CN116640097A

CN116640097A - 一种脂肪胺参与的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

Info

Publication number: CN116640097A
Application number: CN202210141966.1A
Authority: CN
Inventors: 陈铮凯; 卢书凝
Original assignee: Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Current assignee: Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority date: 2022-02-16
Filing date: 2022-02-16
Publication date: 2023-08-25
Anticipated expiration: 2042-02-16
Also published as: CN116640097B

Abstract

本发明公开了一种脂肪胺参与的5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的方法，包括如下步骤：将单质硫、三氟乙基亚胺酰肼以及脂肪胺加入到有机溶剂中，于110～130℃反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，单质硫无味无毒，且反应无需使用重金属催化剂，反应可以扩大至克级，以及直接用来合成具有生物活性的GlyT1抑制剂分子，便于操作的同时拓宽了该方法的应用性。

Description

一种脂肪胺参与的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种脂肪胺参与的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法。

背景技术

三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物是一类重要的含氮五元杂环衍生物，广泛存在于各种活性分子和药物分子中(Org.Process Res.Dev.,2005, 9,634)。很多生物活性分子中都含有三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑结构，例如西他列汀药物，抗焦虑药物以及各种抑制剂等。在杂环分子中引入三氟甲基可以显著提高母体化合物的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(Science 2007,317,1881)。

单质硫促进的氧化环化反应是合成唑类化合物的常用方法之一，以邻氨基/巯基/羟基苯胺为起始原料与合适的底物发生串联环化反应。常用的碳供体底物有酸，醛，苄氯，醇，腈，胺，苯乙酮，苯乙烯，苯乙炔以及甲基取代杂环等。其中脂肪胺类化合物广泛存在于自然界中，廉价易得，可作为良好的碳供体参与反应，反应过程中释放一分子氨气。

现如今文献中报道合成三氟甲基取代1,2,4-三氮唑的方法并不广泛，多采用不易获得的三氟甲基合成子，或存在反应条件苛刻，合成步骤繁琐，反应效率低以及底物范围窄等缺点。最近开发出的几种基于三氟乙酰亚胺氯为原料的合成方法，其反应底物为醛或酰肼，从成本考虑远不及在自然界广泛存在的胺类化合物更廉价易得。

基于此我们发展了一种以易得的三氟乙基亚胺酰肼和脂肪胺为起始原料，单质硫为促进剂，无金属参与的简单高效的5-三氟甲基取代的1,2,4- 三氮唑的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料廉价易得，采用无味的固体单质硫为促进剂，同时避免了重金属催化剂的使用，便于后续操作和应用。

一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将单质硫、三氟乙基亚胺酰肼以及脂肪胺加入到有机溶剂中，于90～110 ℃反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的 1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：

所述的脂肪胺的结构如式(III)所示：

所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹为取代或者未取代的芳基；R²为烷基、取代或者未取代的芳基、杂芳基；

在R¹和R²中，所述的芳基上的取代基独立地选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素或氰基。

R¹和R²上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式如下：

反应中可能先经历了两分子苄胺和单质硫发生反应生成硫代酰胺，后者与三氟乙酰亚胺肼发生转酰胺化反应得到脒类化合物，同时释放出一分子苄胺，然后在单质硫和加热条件的共同促进作用下发生分子内环化脱硫化氢反应得到最终的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；释放的硫化氢可以被醋酸铅试纸成功检测。

本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

作为优选，R¹为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、叔丁基、氟、溴、氯或氰基，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰肼容易得到，并且反应的产率较高。

作为优选，R²为正戊基、正庚基、取代或者未取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基或溴，此时，所述的脂肪胺容易得到，并且反应的产率较高。

所述的脂肪胺价格较便宜，较为容易获得，相对于所述的对三氟乙基亚胺酰肼的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：脂肪胺：单质硫＝1:2～3:2～4；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：脂肪胺：单质硫＝1:2.5:3。

本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为二甲基亚砜，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二甲基亚砜作为溶剂最为合适，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。二甲基亚砜还常被用作单质硫的激活剂。

所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰肼使用的有机溶剂的量约为2～5mL。

作为优选，所述的促进剂为单质硫，使用单质硫为添加剂时反应效率较高。

作为进一步的优选，所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：

上述制备方法中，所述的芳香胺、脂肪胺、三氟乙酸钯以及三乙胺一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰肼可由三氟乙基亚胺酰氯和水合肼以几乎定量的产率得到，而三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。

同现有技术相比，本发明的优点体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，单质硫无味无毒，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出3,4位不同取代的同时带三氟甲基和各种芳基或烷基的1,2,4-三氮唑类化合物，实用性较强。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。

按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入单质硫、三氟乙基亚胺酰肼(II)、脂肪胺(III)和有机溶剂1mL，混合搅拌均匀，按照表2 的反应条件反应16-24小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：

表1实施例1～15的原料加入量

表2

表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基， OMe为甲氧基，t-Bu为叔丁基，CN为氰基，DMSO为二甲基亚砜。

实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：

由实施例1制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-1)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46–7.41(m,2H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H), 7.33–7.27(m,4H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),2.44(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ156.8,145.9(C-F,q,²J_(C-F)38.8Hz),141.1, 130.6,130.4,128.7,128.7,127.1,125.4,122.3,118.2(C-F,q,¹J_(C-F)＝271.2 Hz),21.4.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-61.0.

M.p.161.5-162.6℃

由实施例2制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-2) 的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz, 3H),7.35(d,J＝7.1Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ156.7,145.7(C-F,q,²J_(C-F)＝40.7Hz),133.4, 132.05,130.9,128.9,128.9,128.8,125.2,124.9,122.1,119.4,116.8.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-60.5.

M.p.175.6-177.8℃

由实施例3制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-3) 的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.7Hz, 2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),3.88(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.1,155.9,146.2(C-F,q,²J_(C-F)＝38.9Hz), 137.0,129.9,129.1,128.5,125.1,123.9,118.1(C-F,q,¹J_(C-F)＝271.3Hz), 115.2,55.7.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-61.2.

M.p.145.5-147.2℃.

由实施例4制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-4) 的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.23(m,4H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝ 8.8Hz,2H),3.92(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.3,153.4,145.4(C-F,q,²J_(C-F)＝38.7Hz), 128.8,127.1,126.7,126.4,126.2,125.2,118.2(C-F,q,¹J_(C-F)＝271.1Hz), 115.3,55.7.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-61.3.

M.p.129.5-132.6℃.

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₁₄H₁₁F₃N₃OS⁺326.0569,found 326.0574.

由实施例5制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(I-5) 的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.9Hz, 2H),3.86(s,3H),2.57–2.49(m,2H),1.69–1.57(m,2H),1.25–1.18(m, 4H),0.79(t,J＝6.9Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.0,158.8,145.0(C-F,q,²J_(C-F)＝38.6Hz), 128.3,124.5,118.2(C-F,q,¹J_(C-F)＝270.9Hz),115.0,55.6,31.2,26.8,24.6, 22.1,13.7.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-61.6.

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₁₀H₉F₃N₃ 314.1488,found 314.1480。

Claims

1.一种脂肪胺参与的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将单质硫、三氟乙基亚胺酰肼以及脂肪胺加入到有机溶剂中，于110～130℃反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：

所述的脂肪胺的结构如式(III)所示：

2.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，R¹为取代或者未取代的苯基；

所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、氟、溴、氯或氰基。

3.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，R²为正戊基、正庚基、取代或者未取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基；

所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氯或溴。

4.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲基亚砜。

5.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：脂肪胺：单质硫＝1:2～3:2～4。

6.根据权利要求1所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：