CN116655601B - 一种奥希替尼的合成方法 - Google Patents
一种奥希替尼的合成方法Info
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Abstract
本发明属于医药化合物合成技术领域，具体公开了一种奥希替尼的合成方法。本发明的合成方法是通过将中间体1、中间体2和溶剂混合，之后加入碱，升温反应，制得产物奥希替尼。本发明提供的奥希替尼的合成方法，反应产生的副产物少，奥希替尼产品收率高，并且反应条件温和，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物合成技术领域，具体涉及一种奥希替尼的合成方法。
背景技术
奥希替尼(结构式如式I所示)是目前全球销量最好的三代EGFR抑制剂，主要用于非小细胞肺癌的治疗。
目前有关奥希替尼合成方法的报道较多，但是报道的合成方法基本都是使用以下中间体1与丙烯酰氯或3-氯丙酰氯反应，制备得到奥希替尼。
在奥希替尼实际制备中发现，采用中间体1与丙烯酰氯反应的方法，由于丙烯酰氯稳定性差，很容易聚合，从而易产生聚合杂质，并且，还容易与中间体1生成其他杂质，导致产物分离纯化较难，产品纯度低，也影响了收率。采用中间体1与3-氯丙酰氯反应的方法，则容易产生两分子产物(如式Ⅱ)所示，同样存在产物分离纯化难，产品纯度低、收率不高等问题。
针对目前在制备奥希替尼时存在的以上问题，有必要开发新的合成方法，对实现奥希替尼的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种奥希替尼的合成方法，可以减少副产物的生成，提高产品的收率。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种奥希替尼的合成方法，所述合成方法的反应方程式为：
其中，中间体2中取代基R1代表H、-CN或-NO2；
所述合成方法包括步骤：将中间体1、中间体2和溶剂混合，之后加入碱，升温反应，制得产物奥希替尼。
作为本发明一种实施方案，所述中间体2中取代基R1代表-CN或-NO2。
优选地，所述中间体2中取代基R1代表-NO2。
作为本发明一种实施方案，所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
优选地，所述溶剂选自乙酸乙酯和/或乙腈。
作为本发明一种实施方案，所述碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的任一种。
优选地，所述碱为碳酸氢钠。
作为本发明一种实施方案，所述碱分批添加。
作为本发明一种实施方案，所述升温反应包括：加热升温至20～50℃，之后保温进行反应。
优选地，所述升温反应包括：加热升温至38～42℃，之后保温进行反应。
作为本发明一种实施方案，所述中间体1、中间体2的投料摩尔比为1：(1～1.5)，优选为1：(1.2～1.5)，更优选为1：1.2。
作为本发明一种实施方案，所述中间体1、碱的投料摩尔比为1：(1～1.5)，优选为1：1.2。
作为本发明一种实施方案，本发明提供的奥希替尼的合成方法，包括步骤：
先将所述中间体1加入溶剂中，得到反应液1；
搅拌下，向所述反应液1中添加所述中间体2和所述溶剂的混合液，得到反应液2；
向所述反应液2中分批加入所述碱，加料过程中控制反应体系的温度≤20℃，加碱完毕后，加热反应体系，之后保温进行反应，制得产物奥希替尼。
作为本发明一种实施方案，所述保温反应的时间为10～18小时，优选反应时间为10～15小时。
本发明提供的奥希替尼的合成方法，反应产生的副产物少，奥希替尼产品收率高，并且原料毒性低，反应条件温和，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
以下实施例采用的原料，未作特殊说明的，均通过购买获得。
实施例1
本实施例提供了一种奥希替尼的合成方法，反应方程式为：
具体地，本实施例中，中间体2上的取代基R1代表H，即中间体2为丙烯酸苯酯，结构式为：
该合成方法包括以下步骤：
将445g中间体1加入2L四氢呋喃溶剂中，得到反应液1；
将177.6g中间体2(1.2eq)用1L四氢呋喃溶剂稀释，得到中间体2和四氢呋喃溶剂的混合液；
之后搅拌下，向反应液1中添加配制的中间体2和四氢呋喃溶剂的混合液，得到反应液2；
然后向反应液2中分批加入121.2g(1.2eq)三乙胺，加料过程中控制反应体系的温度不超过20℃；三乙胺添加完毕后，加热反应体系，加热至40℃后保温反应12小时，监测原料中间体1消失，反应结束。
对反应进行后处理，先旋蒸除去溶剂，然后将旋蒸剩余物冷却到5℃以下，再缓慢添加1mol/L的稀盐酸溶液1.5L，加毕搅拌30分钟，之后用乙酸乙酯萃取2次，将剩余水相降温到0℃左右，此时缓慢加1mol/L的氢氧化钠水溶液1.5L，之后在0℃搅拌析晶5小时，得到奥希替尼固体224.5g，收率为45.0％。产品HPLC纯度为99.1％。
实施例2-3
实施例2和实施例3分别提供了一种奥希替尼的合成方法，主要考察了采用不同的中间体2对反应的影响。
实施例2和实施例3与实施例1的不同仅在于采用的中间体2不同，其他条件均相同。
实施例2和实施例3采用的中间体2的结构式及实验结果具体见表1。
表1
通过上表可以看出，当中间体2中的取代基R1为-NO2时，产品收率显著提高。因此优选中间体2中取代基R1代表-NO2，其次是中间体2中取代基R1代表-CN。
实施例4-6
实施例4-6分别提供了一种奥希替尼的合成方法，主要考察了采用不同的碱对反应的影响。
实施例4-6与实施例2的不同仅在于采用的碱不同，其他条件均相同。
实施例4-6采用的碱及实验结果具体见表2。
表2
通过上表可以看出，当采用的碱为碳酸氢钠时，同样条件下，产物的收率最高，可达90％以上。因此碱优选采用碳酸氢钠。
实施例7-9
实施例7-9分别提供了一种奥希替尼的合成方法，主要考察了采用不同的溶剂对反应的影响。
实施例7-9与实施例4的不同仅在于采用的溶剂不同，其他条件均相同。
实施例7-9采用的溶剂及实验结果具体见表3。
表3
通过上表可以看出，当采用的溶剂为乙腈或者乙酸乙酯时，同样条件下，产物的收率都比采用四氢呋喃溶剂有所提升，最高可达93.6％。因此优选采用乙腈或者乙酸乙酯作为反应溶剂。
实施例10-11
实施例10-11分别提供了一种奥希替尼的合成方法，主要考察了采用不同的反应温度对反应的影响。
实施例10-11与实施例7的不同仅在于反应温度不同，其他条件均相同。
实施例10-11采用的反应温度及实验结果具体见表4。
表4
通过上表可以看出，反应温度对反应产物的收率有一定影响，反应温度优选在25～40℃范围内，更优选在40℃左右进行反应。
实施例12-13
实施例12-13分别提供了一种奥希替尼的合成方法，主要考察了采用中间体2不同的投料当量对反应的影响。
实施例12-13与实施例7的不同仅在于中间体2的投料当量不同，其他条件均相同。
实施例12-13采用的投料当量及实验结果具体见表5。
表5
通过上表可以看出，中间体2的投料量优选为：中间体1、中间体2的投料摩尔比为1：(1.2～1.5)，更优选为1：1.2。
通过以上实施例可知，本发明的合成方法均能顺利制备得到目标产物奥希替尼。尤其在特定的条件下，例如通过对反应物、反应溶剂、反应温度和投料量等进行特定的优选，可以高收率获得目标产品。
经检测，以上实施例1-13获得的奥希替尼产品的HPLC纯度在99.0％～99.5％之间，产品纯度高。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种奥希替尼的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应方程式为：
；
其中，R1代表-NO2；
所述合成方法包括步骤：将中间体1、中间体2和溶剂混合，之后加入碱，升温反应，制得产物奥希替尼；所述溶剂选自乙酸乙酯和/或乙腈；所述碱为碳酸氢钠。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱分批添加。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述升温反应包括：加热升温至20～50℃，之后保温进行反应。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述升温反应包括：加热升温至38～42℃，之后保温进行反应。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体1、中间体2的投料摩尔比为1：（1.2～1.5）。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述中间体1、中间体2的投料摩尔比为1：1.2。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体1、碱的投料摩尔比为1：1.2。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括步骤：
先将所述中间体1加入溶剂中，得到反应液1；
搅拌下，向所述反应液1中添加所述中间体2和所述溶剂的混合液，得到反应液2；
向所述反应液2中分批加入所述碱，加料过程中控制反应体系的温度≤20℃，加碱完毕后，加热反应体系，之后保温进行反应，制得产物奥希替尼。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述保温反应的时间为10～18小时。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述保温反应的时间为10～15小时。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103702990A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-04-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106883216B (zh) * | 2017-04-06 | 2020-03-13 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种奥希替尼的制备方法 |
| CN107216313B (zh) * | 2017-06-29 | 2019-11-19 | 山东四环药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法 |
| CN110437209A (zh) * | 2018-05-04 | 2019-11-12 | 焦玉奇 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物 |
| WO2023059609A1 (en) * | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Halda Therapeutics Opco, Inc. | Heterobifunctional compounds and their use in treating disease |
| CN113956259A (zh) * | 2021-11-05 | 2022-01-21 | 华北水利水电大学 | 一种丙烯酰胺类药物的制备方法 |
-
2023
- 2023-06-05 CN CN202310654862.5A patent/CN116655601B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103702990A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-04-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Chemiluminescent self-reporting supramolecular transformations on macromolecular scaffolds;Christina M. Geiselhart;Polymer Chemistry;20201231;第11卷(第26期);4213–4220 * |
| Cinnamoyl Inhibitors of Tissue Transglutaminase;Christophe Pardin;J. Org. Chem.;20080627;第73卷(第15期);5766–5775 * |
| Supporting Information Chemiluminescent Self-Reporting Supramolecular Transformations on Macromolecular Scaffolds;Christina M. Geiselhart;Polymer Chemistry;20201231;第11卷(第26期);1-26 * |
| Supporting Information: Cinnamoyl inhibitors of tissue transglutaminase;Christophe Pardin;J. Org. Chem.;20080627;第73卷(第15期);S1-S112 * |
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