CN116655599A

CN116655599A - 一类egfr别构抑制剂的合成及其用途

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Publication number: CN116655599A
Application number: CN202310556615.1A
Authority: CN
Inventors: 唐春雷; 袁昕; 汪祖练; 王栋; 范为正
Original assignee: Jiangnan University
Current assignee: Jiangnan University
Priority date: 2023-05-17
Filing date: 2023-05-17
Publication date: 2023-08-29
Anticipated expiration: 2043-05-17
Also published as: CN116655599B

Abstract

本发明涉及一类EGFR别构抑制剂的合成及其用途，属于医药领域。本发明提供一种通式(I)所示结构的化合物或其盐，该化合物或其盐能够选择性的抑制EGFR，从而可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症。

Description

一类EGFR别构抑制剂的合成及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类EGFR别构抑制剂的合成及其用途。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种，当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)或者ErbB4(HER4))发生异源二聚，ErbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。ErbB家族信号传导的失调，促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞的生存，并且在肺癌、头颈部癌、结肠癌、乳腺癌等人类癌症密切相关。

针对EGFR的抑制剂目前已有四代药物。第一代EGFR TKIs包括Gefitinib(吉非替尼)和Erlotinib(厄洛替尼)，主要用于针对19位缺失和L858R的突变；第二代包括Afatinib(阿法替尼)和Dacomitinib(达克替尼)，主要是用于解决最常见的T790M介导的耐药机制，与突变的EGFR蛋白共价结合；第三代EGFR TKIs是Osimertinib(奥希替尼)，具有抗EGFRTKIs耐药突变T790M的活性。第四代EGFR TKIs主要分为两种：ATP竞争型抑制剂和别构抑制剂，其中代表药物是最近上市的Mobocertinib(莫博替尼)，别构抑制剂目前已有多种药物进入临床。

近十年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为代表的分子靶向治疗，为癌症的治疗带来了巨大的变革，但EGFR-TKI的耐药性始终是一个悬而未决的难题。例如，EGFR-TKI在携带有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中一开始是有效的，但常演变为获得性耐药而失去治疗作用，如导致第一/二代EGFR-TKI耐药的T790M突变和导致第三代EGFR-TKI耐药的C797S突变等，尤其是同时含有L858R/T790M/C797S突变的肿瘤，目前已有的EGFR-TKI对其束手无策。然而，所有当前的EGFR TKI靶向ATP位点，尽管第三代不可逆抑制剂(例如奥希替尼)能够克服T790M，但是由于在受治疗患者中已经出现的C797S突变而出现耐药。阻断受体二聚化的西妥昔单抗(一种抗-EGFR抗体)在EGFR-突变型NSCLC中无效，因为激酶的突变激活是受体二聚化的有效“下游”。因此，替代策略是需要抑制EGFR。目前，具有靶向突变型EGFR的替代作用机制的合适化合物尚不可用。

随着药物不断应用于临床，患者往往出现不同程度的耐药，常见的耐药突变有EGFR T790M、EGFR C797X等，导致与ATP竞争能力下降。因此急需找到新的克服耐药的方法。而别构抑制剂的发现，帮助研究人员寻找到新的结合位点，该位点位于ATP口袋的背面，化合物无需与ATP竞争而是结合在别构口袋将EGFR蛋白稳定在非活性构象，限制激酶的活性来抑制肺癌细胞的增殖。这对于克服目前EGFR靶点所出现的耐药情况而言，是一种全新的策略。

2019年，由黑钻治疗公司报道了一种突变选择性EGFR变构抑制BDTX-189。研究显示，EGFR和HER2 ins20突变以及细胞外结构域突变具有抑制作用，但其活性还有待进一步提升。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供一种新型EGFR变构抑制剂，该结构化合物的药效学性能更好。

进一步地，本发明提供一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。

用于解决问题的方案

本发明提供以下通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，环A选自苯环、吡啶环、吡嗪环，R₁为H、C1-4烷基、卤素(F、Cl、Br、I)，R₂为卤素(F、Cl、Br、I)；或者环A选自苯环、吡嗪环，R₁为H、C1-4烷基、卤素(F、Cl、Br、I)，R₂为H；

R₃选自取代或未取代的C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，取代基任意选自1、2或3个如下取代基：H、卤素(F、Cl、Br、I)；

W为-R₄(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-，其中m选自0，1，2，R₄选自烯基、炔基；Y环选自C3-6的环烷基、C3-12杂环基；或者-W-Y为-OR₅，R₅选自C1-4烷基；

Z选自：H、-NR₆、R₆选自H、C1-4烷基。

在本发明的一些实施例中，C3-12杂环基选自吗啉环、哌啶环、R₇选自C1-4烷基。

在本发明的一些实施例中，R₃选自：

在本发明的一些实施例中，W为-R(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-，其中R选自炔基，m选自0，2；

本发明中，进一步的具体优选的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐选自：

本发明通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。

本发明再一个目的是提供药物组合物，它含有上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

另一方面，本发明提供了上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用作EGFR抑制剂的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本发明所提及的癌症，可选自癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌等。

本发明的有益效果在于设计一类具有抑制EGFR的生物学功能的化合物，从而为寻找新的治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等提供新手段。

发明的效果：

本发明提供的具有通式(I)所示结构的一类化合物可用于治疗性和/或预防性治疗患有癌症、特别是非小细胞肺癌的具有EGFR突变T790M/L858RT790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的患者，所述治疗包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I化合物或其药用盐施用于所述患者。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。

在本发明中“C_1-6烷基”是指分别为1至6个碳原子的饱和的直链或支链的单价烃基。实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基和2-甲基-2-丙基。

在本发明中“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。

C6-10的芳基是一个具有6至10个环原子的单环或双环芳香烃基，例如，苯基或萘基。

C5-12的杂芳基指的是一个具有5至12个环原子的单环或二环的芳族基团，其中一个或多个，优选地，一个、两个或三个环原子是选自N、O、S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于，吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、甲基吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。

在本发明中“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。

在本发明中“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。

<化合物或其药学上可接受的盐>

本发明提供了一类作为可抑制表皮生长因子受(EGFR)抑制剂的新型氧代异吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如通式(I)所示：

<药物组合物>

本发明还提供药物组合物，包含上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明通式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙。或与下属成分混合：(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。

所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。

本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂、例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。

所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。

本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明的药物组合物包括通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂、稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。

<用途>

本发明还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症的用途。

通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，本发明的化合物及盐类可抑制表皮生长因子受(EGFR)活性，用于治疗哺乳动物包括人用于治疗性和/或预防性治疗患有癌症、特别是非小细胞肺癌的具有EGFR激活突变的患者，所述治疗包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，以及之后向所述患者施用如本文所述的式I化合物或其药用盐。

“治疗有效量”为个体中有效产生生物或医学应答(例如降低或抑制酶活蛋白活性，或者改善症状、减轻病况、减缓或延迟疾病进展或者预防疾病)的本发明的化合物的量。

本发明所提及的癌症，包括肺癌、骨癌、膜腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤黑色素癌或眼球内黑色素癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胆门部癌、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾孟癌、中枢神经系统(CNS)癌、原发性中枢神经系统淋巴癌、脊髓轴癌、脑干神经胶质瘤、脑垂腺腺瘤等。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂、滴剂)或瘤内给药。

本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，与其他抗肿瘤药物组合。此联合治疗可通过同时、顺序或分开使用治疗的各个组分来实现。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如ALK抑制剂克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、劳拉替尼等。抗肿瘤单抗，免疫抑制剂PD-1、PD-L1等，待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或者以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物的一种或其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物的两种或更多的其他活性剂的组合。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。

4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(中间体1)的制备：

将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(80g,1.0eq)溶于二氯亚砜(80mL)中，滴加催化量的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，90℃回流反应4h，TLC监测反应完成，冷却至室温，反应液减压浓缩除去大部分溶剂，残余物用石油醚(50mL)打浆，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(中间体1)(82.5g,95.8％)，灰色固体。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.97(s,1H),7.92(s,1H),7.46(s,1H),4.05(s,3H),2.42(s,3H).

4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(中间体2)的制备：

将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(中间体1)(20.0g,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(200mL)溶液中，加入3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(18.57g,1.0eq)，室温反应2h。TLC检测反应完成，加水(400mL)，抽滤，滤饼用水洗涤后于真空干燥箱(45℃,24h)干燥，得到4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(中间体2)(34.75g,97.3％)，红色固体。HRMS(m/z):451.1626[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体3)的制备：

将4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(中间体2)(34.7g，1.0eq)溶于甲醇(400mL)中，加入碳酸钾(31.9g，3.0eq)，室温搅拌4h，TLC监测反应结束，反应液减压浓缩，向残余物中加入水，抽滤，滤饼用水洗涤，于真空干燥箱(45℃，12h)干燥，得到4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体3)(31.1g,98.7％)，白色固体，不经纯化直接进行下一步反应。HRMS(m/z):409.1572[M+H]⁺。

4-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4)的制备：

将4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体3)(7.7g,1.0eq)溶于DMF(80mL)中，加入4-(甲苯酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g,1.2eq)、碳酸钾(7.8g,3.0eq)，升温至80℃，反应过夜，TLC监测反应完成，反应液加水(500mL)，固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，于真空干燥箱中(45℃,12h)中干燥，得粗产物(8.8g)，粗产物经柱层析[DCM:MeOH＝20:1(V/V)]，得到4-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4)(4.4g，39.4％)，白色固体。HRMS(m/z):592.2416[M+H]+。

N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(中间体5)的制备：

4-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4)(4.35g,1.0eq)的反应瓶中滴加二氯甲烷：三氟乙酸＝4:1(V/V)的混合溶剂(45mL)，于室温反应2h，TLC监测反应完成，减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，于真空干燥箱(45℃,12h)干燥，得到N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(中间体5)(1.73g，48.1％)，棕色固体，不经纯化直接进行下一步。HRMS(m/z):492.1802[M+H]⁺。

实施例1：1-(4-((4-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)-4-硝基苯(中间体6)的制备：

在氮气保护条件下，将3-氯-4-氟苯胺(20g,1.0eq)和溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)的三口瓶中，依次加入Cs2CO3(96.8g,2.0eq)，(3-氟苯基)甲醇(17.4g,1.0eq)，升温至80℃反应过夜。TLC监测反应完成，冷却至室温，加入冰水(1L)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得到2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)-4-硝基苯(中间体6)(26.8g,69.1％)，白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.26(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.48(td,J＝9.3,8.5,2.9Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),7.21(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.41(s,2H).HRMS(m/z):282.2931[M+H]⁺。

3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(中间体7)的制备：

将3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(26.7g,1.0eq)溶于甲醇(225mL)与水(75mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(35.6g,7.0eq)，于加热条件下边搅拌边分三次加入铁粉(26.5g,5.0eq)，升温至90℃回流反应，搅拌过夜。TLC监测反应完成，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(中间体7)(718g,75.3％)，灰白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.48(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.25-7.15(m,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝2.7Hz,1H),6.52(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.08(s,2H),5.02(s,2H).HRMS(m/z):252.0578[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(中间体8)的制备：

中间体8的制备参照中间体2的合成方法，其中3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺用中间体7代替。HRMS(m/z):467.9471[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体9)的制备：

中间体9的制备参照中间体3的合成方法。HRMS(m/z):426.1516[M+H]⁺。

4-((4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体10)的制备：

中间体10的制备参照中间体4的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.41(s,1H),8.87(d,J＝1.4Hz,1H),8.72-8.65(m,2H),8.46(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.70(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(s,1H),5.38(s,2H),3.94(s,3H),3.67(dd,J＝13.4,6.9Hz,2H),3.26(s,2H),1.98(d,J＝10.0Hz,2H),1.64(d,J＝12.0Hz,2H),1.42(s,9H).HRMS(m/z):593.2106[M+H]⁺。

N-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(中间体11)的制备：

中间体11的制备参考中间体5的合成方法。HRMS(m/z):509.2158[M+H]⁺。

1-(4-((4-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例1)的制备：

实施例1化合物的制备参考中间体6的合成方法，将碱替换为2当量的三乙胺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.45(s,1H),8.46(s,1H),7.95(d,J＝2.9Hz,2H),7.69(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.48(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.35-7.16(m,5H),6.86(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.13(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.69(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.82(dq,J＝7.5,3.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.87(d,J＝11.2Hz,2H),3.58-3.45(m,2H),2.02(s,2H),1.71(s,2H).HRMS(m/z):563.1870[M+H]⁺。

实施例2：1-(4-((4-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

2-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪(中间体12)的制备：

中间体12的制备参考中间体6的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.76-8.68(m,2H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),5.58(s,2H).HRMS(m/z):266.0032[M+H]⁺。

3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(中间体13)的制备：

中间体13的制备参考中间体7的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.81(d,J＝1.5Hz,1H),8.69-8.62(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝2.7Hz,1H),6.48(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.17(s,2H),5.01(s,2H).HRMS(m/z):236.9606[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(中间体14)的制备：

中间体14的制备参考中间体2的合成方法，其中其中3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺用中间体13代替。HRMS(m/z):452.1489[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体15)的制备：

中间体15的制备参考中间体3的合成方法。HRMS(m/z):410.1334[M+H]⁺。

4-((4-((3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体16)的制备：

中间体16的制备参考中间体4的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.41(s,1H),8.87(d,J＝1.4Hz,1H),8.72-8.65(m,2H),8.46(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.70(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(s,1H),5.38(s,2H),3.94(s,3H),3.67(dd,J＝13.4,6.9Hz,2H),3.26(s,2H),1.98(d,J＝10.0Hz,2H),1.64(d,J＝12.0Hz,2H),1.42(s,9H).HRMS(m/z):593.2106[M+H]⁺。

N-(3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(中间体17)的制备：

中间体17的制备参考中间体5的合成方法。HRMS(m/z):493.2154[M+H]⁺。

1-(4-((4-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例2)的制备：

实施例2化合物的制备参考中间体6的合成方法，将碱替换为2当量的三乙胺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.46(s,1H),8.87(s,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.46(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.71(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.27-6.13(m,1H),6.14-6.03(m,1H),5.69(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),5.39(s,2H),4.81(tt,J＝7.5,3.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.51(s,4H),2.06-2.00(m,2H),1.71(d,J＝11.9Hz,2H).HRMS(m/z):547.1681[M+H]+。

实施例3：1-(4-((4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮

2-氟丙烯酰氯(中间体18)的制备：

将甲基丙烯酸(250mg,1.0eq.)溶于二氯甲烷溶液(2.5mL)加入到三口瓶中，在0℃、氮气保护下，逐滴添加草酰氯(383mg,1.1eq.)的二氯甲烷溶液(4mL)，随后加入催化量N,N-二甲基甲酰胺。室温下反应4h。反应结束后，减压浓缩，得到2-氟丙烯酰氯，黄色固体，不经纯化直接进行下一步反应。

1-(4-((4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(实施例3)的制备：

实施例3的制备参考中间体6的合成方法，将丙烯酰氯替换成中间体18，将碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H),8.61(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.47(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,2H),7.89(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(s,1H),5.36-5.23(m,4H),4.84(dp,J＝7.2,3.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.80(ddd,J＝12.3,7.7,3.9Hz,2H),3.54(ddd,J＝12.5,7.8,3.5Hz,2H),2.10-2.03(m,2H),1.78(s,2H).HRMS(m/z):564.1910[M+H]⁺。

实施例4：1-(4-((4-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮

实施例4的制备参考中间体6的合成方法，将丙烯酰氯替换成中间体18，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.55(s,1H),8.47(s,1H),8.03-7.96(m,2H),7.72(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.48(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.19(ddd,J＝10.3,8.0,2.6Hz,1H),5.35-5.27(m,2H),5.26(s,2H),4.88(tt,J＝7.3,3.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(dd,J＝14.4,6.7Hz,2H),3.55(d,J＝10.5Hz,2H),2.11-2.04(m,2H),1.77(s,2H).HRMS(m/z):581.2318[M+H]⁺。

实施例5：1-(4-((4-(3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮

实施例5的制备参考中间体6的合成方法，将丙烯酰氯替换成中间体18，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.88(d,J＝1.4Hz,1H),8.69(dd,J＝12.8,2.2Hz,2H),8.47(s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.72(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(s,1H),5.39(s,2H),5.33-5.15(m,2H),4.84(tt,J＝7.1,3.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.80(ddd,J＝12.4,7.6,3.7Hz,2H),3.58-3.49(m,2H),2.06(s,2H),1.78(s,2H).HRMS(m/z):565.1766[M+H]⁺。

实施例6：1-(4-((4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

叔丁基(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(中间体19)的制备：

在0℃氮气保护下，将二(三氯甲基)碳酸酯(1.0eq.)和二氯甲烷(15mL)加入三口烧瓶中，再依次加入吡啶(3.0eq.)、叔丁基(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(B-1,1.36g,1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温下反应过夜。TLC监测反应结束，减压浓缩除去溶剂，得叔丁基(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(中间体19)，黄色固体。不经纯化直接用于下一步反应。

4-(叔丁基)1-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸盐(中间体20)的制备：

将中间体3(6g,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)的三口瓶中，加入碳酸钾(6.1g,3.0eq)，于氮气保护下加入中间体19()＝4.6g,1.2eq)，室温反应过夜，TLC监测反应完成，反应液中加入水(400mL)，固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，于真空干燥箱(45℃，12h)干燥，得到4-(叔丁基)1-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸盐(中间体20)(7.9g,84.4％)，棕色固体。不经纯化直接进行下一步。HRMS(m/z):635.2681[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(中间体21)的制备：

中间体21的制备参考合成方法5的制备。HRMS(m/z):535.2288[M+H]⁺。

1-(4-((4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例6)的制备：

实施例6的制备参考中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.57(s,1H),8.64-8.53(m,2H),8.31(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.23(m,3H),6.85(q,J＝13.9Hz,1H),6.20(d,J＝16.6Hz,1H),5.78-5.73(m,1H),5.29(s,2H),4.60-4.03(m,3H),4.01(s,1H),3.94(s,3H),3.47(d,J＝13.9Hz,2H),2.99(d,J＝66.5Hz,1H),1.23(s,3H).HRMS(m/z):588.19[M+H]⁺。

实施例7：4-((3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

4-(叔丁基)1-(4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体23)的制备：

中间体23的制备参考中间体20的制备。HRMS(m/z):652.2827[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(中间体24)的制备：

中间体24的制备参考中间体5的制备。HRMS(m/z):552.2260[M+H]+。

4-((3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(实施例7)的制备：

实施例7的制备参考中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.57(s,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.47(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.35-7.29(m,3H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.86(td,J＝16.2,10.3Hz,1H),6.20(dd,J＝16.9,5.9Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.25(s,2H),4.36(dd,J＝45.6,13.4Hz,2H),3.99(d,J＝13.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.47(d,J＝14.0Hz,2H),3.29-2.86(m,2H),1.22(s,3H).HRMS(m/z):606.2007[M+H]⁺。

实施例8：4-((3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

4-(叔丁基)1-(4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体26)的制备：

中间体26的制备参考中间体20的合成方法。HRMS(m/z):636.2162[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(中间体27)的制备：

中间体26的制备参考中间体5的合成方法。HRMS(m/z):536.2000[M+H]⁺。

4-((3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(实施例8)制备：

实施例8的制备参考中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.58(s,1H),8.64-8.51(m,2H),8.32(s,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.22(m,3H),5.40-5.21(m,4H),4.44(d,J＝71.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.01(s,6H),1.20(d,J＝23.4Hz,3H).HRMS(m/z):590.1628[M+H]⁺。

实施例9：4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

实施例9的制备参考实施例3的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.58(s,1H),8.64-8.51(m,2H),8.32(s,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.22(m,3H),5.40-5.21(m,4H),4.44(d,J＝71.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.01(s,6H),1.23(s,3H).HRMS(m/z):607.1771[M+H]⁺。

实施例10：4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

实施例10的制备参考实施例3的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.57(s,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.47(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.36-7.14(m,5H),5.41-5.22(m,4H),4.53(s,1H),3.95(s,3H),2.81(d,J＝63.0Hz,6H),1.28-1.18(m,3H).HRMS(m/z):624.1536[M+H]⁺。

实施例11：4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

实施例11的制备参考实施例3的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.59(s,1H),8.87(d,J＝1.5Hz,1H),8.72-8.64(m,2H),8.57(s,1H),8.32(s,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),5.44-5.29(m,4H),4.52(s,1H),3.95(s,3H),3.18(d,J＝5.0Hz,6H),1.23(s,3H).HRMS(m/z):608.1346[M+H]⁺。

实施例12：1-(4-((4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

2-甲基-4-(甲苯酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体28)的制备：

将4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入三乙胺(2.8g,3.0eq)、DMAP(114mg,0.1eq)，在0℃下，分三批加入对甲苯磺酰氯(1.77g,1.0eq)，氮气保护下，室温搅拌过夜，TLC监测反应完成，减压浓缩反应液，得到白色固体粗品(3.1g)，经过柱层析[DCM:MeOH＝10:1(v/v)]，得到2-甲基-4-(甲苯酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体28)(2.5g,72.8％)，淡粉色固体。HRMS(m/z):392.1988[M+Na]⁺。

4-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体29)的制备：

中间体29的合成参照中间体4的合成方法。HRMS(m/z):606.2643[M+H]⁺。

N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-((2-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺(中间体30)的制备：

中间体30的合成参照中间体5的合成方法。HRMS(m/z):506.2109[M+H]⁺。

1-(4-((4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例12)的制备：

实施例12的合成参照中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.43(s,1H),8.45(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.67(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.48(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.39-7.20(m,5H),6.82(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.11(dd,J＝16.6,2.6Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),5.26(s,2H),5.01(t,J＝3.2Hz,1H),4.57(s,1H),3.95(s,4H),2.14-1.84(m,4H),1.78(s,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H).HRMS(m/z):560.2066[M+H]⁺。

实施例13：1-(4-((4-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

4-((4-((3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体31)的制备：

中间体31的合成参照中间体4的合成方法。HRMS(m/z):623.3984[M+H]⁺。

N-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)-7-甲氧基-6-((2-甲基哌啶-4-基)氧)喹唑啉-4-胺(中间体32)的制备

中间体32的合成参照中间体5的合成方法。HRMS(m/z):523.1992[M+H]⁺。

1-(4-((4-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例13)的制备：

实施例13的合成参照中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.43(s,1H),8.45(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.67(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.48(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.38-7.21(m,5H),6.82(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.11(dd,J＝16.6,2.6Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),5.26(s,2H),5.01(t,J＝3.2Hz,1H),4.57(s,1H),3.95(s,4H),2.21-1.84(m,4H),1.78(s,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H).HRMS(m/z):581.2318[M+H]⁺。

实施例14：1-(4-((4-(3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

4-((4-((3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体33)的制备：

中间体33的合成参照中间体4的合成方法。HRMS(m/z):607.1998[M+H]⁺。

N-(3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-((2-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺(中间体34)的制备：

中间体34的合成参照中间体5的合成方法。HRMS(m/z):507.1949[M+H]+。

1-(4-((4-(3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例14)的制备：

实施例14的合成参照实施例1的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H),8.88(d,J＝1.4Hz,1H),8.71(t,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.71(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),6.12(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),5.39(s,2H),5.05-4.99(m,1H),3.95(s,3H),3.93(s,1H),2.51(p,J＝1.9Hz,2H),2.19-1.84(m,4H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H).HRMS(m/z):561.2033[M+H]⁺。

实施例15：N-(7-(2-吗啉乙氧基)-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺

4-(1,4-二氧吡啶[4.5]癸-7-烯-8-基)吡啶(中间体35)的制备：

中间体35的制备参照中间体1的合成方法。

7-氟-6-硝基-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(中间体36)的制备：

中间体36的制备参照中间体2的合成方法，将3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换成喹啉-6-胺。HRMS(m/z):336.1103[M+H]⁺。

7-(2-吗啉乙氧基)-6-硝基-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(中间体37)的制备：

将中间体36(3g,1.0eq)溶于DMF(30mL)中，于0℃下加入NaH(0.3g,2.0eq)，搅拌30min后，加入2-吗啉乙醇(1.76g,1.5eq)，氮气保护。移至室温反应过夜。TLC检测反应完成，反应液中加入水(180mL)，固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤后于真空干燥箱(45℃，24h)干燥，得到7-(2-吗啉乙氧基)-6-硝基-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(中间体37)(3.71g,93％)红色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.38(s,1H),9.32(s,1H),8.84(d,J＝4.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.51(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝4.7Hz,2H),4.44(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(t,J＝4.7Hz,4H),2.78(t,J＝5.5Hz,2H),2.51(s,4H).HRMS(m/z):447.1833[M+H]⁺。

7-(2-吗啉乙氧基)-N⁴-(喹啉-6-基)喹唑啉-4,6-二胺(中间体38)的制备：

将中间体37(3.65g,1.0eq)溶于甲醇：水＝(225mL：75mL)溶液中，加入氯化铵(3.06g,7.0eq)固体，于80℃加热、搅拌条件下，分三批加入铁粉(2.25g,5.0eq)，于80℃下回流反应过夜，TLC检测反应完成，反应液冷却至室温，硅藻土助滤，用二氯甲烷：甲醇＝10：1洗涤硅藻土，得到的滤液减压浓缩得到的粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到棕色固体(2.99g,87.7％)。HRMS(m/z):417.3158[M+H]⁺。

N-(7-(2-吗啉乙氧基)-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(实施例15)的制备：

实施例15的制备参考中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。ESI-MS m/z:392.2[M+H]⁺。

实施例16：N-(7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺

6-硝基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(中间体39)的制备：

中间体39的制备参考中间体37的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.39(s,1H),9.32(s,1H),8.84(d,J＝4.3Hz,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(d,J＝9.4Hz,2H),4.41(t,J＝5.7Hz,2H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H),2.46(t,J＝5.5Hz,4H),1.49(p,J＝5.6Hz,4H),1.40-1.36(m,2H).HRMS(m/z):445.2557[M+H]⁺。

7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N⁴-(喹啉-6-基)喹唑啉-4,6-二胺(中间体40)的制备：

中间体40的制备参考中间体38的合成方法。HRMS(m/z):415.3186[M+H]⁺。

N-(7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(实施例16)的制备：

实施例16的制备参考中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.03(s,1H),9.67(s,1H),8.99(s,1H),8.81(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.20(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.36(s,1H),6.72(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.33(dd,J＝17.1,1.9Hz,1H),5.83(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.35(t,J＝5.9Hz,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.49(s,4H),1.51(p,J＝5.5Hz,4H),1.39(q,J＝6.0Hz,2H).HRMS(m/z):469.2755[M+H]⁺。

实施例17：N-(7-(2-吗啉乙氧基)-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的制备

7-氟-N-(萘-2-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(中间体41)的制备：

中间体41的制备参照中间体36的合成方法，将3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺替换成萘-2-胺。HRMS(m/z):335.0960[M+H]⁺。

7-(2-吗啉乙氧基)-N-(萘-2-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(中间体42)的制备：

中间体42的制备参照中间体37的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.27(s,1H),9.31(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),7.98-7.86(m,4H),7.49(h,J＝7.2Hz,3H),4.41(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.51(t,J＝4.1Hz,4H).HRMS(m/z):

446.0395[M+H]⁺。

7-(2-吗啉乙氧基)-N4-(萘-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(中间体43)的制备：

中间体43的制备参照中间体38的合成方法。HRMS(m/z):416.2068[M+H]⁺。

N-(7-(2-吗啉乙氧基)-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(实施例17)的制备：

实施例17的制备参照中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.95(s,1H),9.70(s,1H),8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.00-7.83(m,4H),7.47(dt,J＝25.5,7.2Hz,2H),7.35(s,1H),6.72(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.34(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.84(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.36(t,J＝5.7Hz,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.84(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(d,J＝4.4Hz,4H).HRMS(m/z):470.1047[M+H]⁺。

实施例18：N-(4-(萘-2-基氨基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺

N-(萘-2-基)-6-硝基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(中间体44)的制备：

中间体44的制备参照中间体39的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.28(s,1H),9.30(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),7.98-7.84(m,4H),7.49(h,J＝7.1Hz,3H),4.39(t,J＝5.7Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(t,J＝5.5Hz,4H),1.49(p,J＝5.3Hz,4H),1.38(q,J＝5.6Hz,2H).HRMS(m/z):444.2029[M+H]⁺。

7-(2-吗啉乙氧基)-N4-(萘-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(中间体45)的制备：

中间体45的制备参照中间体38的合成方法。HRMS(m/z):417.2522[M+H]⁺。

N-(4-(萘-2-基氨基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(实施例18)的制备：

实施例18的制备参照中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.94(s,1H),9.74(s,1H),8.99(s,1H),8.56(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.98-7.84(m,4H),7.52-7.40(m,2H),7.34(s,1H),6.74(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.33(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.83(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.34(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(s,2H),1.52(p,J＝5.3Hz,4H),1.39(q,J＝5.9Hz,2H).HRMS(m/z):468.1262[M+H]⁺。

实施例19：N-(4-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺

1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(中间体47)的制备：

化合物6-硝基-1H-吲哚(1g,1.0eq)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(2.56g,3.0eq)，碘甲烷(1.3g,1.5eq)，室温反应4h，TLC监测反应完全，向反应液中加入水，固体析出，抽滤，滤液用水洗涤，真空干燥箱(45℃,12h)干燥，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(中间体47)(1.07g,98.7％)，黄色固体。

1-甲基-1H-吲哚-6-胺(中间体48)的制备：

将中间体47(1g,1.0eq)溶于甲醇(10mL)溶液中，加入钯碳(100mg,0.1eq)，氢气气氛下，室温反应过夜，TLC监测反应完成，硅藻土助滤，减压浓缩滤液，得到1-甲基-1H-吲哚-6-胺(中间体48)(686mg,82.7％)，黄色固体。HRMS(m/z):147.0398[M+H]⁺。

7-氟-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(中间体49)的制备：

中间体49的制备参照中间体36的合成方法。HRMS(m/z):336.1103[M+H]⁺。

N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-7-(2-吗啉乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(中间体50)的制备：

中间体50的制备参照中间体37的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H),9.28(s,1H),8.57(s,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),6.42(d,J＝3.0Hz,1H),4.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.78(t,J＝5.5Hz,2H),2.52(s,4H).HRMS(m/z):449.2531[M+H]⁺。

N⁴-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(中间体51)的制备：

中间体51的制备参照中间体38的合成方法。HRMS(m/z):419.2456[M+H]⁺。

N-(4-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(实施例19)的制备：

实施例19的制备参照中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.95(s,1H),9.70(s,1H),8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.00-7.83(m,4H),7.47(dt,J＝25.5,7.2Hz,2H),7.35(s,1H),6.72(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.34(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.84(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.36(t,J＝5.7Hz,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.84(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(d,J＝4.4Hz,4H).HRMS:(m/z):473.1913[M+H]⁺。

实施例20：N-(4-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺

N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-硝基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(中间体52)的制备：

中间体52的制备参照中间体39的合成方法。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H),9.28(s,1H),8.58(s,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H),6.42(d,J＝3.1Hz,1H),4.39(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(t,J＝5.4Hz,4H),1.49(p,J＝5.5Hz,4H),1.38(q,J＝6.8,6.2Hz,2H).HRMS(m/z):447.2029[M+H]⁺。

N⁴-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(中间体53)的制备：

中间体53的制备参照中间体38的合成方法。HRMS(m/z):419.2456[M+H]⁺。

N-(4-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(实施例20)的制备：

实施例20的制备参照中间体6的合成方法，碱替换为2当量的三乙胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.72(s,1H),9.64(s,1H),8.92(s,1H),8.46(s,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.29(d,J＝3.1Hz,2H),6.70(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),6.32(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),4.31(t,J＝5.9Hz,2H),3.78(s,3H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.48(t,J＝4.3Hz,4H),1.49(q,J＝5.6Hz,4H),1.38(q,J＝5.9Hz,2H).HRMS(m/z):471.2119[M+H]⁺。

实施例21

¹H NMRδ8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.46(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.87(td,J＝16.2,10.3Hz,1H),6.21(dd,J＝16.9,5.9Hz,1H),5.78-5.75(m,1H),5.24(s,2H),4.35(dd,J＝45.6,13.4Hz,2H),3.99(d,J＝13.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.46(d,J＝14.0Hz,2H),3.28-2.86(m,2H),2.20(s,3H),2.17-2.55(m,4H),1.25(s,3H).MS:(m/z):589.21[M+H]⁺。

实施例22

¹H NMRδ8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.46(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.86(td,J＝16.2,10.3Hz,1H),6.22(dd,J＝16.9,5.9Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.24(s,2H),4.35(dd,J＝45.6,13.4Hz,2H),3.99(d,J＝13.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.46(d,J＝14.0Hz,2H),3.29-2.86(m,2H),2.21(s,3H),2.17-2.54(m,4H),1.24(s,3H).MS:(m/z):588.22[M+H]⁺。

实施例23生物活性测定

测定本发明化合物对于EGFR(L858R+T790M)突变激酶的抑制作用：

操作流程：

(1)配制1×Kinase buffer。

(2)化合物浓度梯度的配制：将化合物稀释至反应中最终所需最高抑制剂浓度的100倍，稀释100％DMSO。将100μl这种化合物稀释液转移到96孔板中的孔中。将100μl的100％DMSO加入两个空孔中，在同一96孔板中进行无化合物对照和无酶对照。将板标记为源板。将40μL化合物从源板转移到新的384孔回声板作为中间板。通过回声将100nL的每个孔从384孔回声板转移到384孔测板。

(3)向测定板的每个孔中加入5μL激酶溶液，不含酶的对照孔除外(添加5μL 1x激酶缓冲液)。

(4)在1x激酶反应缓冲液中制备底物和ATP的底物溶液，其浓度为测定中所需每种试剂最终浓度的2倍。

(5)向测定板的每个孔中加入5μL底物溶液。

(6)将384孔测定板在室温下培养30分钟或60分钟。

(7)在Lance检测缓冲液中以每种试剂所需终浓度的2倍制备激酶猝灭缓冲液和抗体的检测溶液。

(8)在室温下加入10μL检测溶液60分钟。

在表1中列出了针对本发明的实施例以及参照化合物活性测定的数据(500nM)。结果如表1所示。

表1EGFR(L858R+T790M)突变激酶抑制率测定数据

受试物	受试物抑制率(@500nM)
		BDTX-189	93.1％±1.1％
实施例1	94.4％±0.4％
		实施例2	94.3％±0.4％
实施例11	94.7％±2.1％
		实施例12	81.9％±2.7％
实施例14	80.4％±1.1％
		实施例15	84.8％±0.8％
实施例17	96.7％±1.1％
		实施例18	84.7％±0.5％
实施例19	97.1％±1.6％
		实施例20	87.1％±1.6％
实施例21	98.2％±1.1％
		实施例22	98.9％±1.2％

测定本发明化合物联合西妥昔单抗对人肺腺癌细胞(NCI-H1975细胞)抗增殖作用：

操作流程：

(1)配制1640完全培养基，配置比例如下：1640基础培养基89％，胎牛血清10％，双抗1％。

(2)将待测化合物用细胞级DMSO配置成5mM的母液，储存于4℃冰箱备用。

(3)将冻存的NCI-H1975细胞于37℃恒温水浴锅中快速解冻后，移至含5mL完全培养的离心管中1000r离心5min，混悬为单细胞悬液后于T25培养瓶中培养，细胞密度为80％时进行传代，传代方法如下：PBS缓冲液润洗、胰酶2mL消化3min、加入6mL完全培养基中止消化并转移至15mL离心管中，1000r离心5min后倒掉上清，加入5mL完全培养基吹匀后移至T25培养瓶中继续培养。

(4)取处于对数生长期的细胞制成混悬液后计数，稀释成8000个/孔铺于96孔板中，每孔100μL，于37℃恒温培养箱中培养24h。细胞贴壁后吸出每孔中剩余培养基，加入培养基稀释成不同浓度(9个浓度)的待测化合物和西妥昔单抗(1μg/mL)，同时设置空白对照组(仅加完全培养基)和阳性对照组(加细胞和培养基，不加药)于培养箱中孵育72h。

(5)采用CCK-8试剂，每孔加入10μL的CCK-8试剂，于培养箱中培养2-4h后，于酶标仪中振板(4min)，测定每孔在450nm下的荧光(OD)值。

(6)采用Graphpad Prism 5软件，依据如下公式进行IC₅₀值计算：

在表2中列出了针对本发明的实施例以及参照化合物细胞抗增殖活性的数据。结果如表2所示。

表2实施例以及参照化合物细胞抗增殖活性测定结果

受试物	受试物+西妥昔单抗NCI-H1975 IC₅₀(nM)
		BDTX-189	13.2
实施例1	7.6
		实施例2	9.1
实施例11	8.2
		实施例17	7.1
实施例18	10.7
		实施例19	8.6
实施例21	4.4
		实施例22	3.5

结果显示，本发明所有化合物均是EGFR高效别构抑制剂。

实施例24：

使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价：

将实施例化合物的肝微粒体酶稳定性与BDTX189进行比较。

测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。

测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样。

测定质量控制：平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。

分析方法：

液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液：25mM甲酸接缓冲液，pH 3.5；水相(A)：90％水，10％缓冲液；有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；流速：300微升/分钟自动进样器：注射体积10微升。梯度程序参见表3。

表3.梯度程序

时间(分钟)	％A	％B
			0.0	100	0
1.5	0	100
			2.0	0	100
2.1	100	0
			3.5	100	0

通过使用人体肝微粒体，如本发明中所述实施例1、2、11、12、14表现出大于20小时的代谢半衰期，实施例15、17、18、19、20、21和22表现出介于13-20小时的代谢半衰期，显著大于BDTX189的12小时的代谢半衰期。相对较长的代谢半衰期使得本发明具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。

对于通式(I)类的化合物而言，连接基团和取代基团对于化合物的药效学性能有着重要的影响。尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。

Claims

1.通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，环A选自苯环、吡啶环、吡嗪环，R₁为H、C1-4烷基、卤素，R₂为卤素；或者环A选自苯环、吡嗪环，R₁为H、C1-4烷基、卤素，R₂为H；

R₃选自取代或未取代的C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，取代基任意选自1、2或3个如下取代基：H、卤素；

Z选自：H、-NR₆、R₆选自H、C1-4烷基。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，C3-12杂环基选自吗啉环、哌啶环、R₇选自C1-4烷基。

3.根据权利要求1所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R₃选自：

4.根据权利要求1所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。

5.一种药物组合物，其特征在于，包含通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。

6.权利要求1-4任一项所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防基于EGFR发挥作用的疾病的药物中的应用。

7.权利要求1-4任一项所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，应用过程中，将通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐抗肿瘤药物用作为EGFR抑制剂。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。

10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，将通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐与如下任意一种抗肿瘤剂组合使用：

(i)作用于DNA结构的抗肿瘤药物；

(ii)影响核酸合成的抗肿瘤药物；

(iii)影响核酸转录的抗肿瘤药物；

(iv)微管蛋白合成的抗肿瘤药物；

(v)细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂；

(vi)抗肿瘤单抗。