang Pharmaceutical University
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Abstract

本发明提出维生素A修饰的ZIF‑8载药纳米粒及制备方法及应用，属于药物制剂领域。本发明提出的维生素A修饰的ZIF‑8载药纳米粒，成分包括磷脂、沸石咪唑酯骨架材料、维生素A和抗肝纤维化药物；首先，通过外加法或一锅法合成抗肝纤维化药物的ZIF‑8纳米粒，然后采用磷脂与维生素A合成混合物，最后将磷脂与维生素A合成混合物和ZIF‑8载药纳米粒的甲醇溶液进行反应，得到维生素A修饰的载药ZIF‑8纳米粒。本发明制备的纳米粒可主动靶向HSCs，通过受体‑配体特异性结合作用介导其进入细胞，在细胞内的酸性环境中该纳米粒结构降解，释放药物以增加药物浓度，提高药物的抗肝纤维化治疗效果。

Description

维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒及制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒及制备方法及应用。
背景技术
近年来，抗肝纤维化研究主要集中于在纳米递药系统表面修饰可与HSCs表面高表达受体，如甘露糖-6-磷酸/胰岛素受体(M6P/IGF-II)，血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)和视黄醇结合蛋白受体(RBPR)等特异性结合的配体，将抗纤维化药物选择性地递送到HSCs，减少药物不良反应，进一步提高药物治疗效果。具有较大核周脂滴的HSCs是VA的主要储存细胞，参与调节维甲酸的动态平衡，还可通过特定受体介导的内吞作用来调节血液循环中的VA浓度。VA在HSCs细胞质脂滴中以视黄酸棕榈酸酯的形式存在，具有调节细胞增殖、分化和改变细胞形态等多种作用。视黄醇结合蛋白(RBP)是一种低分子量血浆蛋白，负责摄取VA并储存到HSCs中。进入人体的VA与RBP结合形成复合物进入血液循环，并与甲状腺素运载蛋白(TTR)结合转运入肝。RBP作为VA的转运载体能增强其稳定性、溶解性，防止其非特异性氧化，复合物同TTR结合可防止小分子RBP从肾小球滤过并对RBP的分泌起重要作用。HSCs表面广泛分布视黄醇结合蛋白受体(RBPR)，该受体同RBP特异性结合并与细胞内视黄醇结合蛋白(CRBP)协同作用，介导VA向HSCs跨膜转运。此外，HSCs即使处于活化状态，仍可以摄取VA。因此，VA修饰的纳米递药系统可利用VA-RBP与RBPR特异性结合，将抗纤维化药物递送到HSCs。
肝纤维化是慢性肝病发展中的必经阶段，其治疗策略首先是去除造成肝损伤的病理生理性因素，再通过药物进行治疗。目前研究用于肝纤维治疗的药物主要有水飞蓟宾、罗格列酮、索拉菲尼和熊去氧胆酸等。虽然，它们在体外表现出优良的抗肝纤维化效果，但其在体内不能向病变肝脏提供足够的治疗浓度，导致治疗效果较差。例如，虽然索拉非尼可以抑制HSCs的激活，具有良好的抗肝纤维化作用，但它不溶于水，生物利用度低，极大影响药效，而且它在临床实践中具有显著的毒副作用，严重降低患者的生活质量，限制治疗效果。此外，也有研究将多肽及基因类药物用于抗肝纤维化研究，如γ-干扰素，但这些药物生物半衰期较短，如果没有合适的药物载体，基因药物进入血液循环后，在核酸酶的作用下会被快速降解而失效。目前的抗肝纤维化治疗主要集中在通过纳米递药系统将药物靶向递送到HSCs。合理设计的纳米药物递送系统具有特定的靶向能力和肝纤维化的诊治能力，可作为治疗剂、造影剂或纳米探针使用。据报道，许多有机或无机纳米粒已被开发用于肝纤维化治疗研究中，包括金属纳米粒、聚合物纳米粒和白蛋白纳米粒等。但这些纳米粒在使用过程中存在载药量低、血液循环时间短、易聚集和缺乏靶向性等问题。因此，迫切需要一种新型载体用于抗肝纤维化药物递送。
由于ZIF-8结构可控、比表面积大和孔隙率高，其具有较高的药物负载量。它固有的酸敏感性，使其进入体内后能在正常的生理环境下保持结构稳定，而在溶酶体或肿瘤部位的酸性条件下，有机配体质子化导致锌离子-咪唑配体配位键断裂，从而分解ZIF-8框架释放出包载的药物，以达到控制药物释放目的。因此，在生物医药领域ZIF-8被大量用作纳米药物递送载体研究。
肝纤维化及其进展性疾病是全球性的健康问题，其致死率和发病率很高。它是一种动态伤口愈合反应，其机制尚不明确，目前临床上严重缺乏副作用低且疗效明确的治疗药物。据报道，将活化的HSCs转化成静息状态或使活化的HSCs凋亡以去除肝纤维化的致病因素，可能会逆转肝纤维化。但由于肝纤维化过程中复杂的微环境变化，传统的药物治疗在到达治疗部位前易被网状内皮系统吞噬，由于缺乏靶向性，病变部位的治疗浓度有限且存在一定的全身毒副作用，从而影响药物的治疗效果。因此，开发一种具有HSCs主动靶向的纳米递药系统是肝纤维化治疗的重要方向。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提出维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒及制备方法及应用。本发明制备的纳米粒可主动靶向HSCs，通过受体-配体特异性结合作用介导其进入细胞，在细胞内的酸性环境中该纳米粒结构降解，释放药物以增加药物浓度，提高药物的抗肝纤维化治疗效果。
本发明提出的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒，成分包括磷脂、沸石咪唑酯骨架材料、维生素A和抗肝纤维化药物；
所述的磷脂包括直接包载纳米粒的磷脂和与维生素A结合的磷脂；
所述的直接包载纳米粒的磷脂包括二肉豆蔻酰基磷酰胆碱(DMPC)，大豆磷酰胆碱(SPC)，二月桂酰基磷酰胆碱(DLPC)，二花生酰基磷酰胆碱(DAPC)，二油酰基磷酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰基磷酰胆碱(DPPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷酰胆碱(POPC)和氢化大豆磷酰胆碱(HSPC)中的一种；
所述的与维生素A结合的磷脂包括二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二芥酰基磷脂酰乙醇胺(DEPE)，1-棕榈酰基-2-油酰基基磷脂酰乙醇胺(POPE)和1,2-二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)；
所述的沸石咪唑酯骨架材料为ZIF-8；
所述的维生素A包括视黄醇，视黄醛，维生素A酸(视黄酸)，视黄醇乙酸酯和视磺醇棕榈酸酯中的一种；
所述的抗肝纤维化药物包括吡非尼酮(PFD)、索拉非尼(SF)、尼达尼布、伊马替尼、甘草次酸、青蒿琥酯、甘草酸苷、甘草酸二胺、阿魏酸、水飞蓟素、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、茴三硫、双环醇、联苯双酯中的一种或几种；
本发明的一种维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：采用步骤a或步骤b中的一种方法合成ZIF-8载药纳米粒
a：一锅法
将六水合硝酸锌和抗肝纤维化药物分别溶于甲醇溶液中，超声溶解，搅拌条件下，将抗肝纤维化药物的甲醇溶液加入六水合硝酸锌的甲醇溶液中混合10min，得到混合溶液；将混合溶液加入2-甲基咪唑的甲醇溶液中，进行反应，得到反应溶液；将反应溶液进行离心，得到ZIF-8载药纳米粒；
或b：外加法
将2-甲基咪唑与六水合硝酸锌分别溶于甲醇溶液中，超声溶解；将2-甲基咪唑的甲醇溶液与六水合硝酸锌的甲醇溶液混合进行反应，得到反应液；将反应液进行离心，得到沉淀物ZIF-8；将ZIF-8和抗肝纤维化药物溶于甲醇溶液中得到混合物；将混合物进行旋蒸得到固体产物；将固体产物用氯仿洗涤，真空下冷冻干燥，得到ZIF-8载药纳米粒；
步骤2：合成维生素A和磷脂的复合物
将N-羟基硫代琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和维生素A置于茄形瓶中，加入DMF，超声后进行活化；将与维生素A结合的磷脂置于EP管中加入DMF超声溶解后，倒入上述茄形瓶中进行反应，得到混合溶液；将混合溶液移至透析袋中进行透析；透析后进行离心，得到的沉淀物用蒸馏水洗涤，干燥后得到维生素A和磷脂的复合物；
步骤3：维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的合成
向直接包载纳米粒的磷脂和步骤2中的维生素A和磷脂的复合物中加入氯仿，超声溶解得到混合液；将步骤1中的ZIF-8载药纳米粒的甲醇溶液加入上述混合液中，超声溶解，进行旋膜，然后干燥；采用缓冲液进行水化超声，然后探头超声，得到维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒。
步骤1a中所述六水合硝酸锌与抗肝纤维化药物的摩尔比为：(1～3)：1；
步骤1a中所述六水合硝酸锌和甲醇溶液的比例为100：(1～10)mg/ml；
步骤1a中所述2-甲基咪唑和抗肝纤维化药物的摩尔比关系为(10～20)：1；
步骤1a中所述进行反应温度为50℃～60℃，反应时间为6～12h；
步骤1b中所述2-甲基咪唑的纯度不低于98％；所述六水合硝酸锌的纯度不低于99％；
步骤1b中所述2-甲基咪唑与六水合硝酸锌的摩尔比为：(4～20)：1；所述2-甲基咪唑和甲醇的比例为100：(1～10)mg/ml；
步骤1b中所述进行反应为搅拌条件下进行，反应温度为35～60℃，反应时间为1～12h，搅拌速度为100～1200rpm；
步骤1b中所述ZIF-8中的Zn和抗肝纤维化药物的摩尔比为(1～3)：1；
步骤1b中所述ZIF-8、抗肝纤维化药物和甲醇溶液的比例为100：(10～50)mg/ml；
步骤1b中所述旋蒸的温度为20～40℃，旋蒸时间为1～4h；所述洗涤为3-5次，所述冷冻的(-20～-80)℃，真空度为不高于100Pa，干燥时间6～15h；
步骤1中所述超声溶解时间为5～10min；步骤1中所述离心的转数为8000-15000rpm，离心时间为10-30min；所述离心次数为2-5次；每次离心完成，去除上清液后加入甲醇，加入甲醇的体积为1～10ml；
步骤2中所述N-羟基硫代琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和维生素A酸摩尔比为(1～2)：(1～2)：(1～4)；
步骤2中所述维生素A和DMF的比例为100：(1～5)mg/ml；
步骤2中所述超声后进行活化，超声时间为5～10min，活化的温度为25～30℃，活化时间为1～2h；
步骤2中所述与维生素A结合的磷脂和维生素A的摩尔比为1：(0.5～3)；
步骤2中所述与维生素A结合的磷脂中加入DMF的比例为10：(1～5)mg/ml；
步骤2中所述超声溶解的时间为5～10min；
步骤2中所述进行反应，反应温度为50～60℃，反应时间为12～24h；
步骤2中所述透析袋的规格为MCWO＝500Da；
步骤2中所述进行透析具体为，先将透析袋放置于装有混合透析介质的烧杯中透析1～2天，然后将透析介质更换为蒸馏水透析1～2天；所述混合透析介质为甲醇和蒸馏水的混合溶液，所述甲醇和蒸馏水的体积比为1:1；所述透析为在水浴锅中进行，温度为30℃；
步骤2中所述进行离心的转数为10000～12000rpm，离心时间为5～10min；
步骤2中所述用蒸馏水洗涤为洗涤2～3次；
步骤2中所述干燥的温度为50～60℃，干燥时间为3～5天；
步骤3中所述直接包载纳米粒的磷脂与维生素A和磷脂的复合物的摩尔比为(1～20)：1；
步骤3中所述直接包载纳米粒的磷脂与氯仿的比例关系为10：(1～5)mg/ml；
步骤3中所述ZIF-8载药纳米粒的甲醇溶液的比例为10：(1～10)mg/ml；
步骤3中所述直接包载纳米粒的磷脂与ZIF-8载药纳米粒的质量比为：(1～6)：1；
步骤3中所述超声溶解的时间为5～10min；
步骤3中所述进行旋膜的温度为37～40℃；
步骤3中所述真空干燥的时间为12～24h，真空干燥温度为35～50℃；
步骤3中所述缓冲液为磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中的一种；
步骤3中所述水化超声的时间为5～10min；
步骤3中所述探头超声的时间为3～5min；
步骤3中所述维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的粒径为60～250nm；
本发明以肝星状细胞(HSC-T6)为模型细胞，考察制剂的细胞毒性；以正常肝细胞(L02)和肝星状细胞(HSC-T6)为模型细胞，考察细胞摄取情况。细胞毒性试验结果表明，在高药物浓度条件下，最终制剂VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs对HSC-T6的细胞毒性明显高于游离药PFD，表明其对肝星状细胞具有良好的靶向性。细胞摄取试验结果显示，制剂组的细胞摄取均高于游离FITC，FITC@ZIF-8@DMPC NPs和VA-FITC@ZIF-8@DMPC NPs在L02细胞中摄取强度差别较小，而在HSC-T6细胞中VA-FITC@ZIF-8@DMPC NPs的摄取强度远高于FITC@ZIF-8@DMPC NPs，表明VA修饰的纳米粒与HSC-T6细胞具有更强的亲和力。
药效学试验结果表明，VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs大大降低了肝纤维化小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙二醛(MDA)水平以及肝组织中羟脯氨酸(Hyp)含量。肝组织病理学试验结果表明，VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs对肝纤维化病理现象改善作用明显。活体成像试验结果显示，VA-DIR@ZIF-8@DMPC NPs 12h时在肝纤维化小鼠的肝脏部位荧光强度最强，且肝脏滞留时间增加，表明VA修饰可将纳米粒靶向递送到HSCs，减少药物的脱靶现象，提高药物的局部治疗效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明使用“一锅法”制备纳米粒，具有小粒径和高载药量，满足肝纤维化期间纳米粒能够穿过较窄肝窦间隙的需求；
(2)本发明中的ZIF-8纳米粒具有pH响应性，在生理环境下结构稳定，而在溶酶体等酸性环境中结构分解，释放出药物分子，使得靶细胞的局部治疗浓度增加；
(3)本发明提供的维生素A可与血液中的视黄醇结合蛋白(RBP)结合形成复合物，再与HSCs表面的视黄醇结合蛋白受体(RBPR)特异性结合，使得纳米粒对RBPR高表达的HSCs细胞具有靶向作用；
(4)本发明制备维生素A修饰负载吡非尼酮的ZIF-8纳米粒的过程简单，无有机溶剂残留，且形成的纳米粒稳定，实现HSCs的靶向、高效治疗，可为肝纤维化的治疗提供一种新思路。
附图说明：
图1为ZIF-8NPs的A)SEM和B)TEM数据图；
图2为VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs的粒径图；
图3为ZIF-8NPs和PFD@ZIF-8NPs的FTIR光谱；
图4为ZIF-8NPs和VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs的TGA数据图；
图5为游离PFD和VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs的体外释释曲线图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
ZIF-8载体的制备
1.1ZIF-8纳米粒的制备及性质考察
以Zn/2-mim摩尔比为1/16进行实验，称取50mg六水合硝酸锌(Zn(NO3)2·6H2O，纯度99％)和221mg 2-甲基咪唑(2-mim,纯度98％)，分别溶于1.7ml甲醇溶液中，超声5min溶解，将六水合硝酸锌与2-甲基咪唑的甲醇溶液混合，50℃下反应6h，将反应所得溶液离心(12000rpm，20min)3次，弃去上清，收集沉淀，即得ZIF-8纳米粒。
粒径及Zeta电位测定结果表明所制备的ZIF-8NPs粒径较小(84.23nm)，带正电(+22.0mv)。SEM和TEM结果表明其粒径分布均一，大致呈菱形十二面体，如图1所示。FTIR及XRD分析结果表明成功合成出具有一定晶体结构的ZIF-8NPs；BET分析结果表明，所制备的ZIF-8比表面积大(1,690.07m2/g)，有利于负载更多的药物分子。
实施例2
ZIF-8载药体系的构建
2.1PFD@ZIF-8纳米粒的制备
采用一锅法制备PFD@ZIF-8纳米粒
首先，称取50mg Zn(NO3)2·6H2O于西林瓶中，按Zn/PFD摩尔比为1/1比例称取31.12mg PFD置于EP管中，分别加入1.7ml甲醇溶液超声溶解，分别得到溶液A和溶液C。于剧烈搅拌条件下，将溶液C逐滴加入溶液A中，反应10min，得到混合溶液。称取221mg 2-mim于茄形瓶中，加入适量1.7ml甲醇溶液溶解，得到溶液B。将混合溶液加入溶液B中，50℃反应6h，收集反应后的溶液，离心(12000rpm，20min)，沉淀物用甲醇溶液洗涤三遍，将沉淀物用甲醇溶液重新分散，即得PFD@ZIF-8纳米粒。收集每次离心洗涤后得到的上清液，将所收集的上清液混合，甲醇溶液定容，并稀释至100倍，采用紫外分光光度法(UV)，间接计算载药量(DL％)和包封率(EE％)，结果显示DL％为54.46％，EE％为27.49％。
采用外加法制备PFD@ZIF-8纳米粒
采用外加法先制备载体，后包载药物。首先，ZIF-8载体制备同上述“1.1”项下操作，之后，将制备好的ZIF-8载体和吡非尼酮按Zn/PFD摩尔比为1/1溶解于1.7ml甲醇溶液中，溶解后的混合物在37℃下旋转蒸发2h去除多余的甲醇溶剂，随后，将得到的固体产物用氯仿(CHCl3)溶液洗涤3次，以去除未包载的吡非尼酮。最后，将洗涤后的产物冷冻并真空干燥12h，去除残留的溶剂和水分，即得PFD@ZIF-8纳米粒。采用紫外分光光度法(UV)，间接计算载药量(DL％)和包封率(EE％)，结果显示DL％为43.53％，EE％为14.58％。
2.2SF@ZIF-8纳米粒的制备
合成过程同上述“2.1”项下一锅法操作，称取50mg Zn(NO3)2·6H2O于西林瓶中，按Zn/SF摩尔比为1/1称取SF，所制备的SF@ZIF-8载药量为34.57％，包封率为12.47％
2.3磷脂包覆的载药纳米粒PFD@ZIF-8NPs的制备
2.3.1DMPC为磷脂膜制备PFD@ZIF-8@DMPC NPs
首先，称取4mg DMPC置于茄形瓶中，加入0.5ml氯仿超声使溶解。其次，移取0.5mLPFD@ZIF-8甲醇溶液(PFD@ZIF-8浓度为2mg/mL)于茄形瓶中，超声5min混匀，37℃旋膜，真空干燥箱中干燥12h，pH 7.4PBS水化超声5min，探超3min后即得。所测得的PFD@ZIF-8@DMPCNPs粒径为117.4nm。
2.3.2其他磷脂包覆PFD@ZIF-8NPs的制备
HSPC：称取4mg HSPC置于茄形瓶中，加入0.5ml氯仿超声使溶解。其余操作同“2.3.1”项下内容。所测得的PFD@ZIF-8@HSPC NPs粒径为197.6nm。
POPC：称取4mg DOPC置于茄形瓶中，加入0.5ml氯仿超声使溶解。其余操作同“2.3.1”项下内容。所测得的PFD@ZIF-8@POPC NPs粒径为136.8nm。
DOPC：称取4mg DOPC置于茄形瓶中，加入0.5ml氯仿超声使溶解。其余操作同“2.3.1”项下内容。所测得的PFD@ZIF-8@POPC NPs粒径为146.9nm。
DAPC：称取4mg DAPC置于茄形瓶中，加入0.5ml氯仿超声使溶解。其余操作同“2.3.1”项下内容。所测得的PFD@ZIF-8@DAPC NPs粒径为168.7nm。
实施例3
VA修饰的ZIF-8载药体系的构建
3.1VA-DOPE的合成
采用酰胺化反应合成VA-DOPE。首先，按N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)/维生素A酸摩尔比为1：1：1，分别称取34.5mg NHS、57.3mg EDC和45mg维生素A酸置于茄形瓶中，加入1.5ml DMF，超声5min使溶解，25℃活化1h。其次，称取37.2mg DOPE于EP管中，加入1ml DMF超声5min溶解，倒入茄形瓶中，60℃反应12h，将溶液移至透析袋中(MCWO＝500Da)，放置于装有30℃的甲醇/水＝1：1混合溶液(V/V)、蒸馏水透析介质的烧杯中分别透析2天，透析后的溶液离心(12000rpm，5min)，沉淀用蒸馏水洗涤，50℃干燥3天。
3.2最优处方VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs的制备及性质研究
使用DMPC包膜ZIF-8纳米粒，外层修饰VA-DOPE。称取4mg DMPC和0.8mg的VA-DOPE置于茄形瓶中，加入1ml氯仿，超声5min使溶解。其余操作同“2.3.1”项下内容。所制备的PFD@ZIF-8@DMPC NPs的电位为-15.8mv，粒径为124.9nm，如图2所示。EE％和DL％分别为27.49％和54.46％，载药量较高，可满足试验需求。
对上述VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs纳米粒进行形貌学考察，肉眼观察ZIF-8NPs为淡蓝色乳光的透明液体；VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs为黄色液体。FTIR分析图谱表明PFD@ZIF-8NPs含有羰基结构，证实药物PFD被成功包载于ZIF-8NPs中，如图3所示。TGA分析VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs失重曲线显示总的失重率为91％，与处方中各成分总重量比一致，表明VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs的成功合成，如图4所示。
实施例4
载药纳米粒的体外释放研究
对最优处方载药纳米粒进行体外释放研究，精密移取1mL PFD和VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs溶液于透析袋(MWCO:3500Da)中，两端扎紧，分别浸入15mL pH 7.4和pH 5.0PBS溶液中，将其放置于恒温振荡器中(参数：37℃，100r/min)。其次，在预先设定的各个时间点，分别从pH 7.4和pH 5.0PBS溶液中取出0.5mL释放介质，同时分别补充等量等温的pH 7.4和pH 5.0PBS释放介质。取出的样品稀释至一定体积，在310nm处用紫外分光光度计测定游离药物吸光度，分别代入标曲中，随后计算药物累积释放量，绘制体外释放曲线，见图5。结果显示游离PFD在pH 7.4和pH 5.0PBS中均快速释放。VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs在pH 5.0PBS溶液中的释放率明显高于在pH 7.4PBS中。在pH 7.4PBS释放介质中VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs在前6h的累积释放量达到38％。与此同时，在pH 7.4PBS中分散的VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs仅释放了6.74％。到72h时，VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs在pH 5.0PBS释放介质中的累积释放量达到76％，而在pH 7.4PBS中仅为9.45％。
实施例5
MTT法的细胞毒实验
采用MTT法检测游离PFD、PFD@ZIF-8@DMPC NPs和VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs的细胞毒作用。取用培养基稀释过后的HSC-T6细胞悬液接种于96孔板中(200μL/孔)，培养24h后移除培养基，加入上述制剂各200μL(分别用培养基稀释至一定浓度)，培养48h后，加入MTT溶液(50μL，2mg/mL)，培养4h后，移除培养基，加入DMSO完全溶解甲瓒(150μL/孔)。用酶标仪于570nm处测定吸光度值，并计算细胞存活率。结果显示在HSC-T6细胞试验中，相较于游离药PFD，载药纳米粒的细胞毒性均明显增强，并且VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs的细胞毒性明显强于PFD@ZIF-8@DMPC NPs。
实施例6
细胞摄取实验
取1mL FITC溶液(1mg/mL)加入1mL ZIF-8溶液(2mg/mL)中，孵育2h后，12000rpm离心20min，甲醇洗涤，收集沉淀，制得FITC@ZIF-8。分别从细胞培养箱中取出HSC-T6和L02细胞，PBS洗涤，胰酶消化，培养基稀释，向6孔板加入细胞悬液，孵育24h后弃去培养基，分别加入含有游离FITC、FITC@ZIF-8@DMPC NPs和VA-FITC@ZIF-8@DMPC NPs的细胞培养(FITC浓度：10μg/mL)，孵育4h后弃去培养基，洗涤，固定细胞(避光，20min)，洗涤，DAPI染核20min，洗涤，将盖玻片反扣在载玻片上，封片，共聚焦显微镜下观察细胞摄取情况并拍照记录。显示HSC-T6细胞对VA-FITC@ZIF-8@DMPC NPs的摄取明显强于L02细胞，且VA-FITC@ZIF-8@DMPC NPs被HSC-T6细胞摄取后更集中分布在细胞核周围，荧光强度显著增强。即VA修饰明显增强了细胞对纳米粒的摄取。
实施例7:
药效学实验
血生化指标测定结果表明，成功用1％ DMN建立肝纤维化模型，且VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs显著降低模型组小鼠血清中ALT、AST和MDA水平以及肝组织中Hyp含量，即VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs可以有效改善肝损伤，减少肝纤维化程度。
肝组织病理学结果表明，相较于正常组小鼠，模型组小鼠出现明显的肝纤维化病理症状，VA-PFD@ZIF-8@DMPC NPs治疗后症状得到明显改善。
体内分布试验结果表明，正常对照组小鼠和肝纤维化小鼠中游离DIR的荧光强度均很弱；VA修饰与否不影响纳米粒在正常对照组小鼠中的分布和滞留时间；在肝纤维化小鼠中，VA-DIR@ZIF-8@DMPC NPs于12h时在肝脏中的荧光强度远远强于DIR@ZIF-8@DMPCNPs，且滞留时间更长。

Claims (10)

1.维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒，其特征在于，所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒，成分包括磷脂、沸石咪唑酯骨架材料、维生素A和抗肝纤维化药物。
2.根据权利要求1所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒，其特征在于，所述的磷脂包括直接包载纳米粒的磷脂和与维生素A结合的磷脂；
所述的直接包载纳米粒的磷脂包括二肉豆蔻酰基磷酰胆碱，大豆磷酰胆碱，二月桂酰基磷酰胆碱，二花生酰基磷酰胆碱，二油酰基磷酰胆碱，二棕榈酰基磷酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷酰胆碱和氢化大豆磷酰胆碱中的一种；
所述的与维生素A结合的磷脂包括二油酰磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，二芥酰基磷脂酰乙醇胺，1-棕榈酰基-2-油酰基基磷脂酰乙醇胺和1,2-二月桂酰磷脂酰乙醇胺；
所述的沸石咪唑酯骨架材料为ZIF-8；
所述的维生素A包括视黄醇，视黄醛，维生素A酸(视黄酸)，视黄醇乙酸酯和视磺醇棕榈酸酯中的一种；
所述的抗肝纤维化药物包括吡非尼酮、索拉非尼、尼达尼布、伊马替尼、甘草次酸、青蒿琥酯、甘草酸苷、甘草酸二胺、阿魏酸、水飞蓟素、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、茴三硫、双环醇、联苯双酯中的一种或几种。
3.一种权利要求1所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：采用步骤a或步骤b中的一种方法合成ZIF-8载药纳米粒
a：一锅法
将六水合硝酸锌和抗肝纤维化药物分别溶于甲醇溶液中，超声溶解，搅拌条件下，将抗肝纤维化药物的甲醇溶液加入六水合硝酸锌的甲醇溶液中混合10min，得到混合溶液；将混合溶液加入2-甲基咪唑的甲醇溶液中，进行反应，得到反应溶液；将反应溶液进行离心，得到ZIF-8载药纳米粒；
或b：外加法
将2-甲基咪唑与六水合硝酸锌分别溶于甲醇溶液中，超声溶解；将2-甲基咪唑的甲醇溶液与六水合硝酸锌的甲醇溶液混合进行反应，得到反应液；将反应液进行离心，得到沉淀物ZIF-8；将ZIF-8和抗肝纤维化药物溶于甲醇溶液中得到混合物；将混合物进行旋蒸得到固体产物；将固体产物用氯仿洗涤，真空下冷冻干燥，得到ZIF-8载药纳米粒；
步骤2：合成维生素A和磷脂的复合物
将N-羟基硫代琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和维生素A置于茄形瓶中，加入DMF，超声后进行活化；将与维生素A结合的磷脂置于EP管中加入DMF超声溶解后，倒入上述茄形瓶中进行反应，得到混合溶液；将混合溶液移至透析袋中进行透析；透析后进行离心，得到的沉淀物用蒸馏水洗涤，干燥后得到维生素A和磷脂的复合物；
步骤3：维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的合成
向直接包载纳米粒的磷脂和步骤2中的维生素A和磷脂的复合物中加入氯仿，超声溶解得到混合液；将步骤1中的ZIF-8载药纳米粒的甲醇溶液加入上述混合液中，超声溶解，进行旋膜，然后干燥；采用缓冲液进行水化超声，然后探头超声，得到维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒。
4.根据权利要求3所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤1中所述2-甲基咪唑的纯度不低于98％；所述六水合硝酸锌的纯度不低于99％；所述超声溶解时间为5～10min；所述离心的转数为8000-15000rpm，离心时间为10-30min，所述离心次数为2-5次，每次离心完成，去除上清液后加入甲醇，加入甲醇的体积为1～10ml。
5.根据权利要求3所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤1a中所述六水合硝酸锌与抗肝纤维化药物的摩尔比为：(1～3)：1；所述六水合硝酸锌和甲醇溶液的比例为100：(1～10)mg/ml；所述2-甲基咪唑和抗肝纤维化药物的摩尔比关系为(10～20)：1；所述进行反应温度为50℃～60℃，反应时间为6～12h。
6.根据权利要求3所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤1b中所述2-甲基咪唑与六水合硝酸锌的摩尔比为：(4～20)：1；所述2-甲基咪唑和甲醇的比例为100：(1～10)mg/ml；所述进行反应为搅拌条件下进行，反应温度为35～60℃，反应时间为1～12h，搅拌速度为100～1200rpm；所述ZIF-8中的Zn和抗肝纤维化药物的摩尔比为(1～3)：1；所述ZIF-8、抗肝纤维化药物和甲醇溶液的比例为100：(10～50)mg/ml；所述旋蒸的温度为20～40℃，旋蒸时间为1～4h；所述洗涤为3-5次，所述冷冻的(-20～-80)℃，真空度为不高于100Pa，干燥时间6～15h。
7.根据权利要求3所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤2中所述N-羟基硫代琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和维生素A酸摩尔比为(1～2)：(1～2)：(1～4)；所述维生素A和DMF的比例为100：(1～5)mg/ml；所述超声后进行活化，超声时间为5～10min，活化的温度为25～30℃，活化时间为1～2h；所述与维生素A结合的磷脂和维生素A的摩尔比为1：(0.5～3)；所述与维生素A结合的磷脂中加入DMF的比例为10：(1～5)mg/ml；所述超声溶解的时间为5～10min；所述进行反应，反应温度为50～60℃，反应时间为12～24h。
8.根据权利要求3所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤2中所述透析袋的规格为MCWO＝500Da；所述进行透析具体为，先将透析袋放置于装有混合透析介质的烧杯中透析1～2天，然后将透析介质更换为蒸馏水透析1～2天，所述混合透析介质为甲醇和蒸馏水的混合溶液，所述甲醇和蒸馏水的体积比为1：1，所述透析为在水浴锅中进行，温度为30℃；所述进行离心的转数为10000～12000rpm，离心时间为5～10min；所述用蒸馏水洗涤为洗涤2～3次；所述干燥的温度为50～60℃，干燥时间为3～5天。
9.根据权利要求3所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤3中所述直接包载纳米粒的磷脂与维生素A和磷脂的复合物的摩尔比为(1～20)：1；所述直接包载纳米粒的磷脂与氯仿的比例关系为10：(1～5)mg/ml；所述ZIF-8载药纳米粒的甲醇溶液的比例为10：(1～10)mg/ml；所述直接包载纳米粒的磷脂与ZIF-8载药纳米粒的质量比为：(1～6)：1；所述超声溶解的时间为5～10min；所述进行旋膜的温度为37～40℃；所述真空干燥的时间为12～24h，真空干燥温度为35～50℃；所述缓冲液为磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中的一种；所述水化超声的时间为5～10min；所述探头超声的时间为3～5min。
10.根据权利要求3所述的维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤3中所述维生素A修饰的ZIF-8载药纳米粒的粒径为60～250nm。
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