CN116655640A - 替莫唑胺晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及药物化合物的结晶领域，具体涉及替莫唑胺晶体及其制备方法。替莫唑胺晶体的分子式为C6H6N6O2·(CH3)2SO，晶体结构属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为α＝79.651(2)°，β＝84.636(3)°，γ＝66.7150(10)°，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数Z＝2，晶体密度为1.429g/cm3。本发明提供了一种高品质替莫唑胺晶体产品及其制备方法，获得了良好的高品质替莫唑胺晶体产品。本发明替莫唑胺晶体的制备方法简单，易于工业开发生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及药物化合物的结晶领域，具体涉及替莫唑胺晶体及其制备方法。
背景技术
替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)，由M.F.G Stevens、E.S Newlands等研制，分子式C6H6N6O2，原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对分子质量为194.15，CAS号85622-93-1，熔点212℃(分解)，UV最大吸收(95％乙醇)：327nm。替莫唑胺是用于治疗恶性神经胶质瘤的口服烷基化剂，然而它所具有口服生物半衰期短，稳定性和压片性差等缺点，限制了它在临床上的疗效。TMZ是一种前药，可在生理条件下自发水解成活性化合物5-(3-甲基-1-三嗪)咪唑-4-羟基胺(MTIC)。MTIC进一步分解为5-氨基咪唑4-羟基胺(AIC)和甲基重氮阳离子(CH3N2+)，后者是一种活性烷基化物质，可通过DNA甲基化发挥抗肿瘤作用。目前，TMZ是一线化疗药物。然而由于口服后消除迅速，限制了TMZ的临床应用。此外，TMZ还存在稳定性问题，因为它在储存和加工过程中会降解为AIC，这也降低了其有效性。替莫唑胺在体内可自发和很快地降解产生活性代谢物MTIC，从而产生抗肿瘤作用。
替莫唑胺是烷化剂抗肿瘤药中的氮烯咪唑类，是咪托唑胺类似物，它是在临床上治疗脑部肿瘤最有效的药物之一，具有毒副作用小，耐受性好等优点。研究表明，对各种动物实验肿瘤有明显疗效，包括TLX5淋巴瘤，口服本品对经皮下移植在无胸腺小鼠的脑瘤有明显疗效，它能通过血脑屏障，临床上治疗脑或鞘内瘤和晚期黑色素瘤脑转移，以及成人顽固性多形性成胶质细胞瘤等。目前，替莫唑胺的常规制备工艺是以5-氨基-4-甲酰胺基咪唑经亚硝酸重氮化后，再和异氰酸甲酯在二氯甲烷中反应，环合得到替莫唑胺。
Chemistry-An Asian Journal在2008，3(7)介绍了通过用溶液结晶和研磨方法，获得除了已知的TMZ X射线晶体结构(形式1)外，在尝试与卡马西平和3-羟基吡啶-N-氧化物共结晶期间，获得了两个新的晶体修饰形式2和3。药物分子的构象异构体A和B通过分子内酰胺N-HN(咪唑)和N-HN(四嗪)相互作用而稳定。稳定的构象异构体以形式1和2存在，而两个构象异构体均以形式3结晶。
US9714250还公开了替莫唑胺的另外3种形态，将替莫唑胺溶解在二甲亚砜(DMSO)中，其中加入第二有机溶剂进行再结晶，从而制备替莫唑胺的结晶形式。其中，第二种有机溶剂是醇、酮、卤代烃或酯，优选地，第二有机溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙二醇。其中，当第二有机溶剂从乙醇或甲醇中选择时，结晶形式被确定为相同形式并指定为形式A：当第二有机溶剂选择异丙醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯时，结晶形式被确定为相同形式并指定为形式B；当第二有机溶剂为乙二醇时，结晶形式被指定为形式C。
中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003，34(4)介绍了替莫唑胺形式A、形式B和非结晶态固体颗粒C的制备方法，通过将替莫唑胺溶于丙酮-水(3：1)，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得到替莫唑胺形式A；通过将替莫唑胺溶于丙酮-水(1：3)，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得到替莫唑胺形式B；通过将替莫唑胺溶于热水，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得到替莫唑胺非结晶态固体颗粒C。通过熔点测定、差热分析、红外光谱、粉末X-射线衍射和热稳定分析，得到替莫唑胺非结晶态固体颗粒C大于替莫唑胺形式B大于替莫唑胺形式A，该文章中未记载3种形态替莫唑胺晶体的溶解特性、溶出度及其生物利用度。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，化学稳定性、熔点、溶解度、溶解速率和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于替莫唑胺而言，本领域存在着这样的需求：适合工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种替莫唑胺晶体及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开了替莫唑胺晶体，替莫唑胺晶体的分子式为C6H6N6O2·(CH3)2SO，晶体结构属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为 α＝79.651(2)°，β＝84.636(3)°，γ＝66.7150(10)°，晶胞体积/>晶胞内最小不对称单元数Z＝2，晶体密度为1.429g/cm3；
所述替莫唑胺晶体，研磨后使用Cu/Kα射线测量的粉末X-ray衍射图以度表示的2θ在8.56°、10.8°、12.7°、14.8°、15.78°、16.92°、17.16°、18.82°、19.94°、20.12°、20.54°、20.78°、21.34°、21.7°、22.28°、23.71°、24.34°、24.86°处有特征衍射峰；
所述替莫唑胺晶体，有以下研磨后测量的根据2θ衍射角和I/I0-相对强度表示的粉末X-ray衍射特征谱线，使用Cu/Kα射线测量：
所述替莫唑胺晶体，使用KBr压片测量的红外吸收图谱在3421.0cm-1、3324.5cm-1、3291.9cm-1、3162.7cm-1、3116.4cm-1、1731.8cm-1、1683.6cm-1、1608.0cm-1、1567.8cm-1、1457.9cm-1、1408.9cm-1、1361.5cm-1、1265.1cm-1、1149.6cm-1处有特征吸收峰；
所述替莫唑胺晶体，使用差示扫描量热仪测量的DSC曲线，在184.76℃处有放热峰；
所述替莫唑胺晶体为结晶粉末。
在一些实施例中，所述结晶粉末的堆积密度大于0.46g/cm3，优选为大于0.48g/cm3，更优选为大于0.50g/cm3。
在一些实施例中，所述结晶粉末的振实密度大于1.02g/cm3，优选为大于1.06g/cm3，更优选为大于1.10g/cm3。
进一步地，本发明公开了上述的替莫唑胺晶体的制备方法，包括如下步骤：将替莫唑胺原料与二甲基亚砜混合后，通过超声进行溶解替莫唑胺原料，得到替莫唑胺溶液；将替莫唑胺溶液进行冷却结晶，制得替莫唑胺晶体；或者，将替莫唑胺原料与二甲基亚砜混合后，进行悬浮转晶，制得替莫唑胺晶体。
在一些实施例中，所述替莫唑胺原料与二甲基亚砜的质量体积比为0.1～0.4g：2～8mL，优选为0.3g：2～6mL，进一步优选为0.3g：3～5mL，更进一步优选为0.3g：3mL或0.3g：5mL。
在一些实施例中，所述超声为水浴超声，超声频率为40kHz，超声温度为40～50℃，超声时间为0.8～1.2h，优选为1h。
在一些实施例中，所述冷却结晶，结晶温度为23～33℃，优选为28℃，结晶时间为1～2天。
在一些实施例中，所述悬浮转晶，转晶温度为室温，转晶时间为10～12h，优选为12h。
其中，悬浮转晶的过程中需要搅拌，搅拌速率为400～500转/分钟，优选为500转/分钟。
其中，上述制备方法制备的替莫唑胺晶体需要干燥，干燥前也可以进行冻干处理，冻干温度为-20℃。
上述替莫唑胺晶体的检测方法如下：
单晶X-ray衍射测定晶体结构：取培养出的替莫唑胺单晶，切割成约0.10×0.20×0.30mm3大小的块状，经布鲁克APEX-II CCD衍射仪Mo/Kα放射源(石墨单色器，)对样品进行照射，并收集衍射数据，衍射数据经SAINT进行还原后用SHELXTL软件直接法进行结构解析，并基于F2的全矩阵最小二乘法精修，所有的非氢原子通过各向异性精修。
粉末X-ray衍射：研磨后的样品，取约0.1g，通过粉末X射线衍射仪(BrukerD8Advance)在室温下进行衍射数据收集，光源为Cu/Kα射线扫描步长为0.02°，设定扫描电压40kV，电流40mA，扫描速率0.2s/0.02°，扫描范围2θ为5～35°，数据通过Jade软件处理，使用Origin作图。
傅立叶红外光谱：取20mg替莫唑胺粉末与400mg干燥KBr混合研磨，使用压片机压成薄片，通过傅立叶红外光谱仪(美国尼高力仪器公司/南京新中惠科学器材有限公司)在室温下进行红外吸收光谱数据收集，光谱范围：4000-400cm-1，分辨率：0.1，线性度：0.1％T。
有益效果：
(1)本发明提供了一种高品质替莫唑胺晶体产品及其制备方法，利用超声耦合冷却析晶或悬浮转晶方式有助于结晶过程中晶体的成核，获得了良好的高品质替莫唑胺晶体产品。
(2)本发明替莫唑胺晶体的制备方法简单，易于工业开发生产。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为实施例1中替莫唑胺的晶胞堆积图。
图2为实施例1中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图3为实施例1中替莫唑胺晶体的红外吸收图谱。
图4为实施例1中替莫唑胺晶体的热重—差热扫描量热分析图。
图5为实施例2、实施例3、实施例4中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图6为对比例1中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图7为对比例1中替莫唑胺晶体的红外吸收图谱。
图8为对比例2中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图9为对比例2中替莫唑胺晶体的红外吸收图谱。
图10为对比例3中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图11为对比例3中替莫唑胺晶体的红外吸收图谱。
图12为对比例4中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图13为对比例4中替莫唑胺晶体的红外吸收图谱。
图14为对比例5中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图15为对比例5中替莫唑胺晶体的红外吸收图谱。
图16为对比例6中替莫唑胺晶体粉末的粉末X-射线衍射谱图。
图17为对比例6中替莫唑胺晶体的红外吸收图谱。
图18为替莫唑胺原料的粉末X-射线衍射谱图。
图19为替莫唑胺原料的粉末X-衍射特征谱线图。
图20为实施例5中高湿稳定性实验考察后样品的晶相图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明实施例所用的替莫唑胺原料购买于上海麦克林生化科技有限公司，纯度为99％，替莫唑胺原料的粉末X-射线衍射谱图如图18所示替莫唑胺原料的粉末X-衍射特征谱线图如图19所示。
实施例1
取300mg替莫唑胺固体粉末置于20mL反应瓶中，加入5mL DMSO，在50℃、40kHz下水浴超声处理1h，直至替莫唑胺固体粉末完全溶解，得到替莫唑胺溶液；将替莫唑胺溶液经过0.22μm有机过滤头过滤至玻璃瓶中，放置在设定温度28℃的恒温干燥箱中进行冷却结晶2天，静置析出无色透明块状晶体；将含有晶体的晶浆过滤，收集晶体并放置于真空干燥箱中，在40℃下干燥8h，即得替莫唑胺晶体结晶粉末，产率为77％，晶体结晶粉末的松散堆积密度0.48g/cm3，振实密度1.17g/cm3。
将替莫唑胺晶体进行X-射线单晶衍射，晶胞堆积图如图1所示，单晶结构数据见表1，替莫唑胺晶体的分子式为C6H6N6O2·(CH3)2SO，晶体结构属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为α＝79.651(2)°，β＝84.636(3)°，γ＝66.7150(10)°，晶胞体积/>晶胞内最小不对称单元数Z＝2，晶体密度为1.429g/cm3。
将替莫唑胺晶体研磨进行X-射线粉末衍射，替莫唑胺晶体粉末X-射线衍射谱图如图2所示，在2θ为8.56°、10.8°、12.7°、14.8°、15.78°、16.92°、17.16°、18.82°、19.94°、20.12°、20.54°、20.78°、21.34°、21.7°、22.28°、23.71°、24.34°、24.86°处有特征衍射峰，具体替莫唑胺晶体的粉末X-衍射特征谱线见表2。所得替莫唑胺晶体与替莫唑胺原料相比有明显差别，为替莫唑胺新晶型。
替莫唑胺晶体的红外吸收波谱如图3所示，使用KBr压片测量的红外吸收图谱在3421.0cm-1、3324.5cm-1、3291.9cm-1、3162.7cm-1、3116.4cm-1、1731.8cm-1、1683.6cm-1、1608.0cm-1、1567.8cm-1、1457.9cm-1、1408.9cm-1、1361.5cm-1、1265.1cm-1、1149.6cm-1处有特征吸收峰；其中，在3421.0cm-1、3324.5cm-1、3291.9cm-1处为N-H的伸缩震动，1731.8cm-1、1683.6cm-1处为C＝O的伸缩震动，1567.8cm-1处为N-H的弯曲震动，1361.5cm-1处为C-N的伸缩震动。
替莫唑胺晶体使用差示扫描量热仪测量的DSC曲线如图4所示，通过差示扫描量热分析图可知，替莫唑胺晶体在升温过程有放热峰，峰值温度为184.76℃，说明晶体的熔点为184.76℃。通过热重分析图可知，在替莫唑胺晶体熔点前发生升华作用导致一定程度上的失重，其失重部分为晶胞中含有的二甲亚砜，在到达熔点后失重加速直至完全升华。
表1替莫唑胺的单晶结构数据
表2替莫唑胺晶体的粉末X-衍射特征特征谱线
实施例2
取300mg替莫唑胺固体粉末置于20mL反应瓶中，加入5mL DMSO，在40℃、40kHz下水浴超声处理1h，直至替莫唑胺固体粉末完全溶解，得到替莫唑胺溶液；将替莫唑胺溶液经过0.22μm有机过滤头过滤至玻璃瓶中，放置在设定温度28℃的恒温干燥箱中进行冷却结晶2天，静置析出无色透明块状晶体；将含有晶体的晶浆过滤，收集晶体并放置于真空干燥箱中，在40℃下干燥8h，即得替莫唑胺晶体结晶粉末，产率73％，晶体结晶粉末的松散堆积密度0.48g/cm3，振实密度1.13g/cm3。
将所得晶体进行X-射线单晶衍射，晶体结构数据与实施例1所得晶体一致。将晶体研磨进行X-射线粉末衍射，粉末X-射线衍射谱图如图5所示。
实施例3
取300mg替莫唑胺固体粉末置于20mL反应瓶中，加入3mL DMSO，加入搅拌子，在室温、500转/分钟下搅拌12小时进行悬浮转晶，结晶结束后将晶浆移至5mL离心管中，离心处理，将所得白色沉淀物放置于真空干燥箱中，在40℃下干燥8h，挥干溶剂，得到白色替莫唑胺晶体结晶粉末，产率为90％，晶体结晶粉末的松散堆积密度0.52g/cm3，振实密度1.06g/cm3。
将所得晶体进行X-射线单晶衍射，晶体结构数据与实施例1所得晶体一致。将晶体研磨进行X-射线粉末衍射，粉末X-射线衍射谱图如图5所示。
实施例4
取300mg替莫唑胺固体粉末置于20mL反应瓶中，加入3mL DMSO，加入搅拌子，在室温、500转/分钟下搅拌12小时进行悬浮转晶，结晶结束后将晶浆移至5mL离心管中，离心处理，将所得白色沉淀物在-20℃的温度下进行冻干处理，冻干结束后将所得沉淀物放置于真空干燥箱中，在40℃下干燥8h，挥干溶剂，得到淡黄色替莫唑胺晶体结晶粉末，产率为89％，晶体结晶粉末的松散堆积密度0.48g/cm3，振实密度1.06g/cm3。
将所得晶体进行X-射线单晶衍射，晶体结构数据与实施例1所得晶体一致。将晶体研磨进行X-射线粉末衍射，粉末X-射线衍射谱图如图5所示。
实施例5：替莫唑胺晶体的稳定性检测
高湿实验：将本发明所得替莫唑胺结晶粉末样品(实施例1制备)，称取50mg的样品平铺在培养皿中底部，放在装有饱和氯化钠溶液(75％ RH)的干燥器中密封，确保样品在75％ RH条件下进行高湿稳定性实验考察。分别在5，10天取出样品，检测记录样品的变化，通过PXRD检测样品的晶相，并于0天的结果进行对照。
高湿稳定性实验考察后样品第5天、第10天的晶相图如图20所示，实验结果表明，晶体在高湿度条件下10天内保持了原始结晶相，表明晶体具有较好的稳定性。
对比例1
本实施例的制备方法同对比文件(专利CN104557941A)的具体实施方式中的实施例4(溶剂为DMSO+甲醇)，制备得到淡粉色替莫唑胺结晶粉末(替莫唑胺A晶型)，将所得粉末研磨进行X-射线粉末衍射和红外吸收测量，粉末X-射线衍射谱图如图6所示，红外吸收波谱如图7所示。分析图6中的X-射线衍射峰和图7可知，对比文件中的替莫唑胺A晶型与本申请得到的替莫唑胺晶体不是同一种晶型；产率为81％，产品的松散堆积密度0.33g/cm3，振实密度0.80g/cm3。
对比例2
本实施例的制备方法同对比文件(专利CN104557941A)的具体实施方式中的实施例9(溶剂为DMSO+丙酮)，制备得到白色替莫唑胺结晶粉末(替莫唑胺B晶型)，将所得粉末研磨进行X-射线粉末衍射和红外吸收测量，粉末X-射线衍射谱图如图8所示，红外吸收波谱如图9所示。分析图8中的X-射线衍射峰和图9可知，对比文件中的替莫唑胺B晶型与本申请得到的替莫唑胺晶体不是同一种晶型；产率为77％，产品的松散堆积密度0.52g/cm3，振实密度0.96g/cm3。
对比例3
本实施例的制备方法同对比文件(专利CN104557941A)的具体实施方式中的实施例10(溶剂为DMSO+二氯甲烷)，制备得到淡粉色替莫唑胺结晶粉末(替莫唑胺B晶型)，将所得粉末研磨进行X-射线粉末衍射和红外吸收测量，粉末X-射线衍射谱图如图10所示，红外吸收波谱如图11所示。分析图10中的X-射线衍射峰和图11可知，对比文件中的替莫唑胺B晶型与本申请得到的替莫唑胺晶体不是同一种晶型；产率为90％，产品的松散堆积密度0.46g/cm3，振实密度0.93g/cm3。
对比例4
本实施例的制备方法同对比文件(专利CN104557941A)的具体实施方式中的实施例14(溶剂为DMSO+乙二醇)，制备得到淡棕色替莫唑胺结晶粉末(替莫唑胺C晶型)，将所得粉末研磨进行X-射线粉末衍射和红外吸收测量，粉末X-射线衍射谱图如图12所示，红外吸收波谱如图13所示。分析图12中的X-射线衍射峰和图13可知，对比文件中的替莫唑胺C晶型与本申请得到的替莫唑胺晶体不是同一种晶型；产率为85％，产品的松散堆积密度0.41g/cm3，振实密度0.82g/cm3。
对比例5
本实施例的制备方法同对比文件(专利CN 102659789 B)的具体实施方式中的实施例5(溶剂为DMSO+无水乙醇)，制备得到白色替莫唑胺结晶粉末，将所得粉末研磨进行X-射线粉末衍射和红外吸收测量，粉末X-射线衍射谱图如图14所示，红外吸收波谱如图15所示。分析图14中的X-射线衍射峰和图15可知，对比文件中的替莫唑胺产品与本申请得到的替莫唑胺晶体不是同一种晶型；产率为83％，产品的松散堆积密度0.35g/cm3，振实密度0.83g/cm3。
对比例6
本实施例的制备方法同对比文件(专利WO2005063757A2)中的Example 13(溶剂为DMSO+常规80℃加热溶解+冰水中冷却结晶)，制备得到白色替莫唑胺结晶粉末，将所得粉末研磨进行X-射线粉末衍射和红外吸收测量，粉末X-射线衍射谱图如图16所示，红外吸收波谱如图17所示。分析图16中的X-射线衍射峰和图17可知，对比文件中的替莫唑胺产品与本申请得到的替莫唑胺晶体不是同一种晶型；产率为64％，产品的松散堆积密度0.49g/cm3，振实密度0.97g/cm3。
本发明提供了替莫唑胺晶体及其制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (8)
1.替莫唑胺晶体，其特征在于，替莫唑胺晶体的分子式为C6H6N6O2·(CH3)2SO，晶体结构属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为 α＝79.651(2)°，β＝84.636(3)°，γ＝66.7150(10)°，晶胞体积/>晶胞内最小不对称单元数Z＝2，晶体密度为1.429g/cm3；
所述替莫唑胺晶体，研磨后使用Cu/Kα射线测量的粉末X-ray衍射图以度表示的2θ在8.56°、10.8°、12.7°、14.8°、15.78°、16.92°、17.16°、18.82°、19.94°、20.12°、20.54°、20.78°、21.34°、21.7°、22.28°、23.71°、24.34°、24.86°处有特征衍射峰；
所述替莫唑胺晶体，有以下研磨后测量的根据2θ衍射角和I/I0-相对强度表示的粉末X-ray衍射特征谱线，使用Cu/Kα射线测量：
所述替莫唑胺晶体，使用KBr压片测量的红外吸收图谱在3421.0cm-1、3324.5cm-1、3291.9cm-1、3162.7cm-1、3116.4cm-1、1731.8cm-1、1683.6cm-1、1608.0cm-1、1567.8cm-1、1457.9cm-1、1408.9cm-1、1361.5cm-1、1265.1cm-1、1149.6cm-1处有特征吸收峰；
所述替莫唑胺晶体，使用差示扫描量热仪测量的DSC曲线，在184.76℃处有放热峰；
所述替莫唑胺晶体为结晶粉末。
2.根据权利要求1所述的替莫唑胺晶体，其特征在于，所述结晶粉末的堆积密度大于0.46g/cm3，优选为大于0.48g/cm3，更优选为大于0.50g/cm3；所述结晶粉末的振实密度大于1.02g/cm3，优选为大于1.06g/cm3，更优选为大于1.10g/cm3。
3.权利要求1所述的替莫唑胺晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将替莫唑胺原料与二甲基亚砜混合后，通过超声进行溶解替莫唑胺原料，得到替莫唑胺溶液；将替莫唑胺溶液进行冷却结晶，制得替莫唑胺晶体；或者，将替莫唑胺原料与二甲基亚砜混合后，进行悬浮转晶，制得替莫唑胺晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述替莫唑胺原料与二甲基亚砜的质量体积比为0.1～0.4g：2～8mL，优选为0.3g：2～6mL，进一步优选为0.3g：3～5mL，更进一步优选为0.3g：3mL或0.3g：5mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述超声为水浴超声，超声频率为40kHz，超声温度为40～50℃，超声时间为0.8～1.2h，优选为1h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冷却结晶，结晶温度为23～33℃，优选为28℃，结晶时间为1～2天。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述悬浮转晶，转晶温度为室温，转晶时间为10～12h，优选为12h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，悬浮转晶的过程中需要搅拌，搅拌速率为400～500转/分钟，优选为500转/分钟。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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