CN116635422A - 抗cd38抗体及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗CD38抗体或抗体片段在预防和/或治疗由免疫复合物沉积直接引起的疾病中的用途。根据本发明，抗CD38抗体有效治疗IgA肾病(IgAN)。

Description

抗CD38抗体及其用途

技术领域

本发明涉及一种CD38特异性的抗体或抗体片段，用于治疗和/或预防由免疫复合物(IC)沉积引起的疾病。特别地，本发明提供通过使用抗CD38剂(i)耗尽免疫球蛋白分泌细胞和/或(ii)耗尽抗体分泌细胞来减少IC的方法，其中这些细胞分泌的抗体是针对免疫球蛋白的。根据本发明，抗CD38抗体单独或者与一种或多种免疫抑制药物联合可以有效治疗和/或预防IgA肾病(IgAN)和狼疮肾炎(LN)。根据本发明使用的抗CD38抗体包括但不限于MOR202(菲泽妥单抗)。

背景技术

免疫复合物介导的疾病

免疫复合物(IC)往往是某些疾病的致病因子。众所周知在循环中抗原(例如抗体)和二价抗体之间形成的IC是导致肾小球和血管病变的主要致病机制，例如在肾小球肾炎和动脉炎中。IC造成的组织损伤通常是由补体系统的激活、趋化因子的产生和/或免疫细胞的吸引所介导的。术语“免疫复合物介导的疾病”广泛用于指其中认为循环IC起主导作用的疾病。虽然大多数IC介导的疾病是由来自循环的复合物沉积引起的，但是在组织内局部形成的复合物也可以产生损伤。引起疾病的IC可以包含与自身抗原或外来抗原结合的抗体。IC介导的疾病的病理特征反映了IC沉积的部位，并不由抗原的细胞来源决定。因此，IC介导的疾病往往影响多个器官，尽管有些器官特别易感，如肾和关节。术语“免疫复合物介导的疾病”意味着IC是损伤的基本介质。然而，循环复合物也可能存在于其他致病机制更为重要的疾病中，在某些情况下，这些复合物实际上似乎没有什么意义。重要的是，如本文所用的IC介导的损伤仅指其中复合物在细胞外部位形成的情况，在循环中，或者在组织内的局部。这个定义不包括与细胞表面抗原结合的抗体所带来的损伤，典型的是II型免疫应答。例如，由针对基底膜的自身抗体导致的疾病(例如，抗肾小球基底膜病、抗PLAR膜性肾小球肾炎)在本文中不归类为IC介导的疾病。本公开涉及III型免疫应答中的循环IC。通常大的IC聚集，或者不溶性IC被肝和脾中的单核吞噬细胞系统清除，但小的可溶性IC有组织沉积的倾向。IC沉积受全身因素、IC的理化性质和组织特异性血流动力学的影响，并且可能由细胞因子和/或脂质介质诱导的血管通透性改变所触发。很多时候，循环IC首先定位在血管内，然后易位至血管外组织中。

抗CD20抗性B细胞耗尽

用抗CD20抗体利妥昔单抗(RTX)进行B细胞耗尽广泛用于治疗自身免疫性疾病，包括IC介导的疾病。然而，通过抗CD20抗体治疗后获得长期缓解的患者比例根据疾病和临床背景有很大差异，许多患者在抗CD20 B细胞耗尽治疗后经常复发(Lafayette RAet al.(2017)J Am Soc Nephrol.；28(4):1306-1313)。

三种情况可以解释这些复发：(i)新的耐受性破坏可能招募新形成的幼稚B细胞进入自身免疫库；(ii)对RTX耐药的自身反应性记忆B细胞可能被重新激活；以及(iii)分泌抗体的长寿命浆细胞导致免疫复合物在其生境(nich)中存活。

本公开为治疗和/或预防IC介导的疾病，特别是IgA肾病和狼疮肾炎提供了改进的选择。

IgA肾病

IgA肾病(IgAN)，也称作Berger′s病，是全球最流行的慢性肾小球疾病。该病的名称来源于免疫球蛋白A (IgA)在肾小球系膜中的沉积。亚类IgA1是两种免疫球蛋白类型之一(另一种是IgD)，在富含脯氨酸的铰链区中的一些丝氨酸和苏氨酸残基上有O-糖基化。IgA1的异常糖基化似乎导致IgA1分子在某些组织中的聚合，特别是肾小球系膜。在IgAN中，半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)的触发因素和产生部位尚不清楚。包括长寿命浆细胞在内的浆细胞可能是Gd-IgA1相应抗体的主要来源。在IgAN患者中的一个中心发现是包含Gd-IgA1和针对铰链区O-聚糖的自身抗体(主要是IgG)以及C3的循环和肾小球IC的存在。这些IC是肾源性的，有助于肾小球炎症和系膜增殖。最终，肾素血管紧张素系统(RAS)和补体系统的激活促成肾小球硬化和肾小管间质纤维化，导致肾功能丧失。大约25–30％的IgAN患者在发病的20–25年内进展为终末期肾病(ESRD)(KDIGO Clinical Practice Guideline onGlomerular Diseases,2020)。进展为ESRD的主要风险因素是持续的蛋白尿、高血压和肾小球滤过率(GFR)降低(Fellstroem BC et al.(2017)Lancet；389(10084):2117-2127)。

IgAN的治疗集中在以非免疫抑制策略作为护理的标准，以减缓疾病进展的速度：控制血压、抑制RAS和改变生活方式(即减轻体重、运动、戒烟和限制饮食中的钠等)。多项研究证明，持续的蛋白尿是长期肾脏结果的最有力的预测指标，无论干预的性质如何，蛋白尿的减少与肾脏结果的改善有关，从而确立了蛋白尿的减少作为IgAN中肾脏结局改善的有效替代标志(Thompson A et al.(2019)Clin J Am Soc Nephrol；14:469-481)。这些试验中蛋白尿减少的典型目标是<1g/天。因此，蛋白尿减少至这一水平是对仍处于进展性慢性肾疾病高风险中的IgAN患者进行干预的合理目标。对于经过6个月的优化RAS阻断，仍有持续的蛋白尿超过1g/天和GFR大于50mL/min每1.73m²的患者，建议用高剂量的全身性皮质类固醇治疗6个月。然而，临床益处并不确定，使用高剂量全身性皮质类固醇与不良事件和后遗症的风险增加有关，如严重感染、高血压、体重增加、糖尿病和骨质疏松(Pozzi C(2016)JNephrol.(1):21-5)。对于GFR小于30mL/min、糖尿病、肥胖、潜伏感染(例如病毒性肝炎、结核病)、继发性疾病(例如肝硬化)、活动性消化性溃疡或未受控制的精神疾病的患者，应当极其谨慎或完全避免给予全身性皮质类固醇。用硫唑嘌呤、钙依赖磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗治疗IgAN的临床试验均未提供记载的疗效证据(Pozzi C(2016)JNephrol.(1):21-5；Rauen T et al.(2020)Kidney Int.98(4):1044-1052)。据报道霉酚酸酯(MMF)在中国患者中减少蛋白尿并稳定GFR(Tang et al.(2005)Kidney Int.68:802–812.)，但是在白种人患者中却没有(Frisch G et al(2005)Nephrol Dial Transplant；20:2139–2145)。

尽管RTX在一些肾小球疾病中的疗效证据是有希望的，但在IgAN中的早期结果并不令人鼓舞。例如，在一项利妥昔单抗在伴有蛋白尿和肾功能障碍的IgAN中的随机对照试验中(NCT00498368)，用RTX治疗未能显著减少蛋白尿或有利于肾功能(Lafayette RA etal.(2017)J Am Soc Nephrol.；28(4):1306-1313)。

因此，对于IgAN患者，需要具有更有利的风险-效益比和普遍的疗效的改进治疗选择。

狼疮肾炎

狼疮肾炎(LN)是一种肾脏炎症，是系统性红斑狼疮(SLE)的结果，发生在20％-60％的SLE患者中。在组织病理学上，LN是一种具有IC沉积的肾小球肾炎，由于针对核抗原的自身抗体的形成所致。进一步的病理变化可能包括肾小球间质性肾炎和血管变化，血管中有IC沉积和微血管病变。基于疾病严重程度，LN至少可以分为六类。I类疾病(微小系膜性肾小球肾炎)出现时，临床尿液分析正常，在显微镜下外观不明显，但是在通过电镜分析时显示系膜性沉积。II类疾病(系膜增殖性肾小球肾炎)表征为系膜细胞过多和基质扩张。可能出现血尿，伴有或不伴有蛋白尿。III类疾病(局灶性肾小球肾炎)的特点是涉及少于50％肾小球的硬化病变，可以是节段性的或全局性的，有毛细血管内或毛细血管外增殖性病变。在临床上，存在血尿、蛋白尿、高血压和血清肌酸酐升高。IV类疾病(弥漫性增殖性肾炎)是最严重的，也是最常见的亚型。超过50％的肾小球受累，表现为节段性或全局性，有毛细血管内或毛细血管外增殖性病变。在临床上，出现血尿和蛋白尿，经常伴有肾病综合征、高血压、低补体血症、抗dsDNA抗体滴度升高和血清肌酸酐升高。V类疾病(膜性肾小球肾炎)的特征在于肾小球毛细血管壁的弥漫性增厚。在临床上，V期表现为肾病综合征的体征。V期还可以导致血栓性并发症，如肾静脉血栓或肺栓塞。VI类或晚期硬化型LN表现为涉及超过90％肾小球的全身性硬化。这个阶段的特征在于缓慢进展的肾功能障碍。

为LN开的药物方案包括环磷酰胺加皮质类固醇、MMF、硫唑嘌呤加皮质类固醇以及他克莫司。含环磷酰胺的方案有高不良事件发生率，如严重感染、脱发和不孕。此外，对治疗的反应往往是缓慢的，即使达到了缓解，复发的风险仍然相当大。MMF已成为环磷酰胺的一种毒性较低的替代品，而且似乎MMF和环磷酰胺加皮质类固醇在实现疾病缓解方面同样有效。狼疮肾炎(LN)通常对标准的免疫抑制治疗耐药，在达到临床缓解后复发是常见的。

总的来说，LN仍然是一种严重的疾病状况，10年后在15％的患者中导致终末期肾病。患有LN的患者非常需要改进的治疗方案(例如类固醇保留)。

发明内容

本发明提供CD38的特异性抗体或抗体片段，其用于治疗和/或预防以免疫复合物沉积为主要病理机制原因的自身免疫性疾病。特别地，抗CD38抗体或抗体片段用于治疗和/或预防IgA肾病和/或狼疮肾炎。优选地，抗CD38抗体或抗体片段用于治疗和/或预防IgA肾病。

此外，本发明提供包含治疗有效量的CD38特异性抗体或抗体片段的药物组合物，用于治疗和/或预防IgA肾病。

菲泽妥单抗(Felzartamab,MOR202)是一种已知的单克隆人抗CD38抗体，主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)靶向抗体分泌细胞，如浆母细胞和浆细胞。在MOR202的临床试验中，已经证实了对赘生性、肿瘤性、恶性浆细胞(即多发性骨髓瘤细胞)以及良性浆细胞的有效杀伤。在患有多发性骨髓瘤(MM)的患者中，通过MOR202耗尽浆细胞导致M-蛋白的显著减少。与其他抗CD38抗体相比，MOR202预期会保留低表达CD38的细胞(例如NK细胞)，因此提供最佳的安全谱。

通过评估血清中抗破伤风类毒素(抗TT)抗体滴度作为耗尽特定浆细胞的标志，表明MOR202对浆细胞的影响。MOR202给药后，与MOR202给药前的基线(WO2020187718)相比，血清抗TT抗体水平显著降低，表明MOR202治疗对特异性抗体浓度的直接影响(图1)。

MOR202给药还有效减少循环和沉积的IC，主要是在IgAN患者肾脏的肾小球中，从而改善这些患者的肾功能和健康状况。

具体实施方式

图1

抗破伤风类毒素滴度的降低支持机制的证明，这是对浆细胞影响的替代标记。

定义

术语“CD38”是指称作CD38的蛋白，有以下同义词：ADP-核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环ADP-核糖水解酶1、T10。人CD38(UniProt P28907)具有以下氨基酸序列：

MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI(SEQ ID NO.:9)

CD38是II型跨膜糖蛋白，是在抗体分泌细胞(包括分泌自身抗体的浆母细胞和浆细胞)上高表达的抗原实例。归因于CD38的功能包括受体介导的粘附和信号传导事件以及(外)酶促活性。作为胞外酶，CD38使用NAD+作为底物形成环ADP-核糖(cADPR)和ADPR，也可形成烟酰胺和烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。已证明cADPR和NAADP是Ca2+动员的第二信使。通过将NAD+转化为cADPR，CD38通过调节NAD诱导的细胞死亡(NCID)来调节细胞外NAD+浓度，从而调节细胞存活。除了通过Ca2+进行信号传导外，CD38信号传导通过与T和B细胞上的抗原-受体复合物或者其他类型的受体复合物(如MHC分子)的交叉对话发生，并且以这种方式参与几种细胞反应，还参与IgG抗体的转换和分泌。

如本文所用，术语“抗CD38抗体”包括最广泛意义上的抗CD38结合分子；包括任何与CD38特异性结合或者抑制CD38的活性或功能的分子，或者通过任何其他方式对CD38发挥治疗作用的分子。包括任何干扰或抑制CD38功能的分子。术语“抗CD38抗体”包括但不限于与CD38特异性结合的抗体、与CD38结合的可选蛋白支架、CD38特异性的核酸(包括适体)或CD38特异性的有机小分子。

例如在WO199962526(Mayo Foundation)；WO200206347(Crucell Holland)；US2002164788(Jonathan Ellis)；WO2005103083、WO2006125640、WO2007042309(MorphoSys)、WO2006099875(Genmab)和WO2008047242(Sanofi-Aventis)中描述了CD38的特异性抗体。例如在WO200040265(Research Development Foundation)；WO2006099875和WO2008037257(Genmab)；以及WO2010061360、WO2010061359、WO2010061358和WO2010061357(Sanofi Aventis)中描述了CD38的特异性抗体和其他药剂的组合。CD38靶向抗体广泛用于多发性骨髓瘤(在Frerichs KA et al.2018,Expert Rev Clin Immunol；14(3):197-206中综述)。例如在WO2015130732、WO2016089960、WO2016210223(Janssen)、WO2018002181(UMCUtrecht)、WO2019020643(ENCEFA)和WO2020187718(MorphoSys)中描述了抗CD38抗体的进一步用途，所有这些整体援引加入本文。

优选地，根据本文所用的抗CD38抗体是CD38的特异性抗体。更优选地，抗CD38抗体是一种抗体或抗体片段，如单克隆抗体，与CD38特异性结合，并且耗尽(delete)特异性CD38阳性B细胞、浆细胞、浆母细胞和任何其他CD38阳性抗体分泌细胞。这种抗体可以是任何类型的，如小鼠、大鼠、嵌合、人源化或人抗体。

如本文所用，“人抗体”或“人抗体片段”是具有可变区的抗体或抗体片段，其中框架和CDR区来自人源序列。如果抗体含有恒定区，则恒定区也来自这样的序列。人来源包括但不限于人种系序列，或人种系序列的突变形式，或含有源自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如，如Knappik et al.,(2000)J Mol Biol 296:57-86)所述。人抗体可以例如从合成文库或转基因小鼠(例如Xenomouse)分离。如果抗体或抗体片段的序列是人的，则该抗体或抗体片段是人的，不考虑该抗体是从哪个物种物理衍生、分离或制备的。

免疫球蛋白可变结构域的结构和位置，例如，CDR，可以使用公知的编号方案来定义，例如，Kabat编号方案、Chothia编号方案或者Kabat和Chothia的组合(参见，例如Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Department of Health andHuman Services(1991),eds.Kabat et al.；Lazikani et al.,(1997)J.Mol.Bio.273:927-948)；Kabat et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th edit.,NIH Publication no.91-3242U.S.Department of Health and HumanServices；Chothia et al.,(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；Chothia et al.,(1989)Nature 342:877-883；和Al-Lazikani et al.,(1997)J.Mol.Biol.273:927-948。

“人源化抗体”或“人源化抗体片段”在本文中定义为抗体分子，其具有源自人来源序列的恒定抗体区，而可变抗体区或其部分或者仅CDR源自另一物种。例如，人源化抗体可以是CDR移植的，其中可变结构域的CDR来自非人来源，而可变结构域的一个或多个框架是人来源的，恒定结构域(如果有的话)是人来源的。

术语“嵌合抗体”或“嵌合抗体片段”在本文中定义为一种抗体分子，其具有源自或对应于一个物种中发现的序列的恒定抗体区以及源自另一物种的可变抗体区。优选地，恒定抗体区源自或对应于在人中发现的序列，而可变抗体区(例如VH、VL、CDR或FR区)源自在非人动物中发现的序列，例如小鼠、大鼠、兔或仓鼠。

术语“分离的抗体”是指基本上不含其他具有不同抗原特异性的抗体或抗体片段的抗体或抗体片段。此外，分离的抗体或抗体片段可以基本上不含其他细胞物质和/或化学成分。因此，在某些方面，提供的抗体是分离的抗体，其已经与具有不同特异性的抗体分离。分离的抗体可以是单克隆抗体。分离的抗体可以是重组单克隆抗体。然而，与靶标的表位、同种型或变体特异性结合的分离抗体可以与其他相关抗原具有交叉反应性，例如，来自其物种(例如，物种同系物)。

如本文所用的术语“单克隆抗体”是指单一分子组成的抗体分子制品。单克隆抗体组合物显示独特的结合位点，对特定表位具有独特的结合特异性和亲和力。

此外，如本文所用，“免疫球蛋白”(Ig)在此定义为属于IgG、IgM、IgE、IgA或IgD类(或其任何子类)的蛋白，包括所有常规已知的抗体及其功能片段。

如本文所用，短语“抗体片段”是指抗体的一个或多个部分，其保留与抗原特异性相互作用(例如，通过结合、空间位阻、稳定空间分布)的能力。结合片段的实例包括但不限于Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；dAb片段，其由VH结构域组成；以及分离的互补性决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH是由单独的基因编码的，但是使用重组方法，可以将它们通过合成接头连接起来，使它们成为单一的蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子(称作“单链片段(scFv)”)。这类单链抗体涵盖在术语“抗体片段”内。还可以将抗体片段并入单结构域抗体、大抗体(maxibody)、微抗体(minibody)、胞内抗体(intrabody)、双链抗体(diabody)、三链抗体(triabody)、四链抗体(tetrabody)、v-NAR和bis-scFv中。可以将抗体片段移植到基于多肽如纤连蛋白III型(Fn3)的支架中。可以将抗体片段并入包含一对串联Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)的单链分子中，与互补的轻链多肽一起形成一对抗原结合位点)。

本公开提供治疗方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的如公开的抗CD38抗体。如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指引起期望的生物反应所需的CD38特异性抗体的量。根据本公开，治疗有效量是治疗和/或预防免疫复合物介导的疾病和与所述疾病相关的症状所需的CD38特异性抗体的量。对特定个体的有效量可能不同，取决于各种因素，如正在治疗的疾病状况、患者的整体健康状况、给药的方法途径和剂量以及副作用的严重程度(Maynard,et al.(1996)A Handbook of SOPs for Good ClinicalPractice,Interpharm Press,Boca Raton,Fla.；Dent(2001)Good Laboratory and GoodClinical Practice,London,UK)。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等表示在暂时或永久的基础上减轻症状，消除症状的原因，或者防止或减缓所命名的病症或疾病状况的症状出现。

“预防(Preventing)”或“预防(prevention)”是指减少获得或发展疾病或病症的风险(即，使可能暴露于致病因子或在疾病发生前就倾向于该疾病的受试者不发展该疾病的至少一种临床症状。“预防”是指旨在防止疾病或其症状的发生或者延迟疾病或其症状的发生的方法。

“给药(Administered)”或“给药(administration)”包括但不限于通过注射形式递送药物，例如，静脉内、肌肉内、皮内或皮下途径或者粘膜途径，例如，作为鼻腔喷雾剂或吸入的气雾剂或者作为可消化溶液、胶囊或片剂。优选地，给药是通过注射形式。

共给药包括将两种或更多种治疗剂作为同一治疗方案的一部分递送给患者的任何手段，这对于技术人员是显而易见的。虽然两种或更多种药剂可以在单一制剂中同时给药，即作为单一药物组合物，但这并不是必不可少的。药剂可以以不同的制剂和不同的时间给药。本公开的组合疗法的疗法(例如，预防或治疗剂)可以向受试者同时或顺序给药。本公开的组合疗法的疗法(例如，预防或治疗剂)还可以循环给药。循环疗法包括施用第一疗法(例如，第一预防或治疗剂)一段时间，然后施用第二疗法(例如，第二预防或治疗剂)一段时间，并且重复这种顺序给药，即循环，以便减少对其中一种疗法(例如，药剂)的抗性发展，避免或减少其中一种疗法(例如，药剂)的副作用，和/或提高疗法的疗效。

本公开的组合疗法的疗法(例如，预防或治疗剂)可以向受试者同时给药。术语“同时”并不限于在完全相同的时间施用疗法(例如，预防或治疗剂)，而是表示将包含本公开的抗体或抗体片段的药物组合物以一定的顺序和时间间隔向受试者给药，使本公开的抗体可以与其他疗法一起作用，以提供比其他方式给药更多的益处。

如本文所用，“受试者”或“物种”是指任何哺乳动物，包括啮齿动物，如小鼠或大鼠，以及灵长类，如食蟹猴(Macaca fascicularis)、恒河猴(猕猴)或人(智人)。优选地，受试者是灵长类，最优选是人。

如本文所用，术语“有此需要的受试者”等表示表现出免疫复合物介导的疾病的一种或多种症状或体征和/或已诊断为患有免疫复合物介导的疾病(例如IgA肾病)的人或非人动物患者。优选地，受试者是灵长类，最优选是已诊断为患有IgA肾病或狼疮肾炎的人患者。

如本文所用，术语“免疫复合物介导的疾病”是指一组以免疫复合物沉积为特征的疾病。例如，IC介导的疾病可以包括III型(免疫复合物)超敏反应，其中IgG或IgM抗体针对循环抗原而发展，并且经常影响一个或多个组织如皮肤、关节、血管或肾脏的肾小球。免疫复合物(IC)介导的疾病的实例如表1所示，但不限于所列疾病。

表1.免疫复合物(IC)介导的疾病的实例

如本文所用，术语“约”在用于指代特定列举的数值时，表示该值可以与列举的值相差不超过1％。例如，如本文所用，表达“约100”包括99和101以及两者之间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

“药学可接受的”表示经联邦或州政府的监管机构或者美国以外国家的相应机构批准或可批准的，或者被列入美国药典或其他公认的药典用于动物，更特别是用于人。

“药学可接受的媒介物”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂，抗体或抗体片段与其之一起给药。

在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”、“具有(have)”和“包括(include)”以及它们各自的变化如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”理解为表示包括所述元素或整数或者元素或整数的组但不排除任何其他元素或整数或者元素或整数的组。

“MOR202”是抗CD38抗体，也称作“菲泽妥单抗”、“MOR03087”或“MOR3087”。这些术语在本公开中可互换使用。MOR202具有IgG1 Fc区。

MOR202 HCDR1根据Kabat的氨基酸序列是：

SYYMN(SEQ ID NO:1)

MOR202 HCDR2根据Kabat的氨基酸序列是：

GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)

MOR202 HCDR3根据Kabat的氨基酸序列是：

DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)

MOR202 LCDR1根据Kabat的氨基酸序列是：

SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)

MOR202 LCDR2根据Kabat的氨基酸序列是：

GDSKRPS(SEQ ID NO:5)

MOR202 LCDR3的氨基酸序列是：QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)

MOR202可变重链结构域的氨基酸序列是：

QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)

MOR202可变轻链结构域的氨基酸序列是：

DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO:8)

编码MOR202可变重链结构域的DNA序列是：

CAGGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAACCGGGCGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCCTCCGGATTTACCTTTTCTTCTTATTATATGAATTGGGTGCGCCAAGCCCCTGGGAAGGGTCTCGAGTGGGTGAGCGGTATCTCTGGTGATCCTAGCAATACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCACGTGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGATCTTCCTCTTGTTTATACTGGTTTTGCTTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTTAGCTCA(SEQ ID NO:10).

编码MOR202可变轻链结构域的DNA序列是：

GATATCGAACTGACCCAGCCGCCTTCAGTGAGCGTTGCACCAGGTCAGACCGCGCGTATCTCGTGTAGCGGCGATAATCTTCGTCATTATTATGTTTATTGGTACCAGCAGAAACCCGGGCAGGCGCCAGTTCTTGTGATTTATGGTGATTCTAAGCGTCCCTCAGGCATCCCGGAACGCTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCGGCACTCAGGCGGAAGACGAAGCGGATTATTATTGCCAGACTTATACTGGTGGTGCTTCTCTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTTCTTGGCCAG(SEQ ID NO:11).

实施方案

抗体

在本公开的某些实施方案中，根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段包含可变重链可变区、可变轻链可变区、重链、轻链和/或CDR，包含如WO2007042309所示的CD38特异性抗体的任何氨基酸序列。

在一实施方案中，所述根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段包含：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1区，包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2区，包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR3区，包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LCDR1区，包含SEQID NO:5的氨基酸序列的LCDR2区和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR3区。

在一实施方案中，所述根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段包含SEQID NO:1的HCDR1区、SEQ ID NO:2的HCDR2区、SEQ ID NO:3的HCDR3区、SEQ ID NO:4的LCDR1区、SEQ ID NO:5的LCDR2区和SEQ ID NO:6的LCDR3区。

在一实施方案中，所述根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段包含SEQID NO:7的可变重链区和SEQ ID NO:8的可变轻链区。

在另一实施方案中，根据本公开的使用的抗CD38抗体或抗体片段包含SEQ ID NO:7的可变重链区和SEQ ID NO:8的可变轻链区或者与SEQ ID NO:7的可变重链区和SEQ IDNO:8的可变轻链区具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同性的可变重链区和可变轻链区。

含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的可变重链区和包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的可变轻链区的根据本公开的使用的示例性抗体或抗体片段是称作MOR202(菲泽妥单抗)的人抗CD38抗体。

在一实施方案中，本公开涉及一种核酸组合物，其包含编码所述根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段的核酸序列或多个核酸序列，其中所述抗体或抗体片段包含SEQ ID NO:1的HCDR1区、SEQ ID NO:2的HCDR2区、SEQ ID NO:3的HCDR3区、SEQ ID NO:4的LCDR1区、SEQ ID NO:5的LCDR2区和SEQ ID NO:6的LCDR3区。

在另一实施方案中，本公开涉及编码根据本公开的使用的分离的单克隆抗体或其片段的核酸，其中所述核酸包含SEQ ID NO:10的VH和SEQ ID NO:11的VL。

在一实施方案中，根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段是单克隆抗体或抗体片段。

在一实施方案中，根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段是人、人源化或嵌合抗体。

在某些实施方案中，所述根据本公开的使用的CD38特异性抗体或抗体片段是分离的抗体或抗体片段。

在另一实施方案中，所述根据本公开的使用的抗体或抗体片段是重组抗体或抗体片段。

在另一实施方案中，所述根据本公开的使用的抗体或抗体片段是重组人抗体或抗体片段。

在另一实施方案中，所述根据本公开的使用的重组人抗体或抗体片段是分离的重组人抗体或抗体片段。

在另一实施方案中，所述根据本公开的使用的重组人抗体或抗体片段或者分离的重组人抗体或抗体片段是单克隆的。

在一实施方案中，根据本公开的使用的抗体或抗体片段是IgG同种型的。在一特定实施方案中，所述抗体是IgG1。

在本发明的特定方面，根据本公开的使用的抗CD38抗体是MOR202(菲泽妥单抗)。

在一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含CD38特异性的菲泽妥单抗(MOR202)或其片段以及药学可接受的载剂或赋形剂，用于根据本公开的用途。

在某些实施方案中，所述CD38特异性抗体或抗体片段是与人CD38特异性结合的分离的单克隆抗体或抗体片段。

药物组合物

当作为药物使用时，CD38特异性抗体或抗体片段通常在药物组合物中给药。本公开的组合物优选是药物组合物，其包含菲泽妥单抗(MOR202)以及药学可接受的载剂、稀释剂或赋形剂，用于治疗IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)。

药学可接受的载剂应当适合静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊髓或表皮给药(例如，通过注射或输注)。

药物载剂增强或稳定组合物，或者促进组合物的制备。药学可接受的载剂包括生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。

本公开的药物组合物可以通过本领域已知的各种途径给药。本公开的抗体或抗体片段的选定给药途径包括静脉内、肌肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊柱或其他肠胃外给药途径，例如通过注射或输注。

CD38特异性的抗体或抗体片段优选配制为可注射组合物。在优选方面，本公开的抗CD38抗体静脉内给药。在其他方面，本公开的抗CD38抗体皮下、关节内或脊柱内给药。

本公开的一个重要方面是一种药物组合物，其能够通过ADCC和ADCP介导杀伤表达CD38的抗体分泌细胞(例如浆母细胞、浆细胞)。

治疗方法

在一实施方案中，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段，或者包含抗CD38抗体或抗体片段的药物组合物，用于治疗受试者的免疫复合物介导的疾病。

在一实施方案中，提供抗CD38抗体或抗体片段，或者包含抗CD38抗体或抗体片段的药物组合物，用于治疗免疫复合物介导的肾疾病。

在一实施方案中，免疫复合物介导的疾病选自IgA肾病、狼疮肾炎、亨诺-许兰(Henoch-)紫癜性肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎或药物诱导的免疫复合物介导的弥漫性增殖性肾小球肾炎。

在一特定实施方案中，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段，或者包含抗CD38抗体或抗体片段的药物组合物，用于预防和/或治疗IgA肾病(IgAN)和或狼疮肾炎(LN)。

在另一实施方案中，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段，或者包含抗CD38抗体或抗体片段的药物组合物，用于预防和/或治疗半乳糖缺陷型IgA1抗体(Gd-IgA1)和抗半乳糖缺陷型IgA1抗体(抗GD-IgA1)阳性IgA肾病。

在一特定实施方案中，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段，其包含SEQ ID NO:1的HCDR1区、SEQ ID NO:2的HCDR2区、SEQ ID NO:3的HCDR3区、SEQ ID NO:4的LCDR1区、SEQ IDNO:5的LCDR2区和SEQ ID NO:6的LCDR3区，用于预防和/或治疗IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)。

在另一方面，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段，其包含SEQ ID NO:7的可变重链区和SEQ ID NO:8的可变轻链区，用于预防和/或治疗IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)。

在一特定方面，本公开提供MOR202(菲泽妥单抗)，用于预防和/或治疗IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)。

在一实施方案中，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段，用于在患有IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)的受试者中耗尽表达CD38的抗体分泌细胞(优选浆细胞)。

在一优选实施方案中，本公开提供抗CD38抗体(例如MOR202)，用于减少患有IgAN的受试者中的循环免疫复合物和/或免疫复合物沉积。

在一特定实施方案中，本公开提供抗CD38抗体(例如MOR202)，用于降低患有IgAN的受试者中的血清Gd-IgA1和抗GD-IgA1抗体(即ab滴度)和/或免疫复合物水平。在另一方面，本公开提供抗CD38抗体(例如MOR202)，用于减少患有IgAN的受试者肾脏中沉积的Gd-IgA1和抗GD-IgA1免疫复合物。

在另一方面，本公开提供一种包含抗CD38抗体(例如MOR 202)作为活性成分的治疗剂，用于减少患有IgAN的受试者中的蛋白尿。

在一些方面，所述蛋白尿是指蛋白尿高达6.0g/天，优选高达5.0g/天，更优选高达4.0g/天(基于24小时尿液收集的总蛋白)。在一些方面，患有IgAN的受试者有持续的蛋白尿。在一些实施方案中，所述持续的蛋白尿是基于24小时尿液收集的UPCR>1mg/mg的持续性蛋白尿，或者所述持续的蛋白尿是基于24小时尿液收集的UPCR>0.75mg/mg的持续性蛋白尿，其中在给药或使用所述抗CD38抗体(例如MOR 202)之前的12个月内至少一次，已确定所述患有IgAN的受试者基于24小时尿液收集的UPCR>1mg/mg。在一些实施方案中，所述蛋白尿的特征在于基于24小时尿液收集的尿-蛋白肌酸酐比(UPCR)为至少0.75mg/mg，优选至少1.0mg/mg，更优选至少1.5mg/mg，更优选至少2.0mg/mg。在一些实施方案中，所述蛋白尿的特征在于基于24小时尿液收集的尿-蛋白肌酸酐比(UPCR)高达6.0mg/mg，优选高达5.0mg/mg，更优选高达4.0mg/mg。

优选地，在给药或使用所述抗CD38抗体之后，蛋白尿减少至1g/天以下。

在另一方面，本公开提供一种包含抗CD38抗体(例如MOR202)的预防和/或治疗剂，用于恢复、改善或正常化患有IgA肾病(IgAN)的受试者中基于CKD-epi方程的肾小球滤过率(eGFR)指示的肾功能。

在另一方面，本公开提供一种抗CD38抗体(例如MOR 202)，用于治疗IgAN和/或LN，其中所述抗CD38抗体(例如MOR 202)根据患者体重以至少2个剂量、至少5个剂量或至少9个剂量给药。

在另一方面，本公开提供一种抗CD38抗体(例如MOR 202)，用于治疗IgAN和/或LN，其中所述抗CD38抗体(例如MOR 202)根据患者体重以2个剂量、5个剂量或9个剂量给药。

在另一方面，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段在制备用于治疗和/或预防免疫复合物介导的疾病的药物中的用途，优选IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)，更优选Gd-IgA1和抗GD-IgA1阳性IgAN。

在其他方面，本公开提供抗CD38抗体或抗体片段在制备用于治疗和/或预防IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)的药物中的用途，所述抗CD38抗体或抗体片段包含SEQ IDNO:1的HCDR1区、SEQ ID NO:2的HCDR2区、SEQ ID NO:3的HCDR3区、SEQ ID NO:4的LCDR1区、SEQ ID NO:5的LCDR2区和SEQ ID NO:6的LCDR3区。

在其他方面，本公开提供包含SEQ ID NO:7的可变重链区和SEQ ID NO:8的可变轻链区的抗CD38抗体或抗体片段在制备用于治疗和/或预防IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)的药物中的用途。

在另一方面，本公开提供MOR202(菲泽妥单抗)在制备用于治疗和/或预防IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)的药物中的用途。

在其他方面，本公开提供MOR202(菲泽妥单抗)在制备用于治疗和/或预防Gd-IgA1和GD-IgA1阳性IgA肾病(IgAN)中的用途。

在其他方面，本公开提供MOR202(菲泽妥单抗)或包含MOR202(菲泽妥单抗)的药物组合物，与另一治疗剂组合，在制备用于治疗和/或预防IgA肾病(IgAN)和/或狼疮肾炎(LN)的药物中的用途。

在一方面，本公开提供一种治疗和/或预防免疫复合物介导的疾病的方法，其包括向所述受试者给药抗CD38抗体。在一特定实施方案中，免疫复合物介导的疾病是IgA肾病。

在另一方面，本公开提供一种治疗和/或预防受试者的Gd-IgA1和抗GD-IgA1阳性IgA肾病(IgAN)的方法，所述方法包括向所述受试者给药抗CD38抗体。

在一些实施方案中，本公开提供预防和/或治疗患有Gd-IgA1和抗GD-IgA1阳性IgA肾病的受试者的方法，其中所述受试者对其他免疫抑制疗法的治疗有抗性，包括皮质类固醇或钙依赖磷酸酶抑制剂或B细胞耗竭疗法(例如用利妥昔单抗或任何其他抗CD20抗体，或抗BAFF抗体)，所述方法包括给药有效量的抗CD38抗体或抗体片段。

在一方面，本公开提供使用抗CD38抗体或抗体片段在患有IgA肾病，特别是Gd-IgA1和抗GD-IgA1阳性IgA肾病的患者中实现预防或治疗益处的方法。

在另一方面，本公开提供一种使用抗CD38抗体治疗和/或预防IgA肾病介导的症状的方法，特别是Gd-IgA1和抗GD-IgA1阳性IgA肾病。

在另一方面，本公开提供一种在受试者中减少免疫复合物沉积介导的疾病症状的发生率，改善免疫复合物沉积介导的疾病症状，抑制免疫复合物沉积介导的疾病症状，减轻免疫复合物沉积介导的疾病症状和/或延迟免疫复合物沉积介导的疾病的发生、发展或进展的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的抗CD38抗体。特别地，免疫复合物介导的疾病是IgA肾病。

在优选的实施方案中，本公开提供治疗与免疫复合物沉积介导的疾病相关的一种或多种免疫复合物沉积水平升高的患者的方法。

在其他方面，本公开提供一种治疗和/或预防由Gd-IgA1和抗GD-IgA1免疫复合物的存在引起的疾病的方法。在其他方面，本公开提供一种治疗和/或预防与Gd-IgA1和抗GD-IgA1免疫复合物沉积的存在相关的疾病的方法。在其他方面，本公开提供一种治疗和/或预防与DNA和/或核组分以及抗DNA抗体和/或抗核抗体(ANA)免疫复合物沉积的存在相关的疾病的方法。

在其他实施方案中，本公开提供减少患有免疫复合物介导的疾病的受试者的血清和/或组织中的免疫复合物的方法，所述方法包括给药有效量的抗CD38抗体或抗体片段。

在一优选实施方案中，本公开提供减少患有IgA肾病和/或狼疮肾炎的患者血清中免疫复合物的方法，所述方法包括给药有效量的本文所述的抗CD38抗体或抗体片段，或者一种或多种药物组合物。例如，本文提供的方法包括向Gd-IgA1和抗GD-IgA1抗体及其免疫复合物水平升高的患者给药抗CD38抗体。在其他方面，本文提供的方法包括向抗核抗体(ANA)及其免疫复合物水平升高的患者给药抗CD38抗体。

在一实施方案中，在给药本文所述的抗CD38抗体或抗体片段，或者一种或多种药物组合物之后，患有IgA肾病和/或狼疮肾炎的受试者血清中的免疫复合物与基线相比减少(变化)至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。

在另一实施方案中，本公开提供治疗和/或预防受试者中与IgA肾病和/或狼疮肾炎相关的蛋白尿的方法，所述方法包括给药有效量的本文所述的抗CD38抗体或抗体片段，或者一种或多种药物组合物。

在另一方面，本公开提供防止患有IgA肾病和/或狼疮肾炎的个体中肾功能下降的方法，所述方法包括给药有效量的本文所述的抗CD38抗体或抗体片段，或者一种或多种药物组合物。

在其他实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的IgA肾病和/或狼疮肾炎的方法，其包括向所述受试者给药药物组合物，所述药物组合物包含与CD38表达细胞结合并导致这种CD38表达细胞耗尽的抗CD38抗体或抗体片段。

在一优选实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的IgA肾病和/或狼疮肾炎的方法，其包括向所述受试者给药药物组合物，所述药物组合物包含抗CD38抗体或抗体片段，所述抗CD38抗体或抗体片段与表达CD38的抗体分泌细胞结合并导致这种表达CD38的抗体分泌细胞耗尽，同时保留其他低CD38表达的(非抗体分泌)细胞，如NK细胞等。

在一特别优选的实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的IgA肾病和/或狼疮肾炎的方法，其包括向所述受试者给药药物组合物，所述药物组合物包含抗CD38抗体或抗体片段，所述抗CD38抗体或抗体片段与表达CD38的抗体分泌细胞结合并导致这种表达CD38的抗体分泌细胞耗尽，其中所述抗体对抗体分泌细胞的特异性细胞杀伤显著高于NK细胞。

在一实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的IgA肾病和/或狼疮肾炎的方法，其包括向所述受试者给药药物组合物，所述药物组合物包含抗CD38抗体或抗体片段，所述抗CD38抗体或抗体片段与表达CD38的抗体分泌细胞结合并导致这种表达CD38的抗体分泌细胞耗尽，其中如在标准ADCC测定中确定的，所述抗体分泌细胞的特异性细胞杀伤是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％，而其中抗体非分泌NK细胞的特异性细胞杀伤30％以下、25％以下、20％以下或15％以下。

实施例

实施例1：人抗CD38抗体菲泽妥单抗(MOR202)在患有IgA肾病(IgAN)的受试者中的疗效和安全性的评价

1.1研究设计

该研究的目的是评价人抗CD38抗体菲泽妥单抗(MOR202)在患有IgA肾病(IgAN)的患者中的疗效和安全性。表2总结了研究目标和终点。

表2.研究目标和终点

1.2研究群体

纳入标准

1.年龄≥18至≤80岁的患者。

2.活检证实的IgAN诊断。

3.筛查访问时蛋白尿≥1.0g/d。

4.用最大剂量或最大耐受剂量的血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻断剂治疗≥3个月并有足够的血压(推荐<125mm Hg收缩压和<75mm Hg舒张压)。

5.女性只有在没有怀孕、没有母乳喂养，并且同意在治疗期间和最后剂量的菲泽妥单抗后至少3个月内遵循避孕指导的情况下才有资格参加。

肾活检按照机构惯例进行，并且根据IgAN的MEST-C评分进行分析(见表3)。

表3.IgAN的MEST-C评分中使用的病理变量(Trimarchi et al.2017)。

排除标准

如果符合以下任何一项标准，则将患者排除在研究之外：

1.继发性形式的IgAN，存在任何其他可能导致IgA沉积的系统性疾病(例如狼疮肾炎、亨诺-许兰(-Henoch)紫癜、强直性脊柱炎、疱疹性皮炎、慢性肝病、炎性肠病、乳糜泻)所示。

2.严重的肾功能损伤，定义为估计GFR<30mL/min(采用慢性肾病-流行病学协作[CKD-EPI]公式)或者需要透析或肾移植。

3.快速进展的IgAN变体，定义为每3个月eGFR损伤超过30％且不能用肾素血管紧张素系统(RAS)阻断的变化解释。

4.IgAN的极小变化变体。

5.伴有其他进行性肾小球肾炎或非免疫性肾小球疾病如糖尿病肾病。

6.肾移植的接受者。

7.全身免疫抑制(例如麦考酚酸酯[MMF]、环磷酰胺、生物制剂如利妥昔单抗[RTX])，特别是连续7天以上超过20mg/天泼尼松等同物的皮质类固醇治疗。

8.任何用抗CD38抗体的既往治疗。

9.体重指数(BMI)>35kg/m²。

10.血红蛋白<70g/L(4.9mmol/L)。

11.血小板减少症：血小板<100.0x10⁹/L。

12.中性粒细胞减少症：嗜中性粒细胞<1.5x10⁹/L。

13.白细胞减少症：白细胞<3.0x10⁹/L。

14. 1型糖尿病。

15. 2型糖尿病：2型糖尿病患者只有在肾活检显示IgAN而没有糖尿病肾病的证据且他们的病情得到控制的情况下，才可以进入临床试验，比如：

a.糖化血红蛋白(HbA1c)<8.0％或<64mmoL/mol。

b.没有已知的糖尿病视网膜病变。

c.没有已知的周围神经病变。

16.明显未受控制的心血管疾病(包括动脉或静脉血栓或栓塞事件)或心功能不全(纽约心脏协会[NYHA]IV级)。

17.由研究者在筛查时确定的12-导联心电图(ECG)上的临床相关发现。

18.有明显的脑血管疾病病史或者感觉或运动神经病毒性≥3级。

19.天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶>1.5x ULN，碱性磷酸酶>3.0x ULN。

20.已知或怀疑对菲泽妥单抗及其赋形剂(L-组氨酸、蔗糖、聚山梨酯20)过敏。

21.HIV、丙型肝炎(抗丙型肝炎病毒[抗HCV]抗体阳性但HCV RNA-PCR阴性的患者可以入组)或者活动性或潜伏性乙型肝炎(排除乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性的患者)的血清学或病毒学标志阳性。对于乙型肝炎核心抗体[抗HBc]孤立阳性的患者，通过PCR检测乙型肝炎病毒(HBV)DNA必须不能检测到方可入组)。

22.在筛查开始前5年内有任何恶性肿瘤，但经过充分治疗的子宫颈原位癌、基底或鳞状细胞癌或者其他非黑色素瘤性皮肤癌除外。

23.任何需要系统治疗的活动性感染(病毒、真菌、细菌)。

1.3剂量给药

根据表4，患者会在第1、8、15、22、29、57、85、113和141天接受9次菲泽妥单抗或安慰剂的输注。

表4.剂量给药臂

菲泽妥单抗会根据患者体重剂量给药(表5)。静脉内(i.v.)给药的绝对剂量会根据以下信息确定：

表5.菲泽妥单抗(MOR202)按体重的剂量

体重[kg]	≤50	>50至70	>70至90	>90
					菲泽妥单抗剂量[mg]	650	975	1300	1625
菲泽妥单抗小瓶的数量	2	3	4	5

每位患者根据他们的个人体重，每剂量i.v.接受650mg-1625mg菲泽妥单抗。这个试验中的剂量给药是基于MM(MOR202C101)中FIH试验的结果以及PK/PD建模方法(Raab MSet al.(2020)Lancet Haematol.7(5):e381-e394 2020)。在4个指定的体重范围内，采用固定的剂量给药概念来简化剂量给药程序。如表6所示，选择4个体重范围的4个剂量水平与16mg/kg剂量(即FIH研究MOR202C101中的推荐剂量)相似。

表6：菲泽妥单抗固定剂量给药与体重剂量给药的比较

患者会输注0.9％盐水中的菲泽妥单抗或安慰剂(仅0.9％盐水)。在每次输注前2小时至30分钟进行预先给药以降低IRR的风险：

·口服对乙酰氨基酚(醋氨酚)650-1000mg。

·口服或i.v.苯海拉明25-50mg或者等效药物和剂量。

·根据表7进行i.v.皮质类固醇。

如果没有IRR发生，根据表7可以提高输注速度，减少糖皮质激素预先给药。对于在前三个周期中对菲泽妥单抗/安慰剂没有出现≥2级IRRs/≥1级细胞因子释放综合征的患者，在后续输注中预先给药是任选的。否则，在后续给药中应当继续进行预先给药。

表7.菲泽妥单抗/安慰剂输注速度和i.v.类皮质激素预先给药

1.4疗效评估

所有疗效评估的计划时间点在实施例1.1中提供，疗效目标和终点如表2所示。

疗效参数的定义见表8。

表8.疗效参数

从24-小时尿液样品确定蛋白尿和UPCR。如果收集的尿液中女性不含至少5mg肌酸酐/kg/天，男性不含至少6mg肌酸酐/kg/天，则需要立即重复尿液收集，不得有不当的拖延。

实施例2：人抗CD38抗体菲泽妥单抗(MOR202)在患有狼疮肾炎(LN)的受试者中的疗效和安全性的评价

2.1研究设计

该研究的目的是评价人抗CD38抗体菲泽妥单抗(MOR202)在患有狼疮肾炎(LN)的患者中的疗效和安全性。患者会随机接受菲泽妥单抗的3种不同剂量给药方案之一(剂量给药臂M1、M2或M3)或安慰剂。所有患者在整个试验期间会接受背景LN治疗，包括麦考酚酸酯(MMF)/麦考酚酸(MPA)和羟氯喹(如果没有禁忌症且可用)以及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)和/或血管紧张素受体阻断剂(ARB)。如果患者情况良好，皮质类固醇会逐渐减少至最低限度或取消。

表9.研究目标和终点

2.2研究群体

纳入标准

1.年龄≥18和≤80岁的患者。

2.根据目前的EULAR/ACR 2019标准，分类为SLE。

3.根据国际肾脏病学会/肾脏病理学会2003分类，在筛查前12个月内或筛查期间进行的肾脏活检证明为III类或IV类LN。患者除了III类或IV类疾病外，还可能同时表现出V类疾病。

4.筛查访问时蛋白尿≥0.75g/24h。

5.用最大剂量或最大耐受剂量的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)和/或血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗≥3个月并有足够的血压<130mm Hg收缩压和<80mm Hg舒张压。

6.估计的肾小球滤过率(eGFR)≥30mL/min/1.73m²。

排除标准

如果符合以下任何一项标准，则将患者排除在试验之外：

1.存在快速进行性肾小球肾炎，定义为(a)在肾活检评估的≥50％肾小球中存在新月体形成，或(b)在筛查的12周内血清肌酸酐持续翻倍，或(c)研究者认为患者患有快速进行性肾小球肾炎。

2.肾移植的接受者。

3.肾活检上大于50％的肾小球有硬化，肾间质纤维化和肾小管萎缩评分(IFTA)<65％。

4.在筛查开始前，口服或肠胃外治疗：(a)在签署ICF前90天内，使用烷化剂(例如环磷酰胺)或钙依赖磷酸酶抑制剂(CNI)(例如他克莫司、环胞素A)，或(b)在180天内使用生物药物，包括利妥昔单抗(RTX)，或(c)在180天内使用除MMF/MPA或羟氯喹(或其他氯喹化合物)以外的任何其他口服/肠胃外IST，或(d)在签署ICF前42天以上开始使用MMF/MPA加上皮质类固醇的诱导治疗。

5.任何用抗CD38抗体的既往治疗。

6.血红蛋白<70g/L，除非由SLE引起的自身免疫性溶血性贫血。

7.血小板减少症：血小板<50.0x10⁹/L。

8.伴有血小板减少的不稳定疾病，或者有发展临床显著出血或器官功能障碍的高风险，需要进行诸如血浆置换或急性输血或血小板输注的治疗。

9.中性粒细胞减少症：嗜中性粒细胞<1.5x10⁹/L。

10.白细胞减少症：白细胞<2.5x10⁹/L。

11.B-细胞<5x10⁶/L。

12. 1型或2型糖尿病。

13.经研究者判断有明显未受控制的心血管疾病(包括动脉或静脉血栓或栓塞事件)或心功能不全(纽约心脏协会[NYHA]IV级)。

14.由研究者在筛查时确定的12-导联心电图(ECG)上的临床相关发现。

15.有明显的脑血管疾病病史或者感觉或运动神经病毒性≥3级。

16.天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶>1.5x ULN，碱性磷酸酶>3.0x ULN。

17.已知或怀疑对菲泽妥单抗及其赋形剂(L-组氨酸、蔗糖、聚山梨酯20)过敏。

18.对全身性皮质类固醇、MMF或MPA不耐受或有禁忌症。

19.HIV、丙型肝炎(抗丙型肝炎病毒[抗HCV]抗体阳性但HCV RNA聚合酶链反应阴性的患者可以入组)或者活动性或潜伏性乙型肝炎(排除乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性的患者)的血清学或病毒学标志阳性。对于乙型肝炎核心抗体[抗HBc]孤立阳性的患者，通过PCR检测乙型肝炎病毒(HBV)DNA必须不能检测到方可入组)。

20.对于任何其他预先存在的症状或健康受损或来自先前治疗的任何残余毒性，分类为≥3级(NCI-CTCAE，见附录4)：经医疗监督员确认，这些患者可以被纳入。

21.在筛查开始前5年内有任何恶性肿瘤，但经过充分治疗的子宫颈原位癌、基底或鳞状细胞癌或者其他非黑色素瘤性皮肤癌除外。

23.任何需要系统治疗的活动性感染(病毒、真菌、细菌)。

24.与SLE或LN无关的任何器官系统中的重大或未受控制的医疗疾病，研究者认为这将排除患者的参与。

25.目前处于活动期并由SLE导致的视网膜炎、控制不佳的癫痫、急性意识模糊状态、脊髓炎、中风或中风综合征、小脑性共济失调或痴呆。

2.3剂量给药

根据表4，患者会在第1、8、15、22、29、57、85、113和141天接受9次菲泽妥单抗或安慰剂的输注。

菲泽妥单抗会根据患者体重剂量给药。静脉内(i.v.)给药的绝对剂量会根据表5确定。每位患者根据他们的个人体重，每剂量i.v.接受650mg-1625mg菲泽妥单抗。

这个试验中的剂量给药是基于MM(MOR202C101)中FIH试验的结果和PK/PD建模方法(Raab MS et al.(2020)Lancet Haematol.7(5):e381-e3942020)。在4个指定的体重范围内，采用固定的剂量给药概念来简化剂量给药程序。如表6所示，选择4个体重范围的4个剂量水平与16mg/kg剂量(即FIH研究MOR202C101中的推荐剂量)相似。

用研究性药物(IMP)菲泽妥单抗/安慰剂(IMP)和LN背景疗法治疗患者。IMP应当在可能复苏的环境下给药。在每次输注前60-30分钟应当给药以下药物以减少输注相关反应(IRR)的风险：

-口服对乙酰氨基酚(醋氨酚)650-1000mg。

-口服或i.v.苯海拉明25-50mg或者等效药物和剂量。

-根据表7进行i.v.糖皮质激素。

如果没有IRR发生，根据表7可以提高输注速度，减少糖皮质激素预先给药。

2.4疗效评估

疗效评估的计划时间点在实施例2.1中提供，疗效目标和终点如表9所示。疗效参数的定义见表8。

实施例3：使用来自IgA肾病(IgAN)和狼疮肾炎(LN)的样品体外和体内评价菲泽妥单抗(MOR202)。

3.1体外研究

体外研究的目的是评价人抗CD38抗体菲泽妥单抗(MOR202)消耗CD38+长寿命浆细胞的能力。浆细胞很可能是IgAN和LN中分泌针对自身抗原的自身抗体的主要细胞类型，导致IC的形成和肾小球炎症。由于浆细胞在健康人以及IgAN和LN患者的外周血中是非常罕见的细胞群，因此使用直接来自外周血的浆细胞建立体外测定已证明是不可行的。因此，在第一步中，如Cocco M et al.((2012)J Immunol 189(12):5773-85)所述的体外分化实验用于将更丰富存在的记忆B细胞(Bmem)分化为长寿命的浆细胞。简而言之，通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单个核细胞(PBMC)，随后，通过磁性细胞分选从PBMC中分离出Bmem。将Bmem在不同细胞因子混合物(cocktail)和支持性饲养细胞系的存在下培养至少16天，直到通过流式细胞染色证实完全分化。

通过ELISA证实分化的浆细胞分泌人IgG。进行进一步的ELISA以检测抗GD-IgA1和抗核抗体，并且分别评估从IgAN和LN患者B细胞样品分化的浆细胞分泌的这些疾病特异性自身抗体的水平。

还在ADCC测定中测试体外分化的患者来源的浆细胞，其中将作为靶细胞的浆细胞与作为效应细胞的NK细胞共同培养，并且与菲泽妥单抗或同种型对照抗体一起温育。通过流式细胞术评价菲泽妥单抗相比对照对CD38+浆细胞耗尽的百分比。此外，如上所述将体外分化的患者来源的浆细胞与NK细胞以及菲泽妥单抗或同种型对照抗体共同培养，并且进行ELISA测量细胞培养上清液中的人总IgG以及疾病特异性自身抗体水平，以证明由于菲泽妥单抗处理后分泌抗体的浆细胞在培养中已被耗尽，总抗体和疾病特异性抗体水平急剧下降。此外，一个缩短的分化方案(改编自Wang T et al.,(2019)Front Immunol.10:1243)用于证实在不同环境下菲泽妥单抗在体外耗尽CD38+细胞的能力。采用这种测定，将患者PBMC与TLR7/8激动剂、IL-2和IFNα2b，以及菲泽妥单抗或同种型对照抗体共同培养。在5-6天的培养期后，通过流式细胞术证实菲泽妥单抗对CD38+CD27+细胞的耗尽，并且通过ELISA证实与用同种型对照抗体处理的细胞相比，IgG分泌减少。

3.2体内研究

体内研究的目的是在疾病相关的小鼠模型中，证明菲泽妥单抗有潜力耗尽分泌自身抗体的浆细胞，从而降低体内的自身抗体滴度和自身免疫症状的强度。

由于啮齿动物中的CD38生物学与人相比有很大不同，研究涉及用人免疫组分移植的免疫受损的小鼠。

狼疮肾炎模型是基于成熟的姥鲛烷诱导的自身免疫模型，但是在用来自脐带血的人CD34+细胞移植的免疫受损的NSG小鼠中(Gunawan M et al.(2017)Sci Rep,7(1):16642)。小鼠出现人SLE样症状(人自身抗体(核抗体)产生，狼疮肾炎和肺浆膜炎，淋巴细胞减少)。结果包括外周血、脾脏和骨髓中浆细胞的减少(通过流式细胞术评价)，以及血清中致病性抗核抗体的减少(通过ELISA测量)。

由于在人源化环境中建立IgA肾病模型非常困难，唯一可行的选择是证明菲泽妥单抗在体内耗尽产生针对半乳糖缺陷型IgA(gdIgA)抗体的抗体的人浆细胞的潜力。该模型是基于NSG-SGM3小鼠中的gdIgA疫苗接种，用CD34+细胞人源化。据报道人CD38+浆细胞可以存在于这种小鼠品系中(Jangalwe S et al.(2016)Immun Inflamm Dis 4(4):427-440)。结果包括外周血、脾脏和骨髓中浆细胞的减少(通过流式细胞术评估)，以及血清中抗gdIgA抗体的减少(通过ELISA测量)。

序列表

<110> 莫佛塞斯公司

<120> 抗CD38抗体及其用途

<130> MS320EP-Prov

<140>

<141>

<160> 11

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 1

Ser Tyr Tyr Met Asn

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 2

Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 3

Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 4

Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val Tyr

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 5

Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 6

Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu

1 5

<210> 7

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 109

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成肽"

<400> 8

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu

85 90 95

Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105

<210> 9

<211> 300

<212> PRT

<213> 智人

<400> 9

Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys

1 5 10 15

Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val

20 25 30

Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln

35 40 45

Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu

50 55 60

Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val

65 70 75 80

Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys

85 90 95

His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu

100 105 110

Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile

115 120 125

Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr

130 135 140

Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys

145 150 155 160

Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp

165 170 175

Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val

180 185 190

Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu

195 200 205

Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser

210 215 220

Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala

225 230 235 240

Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp

245 250 255

Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln

260 265 270

Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val

275 280 285

Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile

290 295 300

<210> 10

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成多核苷酸"

<400> 10

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttattata tgaattgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcggt atctctggtg atcctagcaa tacctattat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatctt 300

cctcttgttt atactggttt tgcttattgg ggccaaggca ccctggtgac ggttagctca 360

<210> 11

<211> 327

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列描述: 合成多核苷酸"

<400> 11

gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60

tcgtgtagcg gcgataatct tcgtcattat tatgtttatt ggtaccagca gaaacccggg 120

caggcgccag ttcttgtgat ttatggtgat tctaagcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240

gacgaagcgg attattattg ccagacttat actggtggtg cttctcttgt gtttggcggc 300

ggcacgaagt taaccgttct tggccag 327

Claims (15)

1.一种抗CD38抗体或抗体片段，用于治疗受试者的免疫复合物介导的疾病。

2.根据权利要求1使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述免疫复合物介导的疾病是肾脏疾病。

3.根据权利要求2使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述免疫复合物介导的疾病选自IgA肾病、狼疮肾炎、亨诺-许兰紫癜性肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎或药物诱导的免疫复合物介导的弥漫性增殖性肾小球肾炎。

4.根据权利要求3使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述IgA肾病是半乳糖缺陷型IgA1抗体(Gd-IgA1)和抗半乳糖缺陷型IgA1抗体(抗GD-IgA1)阳性IgA肾病。

5.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗体包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCDR1区，氨基酸序列SEQ ID NO:2的HCDR2区，氨基酸序列SEQ IDNO:3的HCDR3区，氨基酸序列SEQ ID NO:4的LCDR1区，氨基酸序列SEQ ID NO:5的LCDR2区和氨基酸序列SEQ ID NO:6的LCDR3区。

6.根据权利要求5使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗CD38抗体或抗体片段包含SEQ ID NO.:7的可变重链(VH)区和SEQ ID NO.:8的可变轻链(VL)区。

7.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述CD38特异性的抗体或抗体片段是IgG1。

8.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述CD38特异性的抗体或抗体片段是人抗体。

9.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗体通过ADCC和/或ADCP耗尽浆细胞。

10.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗CD38抗体或抗体片段的给药导致免疫复合物减少。

11.根据权利要求4-10中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述免疫复合物包含Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体。

12.根据权利要求10或11使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述免疫复合物沉积在肾脏的肾小球中。

13.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段根据受试者体重进行给药。

14.根据权利要求13使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段根据表6以至少2个剂量、至少5个剂量或至少9个剂量给药。

15.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中待治疗的受试者的特征在于筛查时蛋白尿≥1.0g/天。