CN116615426A - Fgfr抑制剂和其制造和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明部分地涉及N‑(4‑(4‑氨基‑5‑(3‑氟‑4‑((4‑甲基嘧啶‑2‑基)氧基)苯基)‑7‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)甲基丙烯酰胺的结晶形式、其盐、其共晶体和其变体。

Description

FGFR抑制剂和其制造和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年11月18日申请的美国临时专利申请第63/115,319号的权益，所述专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

背景技术

纤维母细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)为由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶域组成的受体酪氨酸激酶。FGF配体的结合引起受体二聚合和胞内域构形变化，从而引起激酶域和细胞内尾部发生分子间转磷酸化。磷酸化残基充当接附蛋白的对接位点，其促进下游信号级联，从而产生细胞行为，包括增殖、存活、分化、迁移和血管生成。失调的FGFR信号传导可经由以下发生：FGFR基因扩增或融合、FGFR错义突变、由表观遗传和/或转录调控因子的调节异常引起的受体过度表达，或FGF配体在肿瘤微环境中的上调。FGFR表达于许多细胞类型中；因此，异常的FGFR信号传导已牵涉到许多肿瘤类型的瘤形成、肿瘤进展和对治疗的抗性。(关于FGFR信号传导的综述，参见N.特纳(Turner)和R.格罗斯(Grose),《自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer)》2010,10:116-129；和其中所引用的参考文献)。

泛FGFR1-3抑制剂已对FGFR改变的多种癌症产生临床反应，然而，在靶毒性限制这些抑制剂的给与。泛FGFR抑制的最常见副作用的一为高磷酸盐血症。磷酸盐再吸收的调节由FGFR3和FGFR1介导。因此，需要不伤害FGFR1的FGFR选择性抑制剂。(J.加蒂内尼(Gattineni)等人,《美国生理学杂志肾生理学(Am.J.Physiol.Renal Physiol.)》2014,306:F351-F358；X.韩(Han)等人,《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》2016,11:e0147845)。含有FGFR2基因融合体的癌症以及具有FGFR2扩增和/或FGFR2活化突变的癌症已对泛FGFR抑制展现反应，然而，反应的低速率和持续时间表明其受到毒性限制。因此，需要FGFR2选择性抑制剂化合物和用这些化合物治疗癌症和其它病症的方法。(关于泛FGFR1-3抑制剂和临床反应的综述，参见I.S.巴比纳(Babina)和N.C.特纳,《自然综述癌症》2017,17:318-332；M.加藤(Katoh),《自然综述临床肿瘤学(Nat.Rev.Clin.Oncol.)》2019,16:105-122；和其中所引用的参考文献)。

多形现象为物质在超过一种晶格排列中结晶的能力。结晶或多形现象可影响药物物质的固态特性的许多方面。结晶形式可显著不同于非晶形式，且物质的不同晶体形式在许多方面可彼此显著不同，包括溶解度、溶解速率和/或生物可用性。一般而言，难以预测给定化合物是否将形成各种结晶固态形式。预测这些结晶固态形式的物理特性甚至更加困难。此外，对于某些调配物，例如适合于皮下使用的调配物，具有治疗剂的结晶形式可为有利的。

发明内容

本发明大体上涉及式I-IV化合物和其溶剂合物和其结晶形式。

在一个方面中，本文提供式(I)化合物

或其溶剂合物，其中X、m和n中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在一些实施例中，式(I)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。

在另一方面中，本文提供式(II)化合物

或其溶剂合物，其中X、p和q中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在一些实施例中，式(II)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。

在另一方面中，本文提供式(III)化合物

或其溶剂合物，其中X、r和s中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在一些实施例中，式(III)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。

在另一方面中，本文提供式(IV)化合物

或其溶剂合物，其中X、t和u中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在一些实施例中，式(IV)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。

在另一方面中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其溶剂合物或结晶形式和药学上可接受的赋形剂。

在另一方面中，本文提供一种使用如本文所述的化合物或其溶剂合物或结晶形式或其药物组合物抑制FGFR2活性和治疗如本文所述的病症、疾病和/或病状的方法。

附图说明

图1A描绘化合物I-1的形式A的X射线衍射图。

图1B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式A的表征。

图1C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式A的表征。

图1D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式A的表征。

图2A描绘化合物I-1的形式B的X射线衍射图。

图2B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式B的表征。

图2C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式B的表征。

图2D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式B的表征。

图3A描绘化合物I-1的形式C的X射线衍射图。

图3B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式C的表征。

图3C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式C的表征。

图3D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式C的表征。

图4A描绘化合物I-1的形式D的X射线衍射图。

图4B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式D的表征。

图4C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式D的表征。

图4D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式D的表征。

图4E描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-1的形式D的表征。

图5A描绘化合物I-1的形式E的X射线衍射图。

图5B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式E的表征。

图6A描绘化合物I-1的形式F的X射线衍射图。

图6B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式F的表征。

图6C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式F的表征。

图6D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式F的表征。

图7A描绘化合物I-1的形式G的X射线衍射图。

图7B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式G的表征。

图7C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式G的表征。

图7D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式G的表征。

图8A描绘化合物I-1的形式H的X射线衍射图。

图8B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式H的表征。

图8C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式H的表征。

图8D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式H的表征。

图9A描绘化合物I-1的形式I的X射线衍射图。

图9B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式I的表征。

图9C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式I的表征。

图9D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式I的表征。

图9E描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-1的形式I的表征。

图10A描绘化合物I-1的形式J的X射线衍射图。

图10B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式J的表征。

图10C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式J的表征。

图10D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式J的表征。

图11A描绘化合物I-1的形式K的X射线衍射图。

图11B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I-1的形式K的表征。

图11C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I-1的形式K的表征。

图11D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I-1的形式K的表征。

图12描绘用于产生对应于化合物I-1的形式A-K的图案1-11的程序。图案1对应于形式A。图案2对应于形式B。图案3对应于形式C。图案4对应于形式D。图案5对应于形式E。图案6对应于形式F。图案7对应于形式G。图案8对应于形式H。图案9对应于形式I。图案10对应于形式J。图案11对应于形式K。

图13A描绘化合物I-2(游离形式)的X射线衍射图1至5(形式A-E)。

图13B描绘化合物I-2(游离形式)的形式B的X射线衍射图。

图13C描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-2的形式B的表征。

图13D描绘热解重量分析(下方)和差示扫描热量测定(上方)对化合物I-2的形式B的表征。

图13E描绘在40C、75％相对湿度和25C、97％相对湿度下静态储存之前和之后，化合物I-2的形式B的X射线衍射图。

图14A描绘在40C和75％相对湿度下储存一周之前和之后，化合物I-3(HBr盐)的形式A的X射线衍射图。

图14B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-3的形式A的表征。

图14C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物I-3的形式A的表征。

图15A描绘在40C和75％相对湿度下储存一周之前和之后，化合物I-4(硫酸盐)的形式B的X射线衍射图。

图15B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-4的形式B的表征。

图15C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物I-4的形式B的表征。

图16A描绘在40C和75％相对湿度下储存一周之前和之后，化合物I-5(对甲苯磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图16B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-5的形式A的表征。

图16C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物I-5的形式A的表征。

图17A描绘在40C和75％相对湿度下储存一周之前和之后，化合物I-6(甲磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图17B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-6的形式A的表征。

图17C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物I-6的形式A的表征。

图18A描绘在40C和75％相对湿度下储存一周之前和之后，化合物I-7(苯磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图18B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-7的形式A的表征。

图18C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物I-7的形式A的表征。

图19A描绘在40C和75％相对湿度下储存一周之前和之后，化合物I-8(顺丁烯二酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图19B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物I-8的形式A的表征。

图19C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物I-8的形式A的表征。

图20描绘化合物I-2的反丁烯二酸共晶体的形式A的X射线衍射图。

图21描绘化合物I-2的丙二酸共晶体的形式A的X射线衍射图。

图22描绘化合物I-2的苯甲酸共晶体的形式A的X射线衍射图。

图23描绘化合物I-2的苯甲酰胺共晶体的形式A的X射线衍射图。

图24A描绘化合物II-1(游离形式)的形式A的X射线衍射图。

图24B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-1的形式A的表征。

图24C描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物II-1的形式A的表征。

图24D描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物II-1的形式A的表征。

图24E描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(上方)，化合物II-1形式A的XRPD衍射图(下方)。

图25A描绘化合物II-1(游离形式)的形式B的X射线衍射图。

图25B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-1的形式B的表征。

图25C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物II-1的形式B的表征。

图25D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(上方)，化合物II-1形式B的XRPD衍射图(下方)。

图26A描绘化合物II-2(盐酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图26B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-2的形式A的表征。

图26C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物II-2的形式A的表征。

图26D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(上方)，化合物II-2形式A的XRPD衍射图(下方)。

图27A描绘化合物II-3(氢溴酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图27B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-3的形式A的表征。

图27C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物II-3的形式A的表征。

图27D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(上方)，化合物II-3形式A的XRPD衍射图(下方)。

图28A描绘化合物II-4(甲苯磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图28B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-4的形式A的表征。

图28C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物II-4的形式A的表征。

图28D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(上方)，化合物II-4形式A的XRPD衍射图(下方)。

图29A描绘化合物II-5(甲磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图29B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-5的形式A的表征。

图29C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物II-5的形式A的表征。

图30A描绘化合物II-6(苯磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图30B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-6的形式A的表征。

图30C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物II-6的形式A的表征。

图30D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(上方)，化合物II-6形式A的XRPD衍射图(下方)。

图31A描绘化合物II-7(反丁烯二酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图31B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物II-7的形式A的表征。

图31C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物II-7的形式A的表征。

图31D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(上方)，化合物II-7形式A的XRPD衍射图(下方)。

图32A描绘化合物III-1(游离形式)的形式A的X射线衍射图。

图32B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-1的形式A的表征。

图32C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-1的形式A的表征。

图32D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-1形式A的XRPD衍射图(上方)。

图33A描绘化合物III-1(游离形式)的形式B的X射线衍射图。

图33B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-1的形式B的表征。

图33C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-1的形式B的表征。

图33D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-1形式B的XRPD衍射图(上方)。

图34A描绘化合物III-1(游离形式)的形式C的X射线衍射图。

图34B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-1的形式C的表征。

图34C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-1的形式C的表征。

图34D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-1形式C的XRPD衍射图(上方)。

图35A描绘化合物III-2(盐酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图35B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-2的形式A的表征。

图35C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-2的形式A的表征。

图35D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-2形式A的XRPD衍射图(上方)。

图36A描绘化合物III-2(盐酸盐)的形式B的X射线衍射图。

图36B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-2的形式B的表征。

图36C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-2的形式B的表征。

图36D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-2形式B的XRPD衍射图(上方)。

图37A描绘化合物III-2(盐酸盐)的形式C和形式E混合物(上方)和形式C(下方)的X射线衍射图。

图37B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-2的形式C和形式E混合物的表征。

图37C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-2的形式C和形式E混合物的表征。

图37D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-2形式C和形式E混合物的XRPD衍射图(上方)。

图38A描绘化合物III-2(盐酸盐)的形式D的X射线衍射图。

图38B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-2的形式D的表征。

图38C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-2的形式D的表征。

图38D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-2形式D的XRPD衍射图(上方)。

图39A描绘化合物III-3(氢溴酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图39B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-3的形式A的表征。

图39C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-3的形式A的表征。

图39D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-3形式A的XRPD衍射图(上方)。

图40A描绘化合物III-4(硫酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图40B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-4的形式A的表征。

图40C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-4的形式A的表征。

图40D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-4形式A的XRPD衍射图(上方)。

图41A描绘化合物III-4(硫酸盐)的形式B(下方)和形式A(上方)的X射线衍射图。

图41B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-4的形式A的表征。

图41C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-4的形式A的表征。

图41D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-4形式A的XRPD衍射图(上方)。

图42A描绘化合物III-5(甲磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图42B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-5的形式A的表征。

图42C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-5的形式A的表征。

图42D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-5形式A的XRPD衍射图(上方)。

图43A描绘化合物III-6(酒石酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图43B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物III-6的形式A的表征。

图43C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物III-6的形式A的表征。

图43D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物III-6形式A的XRPD衍射图(上方)。

图44A描绘化合物IV-1(游离形式)的形式A的X射线衍射图。

图44B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物IV-1的形式A的表征。

图44C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物IV-1的形式A的表征。

图44D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物IV-1形式A的XRPD衍射图(上方)。

图45A描绘化合物IV-2(盐酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图45B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物IV-2的形式A的表征。

图45C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物IV-2的形式A的表征。

图45D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物IV-2形式A的XRPD衍射图(上方)。

图46A描绘化合物IV-3(甲苯磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图46B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物IV-3的形式A的表征。

图46C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物IV-3的形式A的表征。

图46D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物IV-3形式A的XRPD衍射图(上方)。

图47A描绘化合物IV-3(甲苯磺酸盐)的形式B的X射线衍射图。

图47B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物IV-3的形式B的表征。

图48A描绘化合物IV-4(甲磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图48B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物IV-4的形式A的表征。

图48C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物IV-4的形式A的表征。

图48D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物IV-4形式A的XRPD衍射图(上方)。

图49A描绘化合物IV-5(苯磺酸盐)的形式A的X射线衍射图。

图49B描绘通过在D6-DMSO中以400MHz进行¹H核磁共振(¹H NMR)对化合物IV-5的形式A的表征。

图49C描绘通过热解重量分析(上方)和差示扫描热量测定(下方)对化合物IV-5的形式A的表征。

图49D描绘在40℃/75％RH下储存7天之后(下方)，化合物IV-5形式A的XRPD衍射图(上方)。

具体实施方式

已发现，具有下式的化合物： 为FGFR抑制剂且适用于治疗病症、疾病和/或病状，例如如本文所述的“FGFR2介导的”病症、疾病和/或病状。将需要提供赋予如改进的水溶性、稳定性和易于调配的特征的化合物的固体形式(例如，呈游离碱或盐或溶剂合物形式)。

还已发现，优化方法可显著增加化合物的纯度，且可将杂质化合物6：降至小于约0.15的液相色谱面积百分比(LCAP)，如实例1和2中所示。因此，如本文所提供的化合物基本上不含杂质，例如化合物6。

式(I)化合物

在一些实施例中，本文提供式(I)化合物

或其溶剂合物；

其中

m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

n为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且

X为盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或顺丁烯二酸。

所属领域的普通技术人员应了解，表示为“X”的酸部分和N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺以离子方式键结以形成式(I)化合物。还应了解，当n为0时，X不存在，表明式(I)化合物以“游离碱”形式，即“游离形式”存在。

经考虑，式(I)化合物可以多种物理形式存在。举例来说，式(I)化合物可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，式(I)化合物呈固体形式。当式(I)化合物呈固体形式时，所述化合物可为非晶形、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。

在一些实施例中，式(I)化合物可呈水合物形式。在一些实施例中，式(I)化合物可呈半水合物形式。

在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。

在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为0.5。在一些实施例中，n为1.5。在一些实施例中，n为2.5。

在一些实施例中，X为盐酸。在一些实施例中，X为氢溴酸。在一些实施例中，X为硫酸。在一些实施例中，X为对甲苯磺酸。在一些实施例中，X为甲磺酸。在一些实施例中，X为苯磺酸。在一些实施例中，X为顺丁烯二酸。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，式(I)化合物或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，式(I)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，式(I)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，式(I)化合物或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，式(I)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，式(I)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

针对式(I)化合物描绘的结构还意图包括所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在一些实施例中，本文提供N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐。在一些实施例中，N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐为单盐酸盐。在一些实施例中，N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐为双盐酸盐。在一些实施例中，N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐为参盐酸盐。

化合物I-1

在一些实施例中，式(I)化合物为化合物I-1：

或其溶剂合物。

在一些实施例中，化合物I-1为无水固体。

在一些实施例中，化合物I-1为非晶形固体。在其它实施例中，化合物I-1为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-1为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-1形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-1的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-1或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-1或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-1或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-1或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-1或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-1或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-1所描绘的结构还意图包括化合物I-1的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在某些实施例中，化合物I-1为结晶固体。在其它实施例中，化合物I-1为基本上不含非晶形化合物I-1的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-1”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-1。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-1。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-1。

已发现，化合物I-1可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型，如本文所描述的那些。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由约12.3 2θ、约24.0 2θ和约15.6 2θ组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由约12.3 2θ、约24.0 2θ、约15.6 2θ、约12.7 2θ、约10.4 2θ、约11.1 2θ和约15.2 2θ组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由约12.3 2θ、约24.0 2θ、约15.6 2θ、约12.7 2θ、约10.4 2θ、约11.1 2θ和约15.2 2θ组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由约12.3 2θ、约24.0 2θ、约15.6 2θ、约12.7 2θ、约10.4 2θ、约11.1 2θ和约15.2 2θ组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由约12.3 2θ、约24.0 2θ、约15.6 2θ、约12.72θ、约10.4 2θ、约11.1 2θ和约15.2 2θ组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由约12.3 2θ、约24.0 2θ、约15.62θ、约12.7 2θ、约10.4 2θ、约11.1 2θ和约15.2 2θ组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的X射线衍射图与图1A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.1中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.1中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.1中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.1中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.1中所列出的峰组成的组。

如本文所用，术语“约”在2θ度的峰的文中意指峰可为给定2θ值±0.2，或给定2θ值±0.1，或给定值。举例来说，“约23.8 2θ”的峰意指峰可为23.6 2θ、23.7 2θ、23.8 2θ、23.92θ或24.0 2θ。

在一些实施例中，化合物I-1的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图1B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的热解重量分析(TGA)图与图1C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式B。在一些实施例中，化合物I-I的形式B的X射线衍射图与图2A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式B的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.2中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式B的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.2中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式B的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.2中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式B的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.2中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式B的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.2中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式B的差示扫描热量测定(DSC)图与图2B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式B的热解重量分析(TGA)图与图2C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式B的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式C。在一些实施例中，化合物I-I的形式C的X射线衍射图与图3A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式C的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.3中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式C的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.3中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式C的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.3中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式C的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.3中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式C的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.3中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式C的差示扫描热量测定(DSC)图与图3B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式C的热解重量分析(TGA)图与图3C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式C的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式D。在一些实施例中，化合物I-I的形式D的X射线衍射图与图4A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式D的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.4中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式D的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.4中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式D的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.4中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式D的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.4中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式D的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.4中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式D的差示扫描热量测定(DSC)图与图4B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式D的热解重量分析(TGA)图与图4C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式D的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式E。在一些实施例中，化合物I-I的形式E的X射线衍射图与图5A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式E的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.5中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式E的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.5中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式E的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.5中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式E的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.5中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式E的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.5中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式E的差示扫描热量测定(DSC)图与图5B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式E的热解重量分析(TGA)图与图5C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式E的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式F。在一些实施例中，化合物I-I的形式F的X射线衍射图与图6A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式F的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.6中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式F的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.6中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式F的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.6中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式F的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.6中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式F的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.6中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式F的差示扫描热量测定(DSC)图与图6B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式F的热解重量分析(TGA)图与图6C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式F的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式G。在一些实施例中，化合物I-I的形式G的X射线衍射图与图7A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式G的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.7中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式G的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.7中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式G的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.7中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式G的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.7中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式G的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.7中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式G的差示扫描热量测定(DSC)图与图7B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式G的热解重量分析(TGA)图与图7C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式G的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式H。在一些实施例中，化合物I-I的形式H的X射线衍射图与图8A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式H的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式H的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式H的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式H的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式H的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.8中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式H的差示扫描热量测定(DSC)图与图8B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式H的热解重量分析(TGA)图与图8C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式H的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式I。在一些实施例中，化合物I-I的形式I的X射线衍射图与图9A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的差示扫描热量测定(DSC)图与图9B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的热解重量分析(TGA)图与图9C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式I的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式J。在一些实施例中，化合物I-I的形式J的X射线衍射图与图10A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式J的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.10中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式J的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.10中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式J的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.10中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式J的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.10中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式J的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.10中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式J的差示扫描热量测定(DSC)图与图10B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式J的热解重量分析(TGA)图与图10C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式J的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物I-1的固体结晶形式为形式K。在一些实施例中，化合物I-I的形式K的X射线衍射图与图11A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式K的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.11中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式K的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.11中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式K的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.11中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式K的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.11中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物I-1的形式K的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表2.11中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物I-1的形式K的差示扫描热量测定(DSC)图与图11B中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物I-1的形式K的热解重量分析(TGA)图与图11C中所描绘的基本上类似。在另一实施例中，化合物I-1的形式K的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

化合物I-2

在另一实施例中，式(I)化合物为化合物I-2，其中化合物I-2为游离碱(或“游离形式”)。

在一些实施例中，化合物I-2为非晶形固体。在一些实施例中，化合物I-2为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-2为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-2形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-2的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-2或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-2或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-2或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-2或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-2或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-2或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-2所描绘的结构还意图包括化合物I-2的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在其它实施例中，化合物I-2为基本上不含非晶形化合物I-2的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-2”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-2。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-2。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-2。

已发现，化合物I-2可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型，如本文所描述的那些。

在某些实施例中，化合物I-2的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物I-2的形式A的X射线衍射图与图13A中所描绘的图案1基本上类似。

在某些实施例中，化合物I-2的固体结晶形式为形式B。在一些实施例中，化合物I-2的形式B的X射线衍射图与图13A中所描绘的图案2基本上类似。在某些实施例中，化合物I-2的形式B的X射线衍射图与图13B中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-2的形式B的热解重量分析(TGA)图与图13D中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，在40C、75％相对湿度和25C、97％相对湿度下静态储存之前和之后，化合物I-2的形式B的X射线衍射图与图13E中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-2的形式B的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在某些实施例中，化合物I-2的固体结晶形式为形式C。在一些实施例中，化合物I-2的形式C的X射线衍射图与图13A中所描绘的图案3基本上类似。

在某些实施例中，化合物I-2的固体结晶形式为形式D。在一些实施例中，化合物I-2的形式D的X射线衍射图与图13A中所描绘的图案4基本上类似。

在某些实施例中，化合物I-2的固体结晶形式为形式E。在一些实施例中，化合物I-2的形式E的X射线衍射图与图13A中所描绘的图案5基本上类似。

化合物I-3

在另一实施例中，式(I)化合物为化合物I-3，其为氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物I-3为单氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物I-3为双氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物I-3为参氢溴酸盐。

在一些实施例中，化合物I-3为非晶形固体。在一些实施例中，化合物I-3为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-3为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-3形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-3的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-3的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-3或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-3或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-3或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-3或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-3或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-3或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-3所描绘的结构还意图包括化合物I-3的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在其它实施例中，化合物I-3为基本上不含非晶形化合物I-3的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-3”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-3。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-3。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-3。

在某些实施例中，化合物I-3的固体结晶形式的X射线衍射图与图14A中所描绘的任一图案基本上类似。在某些实施例中，化合物I-3的固体结晶形式的热解重量分析图与图14C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-3的固体结晶形式的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

化合物I-4

在另一实施例中，式(I)化合物为化合物I-4，其为硫酸盐(sulfuric acid salt/sulfate)。

在一些实施例中，化合物I-4为非晶形固体。在一些实施例中，化合物I-4为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-4为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-4形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-4的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-4的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-4或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-4或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-4或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-4或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-4或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-4或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-4所描绘的结构还意图包括化合物I-4的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在其它实施例中，化合物I-4为基本上不含非晶形化合物I-4的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-4”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-4。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-4。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-4。

在某些实施例中，化合物I-4的固体结晶形式的X射线衍射图与图15A中所描绘的任一图案基本上类似。在某些实施例中，化合物I-4的固体结晶形式的热解重量分析图与图15C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-4的固体结晶形式的特征可为同时与这些图中的两者基本上类似。

化合物I-5

在另一实施例中，式(I)化合物为化合物I-5，其为对甲苯磺酸盐。

在一些实施例中，化合物I-5为非晶形固体。在一些实施例中，化合物I-5为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-5为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-5形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-5的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-5的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-5或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-5或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-5或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-5或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-5或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-5或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-5所描绘的结构还意图包括化合物I-5的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在其它实施例中，化合物I-5为基本上不含非晶形化合物I-5的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-5”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-5。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-5。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-5。

在某些实施例中，化合物I-5的固体结晶形式的X射线衍射图与图16A中所描绘的任一图案基本上类似。在某些实施例中，化合物I-5的固体结晶形式的热解重量分析图与图16C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-5的固体结晶形式的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

化合物I-6

在另一实施例中，式(I)化合物为化合物I-6，其为甲磺酸盐。

在一些实施例中，化合物I-6为非晶形固体。在一些实施例中，化合物I-6为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-6为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-6形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-6的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-6的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-6或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-6或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-6或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-6或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-6或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-6或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-6所描绘的结构还意图包括化合物I-6的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在其它实施例中，化合物I-6为基本上不含非晶形化合物I-6的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-6”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-6。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-6。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-6。

在某些实施例中，化合物I-6的固体结晶形式的X射线衍射图与图17A中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-6的固体结晶形式的热解重量分析图与图17C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-6的固体结晶形式的特征可为同时与这些图中的两者基本上类似。

化合物I-7

在另一实施例中，式(I)化合物为化合物I-7，其为苯磺酸盐。

在一些实施例中，化合物I-7为非晶形固体。在一些实施例中，化合物I-7为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-7为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-7形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-7的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-7的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-7或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-7或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-7或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-7或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-7或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-7或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-7所描绘的结构还意图包括化合物I-7的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在其它实施例中，化合物I-7为基本上不含非晶形化合物I-7的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-7”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-7。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-7。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-7。

在某些实施例中，化合物I-7的固体结晶形式的X射线衍射图与图18A中所描绘的任一图案基本上类似。在某些实施例中，化合物I-7的固体结晶形式的热解重量分析图与图18C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-7的固体结晶形式的特征可为同时与这些图中的两者基本上类似。

化合物I-8

在另一实施例中，式(I)化合物为化合物I-8，其为顺丁烯二酸盐。

在一些实施例中，化合物I-8为非晶形固体。在一些实施例中，化合物I-8为结晶固体。在一些实施例中，化合物I-8为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物I-8形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物I-8的不同形式、残余溶剂或可能由化合物I-8的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，化合物I-8或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-8或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，化合物I-8或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，化合物I-8或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-8或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物I-8或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的杂质化合物6(包括化合物6的游离碱和盐，或其溶剂合物，或其固体形式)。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

关于化合物I-8所描绘的结构还意图包括化合物I-8的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在其它实施例中，化合物I-8为基本上不含非晶形化合物I-8的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物I-8”意指所述化合物不含大量非晶形化合物I-8。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物I-8。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物I-8。

在某些实施例中，化合物I-8的固体结晶形式的X射线衍射图与图19A中所描绘的任一图案基本上类似。在某些实施例中，化合物I-8的固体结晶形式的热解重量分析图与图19C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物I-8的固体结晶形式的特征可为同时与这些图中的两者基本上类似。

式(II)化合物

在一个实施例中，本文提供一种式(II)化合物

或其溶剂合物；

其中

p为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

q为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且

X为盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或反丁烯二酸。

所属领域的普通技术人员应了解，表示为“X”的酸部分和(R)-N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺以离子方式键结以形成式(II)化合物。还应了解，当q为0时，X不存在，表明式(II)化合物以“游离碱”形式，即“游离形式”存在。

经考虑，式(II)化合物可以多种物理形式存在。举例来说，式(II)化合物可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，式(II)化合物呈固体形式。当式(II)化合物呈固体形式时，所述化合物可为非晶形、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。

在一些实施例中，式(II)化合物可呈水合物形式。在一些实施例中，式(II)化合物可呈半水合物形式。

在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。在一些实施例中，p为5。在一些实施例中，p为6。在一些实施例中，p为7。在一些实施例中，p为8。在一些实施例中，p为9。

在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为0.5。在一些实施例中，q为1.5。在一些实施例中，q为2.5。

在一些实施例中，X为盐酸。在一些实施例中，X为氢溴酸。在一些实施例中，X为对甲苯磺酸。在一些实施例中，X为甲磺酸。在一些实施例中，X为苯磺酸。在一些实施例中，X为反丁烯二酸。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的式(II)化合物形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括式(II)化合物的不同形式、残余溶剂或可能由式(II)化合物的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，式(II)化合物或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，式(II)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，式(II)化合物或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，式(II)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

针对式(II)化合物描绘的结构还意图包括所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在一些实施例中，式(II)化合物为化合物II-1，其中化合物II-1为游离碱(或“游离形式”)。在一些实施例中，化合物II-1为非晶形固体。在一些实施例中，化合物II-1为结晶固体。在一些实施例中，化合物II-1为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物II-1形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物II-1的不同形式、残余溶剂或可能由化合物II-1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物II-1。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物II-1。

在其它实施例中，化合物II-1为基本上不含非晶形化合物II-1的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物II-1”意指所述化合物不含大量非晶形化合物II-1。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物II-1。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物II-1。

已发现，化合物II-1可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型，如本文所描述的那些。

在一些实施例中，化合物II-1的固体结晶形式为形式A。在某些实施例中，化合物II-1的形式A的X射线衍射图与图24A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-1的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表8中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表8中所列出的峰组成的组。

在某些实施例中，化合物II-1的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图24C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-1的形式A的热解重量分析(TGA)图与图24D中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-1形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物II-1的固体结晶形式为形式B。在某些实施例中，化合物II-1的形式B的X射线衍射图与图25A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-1的形式B的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式B的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式B的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式B的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表9中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-1的形式B的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表9中所列出的峰组成的组。

在某些实施例中，化合物II-1的形式B的差示扫描热量测定(DSC)图与图25C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-1的形式B的热解重量分析(TGA)图与图25D中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-1形式B的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(II)化合物为化合物II-2，其中化合物II-2为盐酸盐。在一些实施例中，化合物II-2为单盐酸盐。在一些实施例中，化合物II-2为双盐酸盐。在一些实施例中，化合物II-2为参盐酸盐。

在一些实施例中，化合物II-2为非晶形固体。在一些实施例中，化合物II-2为结晶固体。在一些实施例中，化合物II-2为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物II-2形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物II-2的不同形式、残余溶剂或可能由化合物II-2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物II-2。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物II-2。

在某些实施例中，化合物II-2为结晶固体。在其它实施例中，化合物II-2为基本上不含非晶形化合物II-2的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物II-2”意指所述化合物不含大量非晶形化合物II-2。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物II-2。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物II-2。

在一些实施例中，化合物II-2的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的X射线衍射图与图26A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表14中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表14中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表14中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表14中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表14中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物II-2的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图26C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的热解重量分析图与图26C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-2的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(II)化合物为化合物II-3，其中化合物II-3为氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物II-3为单氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物II-3为双氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物II-3为参氢溴酸盐。

在一些实施例中，化合物II-3为非晶形固体。在一些实施例中，化合物II-3为结晶固体。在一些实施例中，化合物II-3为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物II-3形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物II-3的不同形式、残余溶剂或可能由化合物II-3的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物II-3。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物II-3。

在某些实施例中，化合物II-3为结晶固体。在其它实施例中，化合物II-3为基本上不含非晶形化合物II-3的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物II-3”意指所述化合物不含大量非晶形化合物II-3。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物II-3。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物II-3。

在一些实施例中，化合物II-3的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的X射线衍射图与图27A中的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表15中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表15中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表15中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表15中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表15中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物II-3的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图27C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的热解重量分析图与图27C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-3的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(II)化合物为化合物II-4，其中化合物II-4为对甲苯磺酸盐。

在一些实施例中，化合物II-4为非晶形固体。在一些实施例中，化合物II-4为结晶固体。在一些实施例中，化合物II-4为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物II-4形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物II-4的不同形式、残余溶剂或可能由化合物II-4的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物II-4。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物II-4。

在某些实施例中，化合物II-4为结晶固体。在其它实施例中，化合物II-4为基本上不含非晶形化合物II-4的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物II-4”意指所述化合物不含大量非晶形化合物II-4。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物II-4。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物II-4。

在一些实施例中，化合物II-4的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的X射线衍射图与图28A中的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表16中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表16中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表16中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表16中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表16中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物II-4的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图28C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的热解重量分析图与图28C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-4的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(II)化合物为化合物II-5，其中化合物II-5为甲磺酸盐。

在一些实施例中，化合物II-5为非晶形固体。在一些实施例中，化合物II-5为结晶固体。在一些实施例中，化合物II-5为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物II-5形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物II-5的不同形式、残余溶剂或可能由化合物II-5的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物II-5。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物II-5。

在某些实施例中，化合物II-5为结晶固体。在其它实施例中，化合物II-5为基本上不含非晶形化合物II-5的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物II-5”意指所述化合物不含大量非晶形化合物II-5。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物II-5。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物II-5。

在一些实施例中，化合物II-5的固体结晶形式为形式A。在某些实施例中，化合物II-5的形式A的X射线衍射图与图29A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物II-5的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表17中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-5的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表17中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-5的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表17中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-5的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表17中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-5的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表17中所列出的峰组成的组。

在某些实施例中，化合物II-5的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图29C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-5的形式A的热解重量分析图与图29C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-5的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(II)化合物为化合物II-6，其中化合物II-6为苯磺酸盐。

在一些实施例中，化合物II-6为非晶形固体。在一些实施例中，化合物II-6为结晶固体。在一些实施例中，化合物II-6为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物II-6形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物II-6的不同形式、残余溶剂或可能由化合物II-6的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物II-6。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物II-6。

在某些实施例中，化合物II-6为结晶固体。在其它实施例中，化合物II-6为基本上不含非晶形化合物II-6的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物II-6”意指所述化合物不含大量非晶形化合物II-6。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物II-6。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物II-6。

在一些实施例中，化合物II-6的固体结晶形式为形式A。在某些实施例中，化合物II-6的形式A的X射线衍射图与图30A中所描绘的任一图案基本上类似。在一些实施例中，化合物II-6的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表18中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-6的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表18中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-6的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表18中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-6的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表18中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-6的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表18中所列出的峰组成的组。

在某些实施例中，化合物II-6的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图30C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-6的形式A的热解重量分析图与图30C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-6的形式A的特征可为同时与这些图中的两者基本上类似。

在另一实施例中，式(II)化合物为化合物II-7，其中化合物II-7为反丁烯二酸盐。

在一些实施例中，化合物II-7为非晶形固体。在一些实施例中，化合物II-7为结晶固体。在一些实施例中，化合物II-7为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物II-7形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物II-7的不同形式、残余溶剂或可能由化合物II-7的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物II-7。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物II-7。

在某些实施例中，化合物II-7为结晶固体。在其它实施例中，化合物II-7为基本上不含非晶形化合物II-7的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物II-7”意指所述化合物不含大量非晶形化合物II-7。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物II-7。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物II-7。

在一些实施例中，化合物II-7的固体结晶形式为形式A。在某些实施例中，化合物II-7的形式A的X射线衍射图与图31A中所描绘的任一图案基本上类似。在一些实施例中，化合物II-7的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表19中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-7的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表19中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-7的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表19中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-7的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表19中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物II-7的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表19中所列出的峰组成的组。

在某些实施例中，化合物II-7的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图31C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-7的形式A的热解重量分析图与31C中所描绘的基本上类似。在某些实施例中，化合物II-7的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

式(III)化合物

在一个实施例中，本文提供一种式(III)化合物

或其溶剂合物；

其中

r为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

s为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且

X为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸或酒石酸。

所属领域的普通技术人员应了解，表示为“X”的酸部分和6-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以离子方式键结以形成式(III)化合物。还应了解，当s为0时，X不存在，表明式(III)化合物以“游离碱”形式，即“游离形式”存在。

经考虑，式(III)化合物可以多种物理形式存在。举例来说，式(III)化合物可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，式(III)化合物呈固体形式。当式(III)化合物呈固体形式时，所述化合物可为非晶形、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。

在一些实施例中，式(III)化合物可呈水合物形式。在一些实施例中，式(III)化合物可呈半水合物形式。

在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。在一些实施例中，r为6。在一些实施例中，r为7。在一些实施例中，r为8。在一些实施例中，r为9。

在一些实施例中，s为0。在一些实施例中，s为1。在一些实施例中，s为2。在一些实施例中，s为3。在一些实施例中，s为0.5。在一些实施例中，s为1.5。在一些实施例中，s为2.5。

在一些实施例中，X为盐酸。在一些实施例中，X为氢溴酸。在一些实施例中，X为硫酸。在一些实施例中，X为甲磺酸。在一些实施例中，X为酒石酸。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的式(III)化合物形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括式(III)化合物的不同形式、残余溶剂或可能由式(III)化合物的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，式(III)化合物或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，式(III)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，式(III)化合物或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，式(III)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

针对式(III)化合物描绘的结构还意图包括所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在一些实施例中，式(III)化合物为化合物III-1，其中化合物III-1为游离碱(或“游离形式”)。在一些实施例中，化合物III-1为非晶形固体。在一些实施例中，化合物III-1为结晶固体。在一些实施例中，化合物III-1为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物III-1形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物III-1的不同形式、残余溶剂或可能由化合物III-1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物III-1。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物III-1。

在其它实施例中，化合物III-1为基本上不含非晶形化合物III-1的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物III-1”意指所述化合物不含大量非晶形化合物III-1。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物III-1。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物III-1。

已发现，化合物III-1可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型，如本文所描述的那些。

在一些实施例中，化合物III-1的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的X射线衍射图与图32A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表23中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表23中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表23中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表23中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表23中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物III-1的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图32C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的热解重量分析图与图32C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物III-1的固体结晶形式为形式B。在一些实施例中，化合物III-1的形式B的X射线衍射图与图33A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式B的差示扫描热量测定(DSC)图与图33C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式A的热解重量分析图与图33C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式B的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物III-1的固体结晶形式为形式C。在一些实施例中，化合物III-1的形式C的X射线衍射图与图34A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式C的差示扫描热量测定(DSC)图与图34C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式C的热解重量分析图与图34C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-1的形式C的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(III)化合物为化合物III-2，其中化合物III-2为盐酸盐。在一些实施例中，化合物III-2为单盐酸盐。在一些实施例中，化合物III-2为双盐酸盐。在一些实施例中，化合物III-2为参盐酸盐。

在一些实施例中，化合物III-2为非晶形固体。在一些实施例中，化合物III-2为结晶固体。在一些实施例中，化合物III-2为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物III-2形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物III-2的不同形式、残余溶剂或可能由化合物III-2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物III-2。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物III-2。

在其它实施例中，化合物III-2为基本上不含非晶形化合物III-2的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物III-2”意指所述化合物不含大量非晶形化合物III-2。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物III-2。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物III-2。

已发现，化合物III-2可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型，如本文所描述的那些。

在一些实施例中，化合物III-2的固体结晶形式为形式A。在某些实施例中，化合物III-2的形式A的X射线衍射图与图35A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表31中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表31中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表31中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表31中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表31中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物III-2的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图35C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式A的热解重量分析(TGA)图与图35C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物III-2的固体结晶形式为形式B。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的X射线衍射图与图36A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表32中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表32中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表32中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表32中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表32中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物III-2的形式B的差示扫描热量测定(DSC)图与图36C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的热解重量分析图与图36C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式B的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物III-2的固体结晶形式为形式C。在一些实施例中，化合物III-2的形式C的X射线衍射图与图37A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式C的差示扫描热量测定(DSC)图与图37C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式C的热解重量分析图与图37C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式C的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物III-2的固体结晶形式为形式D。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的X射线衍射图与图38A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表33中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表33中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表33中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表33中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表33中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物III-2的形式D的差示扫描热量测定(DSC)图与图38C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的热解重量分析(TGA)图与图38C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-2的形式D的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(III)化合物为化合物III-3，其中化合物III-3为氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物III-3为单氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物III-3为双氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物III-3为参氢溴酸盐。

在一些实施例中，化合物III-3为非晶形固体。在一些实施例中，化合物III-3为结晶固体。在一些实施例中，化合物III-3为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物III-3形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物III-3的不同形式、残余溶剂，或任何其它可能由化合物III-3的制备和/或分离产生的杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物III-3。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物III-3。

在某些实施例中，化合物III-3为结晶固体。在其它实施例中，化合物III-3为基本上不含非晶形化合物III-3的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物III-3”意指所述化合物不含大量非晶形化合物III-3。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物III-3。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物III-3。

在一些实施例中，化合物III-3的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物III-3的形式A的X射线衍射图案与图39A中所描绘者基本上类似。在一些实施例中，化合物III-3的形式A可以具有至少两个2θ度特征峰的粉末X射线衍射图案为特征，所述特征峰各选自由表34中所列峰组成的群组。在一些实施例中，化合物III-3的形式A可以具有至少三个2θ度特征峰的粉末X射线衍射图案为特征，所述特征峰各选自由表34中所列峰组成的群组。在一些实施例中，化合物III-3的形式A可以具有至少四个2θ度特征峰的粉末X射线衍射图案为特征，所述特征峰各选自由表34中所列峰组成的群组。在一些实施例中，化合物III-3的形式A可以具有至少五个2θ度特征峰的粉末X射线衍射图案为特征，所述特征峰各选自由表34中所列峰组成的群组。在一些实施例中，化合物III-3的形式A可以具有至少六个2θ度特征峰的粉末X射线衍射图案为特征，所述特征峰各选自由表34中所列峰组成的群组。

在一些实施例中，化合物III-3的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图39C中所描绘者基本上类似。在一些实施例中，化合物III-3的形式A的热解重量分析图与图39C中所描绘者基本上类似。在一些实施例中，化合物III-3的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(III)化合物为化合物III-4，其中化合物III-4为硫酸盐(sulfuricacid salt/sulfate)。

在一些实施例中，化合物III-4为非晶形固体。在一些实施例中，化合物III-4为结晶固体。在一些实施例中，化合物III-4为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物III-4形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物III-4的不同形式、残余溶剂或可能由化合物III-4的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物III-4。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物III-4。

在某些实施例中，化合物III-4为结晶固体。在其它实施例中，化合物III-4为基本上不含非晶形化合物III-4的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物III-4”意指所述化合物不含大量非晶形化合物III-4。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物III-4。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物III-4。

已发现，化合物III-4可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型，如本文所描述的那些。

在一些实施例中，化合物III-4的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的X射线衍射图与图40A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表35中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表35中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表35中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表35中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表35中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物III-4的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图40C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的热解重量分析图与图40C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-4的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物III-4的固体结晶形式为形式B。在一些实施例中，化合物III-4的形式B的X射线衍射图与图41A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-4的形式B的差示扫描热量测定(DSC)图与图41C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-4的形式B的热解重量分析图与图41C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-4的形式B的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(III)化合物为化合物III-5，其中化合物III-5为甲磺酸盐。

在一些实施例中，化合物III-5为非晶形固体。在一些实施例中，化合物III-5为结晶固体。在一些实施例中，化合物III-5为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物III-5形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物III-5的不同形式、残余溶剂或可能由化合物III-5的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物III-5。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物III-5。

在其它实施例中，化合物III-5为基本上不含非晶形化合物III-5的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物III-5”意指所述化合物不含大量非晶形化合物III-5。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物III-5。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物III-5。

在一些实施例中，化合物III-5的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的X射线衍射图与图42A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表36中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表36中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表36中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表36中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表36中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物III-5的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图42C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的热解重量分析图与图42C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-5的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(III)化合物为化合物III-6，其中化合物III-6为酒石酸盐(tartaricacid salt/tartrate)。

在一些实施例中，化合物III-6为非晶形固体。在一些实施例中，化合物III-6为结晶固体。在一些实施例中，化合物III-6为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物III-6形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物III-6的不同形式、残余溶剂或可能由化合物III-6的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物III-6。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物III-6。

在其它实施例中，化合物III-6为基本上不含非晶形化合物III-6的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物III-6”意指所述化合物不含大量非晶形化合物III-6。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物III-6。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物III-6。

在一些实施例中，化合物III-6的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物III-6的形式A的X射线衍射图与图43A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-6的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图43C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-6的形式A的热解重量分析图与图43C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物III-6的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

式(IV)化合物

在一个实施例中，本文提供一种式(IV)化合物

或其溶剂合物；

其中

t为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

u为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且

X为盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸。

所属领域的普通技术人员应了解，表示为“X”的酸部分和6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以离子方式键结以形成式(IV)化合物。还应了解，当u为0时，X不存在，表明式(IV)化合物以“游离碱”形式，即“游离形式”存在。应进一步了解，式(IV)化合物可以特定旋转异构体形式或以旋转异构体的混合物形式存在。

经考虑，式(IV)化合物可以多种物理形式存在。举例来说，式(IV)化合物可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，式(IV)化合物呈固体形式。当式(IV)化合物呈固体形式时，所述化合物可为非晶形、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。

在一些实施例中，式(IV)化合物可呈水合物形式。在一些实施例中，式(IV)化合物可呈半水合物形式。

在一些实施例中，t为1。在一些实施例中，t为2。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，t为4。在一些实施例中，t为5。在一些实施例中，t为6。在一些实施例中，t为7。在一些实施例中，t为8。在一些实施例中，t为9。

在一些实施例中，u为0。在一些实施例中，u为1。在一些实施例中，u为2。在一些实施例中，u为3。在一些实施例中，u为0.5。在一些实施例中，u为1.5。在一些实施例中，u为2.5。

在一些实施例中，X为盐酸。在一些实施例中，X为对甲苯磺酸。在一些实施例中，X为甲磺酸。在一些实施例中，X为苯磺酸。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的式(IV)化合物形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括式(IV)化合物的不同形式、残余溶剂或可能由式(IV)化合物的制备和/或分离产生的任何其它杂质。

在一些实施例中，式(IV)化合物或其溶合物或其结晶形式以至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量％的量存在，其中百分比以组合物的总重量计。在一些实施例中，式(IV)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.40、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05重量％的任何单一杂质，其中百分比以组合物的总重量计。

在一些实施例中，式(IV)化合物或其溶合物或其结晶形式以相对于HPLC色谱图的总面积的至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9面积百分比(根据HPLC)的量存在。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，式(IV)化合物或其溶合物或其结晶形式含有不超过约0.4、不超过约0.35、不超过约0.3、不超过约0.25、不超过约0.2、不超过约0.15、不超过约0.10或不超过约0.05面积百分比HPLC的任何单一杂质。在一些实施例中，HPLC方法为如实例1中所述的HPLC方法。

针对式(IV)化合物描绘的结构还意图包括所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓原子时不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓碳置换的外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

在一些实施例中，式(IV)化合物为化合物IV-1，其中化合物IV-1为游离碱(或“游离形式”)。在一些实施例中，化合物IV-1为非晶形固体。在一些实施例中，化合物IV-1为结晶固体。在一些实施例中，化合物IV-1为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物IV-1形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物IV-1的不同形式、残余溶剂或可能由化合物IV-1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物IV-1。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物IV-1。

在其它实施例中，化合物IV-1为基本上不含非晶形化合物IV-1的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物IV-1”意指所述化合物不含大量非晶形化合物IV-1。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物IV-1。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物IV-1。

在一些实施例中，化合物IV-1的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的X射线衍射图与图44A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表39中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表39中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表39中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表39中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表39中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图44C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的热解重量分析图与图44C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-1的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(IV)化合物为化合物IV-2，其中化合物IV-2为盐酸盐。在一些实施例中，化合物IV-2为单盐酸盐。在一些实施例中，化合物IV-2为双盐酸盐。在一些实施例中，化合物IV-2为参盐酸盐。在一些实施例中，化合物IV-2为非晶形固体。在一些实施例中，化合物IV-2为结晶固体。在一些实施例中，化合物IV-2为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物IV-2形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物IV-2的不同形式、残余溶剂或可能由化合物IV-2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物IV-2。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物IV-2。

在其它实施例中，化合物IV-2为基本上不含非晶形化合物IV-2的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物IV-2”意指所述化合物不含大量非晶形化合物IV-2。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物IV-2。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物IV-2。

在一些实施例中，化合物IV-2的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的X射线衍射图与图45A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表44中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表44中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表44中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表44中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表44中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图45C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的热解重量分析图与图45C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-2的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(IV)化合物为化合物IV-3，其中化合物IV-3为对甲苯磺酸盐。在一些实施例中，化合物IV-3为非晶形固体。在一些实施例中，化合物IV-3为结晶固体。在一些实施例中，化合物IV-3为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物IV-3形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物IV-3的不同形式、残余溶剂或可能由化合物IV-3的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物IV-3。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物IV-3。

在其它实施例中，化合物IV-3为基本上不含非晶形化合物IV-3的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物IV-3”意指所述化合物不含大量非晶形化合物IV-3。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物IV-3。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物IV-3。

已发现，化合物IV-3可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型，如本文所描述的那些。

在一些实施例中，化合物IV-3的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的X射线衍射图与图46A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表45中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表45中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表45中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表45中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表45中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图46C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的热解重量分析图与图46C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-3的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在一些实施例中，化合物IV-3的固体结晶形式为形式B。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的X射线衍射图与图47A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由46中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表46中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表46中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表46中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表46中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的差示扫描热量测定(DSC)图与图47C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的热解重量分析图与图47C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-3的形式B的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(IV)化合物为化合物IV-4，其中化合物IV-4为甲磺酸盐。在一些实施例中，化合物IV-4为非晶形固体。在一些实施例中，化合物IV-4为结晶固体。在一些实施例中，化合物IV-4为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物IV-4形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物IV-4的不同形式、残余溶剂或可能由化合物IV-4的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物IV-4。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物IV-4。

在其它实施例中，化合物IV-4为基本上不含非晶形化合物IV-4的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物IV-4”意指所述化合物不含大量非晶形化合物IV-4。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物IV-4。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物IV-4。

在一些实施例中，化合物IV-4的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的X射线衍射图与图48A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表47中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表47中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表47中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表47中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表47中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图48C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的热解重量分析图与图48C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-4的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

在另一实施例中，式(IV)化合物为化合物IV-5，其中化合物IV-5为苯磺酸盐。在一些实施例中，化合物IV-5为非晶形固体。在一些实施例中，化合物IV-5为结晶固体。在一些实施例中，化合物IV-5为非晶形固体形式和结晶固体形式的混合物。

在一些实施例中，本发明提供一种基本上不含杂质的化合物IV-5形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量异物。此类异物可包括化合物IV-5的不同形式、残余溶剂或可能由化合物IV-5的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％化合物IV-5。在某些实施例中，存在至少约99重量％化合物IV-5。

在其它实施例中，化合物IV-5为基本上不含非晶形化合物IV-5的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物IV-5”意指所述化合物不含大量非晶形化合物IV-5。在某些实施例中，存在至少约95重量％结晶化合物IV-5。在某些实施例中，存在至少约99重量％结晶化合物IV-5。

在一些实施例中，化合物IV-5的固体结晶形式为形式A。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的X射线衍射图与图49A中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的特征可为具有至少两个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表48中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的特征可为具有至少三个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表48中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的特征可为具有至少四个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表48中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的特征可为具有至少五个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表48中所列出的峰组成的组。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的特征可为具有至少六个以°2θ为单位的特征峰的粉末X射线衍射图案，所述特征峰各选自由表48中所列出的峰组成的组。

在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图与图49C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的热解重量分析图与图49C中所描绘的基本上类似。在一些实施例中，化合物IV-5的形式A的特征可为同时与这些图中的两者或更多者基本上类似。

方法

在一些实施例中，本文提供一种使用如本文所述的化合物或其溶剂合物或其固体形式或其药物组合物治疗患有肝内胆管癌(ICC)和/或其它晚期实体肿瘤的患者的方法。在一些实施例中，患者患有具有FGFR2改变的晚期、不可切除性实体肿瘤。在一些实施例中，患者患有通过RECIST v1.1可测量或可评估的疾病。

在一些实施例中，本文提供一种使用如本文所述的化合物I-1或其溶剂合物或其固体形式或其药物组合物治疗患有肝内胆管癌(ICC)和/或其它晚期实体肿瘤的患者的方法。在一些实施例中，如本文所述的化合物I-1或其溶剂合物或其固体形式或其药物组合物每日两次经口施用。在一些实施例中，如本文所述的化合物I-1或其溶剂合物或其固体形式或其药物组合物以50毫克/剂量每日两次经口施用。

在一些实施例中，患者为18岁或更大。在一些实施例中，患者患有难以用标准疗法治疗的疾病。在一些具体例中，患者患有尚未因标准疗法充分缓解的疾病。在一些实施例中，患者患有不存在标准或治愈性疗法的疾病。在一些实施例中，患者不耐受至拒绝标准疗法。

在一些实施例中，患者的东部肿瘤协作组(ECOG)机能状态(PS)为0-疾病和FGFR2状态。在一些实施例中，患者根据以下中的一或多者定义的局部评估记录了血液和/或肿瘤中的FGFR2改变：

●FGFR2-融合包括预期产生通过DNA或RNA测序或分离FISH检测的致癌FGFR2-融合蛋白的基因组易位；

●FGFR2扩增包括肿瘤组织中的拷贝数≥8的经扩增FGFR2基因座[例如每个下一代测序(NGS)或FGFR2探针的FGFR2扩增倍数≥4：每个荧光原位杂交(FISH)的参考比率≥4]；

●FGFR2突变包括以下原发性致癌FGFR2突变或获得性FGFR2抗性突变中的一或多者：H167_N173del、S252X、P253X、Y375X、C382X、M537X、N549X、V564X、E565X、L617X、K641X、K659X和R664X(编号基于间叶同功异构物IIIc；X表示任何氨基酸变化)。

在一些实施例中，患者经组织学或细胞学确诊为不可切除性ICC或其它晚期、不可切除性实体肿瘤。在一些实施例中，根据局部评估，患者在血液和/或肿瘤组织中记录了FGFR2基因组改变(融合、扩增或突变)。在一些实施例中，患者具有潜在致癌FGFR2改变(例如FGFR2蛋白或mRNA过度表达)。

在一些实施例中，患者确诊为具有FGFR2融合的不可切除性ICC(根据血液和/或肿瘤的局部评估)，且先前接受过泛FGFR抑制剂(例如培米替尼、厄达替尼、英非替尼、TAS-120)的治疗。

在一些实施例中，患者确诊为具有FGFR2融合的不可切除性ICC(根据血液和/或肿瘤的局部评估)，且先前未接受过泛FGFR抑制剂(例如培米替尼、厄达替尼、英非替尼、TAS-120)的治疗。

在一些实施例中，患者患有除ICC以外的具有FGFR2融合的晚期、不可切除性实体肿瘤(根据血液和/或肿瘤的局部评估)

在一些实施例中，患者患有具有FGFR2扩增的晚期、不可切除性实体肿瘤(根据血液和/或肿瘤的局部评估)。

在一些实施例中，患者患有具有致癌FGFR2突变的晚期、不可切除性实体肿瘤(根据血液和/或肿瘤的局部评估)。

在一些实施例中，患者不为癌症具有除FGFR2以外的已知主要驱动因子改变的患者，所述改变可接受批准的靶向疗法，例如EGFR、ALK、ROS、RET、PI3K、HER2、BRAF。

在一些实施例中，患者不具有病史或正在进行的临床上显著的角膜或视网膜病症。

在一些实施例中，患者在第一剂化合物I-1之前的14天内不具有以下中的任一者：

a.血小板计数<75×10⁹/L；

b.绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)<1×10⁹/L；

c.血红蛋白<8g/dL(红细胞输注和红细胞生成素可用于达到8g/dL，但必须在第一剂化合物I-1之前至少2周施用)；

d.天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)在不存在肝转移时为>3×正常上限(ULN)；在存在肝转移时为>5×ULN；

e.总胆红素>1.5×ULN，在吉尔伯氏病(Gilbert's disease)存在下为>3×ULN，直接胆红素>1.5×ULN；

f.估计(Cockroft-Gault公式)或测量的肌酐清除率<50mL/min。

在一些实施例中，患者不具有已知活动性人类免疫缺乏病毒(HIV)或活动性乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)。

在一些实施例中，患者不具有QTcF>480msec。在一些实施例中，患者不具有QT间期延长综合征或多形性心室心动过速病史。在一些实施例中，患者不具有QT间期延长综合征的家族病史。

在一些实施例中，患者不患有临床上显著的不受控心血管疾病，包括根据纽约心脏协会(NYHA)分类的III级或IV级充血性心脏衰竭；前六个月内的心肌梗塞或不稳定型心绞痛、不受控高血压(3级或更高)或临床上显著的不受控心律失常，包括可能导致QT间期延长的心动过缓(例如II型二度心脏传导阻滞或三度心脏传导阻滞)。

在一些实施例中，患者不具有中枢神经系统(CNS)转移或原发性CNS肿瘤，其与进行性神经系统症状相关或需要增加剂量的皮质类固醇来控制CNS疾病。在一些实施例中，患者为需要皮质类固醇来管理CNS疾病，则剂量已在第1周期第1天(C1D1)之前的2周内保持稳定的患者。在一些实施例中，患者具有稳定或无症状CNS转移或原发性CNS。

在一些实施例中，患者在第一剂化合物I-1之前的14天或5个半衰期内尚未接受全身性抗肿瘤疗法或放射线疗法。

在一些实施例中，患者在C1D1之前的4周内尚未接受局部肝脏疗法(例如TACE或Y90)。在一些实施例中，患者在第一剂化合物I-1的14天内尚未接受嗜中性粒细胞生长因子支持。在一些实施例中，患者不为需要在化合物I-1施用开始前至少2周用无法停药的禁用药物或草药治疗的患者。

在一些实施例中，患者在第一剂化合物I-1的14天内未进行大手术(如中央静脉导管置放、肿瘤针活检和饲管置放等手术不被视为大手术)。

在一些实施例中，患者不具有在过去一年内被诊断或需要治疗的另一原发性恶性肿瘤的病史，其中原发性恶性肿瘤不为完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、治愈性治疗的局部前列腺癌、治愈性治疗的局部甲状腺癌或完全切除的任何部位的原位癌。

在一些实施例中，本文所提供的方法包含在施用化合物(例如化合物I-1)、或其溶剂合物、或其固体形式、或其药物组合物之前和/或之后监测血清磷含量和/或钙含量。在一些实施例中，本文所提供的方法不显著增加血清磷含量和/或钙含量。在一些实施例中，本文所提供的方法包含相比于施用之前，血清磷含量和/或钙含量在施用化合物(例如化合物I-1)、或其溶剂合物、或其固体形式、或其药物组合物之后增加不超过约2％、不超过约5％、不超过约10％、不超过约15％、不超过约20％、不超过约25％或不超过约30％。

在一些实施例中，本文提供的方法包括限制患者直接暴露于阳光以避免潜在的光毒性。在一些实施例中，本文提供的方法包括在患者身上施用防晒剂。在一些实施例中，本文提供的方法包含建议患者使用防晒霜和/或戴太阳镜。

在一些实施例中，本文公开抑制FGFR2活性的方法且因此适用于治疗与FGFR2或其突变体的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗个体的FGFR2介导的病症的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文所公开的固体形式或其药学上可接受的盐或所公开的药物组合物。在一些实施例中，个体为人类。

如本文所用，术语“FGFR2介导性”病症、疾病和/或病状意指其中已知FGFR2或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗其中已知FGFR2或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。此类FGFR2介导性病症包括但不限于增生性病症(例如癌症)和颅缝早闭综合征。

在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗一或多种病症的方法，其中所述病症选自增生性病症和颅缝早闭综合征，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一者的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗一或多种病症的方法，其中所述病症选自增生性病症和颅缝早闭综合征，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的组合物。

在一些实施例中，所述病症与FGFR2信号传导相关。已知FGFR2和其它受体酪氨酸激酶(RTK)具有多个上游和下游信号传导路径(参见特纳和格罗斯,《自然综述癌症》(2010)10,116)，且抑制FGFR2可用于治疗与那些路径内的信号传导异常有关的病症。在一些实施例中，所述病症与FGF信号传导、JAK-STAT信号传导、PI3K-Akt信号传导、PLC-γ信号传导或MAPK信号传导相关。

在一些实施例中，治疗方法包含以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的个体；(ii)提供所公开的化合物或其药学上可接受的盐；和(iii)以治疗有效量施用所提供的所述化合物以治疗、抑制和/或预防需要此类治疗的个体的疾病状态或病状。

在一些实施例中，治疗方法包含以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的个体；(ii)提供包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物；和(iii)以治疗有效量施用所述组合物以治疗、抑制和/或预防需要此类治疗的个体的疾病状态或病状。

本发明的另一方面提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一者的药物组合物，其用于治疗本文所述的病症。本发明的另一方面提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或前述任一者的药物组合物用于治疗本文所述病症的用途。类似地，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐用于制备供治疗本文所述病症的药剂的用途。

在一些实施例中，所述病症为增生性病症。在一些实施例中，增生性病症为癌症。在一些实施例中，增生性病症为白血病、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌或其组合。在一些实施例中，增生性病症为白血病。在一些实施例中，增生性病症为乳腺癌。在一些实施例中，增生性病症为肺癌。在一些实施例中，增生性病症为结肠直肠癌。

在一些实施例中，增生性病症为肝内胆管癌、肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺鳞状细胞癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌或尿道上皮癌。在一些实施例中，增生性病症为肝内胆管癌、肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺鳞状细胞癌、甲状腺癌、胃癌或卵巢癌。在一些实施例中，增生性病症为胃癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌或直肠癌。在一些实施例中，增生性病症为子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、乳腺癌或尿道上皮癌。

在一些实施例中，增生性病症与FGFR2中的一或多种活化突变相关。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为细胞内激酶域和胞外域中的一或多者的突变。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为细胞内激酶域的突变。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为胞外域的突变。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变选自N549K、K659N/M、S252W、P253R和其组合。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为N549K或K659N/M。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为N549K。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为K659N/M。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为S252W或P253R。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为S252W。在一些实施例中，FGFR2中的活化突变为P253R。

在一些实施例中，增生性病症与FGFR2中的一或多种抗性突变相关。在一些实施例中，FGFR2中的抗性突变选自V564F、E565A、N549K/H/T和L617V和其组合。在一些实施例中，FGFR2中的抗性突变为V564F。在一些实施例中，FGFR2中的抗性突变为E565A。在一些实施例中，FGFR2中的抗性突变为N549K/H/T。在一些实施例中，FGFR2中的抗性突变为L617V。

在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可适用于抑制肿瘤细胞生长。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可适用于改善全身性红斑性狼疮症的病原性。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可适用于治疗各种其它病症，包括努南氏综合征(Noonan syndrome，NS)、LEOPARD综合征(努南氏综合征伴多发性雀斑)、糖尿病、神经母细胞瘤、黑素瘤、幼年型白血病、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺管癌、侵袭性乳腺管癌、非小细胞肺癌(包括肺腺癌)、结肠直肠癌(SW480、SW620、CACO2、HCT116、HT29结肠癌细胞系)、食道癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌(SCCHN)和嗜中性粒细胞减少症(柯士文综合征(Kostmann's syndrome))。

在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可与其它疗法和/或癌症疗法组合使用。举例来说，本发明的化合物或组合物可与以下(但不限于以下)组合使用：抗体、抗体-药物结合物、激酶抑制剂、免疫调节剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。本发明的化合物或组合物还可与以下各者中所公开的其它治疗和/或癌症疗法组合使用：WO 2018/057884、WO 2015/107495、WO 2018/172984和WO 2018/136265；和其中所引用的参考文献；其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。举例来说，SHP099、RLY1971、RMC-4550、RMC4630、JAB3068、JAB3312或TNO155。

在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可与以下各者组合使用：下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

举例来说，本文所公开的化合物(或含有所述化合物的药物组合物)可单独或与另一治疗剂组合用于治疗本文所提及疾病中的一或多者。举例来说，式(I)化合物可与以下药剂组合使用：BCR-ABL抑制剂：甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)；盐酸伊罗替尼(inilotinib hydrochloride)；尼罗替尼(nilotinib)；达沙替尼(dasatinib)；伯舒替尼(bosutinib)；普纳替尼(ponatinib)；巴氟替尼(bafetinib)；达鲁舍替(danusertib)；塞卡替尼(saracatinib)；N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚胺-9-基]-2-氧代基乙基]-乙酰胺。ALK抑制剂：克卓替尼(crizotinib)；5-氯-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、塞利替尼(ceritinib)、阿来替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)、恩特希尼(entrecinib)。BRAF抑制剂：维罗非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)。FGFR抑制剂：英非替尼(infigratinib)、多韦替尼(dovitinib)、厄达替尼(erdafitinib)、BLU-554、AZD4547。FLT3抑制剂：苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)；米哚妥林(midostaurin)；塔努替尼(tanutinib)；索拉非尼(sorafenib)、来他替尼(lestaurtinib)、喹杂替尼(quizartinib)和克拉尼布(crenolanib)。KRAS抑制剂：MRTX849、AMG510。MEK抑制剂-曲美替尼(trametinib)、考比替尼(combimetinib)、毕尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)。VEGF受体抑制剂：贝伐单抗(bevacizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿柏西普(Aflibercept)、(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯、莫替沙尼(motesanib)(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺、帕瑞肽(pasireotide)、索拉非尼(sorafenib)。酪氨酸激酶抑制剂：盐酸埃罗替尼、立尼法尼(linifanib)、苹果酸舒尼替尼、帕佐泮尼(pazopanib)。表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：吉非替尼(Gefitnib)、奥希替尼(osimertinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)。HER2受体抑制剂：曲妥珠单抗(trastuzumab)、来那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼。MET抑制剂：克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)。CD20抗体：利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥伐木单抗(ofatumumab)。DNA合成抑制剂：卡培他滨(capecitabine)、盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)、奈拉滨(nelarabine)、羟基脲。抗肿瘤剂：奥沙利铂(oxaliplatin)。HER二聚化抑制剂：帕妥珠单抗(pertuzumab)。人类颗粒球群落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭(Filgrastim)。免疫调节剂：阿托珠单抗(Afutuzumab)、来那度胺(lenalidomide)、沙立度胺(thalidomide)。CD40抑制剂：达西珠单抗(Dacetuzumab)。促细胞雕亡受体激动剂(PARA)：杜拉乐明(Dulanermin)。热休克蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素)。刺猬拮抗剂：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺。蛋白酶体抑制剂：硼替佐米(Bortezomib)。PI3K抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]单胆碱、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基苯基]丙酸氰基、布帕昔布(buparlisib)、塔瑟昔布(taselisib)、艾德昔布(idelalisib)、杜维昔布(duvelisib)、TGR1202。磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷(Anagrelide)。BCL-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-基]甲基]-1-哌基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺。促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂：XL-518。芳香酶抑制剂：依西美坦(Exemestane)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、法洛德克斯(faslodex)、他莫昔芬(tamoxifen)。拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(Irinotecan)、盐酸拓扑替康(topotecanhydrochloride)。拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)。mTOR抑制剂：坦罗莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、依维莫司(everolimus)。破骨细胞性骨胳再吸收抑制剂：1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰基乙基)膦酸单水合物。CD33抗体药结合物：吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)。CD22抗体药结合物：奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin)。CD20抗体药结合物：替伊莫单抗(Ibritumomabtiuxetan)。生长抑素类似物：奥曲肽(octreotide)。合成白介素-11(IL-11)：奥普瑞白介素(oprelvekin)。合成红细胞生成素：阿法达贝泊汀(Darbepoetin alfa)。核因子κB受体活化因子(RANK)抑制剂：德诺单抗(Denosumab)。血小板生成素模拟肽：罗米司亭(Romiplostim)。细胞生长刺激剂：帕利夫明(Palifermin)。抗胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抗体：非吉单抗(Figitumumab)。抗CSl抗体：埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)。CD52抗体：阿仑单抗(Alemtuzumab)。CTLA-4抑制剂：曲美单抗(Tremelimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)。PD1抑制剂：纳武单抗(Nivolumab)；派立珠单抗(pembrolizumab)；免疫黏附素；匹立珠单抗(Pidilizumab)；和AMP-224。PDL1抑制剂：MSB0010718C；YW243.55.S70、MPDL3280A；MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。LAG-3抑制剂：BMS-986016。GITR激动剂：GITR融合蛋白和抗GITR抗体。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDI)：伏立诺他(Voninostat)。抗CTLA4抗体：曲美单抗；和伊匹单抗。烷基化剂：替莫唑胺(Temozolomide)、更生霉素(dactinomycin)、美法仑(melphalan)、六甲蜜胺卡莫司汀(altretamine carmustine)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、洛莫司汀(lomustine)、顺铂(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺(altretamine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、氮芥(mechlorethamine)、氮化芥子气(mustine)和二氯甲基二乙胺盐酸盐、链脲菌素、噻替派(thiotepa)。生物反应调节剂：卡介苗(bacilluscalmette-guerin)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)。抗肿瘤抗生素：多柔比星(doxorubicin)、博莱霉素(bleomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、柔红霉素脂质体、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycinC)。抗微管剂：雌莫司汀(Estramustine)。组织蛋白酶K抑制剂：奥当卡替(Odanacatib)。埃坡霉素B类似物：伊沙匹隆(Ixabepilone)。TpoR激动剂：艾曲波帕(Eltrombopag)。抗有丝分裂剂：多西他赛(Docetaxel)。肾上腺类固醇抑制剂：胺鲁米特(aminoglutethimide)。抗雄激素：尼鲁米特(Nilutamide)，雄激素受体抑制剂：恩杂鲁胺(enzalutamide)、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、奥特罗那(orteronel)、加利特隆(galeterone)和司维特奈(seviteronel)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)。雄激素：氟甲睾酮(Fluoxymesterone)。CDK抑制剂：阿伏西地(Alvocidib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、阿贝西利(abemaciclib)。TRK抑制剂：恩曲替尼(entrectinib)、拉罗替尼(larotrectinib)。RET抑制剂：BLU-667、LOXO-292。促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂：亮丙立德(Leuprolide)或乙酸亮丙立德。紫杉烷抗赘生剂：卡巴利他索(Cabazitaxel)(1-羟基,10-二甲氧基-9-氧代基-5,20-环氧基紫杉-1l-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)、拉洛他赛(larotaxel)((2α,5β,7β,10β,13α)-4,10-二乙酰氧基-1-羟基-13-{[(2R,3S)-2-羟基-3-({[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}氨基)-3-苯基丙酰基]氧基}-9-氧代基-5,20-环氧基-7,19-环紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯)。5HTla受体激动剂：扎利罗登(Xaliproden)(也称为SR57746、l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氢吡啶。

HPC疫苗：由GlaxoSmithKline出售的由Merck出售的

铁螯合剂：地拉罗司(Deferasinox)。抗代谢物：克拉屈滨(Claribine)(2-氯去氧腺苷)、5-氟尿嘧啶、6-硫鸟嘌呤、培美曲唑(pemetrexed)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、地西他滨(decitabine)、羟基尿素、氟达拉宾(fludarabine)、氟尿苷、克拉屈滨(cladribine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、喷司他丁(pentostatin)。双膦酸盐：帕米膦酸盐(Pamidronate)。去甲基化剂：5-氮胞苷、地西他滨。

植物碱：紫杉醇蛋白质结合；长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇。

类视黄素：亚利崔托宁(Alitretinoin)(以商品名出售)、视网酸(全反式视黄酸，也称为ATRA，以商品名出售)、异维甲酸(13-顺-视黄酸，以商品名 和出售)、贝沙罗汀(bexarotene)(以商品名出售)。糖皮质类固醇：氢皮质酮(Hydrocortisone)(也称为皮质酮、氢皮质酮丁二酸钠、氢皮质酮磷酸钠，且以商品名磷酸氢皮质酮、Hydrocort和出售)、地塞米松(dexamethazone)((8S,9R,10S,l lS,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮)、泼尼松龙(prednisolone)(以商品名和出售)、泼尼松(prednisone)(以商品名Liquid和出售)、甲基泼尼松龙(也称为6-甲基泼尼松龙、乙酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙丁二酸钠，以商品名和出售)。细胞因子：白介素-2(也称为阿地白介素(aldesleukin)和IL-2，以商品名出售)、白介素-11(也称为奥普瑞白介素(oprevelkin)，以商品名出售)、α干扰素α(也称为IFN-α，以商品名A和出售)。雌激素受体下调剂：氟维司群(Fulvestrant)(以商品名出售)。抗雌激素：他莫昔芬(tamoxifen)(以商品名出售)。托瑞米芬(Toremifene)(以商品名出售)。选择性雌激素受体调节剂(SERM)：雷洛昔芬(Raloxifene)(以商品名出售)。黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂：戈舍瑞林(Goserelin)(以商品名出售)。

孕酮：甲地孕酮(也称为乙酸甲地孕酮，以商品名出售)；混杂细胞毒性剂：三氧化二砷(以商品名出售)、天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶、伊文氏杆菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶，以商品名和出售)。抗恶心药物：NK-1受体拮抗剂：卡索匹坦(Casopitant)(由GlaxoSmithKline以商品名和出售)；和

细胞保护剂：阿米福汀(Amifostine)(以商品名出售)、甲酰四氢叶酸(也称为甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌因子和醛叶酸)。免疫检查点抑制剂：术语“免疫检查点”是指CD4和CD8 T细胞的细胞表面上的一组分子。免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD 137、CD40和LAG3。可充当适用于本发明方法的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括但不限于PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。

在某些实施例中，本文所述的化合物可用作变构抑制剂且通过靶向FGFR2的自抑制构形来阻断FGFR2的活化。

本文所述的化合物可连接至可变链的一端，而可变链的另一端可结合至E3接合酶。FGFR2募集至连接酶将因此毁坏FGFR2蛋白。

在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可与抗体组合使用。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可与抗体-药物结合物组合使用。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可与激酶抑制剂组合使用。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可与免疫调节剂组合使用。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物可与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂组合使用。

在一些实施例中，所公开化合物可以每天每千克待治疗个体体重约0.0001mg至约100mg(如每千克约1.0mg至约10mg)范围内的剂量向需要治疗的个体施用。然而，其它变量在本发明的范围内。

所公开化合物可单独或与药学上可接受的载体组合施用，所述载体如稀释剂、填充剂、水溶液和甚至有机溶剂。本发明的化合物和/或组合物可以片剂、散剂、口含锭、糖浆、可注射溶液等形式施用。如调味剂、粘合剂、赋形剂等其它成分在本发明的范围内。

在一些实施例中，本发明提供由本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐构成的药物组合物和/或药剂在治疗由FGFR2激酶引起或与FGFR2激酶相关的疾病状态和/或病状的方法中的用途。举例来说，本文提供用有效量的所公开化合物和任选地有效量的如本文所公开的另一化合物(例如，治疗剂)来治疗有需要的个体(例如，患有癌症(例如白血病、乳腺癌、肺癌和/或结肠直肠癌)的个体)的方法。

在一些实施例中，治疗方法包含以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的个体；(ii)提供本文公开的化合物或其药学上可接受的盐；和(iii)以治疗有效量施用所述化合物以治疗、抑制和/或预防需要此类治疗的个体的疾病状态或病状。

在一些实施例中，治疗方法包含以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的个体；(ii)提供包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物；和(iii)以治疗有效量施用所述组合物以治疗、抑制和/或预防需要此类治疗的个体的疾病状态或病状。

在一些实施例中，个体为动物。动物包括动物界的所有成员，但不限于人类、小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马和猪。在一些实施例中，个体为人类。在一些实施例中，个体为小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马或猪。

在一些实施例中，治疗、预防和/或抑制与FGFR2有关的病状的方法包含以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的个体；(ii)提供本文公开的化合物或其药学上可接受的盐；或包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物；和(iii)以治疗有效量施用所述化合物或组合物以治疗、预防和/或抑制需要此类治疗的个体的与FGFR2有关的疾病状态或病状。

根据本发明的方法，本发明化合物以治疗有效量向个体施用，例如以减轻或改善个体的与FGFR2激酶活性有关的症状。此量容易通过所属领域的技术人员基于已知程序判定，所述程序包括体内确立的滴定曲线的分析以及本文所公开的方法和分析。

在一些实施例中，方法包含施用治疗有效剂量的本发明化合物。在一些实施例中，治疗有效剂量为每千克体重至少约0.0001mg、每千克体重至少约0.001mg、每千克体重至少约0.01mg、每千克体重至少约0.05mg、每千克体重至少约0.1mg、每千克体重至少约0.25mg、每千克体重至少约0.3mg、每千克体重至少约0.5mg、每千克体重至少约0.75mg、每千克体重至少约1mg、每千克体重至少约2mg、每千克体重至少约3mg、每千克体重至少约4mg、每千克体重至少约5mg、每千克体重至少约6mg、每千克体重至少约7mg、每千克体重至少约8mg、每千克体重至少约9mg、每千克体重至少约10mg、每千克体重至少约15mg、每千克体重至少约20mg、每千克体重至少约25mg、每千克体重至少约30mg、每千克体重至少约40mg、每千克体重至少约50mg、每千克体重至少约75mg、每千克体重至少约100mg、每千克体重至少约200mg、每千克体重至少约250mg、每千克体重至少约300mg、每千克体重至少约350mg、每千克体重至少约400mg、每千克体重至少约450mg、每千克体重至少约500mg、每千克体重至少约550mg、每千克体重至少约600mg、每千克体重至少约650mg、每千克体重至少约700mg、每千克体重至少约750mg、每千克体重至少约800mg、每千克体重至少约900mg，或每千克体重至少约1000mg。应认识到，本文所列剂量中的任一者可构成上限或下限剂量范围，且可与任何其它剂量组合以构成包含上限和下限的剂量范围。

在一些实施例中，治疗有效剂量的范围为每千克体重约0.1mg至约10mg、每千克体重约0.1mg至约6mg、每千克体重约0.1mg至约4mg或每千克体重约0.1mg至约2mg的范围内。

在一些实施例中，治疗有效剂量的范围为约1至500mg、约2至150mg、约2至120mg、约2至80mg、约2至40mg、约5至150mg、约5至120mg、约5至80mg、约10至150mg、约10至120mg、约10至80mg、约10至40mg、约20至150mg、约20至120mg、约20至80mg、约20至40mg、约40至150mg、约40至120mg或约40至80mg。

在一些实施例中，方法包含单次给药或施用(例如单次注射或沉积)。替代地，所述方法包含在约2至约28天或约7至约10天或约7至约15天或更长时间内，向有需要的个体每日施用一次、每日施用两次、每日施用三次或每日施用四次。在一些实施例中，方法包含长期施用。在其它实施例中，方法包含在数周、数月、数年或数十年的疗程内施用。在其它实施例中，方法包含在数周的疗程内施用。在其它实施例中，方法包含在数月的疗程内施用。在其它实施例中，方法包含在数年的疗程内施用。在其它实施例中，方法包含在数十年的疗程内施用。

所施用剂量可视已知因数而变化，所述因数如活性成分的药力学特征以及其施用模式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类、治疗频率和所需效果；以及排泄率。这些因素均容易确定且所属领域的技术人员可利用这些因素来调整或滴定剂量和/或给药方案。

组合物中所采用的精确剂量还将视施用途径而定，且应根据医师判断和每一个体的情况决定。在本发明的特定实施例中，适于经口施用本发明化合物的剂量范围通常为每天约1mg至每天约1000mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约800mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约500mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约250mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约100mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约5mg至每天约50mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约5mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约10mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约20mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约30mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约40mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约50mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约60mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约70mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约100mg。应认识到，本文所列剂量中的任一者可构成上限或下限剂量范围，且可与任何其它剂量组合以构成包含上限和下限的剂量范围。

组合物

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起调配的本文所公开的化合物。详细地说，本发明提供包含与一或多种药学上可接受的载体一起调配的本文所公开的化合物的药物组合物。这些调配物包括适用于经口、局部、颊内、肠胃外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、经直肠、经阴道或气溶胶施用的调配物，但在任何既定情况下，最合适的施用形式将视所治疗的病状的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质而定。举例来说，所公开的组合物可以单位剂量形式调配，和/或可经调配以用于经口、皮下或静脉内施用。

本发明的例示性药物组合物可以药物制剂形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，其含有作为活性成分的一或多种本发明化合物与适用于外部、经肠或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂的掺合物。活性成分可与例如常用无毒、药学上可接受的载体混配，所述载体用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和任何其它适合使用的形式。活性目标化合物以足以对疾病的过程或病状产生所需作用的量包括于药物组合物中。

在一些实施例中，药学上可接受的组合物可含有浓度介于约0.01至约2.0重量％，如0.01至约1重量％或约0.05至约0.5重量％范围内的所公开化合物和/或其药学上可接受的盐。组合物可调配为溶液、悬浮液、软膏或胶囊等。药物组合物可制备成水溶液，且可含有其它组分，如防腐剂、缓冲剂、张力剂、抗氧化剂、稳定剂、粘度调节成分等。

为了制备如片剂的固体组合物，可将主要活性成分与例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶)的药物载体和例如水的其它药物稀释剂混合，以形成含有本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均质混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物为均质时，意指活性成分均匀分散在整个组合物中，使得组合物可易于再分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。

药学上可接受的载体为所属领域的技术人员所熟知，且包括例如佐剂、稀释剂、赋形剂、填充剂、润滑剂和媒剂。在一些实施例中，载体为稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。在一些实施例中，载体为稀释剂、佐剂或赋形剂。在一些实施例中，载体为稀释剂或佐剂。在一些实施例中，载体为赋形剂。通常，药学上可接受的载体针对活性化合物是化学惰性的，且在使用条件下是无毒的。药学上可接受的载体的实例可包括例如水或生理盐水溶液、聚合物(如聚乙二醇)、碳水化合物和其衍生物、油、脂肪酸或醇。作为药物载体的油的非限制性实例包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油和其类似者。药物载体还可为生理盐水、阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，还可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于例如以下各者中：《雷明顿:药学的科学与实践(Remington's:The Science andPractice of Pharmacy)》,第22版(艾伦(Allen),劳埃德(Loyd)V.,Jr编,医药出版社(Pharmaceutical Press)(2012))；《现代药剂学(Modern Pharmaceutics)》,第5版(亚历山大(Alexander)T.弗洛伦斯(Florence),于尔根·西普曼(Juergen Siepmann),CRC出版社(CRC Press)(2009))；《药用辅料手册(Handbookof Pharmaceutical Excipients)》,第7版(罗(Rowe),雷蒙德(Raymond)C.；舍斯基(Sheskey),保罗(Paul)J.；库克(Cook),沃尔特(Walter)G.；芬顿(Fenton),马里安(Marian)E.编,医药出版社(2012))(其各自以全文引用的方式并入本文中)。

在一些实施例中，本发明化合物调配成药物组合物，以供以适合于体内施用的生物相容形式施用给个体。根据另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含所公开化合物与药学上可接受的稀释剂和/或载体的掺合物。药学上可接受的载体在与组合物的其它成分相容且不对其接受者有害的意义上为“可接受的”。本文中所使用的药学上可接受的载体可选自各种有机或无机物质，所述物质用作药物调配物的物质且作为镇痛剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、赋形剂、增量剂、滑动剂、增溶剂、稳定剂、悬浮剂、张力剂、媒剂和粘度增加剂并入。还可添加药物添加剂，如抗氧化剂、芳香剂、着色剂、风味改善剂、防腐剂和甜味剂。可接受的药物载体的实例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、散剂、生理盐水、褐藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水以及其它。在一些实施例中，术语“药学上可接受”意指经联邦政府或州政府的管制机构批准或在美国药典或其它公认的药典中列出适用于动物且更尤其适用于人类。

如洗涤剂的表面活性剂也适用于调配物中。表面活性剂的特定实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸酯和其它；阴离子表面活性剂，如碱性硬脂酸盐，确切地说硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸盐，确切地说月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基丁二酸钠；或脂肪酸，确切地说衍生自椰子油的那些脂肪酸；阳离子表面活性剂，如具有式N⁺R'R"R"'R""Y^-的水溶性季铵盐，其中R基团相同或不同，任选地为羟化烃基，且Y^-为强酸的阴离子，如卤素、硫酸根和磺酸根阴离子；溴化鲸蜡基三甲铵为可使用的阳离子表面活性剂中的一者，其为具有式N⁺R'R"R"'的胺盐，其中R基团相同或不同，任选地为羟化烃基；盐酸十八烷基胺为可使用的阳离子表面活性剂中的一者；非离子表面活性剂，如任选地脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯，确切地说聚山梨醇酯80或聚氧乙烯化烷基醚；硬脂酸聚乙二醇、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；两性表面活性剂，如甜菜碱的经取代月桂基化合物。

当向个体施用时，所公开的化合物和药学上可接受的载体可为无菌的。合适的药物载体还可包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20和其类似者。必要时，本发明的组合物还可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

本发明的药物调配物通过药物技术中熟知的方法制备。任选地，还添加一或多种辅助成分(例如，缓冲剂、调味剂、表面活性剂等)。载体的选择通过化合物的溶解度和化学性质、所选施用途径和标准药物实践决定。

另外，本发明的化合物和/或组合物通过包括经口施用、舌下或颊内施用的已知程序施用给人类或动物个体。在一些实施例中，化合物和/或组合物经口施用。

在用于经口施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒等)中，本发明组合物与一或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下中的任一者：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如丙三醇；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如乙酰醇和丙三醇单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可包含缓冲剂。还可使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

对于经口施用，本发明化合物的调配物可以如胶囊、片剂、散剂、颗粒的剂型或以悬浮液或溶液的形式提供。胶囊调配物可为明胶、软胶囊或固体。片剂和胶囊调配物可进一步含有一或多种佐剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填充剂或润滑剂，其各自为所属领域中已知的。此类实例包括碳水化合物(如乳糖或蔗糖)、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露糖醇、木糖醇、纤维素或其衍生物、微晶纤维素、明胶、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石、乙醇酸淀粉钠、阿拉伯胶、调味剂、防腐剂、缓冲剂、崩解剂和着色剂。经口施用的组合物可含有一或多种任选的药剂，例如甜味剂，如果糖、阿斯巴甜糖(aspartame)或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上适口的制剂。

片剂可通过任选地与一或多种附属成分一起压缩或模制来制造。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。可通过在适合机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物来制备模制片剂。片剂和如糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的其它固体剂型可任选地进行刻痕或制备成具有包衣和外壳，如药物调配技术中熟知的肠溶包衣和其它包衣。

用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除本发明组合物以外，液体剂型可含有常用于所属领域的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(确切地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻)、甘油、四氢呋喃基乙醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精和其混合物。

除本发明组合物的外，悬浮液还可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪，和其混合物。

用于经直肠或经阴道施用的调配物可以栓剂形式呈现，其可通过将本发明组合物与一或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，且因此，将在体腔中熔融且释放活性剂。

用于经皮施用本发明组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药学上可接受的载体且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除本发明的组合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除本发明的组合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有习用推进剂，如氯氟烃和未经取代的挥发性烃，如丁烷和丙烷。

本发明的组合物和化合物可替代地通过气溶胶施用。此通过制备含有化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体粒子来实现。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。可使用声波喷雾器，因为其使暴露于剪切的药剂达至最少，剪切可使得含于本发明组合物中的化合物降解。通常，水性雾剂通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起调配来制造。载体和稳定剂随特定本发明组合物的需求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)；无害蛋白质，如血清白蛋白；脱水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；氨基酸，如甘氨酸；缓冲剂；盐；糖或糖醇。气溶胶通常由等张溶液制备。

适用于肠胃外施用的本发明的药物组合物包含本发明的组合物以及一或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在即将使用之前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使调配物与所欲受体的血液等张的溶质或悬浮剂或增稠剂。

可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇和其类似物)和其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯和环糊精)。适当流动性可例如通过使用如卵磷脂的包衣材料、通过在分散液的情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。举例来说，本文所提供的结晶形式可经研磨以获得特定粒度，且在至少一些实施例中，此类结晶形式可在研磨后保持基本稳定。

举例来说，本文提供一种适合于皮下施用的组合物，包含所公开结晶形式的悬浮液。皮下施用可优于静脉内施用，静脉内施用通常需要医生问诊，且可为更疼痛和侵袭性的。当向患者施用时，结晶化合物的典型剂量可为约1mg至约8mg化合物。在一个实施例中，本文公开一种由所公开结晶形式形成的药学上可接受的组合物，例如通过混合结晶形式与赋形剂和/或溶剂。

在一个实施例中，本文提供一种包含所公开结晶形式的组合物，其适合于以足以递送约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.001mg/kg至约4mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg个体体重的剂量进行皮下施用，每天、一天一或多次、每隔一天、每三天或四天、每周、每两周、每三周或每四周施用。在某些实施例中，所需剂量可使用多次施用(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次施用)来递送。在某些实施例中，施用可每周进行一次、两次或三次。

治疗可按需要持续尽可能长或尽可能短时间段。组合物可依例如每天一至四次或更多次的方案来施用。合适的治疗期可为例如至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限期时间。当实现所需结果(例如体重减轻目标)时，可终止治疗期。治疗方案可包括矫正期，在此期间施用足以提供体重降低的剂量，且可随后为维持期，在其期间施用例如对体重增加足够的较低剂量。合适的维持剂量可能见于本文中所提供的剂量范围的较下部分中，但基于本文中公开内容，个别个体的矫正和维持剂量可由所属领域的技术人员容易地确立，而无需进行过多的实验。维持剂量可用以维持体重已通过其它手段先前得到控制的个体中的体重，所述其它手段包括饮食和锻炼、肥胖治疗程序(如绕通手术或束带手术)或采用其它药剂的治疗。

组合物

在某些实施例中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物I-1的结晶形式或其溶剂合物。在某些实施例中，本文所提供的药物组合物包含一或多种药学上可接受的赋形剂，如本文所述。在一些实施例中，本文提供一种包含化合物I-1或其溶剂合物的结晶形式(例如形式A)的立即释放胶囊。在一些实施例中，立即释放胶囊包含约10mg化合物I-1的结晶形式(例如形式A)或其溶剂合物。在一些实施例中，立即释放胶囊包含约50mg化合物I-1的结晶形式(例如形式A)或其溶剂合物。在一些实施例中，立即释放胶囊包含约100mg化合物I-1的结晶形式(例如形式A)或其溶剂合物。在一些实施例中，立即释放胶囊包含粉末掺合物中间物，其可通过将化合物I-1的结晶形式(例如形式A)或其溶合物与一或多种药学上可接受的赋形剂直接掺合而产生。

试剂盒

在一个实施例中，提供一种用于治疗或减轻预期病症疾病的试剂盒。举例来说，所公开的试剂盒包含安置于例如第一容器中的所公开的结晶化合物，例如式(I)化合物的结晶形式。在一些实施例中，试剂盒可进一步包括安置于例如第二容器中的药学上可接受的赋形剂。此类预期试剂盒可包括描述自结晶形式制备适合于向患者施用的药物组合物的书面说明书。举例来说，书面说明书可描述通过例如混合赋形剂和本文所公开的结晶化合物制备用于患者施用的药学上可接受的形式。所公开的试剂盒可进一步包含描述如何向患者施用所得组合物的书面说明书。

方法

在一些实施例中，本文考虑一种制备所公开的式(I)化合物，例如化合物I-1的结晶形式的方法，其包含：a)制备化合物I-1于溶剂中的溶液，所述溶剂包含EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、IPA、THF、MtBE、甲苯、1,4-二噁烷和水中的至少一者；b)加热溶液以使化合物I-1完全溶解；c)调节温度以从溶液中沉淀出固体；和d)分离化合物I-1的结晶形式。

在一些实施例中，溶剂为EtOH。在一些实施例中，溶剂包含ACN。在一些实施例中，溶剂包含EtOAc。在一些实施例中，溶剂包含IPAc。在一些实施例中，溶剂包含IPA。在一些实施例中，溶剂包含THF。在一些实施例中，溶剂包含MtBE。在一些实施例中，溶剂包含甲苯。在一些实施例中，溶剂包含1,4二噁烷。在一些实施例中，溶剂包含EtOH和水(9v/1v)。在一些实施例中，加热溶液包含将溶液加热至约50℃。在一些实施例中，调节温度包含将溶液冷却至约5℃。

本文进一步公开一种制备式I-1化合物的方法，所述方法包含用HCl溶液酸化式I-2化合物，由此形成式I-1化合物的步骤：

在其它实施例中，所公开的方法进一步包含使甲基丙烯酸酐与式3化合物偶合，由此形成式I-2化合物的步骤：

在其它实施例中，所公开的方法进一步包含使式1化合物与式2化合物偶合，由此形成式3化合物的步骤：

氘化类似物

所属领域的技术人员应了解，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的氘化类似物可使用本文所述的合成方法由氘化起始物质制成。如本文所用，式的“氘化类似物”意指具有所述式的结构的化合物，除了所述结构的至少一个氢经氘取代。

在一个方面中，本文所述的合成方法和合成法考虑使用氘化化合物以用于产生式(I)化合物的氘化类似物。在一些实施例中，本发明考虑式(I)的氘化类似物。举例来说，考虑式(I)的氘化类似物的合成，但不限于以下化合物：

在一个方面中，本文所述的合成方法和合成法考虑使用氘化化合物以用于产生式(II)化合物的氘化类似物。在一些实施例中，本发明考虑式(II)的氘化类似物。举例来说，考虑式(II)的氘化类似物的合成，但不限于以下化合物：

在一个方面中，本文所述的合成方法和合成法考虑使用氘化化合物以用于产生式(III)化合物的氘化类似物。在一些实施例中，本发明考虑式(III)的氘化类似物。举例来说，考虑式(III)的氘化类似物的合成，但不限于以下化合物：

在一个方面中，本文所述的合成方法和合成法考虑使用氘化化合物以用于产生式(IV)化合物的氘化类似物。在一些实施例中，本发明考虑式(IV)的氘化类似物。举例来说，考虑式(IV)的氘化类似物的合成，但不限于以下化合物：

实例

本文所述的化合物可基于本文所含的教示和所属领域中已知的合成程序以多种方式来制备。以下非限制性实例说明本文中的公开内容。

X射线粉末衍射(XRPD)：除非另外规定，否则在Bruker D2 Phaser Gen 2上使用CuKa辐射(30kV，10mA)、θ-θ测角计、发散狭缝(0.2mm)和具有4.799°开口的SSD160(1D模式)检测器收集X射线粉末衍射图。用于数据收集的软件为Diffrac.Commander版本6.5.0.1，且使用Diffra.Eva版本4.2.1.11呈现数据。在环境条件下在以15转/分旋转的平坦二氧化硅零背景盘上经由反射获得XRPD衍射图。数据收集范围为3.0-40.0°2θ，步长为0.02025°且收集时间为0.25秒/步。

差示扫描热量测定(DSC)：在TA Instruments Q2000 DSC上收集DSC数据。将预定量的样品2.0至10.0mg置于铝盘中且以10℃/分钟自40℃加热至300℃，或随实验规定而变化。在样品上保持100毫升/分钟的干燥氮气吹扫。使用Q Advantage软件发布版本5.5.23获取仪器控制和数据采集。使用TA Universal Analysis 2000软件版本4.5A build 4.5.0.5来处理和呈现数据。

热解重量分析(TGA)：在TA Instruments Q5000 TGA上收集TGA数据。将预定量的样品2.0至10.0mg置于铝盘中且以10℃/分钟自40℃加热至300℃，或随实验规定而变化。在样品上保持25毫升/分钟的干燥氮气吹扫。使用Q Advantage软件发布版本5.5.23获取仪器控制和数据采集。使用TA Universal Analysis 2000软件版本4.5A build 4.5.0.5来处理和呈现数据。

动态气相吸附(DVS)：使用TA Instruments QS000 SA进行动态气相吸附(DVS)。预定量的样品2.0至10.0mg置于铂盘中。使样品在50℃下在0％相对湿度(RH)下平衡60分钟的时段。接着在25℃下平衡样品，随后使湿度以每小时5％增量自0至95％RH斜升。类似的斜升曲线用于解吸附循环。还对DVS后样品进行XRPD分析。

吸湿性分类	水吸附准则*
		易潮解	吸收足够水以形成液体
极吸湿	W％≥15％
		吸湿	W％≥2％
略吸湿	W％≥0.2％
		非吸湿	W％<0.2％

*在25＝1℃和80±2％RH下(European Pharmacopoeia 6.0)

离子色谱法(IC)：使用IC MagicNet软件通过858专业自动取样器和800Dosino剂量单位监测在Metrohm 930Compact IC Flex上收集数据。准确称重的样品制备为适合溶剂中的储备溶液。通过与所分析的已知浓度的离子的标准溶液进行比较来实现定量。除非另外陈述，否则一式两份地执行分析且给出平均值。阳离子色谱的方法：

阴离子色谱的方法：

实例1-合成N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(化合物I-1)

步骤1.制备化合物3

将400L具玻璃内衬的容器用氮气惰性化且用纯化水冲洗，随后开始反应。向400L容器中装入纯化水(31.4kg，2.5vol)和无水磷酸三钾(11.1kg，2当量)。搅动混合物且将其冷却至15.4℃。将K₃PO₄水溶液排出至清洁的塑料桶中。向400L容器中装入化合物1(12.5kg，1当量)和化合物2(9.6kg，1.2当量)，接着用氮气冲洗。添加二甲基乙酰胺(DMAc，94.8kg，8vol)，接着添加K₃PO₄水溶液。添加K₃PO₄水溶液为适度放热的。调节添加速率以保持反应温度低于60℃(t_max 31.1℃)。此时反应混合物为异质的。容器内容物通过1巴至0巴的氮气压力循环脱气(3次)。接着向容器中装入呈DMAc(0.93+0.95kg)中的悬浮液形式的cataCXiumA Pd G2(氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)，0.53kg，3mol％)。催化剂在DMAc中形成浓稠悬浮液。将容器内容物在80℃下加热2小时。当反应进行时，颜色从浅褐色变为深褐色。将反应混合物冷却至19.9℃。经2小时向容器中装入纯化水(150.2kg，12vol)，同时保持内容物低于25℃(tr 15.9-20.3℃)。将反应混合物在15.4℃下老化16小时。

在大型Oyster过滤器上过滤混合物，且将滤饼用1:1DMAc-水(11.6+12.5kg，1+1vol)，接着用纯水(50.2kg，4vol)洗涤，得到粗物质的水润湿滤饼。将粗滤饼转移至400L容器中。随后向容器中装入MeOH(88.8kg，9vol)且使内容物冷却至低于20℃(tr16.5℃)。用计量泵经12分钟添加HCl水溶液(4.16kg,1.6当量)，同时保持容器内容物低于20℃(tr 13.9-16.8℃)。Vsolution＝135L。向大型Oyster过滤器中装入Solka-Floc 100NF(6.0kg，以形成约5cm厚的床)。400L容器的内容物接着经由Solka-Floc过滤，且用MeOH(10.4kg，1vol)洗涤废弃滤饼。过滤需要约1.5小时。将化合物4·HCl于MeOH中的经过滤溶液再装入400L容器中。向小型Oyster过滤器中装入Quadrasil MP(7.0kg，60重量％wrt理论化合物4)，且使400L容器内容物经由此清除剂再循环4小时。

将溶液自小型Oyster过滤器泵送回400L容器中，且用MeOH(10.2kg，1vol)将清除剂滤饼洗涤至同一容器中。110L CUNO单元装配有12"碳滤筒(R53SP)。400L容器的内容物经由CUNO单元的碳滤筒再循环1小时。将CUNO单元的内容物泵送至400L容器中。接着用MeOH(10.2kg，1vol)洗涤所述单元。经2小时向400L容器中装入三乙胺(4.26kg，1.6当量)于MeOH(9.8kg，1vol)中的溶液，同时保持内容物温度低于20℃(tr 13.0-13.8℃)，以使化合物3沉淀为游离碱。将所得浆液在15.2℃下老化18小时。浆液经由Oyster过滤器过滤且滤饼用MeOH(20.2kg，2vol)冲洗。将产物滤饼在50℃下在真空中干燥16小时获得化合物3(11.59kg，产率：83.0％)。

步骤2.制备化合物I-1混合物

在开始分批之前将400L具玻璃内衬的反应器置于完全真空下3小时，以去除痕量残余清洁溶剂。所有处理均在氮气气氛下进行。向反应器中装入2,2,2-三氟乙醇(TFE)(52.8kg，4vol)和甲基丙烯酸酐(7.1kg，94重量％，43.0mol，2.0当量)且将内容物冷却至10℃。添加乙二胺(0.26kg，4.3mol，0.2当量)于TFE(2.8kg，0.2vol)中的溶液，同时保持温度低于30℃且使内容物在20℃下老化1小时。添加化合物3(9.5kg，21.5mol，1.0当量)于TFE(79.2kg，6vol)中的预混溶液且使内容物在20℃下老化16小时。将化合物4的澄清溶液自反应器排出至清洁、具塑料内衬的桶中。

自此时起，所有反应混合物、溶剂和液体试剂均经由1.0微米过滤器装入容器中以澄清批次。将反应混合物再装入400L容器中且将溶液在<45℃下在部分真空下浓缩至体积为19L。用EtOAc(171kg，20vol)稀释所得溶液且将批料冷却至20℃。在保持容器内容物低于25℃时，经1小时添加含6N HCl的异丙醇(3.2kg，21.5mol，1.0当量)。随后将悬浮液在20℃下老化17.5小时。

在保持容器内容物低于25℃时，经1小时添加含6N HCl的异丙醇(3.2kg，21.5mol，1.0当量)。随后将悬浮液在20℃下老化17.5小时。经由大型Oyster过滤器过滤混合物，且用EtOAc(17.1kg(2vol)×2)洗涤滤饼。过滤速度极快(<10min)。自湿滤饼取出样品以通过XRPD检查固体形式。获得多晶型物“形式D”。

将湿滤饼再装入400L容器中且添加EtOAc(213.8kg，25vol)。经30分钟添加K₂CO₃(49.7kg，23.77mol，1.1当量)的0.5M溶液。在添加结束时，悬浮液变为透明双相混合物。使内容物老化1小时。在添加K₂CO₃水溶液结束后的数分钟内形成游离碱沉淀。自底部水层取出样品以使用pH试纸检查pH。pH为9。经由大型Oyster过滤器过滤混合物，且用EtOH/H₂O 1:1(2vol)洗涤滤饼。过滤速度极快(<15分钟)。将双相K₂CO₃/EtOAc水溶液再装入400L容器中且去除底部水层。用H₂O(47.5kg，5vol)洗涤有机层且去除底部水层。将湿滤饼装入400L容器中的EtOAc中。在保持容器内容物低于25℃时，经1小时添加含6N HCl的异丙醇(3.6kg，23.7mol，1.1当量)。随后将悬浮液在20℃下老化17.5小时。经由大型Oyster过滤器过滤混合物，且用EtOAc(17.1kg(2vol)×2)洗涤滤饼。过滤速度极快(<10min)。从湿滤饼取出样品以通过XRPD检查固体形式。获得多晶型物“形式J”。

将湿滤饼再装入400L容器中且添加水(4.8kg，0.5vol)和乙醇(EtOH)(33.8kg，4.5vol)。使悬浮液经150分钟从20℃升温至50℃，在50℃下保持180分钟且经150分钟从50℃冷却至20℃。使悬浮液在20℃下老化10小时。再次使悬浮液经150分钟从20℃升温至50℃，在50℃下保持180分钟且经150分钟从50℃冷却至20℃。使悬浮液在20℃下老化10小时。取出样品以通过XRPD检查固体形式。获得多晶型物“形式A”。经由中型Oyster过滤器过滤混合物，且用EtOH/H₂O 9:1(2vol)洗涤滤饼。在60℃下在氮气吹扫下真空干燥产物18.5小时，得到9.00kg化合物I-1(77％产率)和化合物6。化合物I-1:MS[M+1]＝510.20。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.78-7.66(m,2H),7.33(m,J＝8.6,2.3Hz,3H),7.21-7.16(m,2H),7.12(s,0H),5.80(s,1H),5.54(d,J＝1.7Hz,1H),3.59(s,3H),2.42(s,3H),1.95(d,J＝1.2Hz,3H)。

在柱：HALO ES-CN，4.6×150mm 2.7μm上以流动速率：1.0mL/min；柱温度：40C；移动相A：0.1％TFA/水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；和以下梯度进行的HPLC方法：

时间(分钟)	％A	％B
			0	90	10
4	70	30
			17.5	50	50
18	30	70
			20	90	10
25	90	10

对于化合物I-1展现99.1的液相色谱面积百分比(LCAP)且对于化合物6展现0.42的LCAP(RRT＝0.84)。

实例2-纯化化合物I-1

所有处理均在氮气气氛下进行。用甲醇(MeOH)(12.6kg)冲洗容器，将甲醇丢弃至废料中。从此时起，所有溶剂和液体试剂均经由1.0微米过滤器装入容器中以澄清批次。向反应器中装入粗混合物，所述粗混合物含有来自实例1的步骤2的化合物I-1(3.8kg，7.0mol，1.0当量)和杂质化合物6，以及甲醇(42.1kg，14vol)，且将内容物冷却至18℃。经5分钟添加NaOH(46-51％于H₂O中，1.1kg，8.4mol，1.2当量)于MeOH(3.0kg，1.0vol)中的溶液。在添加NaOH期间，溶剂被固体吸收，形成凝胶，所述凝胶在3至4min之后再次变为悬浮液。

使内容物在20℃下老化3小时。取出样品以通过HPLC检查固体中的杂质化合物6的LCAP。固体中的化合物6的LCAP为0.02。经由小型Oyster过滤器过滤悬浮液，且用MeOH(4vol)洗涤滤饼。将湿滤饼再装入容器中且添加乙酸乙酯(34.3kg，10vol)。在保持容器内容物低于25℃时，经30min添加含6N HCl的异丙醇(1.0kg，7.0mol，1.0当量)。随后使悬浮液在20℃下老化4小时。取出样品以通过HPLC检查固体中的杂质化合物6的LCAP。固体中的化合物6的LCAP为0.02。经由小型Oyster过滤器过滤悬浮液，且将滤饼用EtOAc(6.9kg(2vol)且随后用乙醇(EtOH)(12.0kg(4vol)×2)洗涤。从湿滤饼取出样品以通过XRPD检查固体形式。获得多晶型物形式A和4的混合物。

将湿滤饼再装入容器中且添加水(1.9kg，0.5vol)和乙醇(13.5kg，4.5vol)。使悬浮液经150分钟自20℃升温至50℃，在50℃下保持180分钟且经150分钟自50℃冷却至20℃。使悬浮液在20℃下老化10小时。取出样品以通过XRPD检查固体形式。获得多晶型物“形式A”。取出样品以通过HPLC检查固体中的杂质化合物6的LCAP(柱：HALO ES-CN，4.6×150mm2.7μm；流动速率：1.0mL/min；柱温度：40C；运行时间：25min；移动相A：0.1％TFA/水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；RT1：7.8min(化合物6)；RT2：9.1min(化合物I-1))固体中的化合物6的LCAP为0.02。经由小型Oyster过滤器过滤混合物，且用EtOH/H₂O 9:1(2vol)洗涤滤饼。过滤速度极快(<10min)。将产物在60℃下在氮气吹扫下真空干燥18.5小时，得到2.8kg化合物I-1(74％产率，LCAP＝99.9)

结论：目标为开发一种将杂质RRT 0.84的含量自如实例1中所示的0.42LCAP降低至小于0.15LCAP的方法。使用此优化方法，相对于小于0.15LCAP的目标，杂质RRT 0.84降低至0.02LCAP，且总纯度自99.1LCAP增加至99.9LCAP。

实例3-合成(R)-N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯-1- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(化合物II-1)

步骤1.制备N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺

向圆底烧瓶中装入3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(10g，42.8mmol)、甲基丙烯酰氯(3.87g，42.8mmol)、吡啶(10.1g，128mmol)、二氯甲烷(150mL)和搅拌棒。在0℃下搅拌溶液1h。反应混合物用水淬灭，用DCM萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中蒸发。所得粗物质通过硅胶色谱纯化。真空浓缩，产生呈黄色油状的N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(12g，98％)。

步骤2：制备N-(4-(4-氨基-5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺

向圆底烧瓶中装入N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(1g，3.48mmol)、5-溴-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.22g，3.48mmol)、Pd(dppf)Cl₂(254mg，348μmol)、K₃PO₄(2.20g，10.4mmol)、DMF/H₂O(16:1)(15mL)和搅拌棒。在50℃下搅拌溶液2h。反应混合物用水淬灭，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤三次，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空蒸发。所得粗物质通过硅胶色谱纯化。真空浓缩，产生呈固体状的N-(4-(4-氨基-5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(440mg，33％)。

步骤3：(R)-N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺

向可再密封的反应小瓶中装入N-(4-(4-氨基-5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(200mg，517μmol)、1-[(1R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-羰基]吡咯烷(156mg，517μmol)、Pd(pddf)Cl₂(37.8mg，517μmol)、Na₂CO₃(164mg，1.55mmol)、DMF(10mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。在90℃下搅拌混合物2h。反应混合物用水淬灭，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤三次，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空蒸发。所得粗物质通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250，5um；移动相A：水(10MMOL/L NH₄HCO₃)，移动相B：ACN；流量：50mL/min；梯度：40B至62B于8min内；220nm。冻干，产生呈固体状的(R)-N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(40mg,16％)。MS[M+1]＝499.35。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.10(s,1H),7.71(t,J＝2.7Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.0,5.6,2.2Hz,1H),7.18(dd,J＝8.3,6.6Hz,1H),6.48(d,J＝17.0Hz,2H),5.91-5.79(m,1H),5.66(ddt,J＝14.5,4.1,2.2Hz,1H),5.54(t,J＝1.5Hz,1H),3.56-3.39(m,2H),3.34(s,3H),3.27(q,J＝6.9Hz,2H),2.73(p,J＝6.3Hz,1H),2.21(q,J＝15.7,12.1Hz,2H),2.06(s,3H),2.01-1.80(m,7H),1.80-1.70(m,2H),1.56(q,J＝7.9,7.0Hz,2H)。

实例4-合成6-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基) 氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物III-1)

步骤1.制备5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶

向可再密封的反应小瓶中装入5-溴-2-碘-4-甲基嘧啶(600mg，2.00mmol)、CuI(152mg，800μmol)、Et₃N(606mg，6.00mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(280mg，400μmol)、DMF(15mL)和搅拌棒，随后抽真空且用氮气净化三次，添加叔丁基(乙炔基)二甲基硅烷(280mg，2.00mmol)，且在50℃下搅拌混合物2h。反应混合物用水(20mL)稀释，且水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。所得粗物质通过硅胶色谱(PE:EA＝8:1)纯化。真空浓缩，产生呈固体状的5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶(500mg，80％)。

步骤2.制备(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)酸

向可再密封的反应小瓶中装入5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶(480mg，1.54mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(467mg，1.84mmol)、AcOK(452mg,4.62mmol)、Pd(dppf)Cl₂(112mg，154μmol)、添加二噁烷(10mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次，且将混合物在80℃下搅拌2h。反应混合物用水(15mL)稀释，且水相用EA(15mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水0％～60％，30min)纯化。冻干，产生呈固体状的(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)酸(400mg，94％)。

步骤3.制备6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

向可再密封的反应小瓶中装入5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-碘-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(520mg，1.13mmol)、(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)酸(380mg，1.37mmol)、Na₂CO₃(358mg，3.38mmol)、Pd(dppf)Cl₂(82.6mg，113μmol)、添加DMF/H2O＝16/1(15mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次，且将混合物在90℃下搅拌1h。反应混合物用水(15mL)稀释，且水相用DCM(15mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。所得粗物质通过HPLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化。冻干，产生呈固体状的6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，34％)。

步骤4.制备6-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

向圆底烧瓶中装入6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(180mg，303μmol)、TBAF(638μg，638μmol)和搅拌棒。添加四氢呋喃(5mL)，且在25℃下搅拌溶液1h。反应混合物用水(10mL)稀释，且水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤十次，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；移动相A：水(0.05％FA)，移动相B：ACN(0.1％DEA)--HPLC--；流动速率：25mL/min；梯度：15B至38B于8min内；220nm)纯化。冻干，产生呈棕色非晶形固体状的6-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31.1mg，21％)。MS[M+1]＝481.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.42(s,1H),7.36-7.27(m,2H),7.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),4.48(s,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H),2.41(s,6H)。

实例5-合成6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2- 基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物IV-1)

步骤1.制备6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

向可再密封的反应小瓶中装入4-氯-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2g，4.1mmol)、N 6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(1.82g，4.91mmol)、PAd2nBu Pd-G2(0.27g，0.41mmol)、PAd2nBu(0.29g，0.82mmol)、K3PO4(2.61g，12.3mmol)、二噁烷(30mL)、H2O(3mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。在70℃下搅拌混合物15h。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱(用MeOH/DCM＝1/100～1/20洗脱)纯化所得粗物质。真空浓缩以产生呈固体状的6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.7g，42％)。

步骤2.制备6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

向可再密封的反应小瓶中装入6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.7g，1.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g，0.17mmol)、THF(20mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。Zn(CH3)2(1M，2.04mL，2.04mmol)。在70℃下搅拌混合物2h。用水淬灭反应混合物，用DCM萃取，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(用MeOH/DCM＝1/100～1/30)洗脱)纯化所得粗物质。真空浓缩以产生呈固体状的6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.4g，60％)。

步骤3.制备5-溴-6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

向圆底烧瓶中装入6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.4g，1mmol)、DMF(10mL)和搅拌棒。添加NBS(0.18g，1mmol)。搅拌混合物1小时。用饱和NaHSO₃水溶液淬灭反应液，用DCM(50mL*3)萃取，合并有机相且用盐水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥，真空蒸发，用ACN(25mL)溶解残余物且过滤，用ACN洗涤滤饼，在减压下干燥以得到呈固体状的5-溴-6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(440mg，94％)。

步骤4.制备6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

向圆底烧瓶中装入5-溴-6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(440mg，0.94mmol)、2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶(371.5mg，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)、K3PO4(598mg，2.82mmol)、DME/H2O(10:1，10mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。在90℃下搅拌混合物2h。冷却后，将混合物用水稀释，用DCM萃取，经Na₂SO₄干燥，在真空中蒸发，残余物通过硅胶色谱(用MeOH/DCM＝1/100～1/10洗脱)纯化，得到呈固体状的6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，54％)。

步骤5：制备6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

向圆底烧瓶中装入6-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)乙炔基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，0.51mmol)、THF(10mL)和搅拌棒。逐滴添加TBAF(0.61mL，0.61mmol)。在室温搅拌混合物0.5小时。将混合物用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，在真空中蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体的6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg，41％)。MS[M+1]＝479.35。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.34-7.25(m,2H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.39(s,1H),3.51(s,3H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.19(s,3H),2.05(s,3H)。

将100mg标靶送交手性分离(柱：CHIRALPAK IF,2*25cm,5μm；移动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)，移动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流量：20mL/min；梯度：20B至20B于15.5min内；220/254nm；RT1：10.826；RT2：12.649；注射体积：0.8ml；操作次数：5)。冻干，得到由第一峰(43.4mg)和后续峰(40.2mg)代表的6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的分离旋转异构体。

实例6-N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(化合物I-1)的多晶型筛选

在24种不同溶剂中通过温度循环方法进行化合物I-1(也称为N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐)的多晶型筛选。如果将系统冷却至25℃时未观测到悬浮固体，则蒸发溶液。操作程序的细节如下列：

在50℃在无水和水性条件下研究化合物I-1(形式D)的转化。表1概述在这些研究中探查的形式D转化的结果。将化合物I-1(约100mg，形式D)和适当溶剂(10vol)装入对应的1.5ml透明玻璃小瓶中，以0.5℃/min(经1小时)加热至50℃，在50℃搅拌16小时且以-0.5℃/min(经1小时)冷却。此后，将产物以10,000RPM离心10分钟分离，在40℃下减压干燥，且通过XRPD、HPLC和1H NMR进行分析。如果鉴定出新XRPD图案，则具有新XRPD图案的干燥固体还通过PLM、DSC和TGA表征。如所鉴定形式的图(图12)中所示进行另外的多晶型筛选。

所检查的溶剂的概述可见于表1中：

表1

#	溶剂	XRPD结果
			1	乙醇	形式A
2	丁醇	形式A
			3	2-丙醇	形式A
4	乙腈	形式A
			5	丙酮	形式A
6	二氯甲烷	形式A
			7	甲基乙基酮	形式A
8	甲基-叔丁基醚	形式A
			9	四氢呋喃	形式D
10	乙酸甲酯	形式D
			11	乙酸异丙酯	形式D
12	乙酸乙酯	形式D
			13	EtOH/水(19/1v/v)	形式A
14	丁醇/水(19/1v/v)	形式A
			15	2-丙醇/水(19/1v/v)	形式A
16	乙腈/水(19/1v/v)	形式A
			17	丙酮/水(19/1v/v)	形式A
18	甲基乙基酮/水(19/1v/v)	形式C
			19	甲基-叔丁基醚(19/1v/v)	形式G
20	四氢呋喃/水(19/1v/v)	形式J
			21	乙酸甲酯/水(19/1v/v)	形式C
22	乙酸异丙酯/水(19/1v/v)	形式C
			23	乙酸乙酯/水(19/1v/v)	形式F
24	水	形式G

形式A

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均展示XRPD图案，包括形式A。还通过将形式G加热至230℃获得形式A。

化合物I-1的形式A随后通过DSC、TGA和DVS表征。图1B中的形式A的DSC扫描展示在277.67℃起始时的单一吸热峰(焓：140.7J/g)。TGA扫描(图1C)展示33℃至80℃的0.2503％重量损失和170℃至270℃的0.222％重量损失。化合物I-1的形式A的动态气相吸附(DVS)数据展示于图1D中。

化合物I-1的形式A的XRPD展示于图1A中。下表2.1列出针对化合物I-1的形式A观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.1

角(2θ)°1	相对强度％
		7.5	2.9
9.2	12.3
		10.4	27.2
11.1	23.9
		11.8	9.3
12.3	100.0
		12.7	30.3
13.2	11.0
		14.0	19.4
14.2	9.2
		14.4	10.2
15.2	21.5
		15.6	38.0
17.5	3.2
		18.2	5.6
18.5	17.4
		18.8	7.9
19.2	9.2
		19.5	16.3
20.6	7.2
		21.7	2.6
22.9	11.6
		24.0	43.4
24.8	12.0
		25.5	4.3
26.9	5.2
		28.1	17.5
29.5	3.6

¹在此表和所有后续表中，

位置2θ在±0.2内。

形式B

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均展示XRPD图案，包括形式B。形式B也通过将HCl水溶液添加至游离碱于2-丙醇中的溶液中而获得。另外，形式B通过将形式I加热至约220℃，将形式F加热至约220℃，和将形式J加热至约220℃获得。

化合物I-1的形式B随后通过DSC、TGA和DVS表征。图2B中的形式B的DSC扫描展示在约217℃起始时的吸热峰(焓：3.86J/g)。TGA扫描(图2C)展示约160℃至约250℃的7.15％重量损失。总之，形式B为化合物I-1的纯结晶形式。化合物I-1的形式B的动态气相吸附(DVS)数据展示于图2D中。

化合物I-1的形式B的XRPD展示于图2A中。下表2.2列出针对化合物I-1的形式B观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.2

¹在此表和所有后续表中，

位置2θ在±0.2内。

形式C

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均展示XRPD图案，包括形式C。形式C也通过将HCl水溶液添加至游离碱于乙酸乙酯中的溶液中而获得。另外，形式C获自形式D于甲基乙基酮/水(19/1v/v)、乙酸甲酯/水(19/1v/v)或乙酸异丙酯/水(19/1v/v)中的浆液。

化合物I-1的形式C随后通过DSC、TGA和DVS表征。图3B中的形式C的DSC扫描展示在约190℃起始时的吸热峰(焓：44.6J/g)。化合物I-1的形式C的TGA分析展示于图3B中。化合物I-1的形式C的动态气相吸附(DVS)数据展示于图3D中。

化合物I-1的形式C的XRPD展示于图3A中。下表2.3列出针对化合物I-1的形式C观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.3

¹在此表和所有后续表中，

位置2θ在±0.2内。

形式D

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均展示XRPD图案，包括形式D。也通过将含6N HCl的2-丙醇添加至含游离碱的乙酸乙酯(20vol)获得形式D。

化合物I-1的形式D随后通过DSC、TGA、DVS和¹H-NMR表征。图4B中的形式D的DSC扫描展示在156℃起始时的吸热峰(焓：53.3J/g)。TGA扫描(图4C)展示40℃至130℃的12.4％重量损失。化合物I-1的形式D的动态气相吸附数据展示于图4D中。

化合物I-1的形式D的XRPD展示于图4A中。下表2.4列出针对化合物I-1的形式D观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.4

¹在此表和所有后续表中，

位置2θ在±0.2内。

形式E

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均显示XRPD图案，包括形式E。也通过将形式C在50℃下在乙醇(25vol)中浆化16小时获得形式E。另外，通过将形式D加热至220℃获得形式E。

化合物I-1的形式E接着通过DSC表征。化合物I-1的形式E的DSC扫描展示于图5B中。化合物I-1的形式E的动态气相吸附数据展示于图5D中。

化合物I-1的形式E的XRPD展示于图5A中。下表2.5列出针对化合物I-1的形式E观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.5

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

形式F

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均显示XRPD图案，包括形式F。也通过将HCl添加至用形式B接种的含游离碱的乙酸乙酯中获得形式F。另外，通过在50℃下在乙酸乙酯/水(19/1v/v)中浆化形式D获得形式F。也通过将形式I加热至120℃获得形式F。

化合物I-1的形式F随后通过DSC、TGA和DVS表征。图6B中的形式F的DSC扫描展示在162℃起始时的吸热峰(焓：15.5J/g)。TGA扫描(图6B)展示43℃至95℃的4.7％、125℃至160℃的1.2℃和220℃至260℃的4.4％的重量损失。化合物I-1的形式F的动态气相吸附数据展示于图6D中。

化合物I-1的形式F的XRPD展示于图6A中。下表2.6列出针对化合物I-1的形式F观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.6

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

形式G

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均展示XRPD图案，包括形式G。也通过在50℃下于水中浆化形式D获得形式G。另外，在50℃下于2-丙醇中自形式C浆液获得形式G。

化合物I-1的形式G随后通过DSC、TGA和DVS表征。图7B中的形式G的DSC扫描展示在约145℃起始时的吸热峰(焓：66.9J/g)。TGA扫描(图7C)展示40℃至140℃的4.2％重量损失。化合物I-1的形式G的动态气相吸附数据展示于图7D中。

化合物I-1的形式G的XRPD展示于图7A中。下表2.7列出针对化合物I-1的形式G观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.7

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

形式H

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均显示XRPD图案，包括形式H。也从用形式B接种，接着添加HCl的含游离碱的乙酸乙酯(20vol)获得形式H。

化合物I-1的形式H随后通过DSC、TGA和DVS表征。图8B中的形式H的DSC扫描展示在约186℃起始时的吸热峰(焓：39.1J/g)。TGA扫描(图8B)展示40℃至80℃的5.4％和190℃至260℃的3.7％的重量损失。化合物I-1的形式H的动态气相吸附数据展示于图8D中。

化合物I-1的形式H的XRPD展示于图8A中。下表2.8列出针对化合物I-1的形式H观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.8

角(2θ)°1	相对强度％
		3.4	2.7
6.1	100.0
		7.1	4.7
8.9	4.6
		9.9	19.4
10.3	10.7
		11.3	9.6
12.1	4.9
		13.2	9.6
13.7	6.3
		14.4	5.9
14.9	14.9
		15.8	11.0
17.0	3.1
		17.9	3.8
18.2	7.6
		19.2	5.3
20.8	2.4
		21.1	2.0
21.8	12.1
		22.2	21.6
22.7	4.3
		28.4	4.3

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

形式I

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均显示XRPD图案，包括形式I。也通过形式D的盐分解，接着与含HCl的乙酸乙酯形成盐而获得形式I。

化合物I-1的形式I随后通过DSC、TGA、DVS和¹H-NMR表征。图9B中的形式I的DSC扫描展示在155.7℃起始时的吸热峰(焓：33.4J/g)。TGA扫描(图9B)展示40℃至140℃的12.1％重量损失。总之，形式I为化合物I-1的纯结晶形式。化合物I-1的形式I的动态气相吸附数据展示于图9D中。

化合物I-1的形式I的XRPD展示于图9A中。下表2.9列出针对化合物I-1的形式I观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.9

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

形式J

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均显示XRPD图案，包括形式J。也通过形式I的盐分解，接着与含HCl的乙酸乙酯形成盐而获得形式J。

化合物I-1的形式J随后通过DSC、TGA和DVS表征。图10B中的形式J的DSC扫描展示在193.8℃起始时的吸热峰(焓：20.6J/g)。TGA扫描(图10B)展示40℃至100℃的9.1％重量损失。总之，形式J为化合物I-1的纯结晶形式。化合物I-1的形式J的动态气相吸附数据展示于图10D中。

化合物I-1的形式J的XRPD展示于图10A中。下表2.10列出针对化合物I-1的形式J观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.10

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

形式K

在上述多晶型物筛选实验之后，获得的固体均显示XRPD图案，包括形式K。也通过在50℃下于THF(25vol)中浆化形式C16小时获得形式K。

化合物I-1的形式K随后通过DSC、TGA和DVS表征。图11B中的形式K的DSC扫描展示在约147℃起始时的吸热峰(焓：10.7J/g)。TGA扫描(图11B)展示170℃至230℃的5.4％重量损失。总之，形式K为化合物I-1的纯结晶形式。化合物I-1的形式K的动态气相吸附数据展示于图11D中。

化合物I-1的形式K的XRPD展示于图11A中。下表2.11列出针对化合物I-1的形式K观测到的X射线衍射峰，其中各值以°2θ为单位：

表2.11

角(2θ)°1	相对强度％
		5.7	30.0
6.6	100.0
		8.0	28.9
8.9	8.4
		10.4	77.9
10.9	21.5
		12.9	46.6
13.7	38.8
		15.4	17.2
16.6	21.6
		17.0	35.7
17.2	18.2
		20.9	23.2
21.0	25.0
		23.7	36.4
28.8	8.4

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

实例7-N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(化合物I-1)的竞争性悬浮液平衡研 究

进行竞争性悬浮液平衡研究。将等效量的不同多晶型物和适当溶剂(25vol)装入独立的1.5ml透明玻璃小瓶中且在25℃和50℃下搅拌。通过XRPD分析来监测形式转化。

研究形式在不同有机溶剂中的稳定性的竞争性悬浮液平衡实验表明，形式A自所研究的大多数条件中获得(表3.1)。最快转化速率出现在具有最高溶解度的溶剂中。在25℃和50℃温度下24小时之后在甲醇(溶解度18.7mg/ml)中且在24小时与4天之间在乙醇(溶解度2.3mg/ml)中观测到不同形式的混合物转化为形式A。在各种溶剂中观测到结晶形式的混合物转化为形式A(表3.1)，然而在两种温度下均在甲醇和乙醇中观测到最快转化为形式A。

表3.1

进行进一步研究以确定在形式A晶种不存在时，当形式D和形式I成熟时多晶型物的稳定性。

将两种形式的混合物(1/1w/w)装入1.5ml透明玻璃小瓶中且在50℃下搅拌16小时。此后，将产物通过以10000rpm离心10分钟分离，在40℃下减压干燥且通过XRPD、HPLC和1H NMR进行分析。在乙醇/水(19/1v/v，10vol)中含有形式D和形式I的等效部分的竞争性浆液转化实验使得在20℃和50℃下24小时后产生形式A(表3.2)。在50℃下7天之后，在乙醇中观测到形式D和形式I的混合物转化为形式A。形式E由在20℃下在乙醇中浆化混合物形式D和形式I而生成。

表3.2

实例8-制备N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺的盐形式

将化合物I-1的游离碱(化合物I-2，30mg)悬浮于IPA(20体积，600μl，在50℃下)中。接着用1摩尔当量表4中所示的酸来处理溶液/悬浮液。随后将悬浮液以0.1℃/min冷却至5℃且在此温度下保持16小时。始终保持搅拌(500rpm)。使形成的任何胶在25与50℃之间成熟(在各温度下4小时，持续24小时)。通过过滤在抽吸下分离悬浮液且风干，随后通过XRPD进行分析。通过XRPD鉴定的任何新图案通过NMR、TGA、DSC和在40C/75％RH下1周的稳定性进行进一步分析。

分析若干样品在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中的溶解度和溶液中的最终pH。

盐筛选的结果概述于表4.1中。通过XRPD发现若干新图案。

表4.1

“*”指示获得化合物I-1的游离形式，且不形成盐。

“nt”指示未测试所述值。

进一步研究化合物I-1的游离形式(化合物I-2)、HBr盐(化合物I-3)和硫酸盐(化合物I-4)的多形现象。将每一者称取(15mg)至HPLC小瓶中，且添加表4.2中所示的溶剂(50体积，750μl)且在50C下搅拌30分钟。将悬浮液在50℃下浆化24小时，且以0.1℃/min将任何澄清溶液冷却至5℃且保持过夜。通过在重力下过滤分离固体且风干，随后通过XRPD测试固体。

游离形式、HBr盐和硫酸盐的多晶型物筛选的结果概述于表4.2中。通过XRPD发现若干新图案。

表4.2

游离形式(化合物I-2)的图案1-5的XRPD展示于图13A中。

HBr盐(化合物I-3)的形式A的XRPD展示于图14A中。

硫酸盐(化合物I-4)的形式B的XRPD展示于图15A中。

实例9-对N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(化合物I-1)的共晶体筛选研究

使用两种方法进行共晶体筛选：溶剂滴研磨和浆液成熟。

对于溶剂滴研磨法(或液体辅助研磨)，将化合物I-1的游离形式(化合物I-2)称重至18个HPLC小瓶(30mg/小瓶)中，且随后将共形成物称重至单独HPLC小瓶中(纯，以固体或液体形式添加1mol eq.)。随后将HPLC小瓶倾入含有共形成物的样品小瓶中。随后将两个不锈钢球轴承和5μl乙醇添加至HPLC小瓶且使用Fritsch Pulverisette研磨系统使样品在650rpm下研磨2h。随后通过XRPD分析在研磨后收集的固体，且分离和分析任何新XRPD图案。

对于浆液成熟法，将保持为物理混合物且在液体辅助研磨后未形成新XRPD图案的样品悬浮于乙醇中，且经受25与50℃之间的热-冷循环(各温度循环4小时)持续24小时。自此实验收集的悬浮液经过滤且通过XRPD分析进行分析。

从涉及液体辅助研磨和成熟的筛选程序中，观测到5个独特的共晶体XRPD图案，如表5中所示。

表5

“-”指示未形成共晶体。

实例10-(R)-N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯-1-基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(化合物II-1)的多晶型物筛选

化合物II-1(40mg)用溶剂的等分试样(对于5vol为200μl，对于10vol为400μl，对于20vol为800μl)处理，且在25℃下搅拌15分钟。15分钟后，悬浮液用溶剂的另一等分试样处理且再次搅拌相同的持续时间。从搅拌去除任何溶液且进一步添加溶剂。重复此程序直至40vol。

在40vol下，以10℃/min的速率将任何剩余悬浮液加热至40℃。使在40℃下保持为悬浮液的样品移动至成熟腔室(RT/50℃)4天。将来自溶剂添加的所有溶液加热至50℃，随后以0.1℃/min的速率冷却至5℃，接着保持在5℃下过夜。

冷却后，任何溶液和稀悬浮液保持开封以使其蒸发。成熟后，过滤悬浮液，且在抽吸下干燥固体；溶液保持开封以使其蒸发。

表6

溶剂	处理	处理后的观测结果	进一步处理	处理后的观测结果	XRPD
						正庚烷	成熟	悬浮液	-	-	形式A
乙酸乙酯	成熟	悬浮液	-	-	形式A
						乙酸异丙酯	成熟	悬浮液	-	-	形式A
2-丙醇	冷却	溶液	蒸发	白色固体	形式A
						MEK	成熟	悬浮液	-	-	形式A
丙酮	成熟	悬浮液	-	-	形式A
						乙醇	冷却	溶液	蒸发	白色固体	形式A
TBME	成熟	悬浮液	-	-	形式A
						甲醇	冷却	溶液	蒸发	白色固体	形式B
THF	冷却	悬浮液	-	-	形式A
						10％水/MeCN	冷却	溶液	蒸发	白色固体	结晶不佳
水	成熟	悬浮液	-	-	非晶形
						10％水/IPA	冷却	溶液	蒸发	白色固体	形式A

发现非晶形化合物II-1在极性溶剂中具有合理的溶解度。化合物1最可溶于THF(在25℃下为20vol)、乙醇(在25℃下为20vol)和10％H₂O/IPA(在25℃下为10vol)中。在将化合物1溶解于THF中之后形成沉淀物。基于溶解度测量值，选择乙醇用于盐筛选。

在通过悬浮液成熟或溶液蒸发进行进一步处理之后，所有实验均形成固体。13个实验中的10者产生相同的结晶形式，形式A。

也从此筛选产生单一的其它结晶形式。在蒸发溶解于甲醇中的化合物II-1之后产生其它形式，形式B。10％H₂O/MeCN和H₂O分别产生非晶形和结晶不佳的图案。

表7

结晶形式A展示简单热分布。结晶形式A的DSC仅显示在232℃下的单一热事件，假定其为形式A的熔体。TGA表明形式A具有轻微吸湿性，因为在RT与130℃之间观测到2.7％的较小质量损失，其将对应于约0.6当量水的损失。由于形式A在与水不可混溶的溶剂中形成，因此其不大可能为水合物。

所分析的形式A样品的¹H NMR展示接近0.1摩尔当量的THF，其指示所述形式为无水的。在40℃/75％RH下储存一周之后，形式A根据XRPD未展示变化。

形式B根据¹H NMR未展示溶剂峰，但根据TGA展示25与75℃之间的约5％重量损失，且根据DSC展示对应吸热，起始温度为66℃。组合分析表明图案2可能为化合物II-1的水合物。TGA中的5％重量损失对应于1.5摩尔当量水的损失，其表明化合物1图案2为吸湿的。形式B的DSC展示两个额外事件：起始温度为149℃的吸热和开始于234℃的少量吸热。234℃下的吸热对应于针对形式A观测到的单一吸热，其可能指示形式B在去溶剂化之后热转化为形式A。

表8.化合物II-1形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				9.8	44.3	22.8	39.6
10.9	33.1	23.3	29.6
				12.6	43.4	24.4	31.3
13.1	44.8	24.8	17.1
				13.6	16.8	25.4	28.4
14.9	49.4	26.3	21.3
				16.9	46.7	26.9	16.3
17.2	27.4	27.5	14.4
				18.7	100	28.2	10.4
19.6	30.7	28.8	21.1
				20.4	27.6	29.1	11.8
21.4	38.7	29.6	11.8
				22.0	18.2	30.7	10.2

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表9.化合物II-1形式B的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

实例11-制备(R)-N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯-1- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(化合物II-1)的盐形式

通过在室温下搅拌15分钟将化合物II-1(520mg)溶解于乙醇(10.4ml，20vol)中，以产生黄色溶液。将API溶液分配至小瓶中，每小瓶800μl(约40mg)，且加热至50℃。

将酸溶液(1.1当量，对于1M为88μl，对于0.5M为176μl)添加至API溶液。将样品以0.1℃/min的速率冷却至5℃且保持在5℃下1天。冷却后，任何剩余的溶液保持开封以使其在室温下蒸发。来自悬浮液的固体经过滤且在抽吸下干燥，且通过XRPD在金属孔板上分析。

在初始XRPD分析之后，将来自悬浮液、蒸发或根据XRPD发现为非晶形的胶的固体悬浮于TBME(500μl)中，且置于成熟(RT/50℃)中6天。在TBME中成熟之后，将悬浮液等分至玻璃载片上且在风干之后，通过XRPD分析固体。

在XRPD分析之后，将发现为非晶形或与游离形式一致的样品开封，且一旦干燥，用庚烷(500μl)处理样品且返回至成熟4天。在庚烷中成熟之后，将悬浮液等分至玻璃载片上且在风干之后，通过XRPD分析固体。

在XRPD分析之后，将发现为非晶形或与游离形式一致的样品开封，且一旦干燥，用乙酸乙酯(500μl)处理样品且返回至成熟2天。在乙酸乙酯中成熟之后，将悬浮液等分至平坦硅XRPD样品保持器上，且在风干之后通过XRPD分析固体。

在化合物1的酸-API溶液冷却后，具有磺酸的样品形成悬浮液，但所有其它样品仍保持为溶液。干燥时产生的固体为白色粉末。

对来自悬浮液的固体的分析展示结晶盐获自对甲苯磺酸和苯磺酸。

将冷却后仍为澄清溶液的样品蒸发，但所有样品均产生非晶形固体，如由XRPD所表征。这些非晶形固体用TBME处理且经受成熟，接着蒸发且通过XRPD表征。这使得形成额外两种结晶盐：甲烷磺酸盐和反丁烯二酸盐。进一步表征此两种盐。

使剩余的非晶形物质在庚烷中成熟，产生另一结晶盐。产生的结晶材料通过离子色谱法进一步表征且发现为溴化物盐。

在EtOAc中对非晶形固体进行最后一轮成熟，其在蒸发后产生单一新结晶形式。通过离子色谱法和XRPD的表征展示其为氯化物盐。未自筛选中获得另外的结晶盐。

表10.初始盐筛选

相对离子	添加酸时的观测结果	冷却后的观测结果	冷却后的XRPD
				氢溴酸-HBr	溶液	澄清溶液	-
氢氯酸-HCl	溶液	澄清溶液	-
				硫酸-SO4	溶液	澄清溶液	-
对甲苯磺酸-pTSA	溶液	悬浮液	甲苯磺酸盐形式A
				甲磺酸-MSA	溶液	澄清溶液	-
苯磺酸-BSA	溶液	悬浮液	苯磺酸盐形式A
				顺丁烯二酸-MEA	溶液	澄清溶液	-
磷酸-PHOA	溶液	澄清溶液	-
				丙二酸-MLNA	溶液	澄清溶液	-
L-酒石酸-TAR	溶液	澄清溶液	-
				反丁烯二酸-FUA	溶液	澄清溶液	-
柠檬酸-CA	溶液	澄清溶液	-

图例：-＝未进行

表1二次盐筛选

图例：-＝未进行

溴化物盐为根据IC存在约1.0当量溴化物的单盐。盐的1H NMR展示所有化合物质子仍存在，但由于盐形成而发生位移；发现了若干痕量溶剂，对应于样品已成熟的溶剂。溴化物盐不太可能为溶剂合物，因为溶剂中的每一者仅以痕量存在。通过TGA观测到5.3％的单一大幅重量损失，其可能表明溴化物形式A可为水合物。DSC通过在225℃熔融之前起始于33℃的广泛吸热证实此点。在加速条件下储存一周(40℃/75％RH)之后，观测到溴化物形式A转化成非晶形式，展示结晶度损失。

氯化物盐为根据IC存在约0.9当量氯化物的单盐。低于预期的化学计量表明样品可能含有非晶形游离形式，因为在氯化物盐的XRPD衍射图中未见到结晶游离碱形式的峰。氯化物盐的1H NMR展示存在痕量乙酸乙酯，且化合物峰由于盐形成而移动。氯化物形式A的TGA展示5％的质量损失，等效于0.2当量的乙酸乙酯，大于通过NMR的观测结果。这种差异表明，样品在TGA与NMR测量之间干燥，或氯化物盐具有吸湿性，且部分TGA质量损失为水的损失。在约220℃下感知熔融之前，DSC还观测到广泛吸热，起始温度为54℃(8J/g)，且峰最大值为76.2℃。将氯化物盐在加速条件(40℃/75％RH)下储存一周展示形式A XRPD图案无变化。

化合物II-1的甲苯磺酸盐为单盐，如通过1H NMR所测量，其展示约1摩尔当量的对甲苯磺酸根离子。NMR展示无痕量的溶剂合物，其由TGA所证实，TGA展示在RT与100℃间无质量损失，随后在270℃下分解，表明甲苯磺酸盐为无水的。甲苯磺酸盐的DSC展示在243℃处的双峰吸热。将甲苯磺酸盐在加速条件(40℃/75％RH)下储存一周展示形式AXRPD图案无变化。

化合物II-1的甲磺酸盐为根据1H NMR存在约1当量甲磺酸盐的单盐。甲磺酸盐根据TGA展示两次重量损失，12％重量损失对应于约0.8当量的TBME损失，比TGA(0.5当量)发现的多，其表明所述盐为吸湿性的。第二次TGA重量损失开始于260℃且对应于化合物II-1的分解。甲磺酸盐的DSC展示多个吸热，其中仅一者在与TGA质量损失类似的温度下。将甲磺酸盐在加速条件(40℃/75％RH)下储存一周展示形式A XRPD图案无变化。

根据1H NMR，苯磺酸盐为存在约1当量苯磺酸盐的单盐。苯磺酸盐由于化合物分解而仅展示单一重量损失。DSC也展示对应于237℃下化合物II-1的熔融的仅一个热事件。盐根据1H NMR也展示痕量乙醇，但可假定其为无水的。将苯磺酸盐在加速条件(40℃/75％RH)下储存一周展示形式AXRPD图案无变化。

化合物II-1的反丁烯二酸盐为根据1H NMR存在约1当量反丁烯二酸盐的单盐。1HNMR也展示存在0.4当量TBME。TGA展示两个热事件，对应于0.1当量TBME损失的1.9％质量损失，接着为130与260℃之间的17.2％质量损失，其可归因于反丁烯二酸盐的损失。DSC展示在150℃下的对应热事件，接着为在187℃下的小吸热，表明反丁烯二酸盐1热分解。将反丁烯二酸盐在加速条件(40℃/75％RH)下储存一周展示形式AXRPD图案无变化。

另外的甲苯磺酸盐多晶型物筛选

化合物II-1(40mg)用溶剂(400μl，10vol)处理且加热至50℃。将对甲苯磺酸溶液(1.1当量，对于1M为88μl)添加至API悬浮液，且将样品以0.2℃/min的速率冷却至5℃。悬浮液经分离且在抽吸下干燥。

使溶液样品保持开封以在室温下蒸发且在干燥时通过XRPD进行分析。将5℃下的悬浮液等分至金属孔板上，接着在空气中干燥，随后通过XRPD进行分析。将根据XRPD发现为新形式的样品在25℃与50℃之间成熟3天。蒸发的样品不进行进一步处理。

在添加酸之前，样品以悬浮液和溶液的混合物形式开始。冷却后，大部分样品产生用于分析的悬浮液。对化合物II-1pTSA的反应性结晶、多形现象评估的结果展示于表10中。

甲苯磺酸盐展示两种新的多晶型物，其已指定为pTSA形式B和pTSA形式C。仅作为与pTSA形式A的混合物观测到两种新的多晶型物。

表2.对化合物II pTSA盐的多形现象评估的结果

图例：-＝未进行

未观测到呈纯相形式的pTSA形式B或pTSA形式C。图案2和图案3的TGA和¹H NMR表明两者均可能为无水的。两种多晶型物的储存均展示转化为pTSA形式A。参见表11。

表3.化合物II pTSA盐多晶型物的表征

表14.化合物II HCl形式A的XRPD峰列表

角(2θ°)1	强度(％)	角(2θ°)1	强度(％)
				6.6	100	18.9	35.8
9.4	35	19.5	68.6
				11.1	30	20.2	29.4
11.9	44.3	21.2	83.2
				12.6	48.2	22.5	27.7
13.2	23.8	23.8	30.2
				13.7	22.6	24.6	26.7
15.6	27.1	25.5	57.5
				16.2	54.2	26.2	25.2
16.7	28.8	27.7	43.1
				16.9	28.8	28.5	49.7
17.5	50.8	29.6	28.3
				18.3	31.1	29.8	26.7

¹在此表和所有后续表中，

位置2θ在±0.2内。

表15.化合物II HBr形式A的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表4.化合物II对甲苯磺酸盐形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				5.7	100	19.6	10.4
9.8	14	20.2	16.1
				10.3	14.4	20.7	7.1
11.0	7.2	22.0	21
				11.4	22.8	22.3	6.1
12.4	11.6	23.3	13.5
				13.2	4.8	23.6	14.9
13.6	7.2	24.5	14.4
				13.9	13.7	25.4	8.1
15.1	22.7	25.9	11.7
				15.4	14.8	26.4	12.1
15.9	6.9	26.7	6.7
				16.4	3.9	27.5	7.9
16.9	34.9	27.9	9.9
				17.3	38.9	28.2	11.9
17.7	14.7	28.8	4.6
				18.6	13.6	29.6	6.2
19.0	30.9	30.1	4.9

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表17.化合物II甲烷磺酸盐形式A的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表18.化合物II苯磺酸盐形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				6.1	100	19.4	20.6
9.5	37.8	19.9	17
				10.3	12.1	20.5	13.8
11.2	12	20.9	76.1
				11.6	8.1	21.5	7.9
12.1	34.9	23.0	10.5
				13.4	26.7	23.4	38.7
14.5	77.6	24.5	22.3
				15.3	15.9	25.6	34.7
16.2	56	26.3	31.1
				16.7	13.5	27.0	13.7
17.2	10.8	27.8	12.7
				18.1	26	28.7	12.6
18.5	17.7	29.1	20
				18.9	32.1	-	-

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表19.化合物II反丁烯二酸盐形式A的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

实例12-(R)-N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯-1-基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯酰胺(化合物II-1)的溶解度测量

将游离碱(形式A)、对甲苯磺酸盐(形式A)和苯磺酸盐(形式A)按比例扩大以用于溶解度分析。确认两种盐均与盐筛选中发现的XRPD图案匹配。

来自模拟胃液(SGF)、模拟进食状态条件小肠(FeSSIF)和模拟禁食状态条件小肠液(FaSSIF)中的溶解度测量的结果概述于表12中。与游离形式相比，盐展示SGF中的溶解度降低。化合物II-1对甲苯磺酸盐形式A在FeSSIF和FaSSIF中展示最高溶解度，而苯磺酸盐在所有介质中展示低溶解度。残余物的XRPD展示，所述形式均在溶解度介质中保持稳定。

表20

实例13-6-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧 基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物III-1)的多晶型物筛选

化合物III-1(40mg)用溶剂的等分试样(对于5vol为200μl，对于10vol为400μl，对于20vol为800μl)处理，且在25℃下搅拌5分钟。5分钟后，所得悬浮液用溶剂的额外等分试样处理且再次搅拌。从搅拌去除任何澄清溶液且进一步添加溶剂。重复此程序直至总共40vol(1.6ml)。

在40vol下，将任何剩余悬浮液加热至50℃。使在50℃下保持为悬浮液的样品移动至成熟(RT/50℃)4天。将来自溶剂添加的所有溶液加热至50℃，随后以0.1℃/min冷却至5℃后维持过夜。

冷却后，任何溶液和稀悬浮液保持开封以使其蒸发。成熟后，过滤悬浮液且在抽吸下干燥固体。通过XRPD使用金属孔板分析所有固体。

来自化合物III-1的溶解度和多形现象评估的结果概述于下表中。发现化合物III-1在所测试的13种溶剂中具有低溶解度。仅在THF(在25℃下为40vol)、甲醇、丙酮和10％水/MeCN(在50℃下均为40vol)中获得澄清溶液。基于溶解度，选择THF用于盐筛选，因为化合物III-1在THF内显示最大溶解度且大部分酸溶液在THF中制备。

在进一步处理悬浮液和溶液之后，自所有实验产生固体。在进行的13个实验中，11个产生形式A，其中这些样品中的大部分展示比输入材料更大的结晶度。

在此筛选期间也产生两种新结晶形式，尽管两种样品均不为纯相且两者在XRPD衍射图中仍显示形式A的峰。形式B由IPA产生且形式C由水产生。这些样品与来自THF的形式C样品一起进一步表征。

表21.化合物III-1的溶解度和多形现象评估的结果

表22.化合物III-1多晶型物的表征

结晶形式A展示比接收的结晶不佳样品简单得多的热分析。结晶形式A的DSC仅展示两个事件：急剧吸热起始于217.7℃，其可能为样品熔融，和大量放热起始于223.6℃，可能为样品降解。TGA仍然展示3.0重量％的重量损失，其可能是由于根据¹H NMR所见的残余溶剂或表明所述材料具有吸湿性且吸收约0.8当量水。也展示形式A在40℃/75％RH下一周后无形式变化。形式A为潜在吸湿的无水形式。

形式B根据¹H NMR展示约0.7当量IPA，且TGA中的重量损失大于此溶剂量的预期重量损失。此表明样品中存在额外水(约0.4当量)，且形式B也可能具有吸湿性。由于样品为形式B和少量形式A的混合物，¹H NMR溶剂含量指示纯相形式B将具有约1.0当量IPA。形式B的DSC展示多个事件。吸热起始27.5℃和88.2℃可能是由于IPA和/或水的损失且对应于根据TGA的两次重量损失。放热起始125.1℃可能为形式变化，因为急剧吸热起始222.1℃为与形式A的熔融类似的温度。形式B也展示在40°/75％RH下一周后转化为形式A(加上额外峰)。形式B表征为IPA溶剂合物。

根据¹H NMR，形式C未展示残余溶剂且TGA中的重量损失等于约0.7当量。由于样品为形式C和少量形式A的混合物，因此TGA重量损失指示纯相形式C将具有约1.0当量水。形式C的DSC展示多个吸热和放热事件。广泛吸热起始97.6℃可能是由于水的损失且对应于根据TGA的重量损失。放热起始116.6℃可能为在固体脱水之后的形式变化。190℃周围的其它少量吸热和放热的性质为未知的，但急剧吸热起始215.1℃可能为样品熔融。形式C在40℃/75％RH下一周后展示无形式变化，仍为具有少量形式A的混合物。形式C表征为水合形式。

表5.化合物III-1形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				5.0	97.8	22.2	66.8
10.0	14.9	22.4	63.7
				11.1	21.2	22.9	40.2
11.8	30.8	23.2	35.1
				12.4	48.9	23.4	30.7
14.0	20.4	23.6	30.1
				14.4	100.0	24.7	67.5
15.5	47.1	24.9	49.9
				16.0	80.3	25.9	41.5
17.2	10.2	26.1	66.3
				17.7	22.1	26.6	22.9
18.1	65.3	27.4	43.5
				18.8	10.0	27.8	39.6
19.3	36.6	28.3	36.0
				20.1	64.4	29.0	24.2
20.8	16.8	29.8	15.5
				21.6	57.5	30.6	19.4

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

实例14-制备6-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2- 基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物III-1)的盐形式

在室温下将化合物III-1(520mg)溶解于THF(20.8ml，40vol)中。将API溶液分配至4ml小瓶(1.6ml，约40mg J10433)中且加热至50℃。

将酸溶液(1.1当量，对于1M为92μl，对于0.5M为184μl)添加至API溶液。将样品以0.1℃/min冷却至5℃且静置1天。在5℃下1天之后，使任何剩余澄清溶液保持开封以在室温下蒸发。将5℃下的悬浮液在抽吸下和在金属孔板上过滤。

初始XRPD分析后，将通过XRPD发现为非晶形的固体悬浮于TBME(500μl)中且置于成熟(RT/50℃)中6天。在溶液已蒸发至干燥之后，所得胶用TBME(500μl)处理且置于成熟中2天。在TBME中成熟之后，将悬浮液等分至玻璃载片上且在风干之后，通过XRPD分析固体。

在XRPD分析之后，将发现为非晶形或与游离形式一致的样品开封，且一旦干燥，用庚烷(500μl)处理样品且返回至成熟4天。在庚烷中成熟之后，将悬浮液等分至玻璃载片上且在风干之后，通过XRPD分析固体。

在XRPD分析之后，将发现为非晶形或与游离形式一致的样品开封，且一旦干燥，用乙酸乙酯(500μl)处理样品且返回至成熟2天。在乙酸乙酯中成熟之后，将悬浮液等分至平坦硅XRPD样品保持器上，且在风干之后，通过XRPD分析固体。

来自化合物III-1的盐筛选的结果概述于表和表中。在将酸添加至化合物III-1的溶液中后，具有无机酸的样品形成悬浮液，但具有有机酸的样品保持溶液状态。冷却至5℃后，其它样品不再沉淀，但所有样品的颜色从棕色变成红色和紫色。

对来自悬浮液的固体的分析展示结晶盐获自HBr、HCl、硫酸和甲磺酸。这些样品均进行进一步表征。非晶形固体也获自对甲苯磺酸、苯磺酸和磷酸。

使冷却后的澄清溶液蒸发，但全部产生胶。胶和非晶形固体全部用TBME处理且经受成熟。这产生来自l-酒石酸的额外结晶盐，但样品不为纯相且在XRPD衍射图中含有结晶游离碱的峰。

剩余样品为非晶形固体或与结晶游离碱一致，因此首先在庚烷中且随后在乙酸乙酯中进行进一步成熟。未自筛选中获得另外的结晶盐。

表24.对化合物III-1的盐筛选的初始结果

相对离子	添加酸时的观测结果	冷却后的观测结果	冷却后的XRPD
				氢溴酸-HBr	悬浮液	红色悬浮液	HBr形式A
氢氯酸-HCl	悬浮液	粉色悬浮液	HCl形式A
				硫酸-SO4	悬浮液	红色悬浮液	SO4形式A
对甲苯磺酸-pTSA	悬浮液	紫色悬浮液	非晶形
				甲磺酸-MSA	悬浮液	紫色悬浮液	MSA形式A
苯磺酸-BSA	悬浮液	紫色悬浮液	非晶形
				顺丁烯二酸-MEA	澄清溶液	澄清溶液	-
磷酸-PHOA	悬浮液	紫色悬浮液	非晶形
				丙二酸-MLNA	澄清溶液	澄清溶液	-
L-酒石酸-TAR	澄清溶液	澄清溶液	-
				反丁烯二酸-FUA	澄清溶液	澄清溶液	-
柠檬酸-CA	澄清溶液	澄清溶液	-

图例：-＝未进行

表25.对化合物III-1的盐筛选的二次结果

图例：-＝未进行，FB-游离碱

表26.化合物III盐的表征

溴化物盐为根据IC存在约1.0当量溴化物的单盐。溴化物盐根据TGA展示两次重量损失。第一次小重量损失可能是由于单独的¹H NMR中所见的残余THF或与残余水一起。存在7.2重量％的第二次重量损失，其可能为盐的解离和相对离子的损失或降解，此重量损失还伴随着DSC中的大量放热。不同于游离形式，盐的DSC未展示表明熔融的急剧吸热。发现溴化物盐在40℃/75％RH下一周后改变形式。将新形式命名为HBr形式B，但未更进一步表征。

氯化物盐为根据IC存在约0.8当量氯化物的单盐。此低于预期的化学计量表明样品可能含有非晶形游离形式，因为在氯化物盐的XRPD衍射图中未见到结晶游离碱形式的峰。氯化物盐根据TGA展示两次重量损失。第一次重量损失可能是由于在¹H NMR中所见的残余THF，因为样品似乎非常潮湿，存在约2.8当量THF。存在5.1重量％的第二次重量损失，其可能为进一步溶剂损失、盐的解离和相对离子的损失或降解，此重量损失还伴随着DSC中的大量放热。氯化物盐也显示不存在表明熔融的急剧吸热。发现氯化物盐在40℃/75％RH下一周后改变形式。

硫酸盐为根据IC存在约1.0当量硫酸盐的单盐。硫酸盐根据TGA展示3.0重量％的一次重量损失，此重量损失等效于在盐的¹H NMR中所见的残余THF的量。此重量损失还伴随着DSC中的溶剂损失的广泛吸热。与其它盐不同，硫酸盐未展示任何第二次较大重量损失，然而在DSC中仍存在大量放热的开始。还存在起始于170.6℃的少量放热，但此放热的性质未知。此盐也没有展示表明熔融的急剧吸热。在40℃/75％RH下一周后，硫酸盐展示XRPD衍射图的微小变化。

甲磺酸盐为根据¹H NMR存在约1.7当量甲磺酸盐的双盐。此较低化学计量表明样品可能含有非晶形游离形式，因为在所述盐的XRPD衍射图中未见到结晶游离碱形式的峰。甲磺酸盐根据TGA展示两次重量损失。第一次重量损失可能是由于在¹H NMR中所见的残余THF，因为样品似乎为潮湿的，存在约0.9当量THF。此溶剂损失也由DSC中的广泛吸热指示。存在8.2重量％的第二次重量损失，其可能为进一步溶剂损失、盐的解离和相对离子的损失或降解，此重量损失还伴随着DSC中的大量放热。甲磺酸盐也显示不存在表明熔融的急剧吸热。发现甲磺酸盐在40℃/75％RH下一周后失去结晶度，产生非晶形材料。

酒石酸盐为根据¹H NMR存在约0.9当量酒石酸盐的单盐。考虑到盐的XRPD衍射图显示结晶游离碱的峰，此较低化学计量并不出人意料。酒石酸盐根据TGA展示两次重量损失。第一次重量损失可能是由于¹H NMR中所见的残余溶剂。此重量损失还伴随着DSC中的广泛吸热。存在15.4重量％的第二次重量损失，其可能为盐的解离和相对离子的损失或降解，此重量损失还伴随着DSC中的大量放热。酒石酸盐也显示不存在表明熔融的急剧吸热。在40℃/75％RH下一周之后，发现酒石酸盐形式无变化。

另外的所选多晶型物筛选

在通过XRPD分析固体后，氯化物盐展示总共四种不同的多晶型物。自THF中的盐筛选分离的相同多晶型物，HCl形式A仅自THF分离。HCl形式B自13个实验中的五个和一系列溶剂产生：庚烷、乙酸异丙酯(具有额外峰)、MEK、丙酮和TBME。在40℃/75％RH下储存HCl形式A之后，先前曾见过HCl形式B。HCl形式C仅由乙酸乙酯产生且HCl形式D仅由IPA产生。所有澄清溶液均蒸发为非晶形固体。

在通过XPRD分析固体之后，硫酸盐展示两种不同多晶型物。自THF中的盐筛选分离的SO4形式A由乙酸异丙酯、TBME和THF产生。新形式SO4形式B由庚烷、MEK和丙酮产生。SO4形式A和SO4形式B的混合物由乙酸乙酯产生。

表27.对化合物III HCl盐进行多形现象评估的结果

图例：-＝未进行

表28.对化合物III SO4盐进行多形现象评估的结果

图例：-＝未进行，ep-额外峰

表69.化合物III HCl盐多晶型物的表征

基于在盐筛选期间和在此多形现象评估期间进行的HCl形式A表征，仅自THF分离HCl形式A。自盐筛选表征的样品根据¹H NMR含有大量THF，尽管在真空下干燥的用于溶解度测量的重复制备仅展示痕量THF。HCl形式A在40℃/75％RH下不稳定，7天后转化为HCl形式B。

HCl形式B由多种溶剂产生，且选择来自丙酮的样品用于表征，因为其显示出最高结晶度。HCl形式B根据IC展示约0.9当量氯化物，指示样品可含有少量非晶形游离形式。¹HNMR展示来自酸溶液的少量残余THF和痕量丙酮。热分析展示多个事件和重量损失。根据TGA，第一次重量损失可能是由于单独的残余溶剂或与水一起的损失，这伴随着DSC中的广泛吸热(33.4℃)。第二次和第三次重量损失可能为进一步溶剂损失、盐的解离和相对离子的损失或降解。存在第二广泛吸热，其还含有更急剧吸热，此吸热的性质未知(120.5℃)。最后，在DSC中存在大量双重放热(170.2℃)。如在所有表征的盐形式中所见，不存在表明熔融的急剧吸热。在40℃/75％RH下储存一周后，HCl形式B展示结晶度大幅降低。

HCl形式C在分离后展示转化，所得固体似乎为HCl形式C和以前未鉴定的另一种形式的混合物。IC结果展示固体含有约0.9当量氯化物，表明未知相可能为另一氯化物盐多晶型物，且因此将此样品记录为HCl图案3和5的混合物。¹H NMR展示痕量乙酸乙酯。根据TGA的热分析展示两次重量损失。根据TGA，第一次重量损失可能是由于单独的残余乙酸乙酯或与水一起的损失，这伴随着DSC中的广泛吸热(49.2℃)。第二次重量损失可能为盐的解离和相对离子的损失或降解，此重量损失还伴随着DSC中的大量放热(188.7℃)。如先前在所有盐形式中所见，不存在表明熔融的急剧吸热。HCl图案3和5展示在40℃/75％RH下储存一周之后，形式无变化，仍为形式的混合物。HCl形式C为亚稳态形式。

HCl形式D根据IC展示约0.9当量氯化物，指示样品可含有少量非晶形游离形式。¹HNMR展示痕量IPA。热分析展示多个事件和重量损失。根据TGA的热分析展示一次大幅重量损失。根据TGA，此重量损失可能是由于残余溶剂的损失、盐的解离和相对离子的损失或降解，此重量损失还伴随着DSC中的大量放热(206.1℃)。如在所有盐形式中所见，不存在表明熔融的急剧吸热。在40℃/75％RH下储存一周后，HCl形式D展示形式无变化。HCl形式D可能为IPA溶剂合物，其对溶剂损失稳定。

表30.化合物III SO4盐多晶型物的表征

根据盐筛期间产生的SO4形式A的表征，其被表征为无水形式。

SO4形式B的第一样品一旦分离且通过高分辨率XRPD分析便发现转化为SO4形式A。SO4形式B的另一样品经分离且在抽吸下干燥较短时段，以试图通过干燥时的溶剂损失来减少任何转化。然而，第二样品也转化为SO4形式A。

表7.化合物III HCl形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				6.2	100.0	21.4	31.7
9.3	43.4	22.1	18.7
				10.7	92.7	22.7	24.6
12.3	35.5	23.4	23.9
				13.1	11.0	24.4	27.0
13.8	36.0	25.7	35.0
				15.0	19.1	26.3	64.4
16.9	38.2	26.6	43.1
				17.9	36.7	27.0	38.9
18.8	86.0	28.1	23.8
				20.0	36.5	29.7	44.5
20.5	30.4	30.7	26.9
				20.7	31.2	-	-

¹在此表和所有后续表中，

位置2θ在±0.2内。

表32.化合物III HCl形式B的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表33.化合物III HCl图案D的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				7.1	36.1	22.6	16.2
9.1	37.4	23.2	14.3
				12.6	19.8	23.9	13.2
14.0	58.9	24.6	100.0
				14.8	14.2	25.4	39.4
15.1	22.4	26.1	19.6
				16.0	10.4	26.9	20.0
16.8	18.0	27.0	21.2
				18.3	53.6	28.1	26.6
19.3	13.1	28.5	29.2
				19.6	29.3	29.7	18.0
19.8	33.7	30.0	14.2
				20.3	38.6	30.6	10.6
20.8	23.1	30.7	10.9
				21.4	51.3	-	-

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表8.化合物III HBr形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				5.5	100.0	21.4	41.3
6.3	49.2	22.3	32.9
				6.9	50.3	23.0	41.3
9.7	37.2	23.4	37.0
				10.2	29.8	23.9	27.3
11.1	28.5	24.1	30.1
				11.6	30.5	24.7	44.3
14.0	23.0	25.3	38.1
				14.8	14.9	26.9	62.9
15.5	31.8	27.9	42.8
				16.7	74.9	28.7	39.1
18.4	33.1	30.6	35.1
				20.3	37.1	-	-

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表9.化合物III SO4盐形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				6.3	50.4	19.4	33.8
6.7	66.0	20.1	29.3
				9.6	40.8	20.9	30.7
10.5	30.7	21.7	34.7
				11.2	30.2	22.5	29.2
12.6	13.1	23.6	23.7
				13.5	36.5	24.2	100.0
14.9	94.9	24.7	41.3
				15.9	14.2	25.7	22.0
16.6	36.2	26.7	24.0
				18.0	38.9	27.5	23.2
18.8	61.7	27.9	18.7

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表10.化合物III甲烷磺酸盐形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				9.4	84.1	18.9	61.7
10.1	45.0	20.3	82.0
				11.9	66.5	20.9	46.2
12.2	87.0	21.2	85.9
				12.7	75.8	21.8	56.5
13.2	34.7	23.0	41.8
				13.9	34.0	23.6	81.6
14.1	23.5	24.5	55.3
				14.5	67.1	25.7	100.0
15.4	53.6	26.4	72.6
				16.5	90.5	27.7	40.3
17.4	47.3	29.0	41.5
				18.0	59.2	-	-

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

实例15-6-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧 基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物III-1)的溶解度测量

结晶FB形式A、HCl形式A和硫酸盐形式A按比例扩大以用于溶解度分析。在真空干燥之后发现所有样品均含有痕量的溶剂。根据IC，两种盐均展示约1.0当量相对离子。

所有样品在SGF中展示最高溶解度，游离形式在FaSSIF中展示最低溶解度，而盐在FeSSIF中显示最低溶解度。相比于游离形式，两种盐均在所有介质中展示溶解度增加，除了FeSSIF中的氯化物盐，其溶解度低于游离形式。硫酸盐似乎在FeSSIF和FaSSIF两者中比氯化物盐略微更可溶。

两种盐均完全溶解于SGF中，因此报导溶解度大于值。这也意指这些样品不存在待分析的残余固体。对剩余残余固体的分析展示游离形式形式A在所有介质中保持不变。两种盐均在FeSSIF介质中转化为游离形式形式C(水合形式)。FaSSIF中的氯化物盐显示一种新形式，其在游离形式或氯化物盐的多形现象筛选中均不可见，此形式的性质未知且未进一步表征。FaSSIF中的硫酸盐结晶太差而无法指定。

表37.化合物III-1、HCl和硫酸盐的溶解度结果

图例：-＝未进行

实例16-6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基) 氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物IV-1)的多晶型物筛选

化合物IV-1(40mg)用溶剂的等分试样(对于5vol为200μl，对于10vol为400μl，对于20vol为800μl)处理，且在25℃下搅拌5分钟。5分钟后，所得悬浮液用溶剂的额外等分试样处理且再次搅拌。自搅拌去除任何澄清溶液且进一步添加溶剂。重复此程序直至总共40vol(1.6ml)。

在40vol下，将任何剩余悬浮液加热至50℃。使在50℃下保持为悬浮液的样品移动至成熟(RT/50℃)4天。将来自溶剂添加的所有溶液加热至50℃，随后以0.1℃/min冷却至5℃后维持过夜。

冷却后，任何溶液和稀悬浮液保持开封以使其蒸发。成熟后，过滤悬浮液，且在抽吸下干燥固体。通过XRPD使用金属孔板分析所有固体。

发现化合物IV-1可溶于除三种测试溶剂的外的所有溶剂：庚烷、TBME和水。基于溶解度，选择THF用于盐筛选，因为化合物3在THF内显示最大溶解度且大部分酸溶液在THF中制备。

在进一步处理悬浮液和溶液之后，自所有实验产生固体。形式A由所有溶剂产生。

表11化合物IV-1的溶解度和多形现象评估的结果

溶剂	处理	处理后的观测结果	进一步处理	XRPD
					正庚烷	成熟	悬浮液	-	形式A
乙酸乙酯	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
					乙酸异丙酯	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
2-丙醇	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
					MEK	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
丙酮	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
					乙醇	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
TBME	成熟	悬浮液	-	形式A
					甲醇	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
THF	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
					10％水/MeCN	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A
水	成熟	悬浮液	-	形式A
					10％水/IPA	冷却	澄清溶液	蒸发	形式A

图例：-＝未进行

表39.化合物IV-1形式A的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

实例17-制备6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2- 基)氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物IV-1)的盐形式

在室温下将化合物IV-1(520mg)溶解于THF(2.6ml，5vol)中。将API溶液分配至4ml小瓶(200ml，约40mg)中且加热至50℃。

将酸溶液(1.1当量，对于1M为92μl，对于0.5M为184μl)添加至API溶液。将样品以0.1℃/min冷却至5℃且静置1天。在5℃下1天之后，使任何剩余澄清溶液保持开封以在室温下蒸发。在5℃下过滤悬浮液，且将固体在抽吸下干燥且转移至金属孔板。

初始XRPD分析后，将通过XRPD发现为非晶形的固体悬浮于TBME(500μl)中且置于成熟(RT/50℃)中6天。在溶液已蒸发至干燥之后，所得胶用TBME(500μl)处理且置于成熟中2天。在TBME中成熟之后，将悬浮液等分至玻璃载片上且在风干之后，通过XRPD分析固体。

在XRPD分析之后，将发现为非晶形或与游离形式一致的样品开封，且一旦干燥，用庚烷(500μl)处理样品且返回至成熟4天。在庚烷中成熟之后，将悬浮液等分至玻璃载片上且风干，随后通过XRPD进行分析。

在XRPD分析之后，将发现为非晶形、结晶不佳或与游离形式一致的样品开封，且一旦干燥，用乙酸乙酯(500μl)处理样品且返回至成熟2天。在乙酸乙酯中成熟之后，将悬浮液等分至平坦硅XRPD样品保持器上，且在风干之后，通过XRPD分析固体。

在将酸添加至化合物IV-1的溶液中后，具有无机酸的样品形成胶，但具有有机酸的样品保持澄清溶液状态。冷却至5℃后，其它样品不再沉淀，但所有样品的颜色自黄色变为橙色。在添加酸时沉淀为胶的若干样品在冷却之后变为悬浮液。然而，来自HBr、硫酸和磷酸的样品在冷却之后仍为胶，这些胶随后经受成熟。

对来自悬浮液的固体的分析展示结晶盐获自HCl、对甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸。这些样品均进行进一步表征。

使冷却后获得的澄清溶液蒸发，但全部产生胶。将所有获得的胶用TBME处理且成熟。此成熟将胶转化为悬浮液，但在XRPD分析之后，大部分仍为非晶形固体或与游离碱一致。来自硫酸的样品显示结晶不佳的衍射图。然而，在高分辨率XRPD分析之后，确定样品的结晶性太差，无法进一步表征，且与其它样品一起成熟。

将剩余样品首先在庚烷中且随后在乙酸乙酯中进一步成熟。未从筛选中获得另外的结晶盐。在进一步成熟之后，硫酸样品未展示结晶度增加。

表40.对化合物IV-1的盐筛选的结果

相对离子	添加酸时的观测结果	冷却后的观测结果	冷却后的XRPD
				氢溴酸-HBr	胶	胶	-
氢氯酸-HCl	胶	悬浮液	HCl形式A
				硫酸-SO4	胶	胶	-
对甲苯磺酸-pTSA	胶	悬浮液	pTSA形式A
				甲磺酸-MSA	胶	悬浮液	MSA形式A
苯磺酸-BSA	胶	悬浮液	BSA形式A
				顺丁烯二酸-MEA	澄清溶液	澄清溶液	-
磷酸-PHOA	胶	胶	-
				丙二酸-MLNA	澄清溶液	澄清溶液	-
L-酒石酸-TAR	澄清溶液	澄清溶液	-
				反丁烯二酸-FUA	澄清溶液	澄清溶液	-
柠檬酸-CA	澄清溶液	澄清溶液	-

图例：-＝未进行

表41.对化合物IV-1的盐筛选的结果

表42.对化合物IV盐的表征

图例：-＝未进行

氯化物盐为根据IC存在约0.9当量氯化物的单盐。此低于预期的化学计量表明样品可能含有非晶形游离形式，因为在HCl盐的XRPD衍射图中未见到结晶游离碱的峰。氯化物盐根据TGA展示10.1重量％的大幅重量损失，这可能是由于残余THF的损失(根据1H NMR可见)、盐的解离和相对离子的损失或降解。重量损失还伴随着DSC中的吸热和大量放热。不同于游离形式，盐的DSC未展示表明熔融的急剧吸热。氯化物盐展示在40℃/75％RH下一周后形式无变化。

根据1H NMR，甲苯磺酸盐为存在约1.0当量对甲苯磺酸盐的单盐。甲苯磺酸盐根据TGA展示3.2重量％的一次重量损失，此重量损失略小于在盐的¹H NMR中所见的残余THF的量。与氯化物盐不同，甲苯磺酸盐未展示任何第二较大重量损失，然而在DSC中仍存在大量放热。此盐也没有展示表明熔融的急剧吸热。发现甲苯磺酸盐在40℃/75％RH下一周后改变形式。

甲磺酸盐在1H NMR中展示降解，如通过除根据1H NMR存在此约1.2当量甲磺酸盐和痕量THF的外，2.0-2.8ppm与7.0-7.5ppm之间的光谱变化所指示。当与其它盐相比时，样品还展示低结晶度。甲磺酸盐根据TGA展示3.2重量％的一次重量损失，此重量损失略大于在盐的1H NMR中所见的残余THF的量。与氯化物盐不同，甲磺酸盐未展示任何第二较大重量损失，但根据DSC展示总共三个少量吸热和大量放热。此盐也没有展示表明熔融的急剧吸热。发现甲磺酸盐在40℃/75％RH下一周后失去结晶度，产生非晶形材料。

根据1H NMR，苯磺酸盐为存在约1.0当量苯磺酸盐的单盐。苯磺酸盐根据TGA展示5.0重量％的一次重量损失，此重量损失略大于在盐的1H NMR中所见的残余THF的量。与HCl盐不同，苯磺酸盐未展示任何第二较大重量损失，然而在DSC中仍存在两个吸热和一个大量放热。此盐也没有展示表明熔融的急剧吸热。发现苯磺酸盐在40℃/75％RH下一周后改变形式。

另外的所选多晶型物筛选

在通过XPRD分析固体之后，甲苯磺酸盐展示两种不同多晶型物。自THF中的盐筛选分离的多晶型物pTSA形式A自庚烷(具有额外峰)、IPA、10％水/MeCN和10％水/IPA产生。pTSA形式B自13个实验中的八个和一系列溶剂产生：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、MEK、丙酮、乙醇、TBME、甲醇和THF。在40℃/75％RH下储存pTSA形式A之后，先前曾见过pTSA形式B。来自水蒸发的样品产生非晶形材料。

表12对化合物IV pTSA盐进行多形现象评估的结果

图例：-＝未进行，ep-额外峰

表44.化合物IV HCl形式A的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表45.化合物IV pTSA形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				5.6	100.0	20.1	6.7
9.4	10.0	20.7	9.9
				11.3	31.7	20.9	5.6
12.0	6.6	21.3	21.0
				12.4	8.4	21.5	20.7
12.9	5.8	21.8	7.6
				14.0	11.2	22.7	12.3
15.3	9.4	23.4	10.3
				15.8	4.2	24.6	12.8
16.1	22.3	25.2	11.1
				16.4	26.7	25.4	12.2
16.9	64.5	25.5	10.4
				17.6	4.1	26.1	9.6
17.8	4.4	26.6	12.3
				18.3	14.3	27.4	11.5
18.8	6.1	27.8	11.2
				19.2	27.5	28.4	39.0
19.6	12.8	29.2	8.6

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表13.化合物IV pTSA形式B的XRPD峰列表

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

表47.化合物IV甲磺酸形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				3.8	100.0	16.7	16.4
6.1	27.7	17.6	17.1
				7.5	32.1	19.4	42.4
7.8	42.1	20.0	35.0
				9.5	20.4	20.6	30.2
11.3	29.8	23.0	24.6
				13.0	12.1	24.1	50.5
14.4	22.0	24.7	25.9
				15.1	13.8	26.2	18.7
15.5	14.8	28.4	18.8
				16.3	20.9	-	-

¹在此表和所有后续表中，

位置2θ在±0.2内。

表14.化合物IV苯磺酸形式A的XRPD峰列表

角(2-θ°)1	强度(％)	角(2-θ°)1	强度(％)
				6.4	79.3	18.1	85.4
8.9	55.3	19.5	24.0
				10.3	25.2	21.0	55.0
10.6	23.2	21.4	49.5
				12.9	100.0	23.1	52.6
14.1	24.8	24.4	70.2
				14.7	20.6	26.0	74.5
15.5	53.1	26.5	36.2
				16.1	16.8	27.6	25.1
16.8	18.9	-	-

¹在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。

实例18-6-(6-乙炔基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基) 氧基)苯基)-4,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物IV-1)的溶解度测量

HCl形式A成功地按比例扩大用于溶解度分析。甲苯磺酸盐显示出与筛选样品pTSA形式B在40℃/75％RH下储存后所见相同的XRPD图案。甲苯磺酸盐也似乎含有少量过量的对甲苯磺酸。

来自溶解度测量的结果概述于表中。所有样品在SGF中展示最高溶解度，游离形式在FaSSIF中展示其最低溶解度，而盐在FeSSIF中显示最低溶解度。相比于游离形式，两种盐均在所有介质中展示溶解度增加。氯化物盐似乎在所有介质中比甲苯磺酸盐更可溶。

氯化物盐完全溶解于SGF中，因此报导溶解度大于值。这也意指这些样品不存在待分析的残余固体。对剩余残余固体的分析展示游离形式形式A在所有介质中保持不变。氯化物盐在FeSSIF和FaSSIF介质中转化为游离形式形式A。甲苯磺酸盐在SGF和FaSSIF中保持不变，但在FeSSIF中结晶性太差而无法指定。

表49.化合物IV-1、HCl和pTSA盐的溶解度结果

图例：-＝未进行

本文提及的所有公开案和专利，包括下列的那些，均以全文引用的方式并入本文中用于所有目的，其并入程度如同各个别公开案或专利以引用的方式特定地且个别地并入一般。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。

实例19.化合物I-1在患有肝内胆管癌(ICC)和其它晚期实体肿瘤的患者中的首次用于人体的研究

1.研究目标

主要目标

●确定化合物I-1的MTD和RP2D

●确定化合物I-1的安全性和耐受性

次要目标

●通过下一代核酸测序评估血液和肿瘤组织中的FGFR2状态

●定义化合物I-1和/或其代谢物的PK概况

●通过监测血液标记(例如CA19-9、CEA、FGF23)来评估化合物I-1的药效学

●根据RECIST 1.1表征化合物I-1的初步抗肿瘤活性

探索性目标

●将FGFR2基因型与反应相关联。

●探索疾病进展的其它量度，包括无进展存活期(PFS)和总存活期(OS)

●鉴定药效学活性、抗肿瘤活性、耐药性和/或毒性的潜在新血液和肿瘤组织生物标记(例如去氧核糖核酸[DNA]、核糖核酸[RNA]和/或蛋白质标记)

●评估ICC和其它晚期实体肿瘤患者的生活品质(QoL)变化(部分2)

2.研究设计

此为经设计以评估化合物I-1的安全性、耐受性、PK、药效学和初步抗肿瘤活性的1期、开放标记、FIH研究，所述化合物为一种对患有ICC和其它晚期实体肿瘤的患者强效且具高度选择性的FGFR2抑制剂。所述研究由2个部分组成，剂量递增(部分1)和剂量扩展(部分2)。两个部分均将招收患有难以用标准疗法治疗的疾病、未因标准疗法充分缓解的疾病、标准或治愈性疗法不存在的疾病或必须不耐受或拒绝标准疗法的患者。

部分1剂量递增采用贝叶斯最佳区间(Bayesian optimal interval，BOIN)设计来确定化合物I-1的MTD/RP2D。剂量递增将招收3-6名(前3个剂量为1-3名)患者的群组，直至12名患者在一个剂量接受治疗且可评估剂量限制性毒性(DLT)，此时可确定MTD或RP2D。在研究的剂量递增部分期间招收的患者总数可视化合物I-1的毒性概况和在达到MTD之前测试的剂量数目而变化。

部分2将招收患有具有FGFR2改变的晚期、不可切除性实体肿瘤的患者。患者将在部分1中确定的MTD/RP2D下用化合物I-1治疗，且必须患有通过RECIST v1.1可测量或可评估的疾病。

3.研究性药品

化合物I-1为FGFR2的口服选择性抑制剂。通过掺合化合物I-1药物物质与药物级赋形剂，接着将掺合物填充至胶囊中来调配药品(DP)。化合物I-1的临床研究材料将供应为装在30支高密度聚乙烯(HDPE)瓶子中的10mg、50mg和100mg胶囊。胶囊将每日两次经口施用。

4.个体数目

将在此研究中招收大约125名患者，包括：

●部分1中的大约50名患者

●部分2中的大约75名患者

部分1中招收的参与者总数视观测到的安全概况而定，所述安全概况将确定每一剂量群组的患者数目以及定义MTD(最大耐受剂量)和RP2D(推荐的2期剂量)所需的群组数目。

5.研究群体

主要纳入标准：

1.患者愿意且能够在执行任何研究特定程序之前为研究提供书面知情同意书。

2.患者为≥18岁。

3.患者必须患有难以用标准疗法治疗的疾病、未因标准疗法充分缓解的疾病、标准或治愈性疗法不存在的疾病，或患者必须不耐受或拒绝标准疗法。

4.根据RECIST 1.1，患者必须患有可测量或可评估的疾病。

5.患者的东部肿瘤协作组(ECOG)机能状态(PS)为0-疾病和FGFR2状态

6.患者根据以下定义的局部评估记录了血液和/或肿瘤中的FGFR2改变：

●FGFR2-融合包括预期产生通过DNA或RNA测序或分离FISH检测的致癌FGFR2-融合蛋白的基因组易位。

●FGFR2扩增必须包括肿瘤组织中的拷贝数≥8的经扩增FGFR2基因座[例如每个下一代测序(NGS)或FGFR2探针的FGFR2扩增倍数≥4：每个荧光原位杂交(FISH)的参考比率≥4]。未针对循环肿瘤DNA(ctDNA)定义扩增截止值。

●FGFR2突变必须包括以下原发性致癌FGFR2突变或获得性FGFR2抗性突变中的一或多者：H167_N173del、S252X、P253X、Y375X、C382X、M537X、N549X、V564X、E565X、L617X、K641X、K659X和R664X(编号基于间叶同功异构物IIIc；X表示任何氨基酸变化)。可考虑其它潜在致癌和/或抗性FGFR2突变，但必须在招收之前经发起人批准。

●部分1可考虑其它潜在FGFR2依赖性肿瘤类型(参见下文)

部分1：

7.患者经组织学或细胞学确诊为不可切除性ICC或其它晚期、不可切除性实体肿瘤。

8.根据局部评估，患者在血液和/或肿瘤组织中记录了FGFR2基因组改变(融合、扩增或突变)。在与发起人协商后，具有其它潜在致癌FGFR2改变(例如FGFR2蛋白或mRNA过度表达)和其它肿瘤类型的患者可能有资格参加研究的剂量递增(部分1)。

9.患者同意提供存档的肿瘤组织(如果可用)或愿意接受治疗前肿瘤活检(如果认为安全且医学上可行)以评估FGFR2状态。如果患者不具有可用的存档肿瘤组织或适合进行肿瘤活检的肿瘤，则在与发起人协商后，他/她可能有资格参加研究。

部分2：

10.将基于患者的肿瘤类型和先前疗法状态进行招收：

a.第1组：患者必须确诊为具有FGFR2融合的不可切除性ICC(根据血液和/或肿瘤的局部评估)，且先前已接受过泛FGFR抑制剂(例如培米替尼、厄达替尼、英非替尼、TAS-120)的治疗。

b.第1组：患者必须确诊为具有FGFR2融合的不可切除性ICC(根据血液和/或肿瘤的局部评估)，且先前未接受过泛FGFR抑制剂(例如培米替尼、厄达替尼、英非替尼、TAS-120)的治疗。

c.第1组：患者患有除ICC以外的具有FGFR2融合的晚期、不可切除性实体肿瘤(根据血液和/或肿瘤的局部评估)。

d.第1组：患者患有具有FGFR2扩增的晚期、不可切除性实体肿瘤(根据血液和/或肿瘤的局部评估)。

e.第1组：患者患有具有致癌FGFR2突变的晚期、不可切除性实体肿瘤(根据血液和/或肿瘤的局部评估)。

11.患者必须在研究治疗开始前提交肿瘤组织(存档或新获得的活检)以确定FGFR2状态。

主要排除标准：

1.患者的癌症具有除FGFR2以外的已知主要驱动因子改变，其可接受批准的靶向疗法，例如EGFR、ALK、ROS、RET、PI3K、HER2、BRAF。

2.患者有病史或正在进行的、临床上显著的角膜或视网膜病症。

3.患者在第一剂化合物I-1之前14天内具有以下中的任一者：

g.血小板计数<75×10⁹/L

h.绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)<1×10⁹/L

i.血红蛋白<8g/dL(红细胞输注和红细胞生成素可用于达到8g/dL，但必须在第一剂化合物I-1之前至少2周施用)

j.天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)在不存在肝转移时为>3×正常上限(ULN)；在存在肝转移时为>5×ULN。

k.总胆红素>1.5×ULN；在吉尔伯氏病(Gilbert's disease)存在下为>3×ULN，直接胆红素>1.5×ULN

l.估计(Cockroft-Gault公式)或测量的肌酐清除率<50mL/min

4.患者具有已知活动性人类免疫缺乏病毒(HIV)或活动性乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)。不需要测试。

5.患者的QTcF>480msec。患者具有QT间期延长综合征或多形性心室心动过速(Torsades de pointes)的病史。患者具有QT间期延长综合征的家族病史。

6.患者患有临床上显著的不受控心血管疾病，包括根据纽约心脏协会(NYHA)分类的III级或IV级充血性心脏衰竭；前六个月内的心肌梗塞或不稳定型心绞痛、不受控高血压(3级或更高)或临床上显著的不受控心律失常，包括可能导致QT间期延长的心动过缓(例如II型二度心脏传导阻滞或三度心脏传导阻滞)。

7.患者具有中枢神经系统(CNS)转移或原发性CNS肿瘤，与进行性神经系统症状相关或需要增加剂量的皮质类固醇来控制CNS疾病。如果患者需要皮质类固醇来管理CNS疾病，则剂量必须在第1周期第1天(C1D1)之前的2周内保持稳定。在与发起人协商后，患有稳定或无症状CNS转移或原发性CNS的患者可符合条件。

8.患者在第一剂化合物I-1之前的14天或5个半衰期内接受了全身性抗肿瘤疗法或放射线疗法。如果研究者认为安全且符合患者的最佳利益，则化合物I-1可在先前疗法的5个半衰期的5天内开始-此必须在给药前经发起人批准。

9.患者在C1D1之前的4周内接受过局部肝脏疗法(例如TACE或Y90)。

10.患者在第一剂化合物I-1的14天内接受过嗜中性粒细胞生长因子支持。

11.患者需要在化合物I-1施用开始前至少2周用无法停药的禁用药物或草药治疗。

12.患者在第一剂化合物I-1的14天内进行过大手术(如中央静脉导管置放、肿瘤针活检和饲管置放等手术不被视为大手术)。研究中心应与发起人讨论其它小手术。

13.患者具有在过去一年内被诊断或需要治疗的另一原发性恶性肿瘤的病史。以下先前的恶性肿瘤不排除在外：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、治愈性治疗的局部前列腺癌、治愈性治疗的局部甲状腺癌和完全切除的任何部位的原位癌。

14.患者不愿意或不能遵守预定的访视、施用计划、实验室测试或其它研究程序和研究限制。

15.不愿意(如果不是绝经后或手术绝育)在化合物I-1施用期间和最后一剂化合物I-1之后至少30天避免性交或采用高效避孕措施的女性。不愿意(如果不是手术绝育)在化合物I-1施用期间和最后一剂化合物I-1之后至少90天内避免性交或采用高效避孕措施的男性。

16.在第一剂化合物I-1之前7天内获得的由与妊娠一致的血清β人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)妊娠测试所记录的怀孕女性。在排除妊娠后，经发起人书面同意，可招收βhCG值在妊娠范围内但未怀孕(假阳性)的女性。无生育能力的女性(绝经超过1年；双侧输卵管结扎术；双侧卵巢切除术；子宫切除术)不需要进行血清β-hCG测试。

17.如果是女性，患者正在母乳哺育。

18.患者具有先前或正在进行的临床上显著的疾病、医学病状、手术史、身体检查或实验室异常，在研究者看来可影响患者的安全性；改变化合物I-1的吸收、分布、代谢或排泄；或损害对研究结果的评估。

6.评估标准

主要

●MTD和RP2D

●化合物I-1的总体安全概况，如通过任何不良事件(AE)、严重AE(SAE)、生命征象变化、心电图(ECG)和安全实验室测试的类型、频率、严重度、时序和与化合物I-1的关系来评估。将收集所有AE和SAE且根据CTCAE版本5.0分级。

次要

●血液和肿瘤组织中的FGFR2基因型

●化合物I-1的PK参数，包括但不限于最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(Tmax)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、终末半衰期(T1/2)、清除率(CL)和其它相关参数

●药效学参数：包括但不限于血液标记(例如CA19-9、CEA、FGF23)

●根据RECIST 1.1的总反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)和疾病控制率(DCR)

探索性

●FGFR2基因型相对于反应

●其它探索性生物标记的含量和与临床活动的潜在关系

●其它疾病进展量度，包括中值、6个月和9个月PFS；中值、6个月和12个月OS

●由欧洲癌症研究和治疗组织核心QoL调查表(EORTC QLQ-C30)评估的ICC和其它晚期实体瘤患者的患者报告结果的变化

7.统计方法

对于研究的剂量递增部分1，将应用BOIN设计。MTD将基于第1周期DLT使用跨所有剂量的等渗回归确定。部分1的样本量将取决于实际剂量和观测到的DLT数目。

对于剂量扩展部分2，基于FGFR2状态估计样本量为来自5组的总共75名患者(每组的n＝15)。不会应用正式的样本量考虑因素。对于每组15名患者的样本量，ORR的95％置信区间(CI)的半宽度最大为25％。例如，如果观测到7/15反应，此将对应于47％的ORR和95％CI(25％,70％)。

将酌情为选定的人口统计学、安全性、PK、药效学、成像和生物标记数据提供描述性统计。连续数据的描述性统计将包括平均值、中值、标准差和范围，而分类数据将使用频率计数和百分比，包括95％CI进行汇总。功效分析包括根据RECIST v1.1的ORR、DOR、DCR、PFS和OS。

参考文献并入

本文提及的所有公开案和专利，包括下列的那些，均以全文引用的方式并入本文中用于所有目的，其并入程度如同各个别公开案或专利以引用的方式特定地且个别地并入一般。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。

等效物

尽管已论述本发明的特定实施例，但以上说明为说明性而非限制性。所属领域的技术人员在审阅本说明书时将显而易见本发明的许多变化形式。本发明的完整范围以及其等效物的完整范围，和说明书，以及此类变化形式，应参照权利要求书判定。除非另外指明，否则本说明书或权利要求书中所用的表示成分数量、反应条件等的所有数字应理解在所有情况中皆经术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数为近似值，其可取决于本发明设法获得的所需特性而变化。

Claims (45)

1.一种呈固体形式的化合物，其中所述化合物具有式I-1：

或其溶剂合物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为非晶形的。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述固体形式为结晶。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式A。

5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式B。

6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式C。

7.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式D。

8.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式E。

9.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式F。

10.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式G。

11.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式H。

12.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式I。

13.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式J。

14.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式K。

15.一种式(I)化合物

或其溶剂合物；

其中

m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

n为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且

X选自由以下组成的群组：盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或顺丁烯二酸。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：化合物I-2、化合物I-3、化合物I-4、化合物I-5、化合物I-6、化合物I-7和化合物I-8。

17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述化合物呈固体形式。

18.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述化合物为非晶形的。

19.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述化合物为结晶的。

20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载体。

21.一种抑制有需要的个体的FGFR2活性的方法，其包含向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物。

22.根据权利要求21所述的方法，其进一步包含施用治疗有效量的抗体、抗体-药物结合物、免疫调节剂或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述个体为人类。

24.一种治疗有需要的个体的病症的方法，其包含向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物。

25.根据权利要求24所述的方法，其进一步包含施用治疗有效量的抗体、抗体-药物结合物、免疫调节剂或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述病症选自肝内胆管癌、肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺鳞状细胞癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌和尿道上皮癌。

27.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物。

28.根据权利要求27所述的试剂盒，其进一步包含描述由所述固体形式或化合物制备适于向患者施用的药物组合物的书面说明书。

29.根据权利要求28所述的试剂盒，其进一步包含描述如何向所述患者施用所得组合物的书面说明书。

30.根据权利要求27所述的试剂盒，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。

31.一种制备根据权利要求3所述的结晶形式的方法，其包含：a)制备化合物I-1于溶剂中的溶液，所述溶剂包含EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、IPA、THF、MtBE、甲苯、1,4-二噁烷和水中的至少一者；b)加热所述溶液以使所述化合物I-1完全溶解；

c)调节温度以自所述溶液中沉淀出固体；和d)分离所述化合物I-1的结晶形式。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂为EtOH。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含ACN。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含EtOAc。

35.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含IPA。

36.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含THF。

37.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含MtBE。

38.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含甲苯。

39.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含1,4二噁烷。

40.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含EtOH和水(9v/1v)。

41.根据权利要求31所述的方法，其中加热所述溶液包含将所述溶液加热至约50℃。

42.根据权利要求31所述的方法，其中调节所述温度包含将所述溶液冷却至约5℃。

43.一种制备式I-1化合物的方法，所述方法包含用HCl酸化式I-2化合物以由此形成所述式I-1化合物的步骤：

44.根据权利要求43所述的方法，其进一步包含使甲基丙烯酸酐与式3化合物反应以由此形成所述式I-2化合物的步骤：

45.根据权利要求43或44所述的方法，其进一步包含使式1化合物与式2化合物偶合以由此形成所述式3化合物的步骤：