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CN116568298A - 用于制备4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺的方法 - Google Patents

用于制备4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺的方法 Download PDF

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CN116568298A
CN116568298A CN202180082474.3A CN202180082474A CN116568298A CN 116568298 A CN116568298 A CN 116568298A CN 202180082474 A CN202180082474 A CN 202180082474A CN 116568298 A CN116568298 A CN 116568298A
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CN
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solvent
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carried out
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CN202180082474.3A
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张国才
陈蔚春
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及一种用于制备化合物(I)或其药用盐的方法，所述化合物(I)或其药用盐可用作用于合成化合物的关键中间体，所述化合物用于预防和治疗与脑内β‑淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其他疾病，诸如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变‑荷兰型(HCHWA‑D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。

Description

用于制备4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮 杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-2-胺的方法
本发明涉及一种用于制备化合物(I)，
或其药用盐的方法，该化合物(I)或其药用盐是γ-分泌酶的调节剂并且可用于预防及治疗与脑内β-淀粉样蛋白沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其他疾病，诸如脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
背景技术
化合物(I)的合成方法公开于WO2018060300和WO2018065340。然而，由于以下问题，目前的方法不适合大规模生产：
(a)七个线性合成步骤，产率非常低，例如，生产的产率为19.8％，及制造/>的产率为62％。
(b)对所有中间体进行繁琐的后处理过程进行柱纯化，诸如：中间体及最终产物。
(c)肼有毒试剂的安全问题。
(d)使用高负载的昂贵催化剂Pd(20％)，这可能导致大规模API生产的成本更高，并且去除催化剂的过程复杂。
(e)HPLC分离成本高。
(f)新形成的三唑环在大规模生产过程中的安全性、再现性和可扩展性问题。
发明内容
基于上述问题，因此本发明的一个目的是寻找一种有效的合成方法，该方法可以解决上述部分或全部问题并在技术规模上应用。
本发明的一个方面涉及一种用于制备化合物(I)，
或其药用盐的方法。
本发明的另一方面涉及用于制备化合物(III)和化合物(IV)的新方法：
本发明方法的优点包括但不限于以下一项或多项：
(a)全新方法，步骤更少；
(b)安全可靠，可扩大规模，无三唑环形成步骤；
(c)实行后处理方法，无需柱纯化。
在另一个实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包括化合物(I)；及药用载剂、赋形剂、稀释剂、佐剂、载体或其组合。
在另一个实施例中，本文提供了化合物(I)，其用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
在另一个实施例中，本文提供了化合物(I)用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的用途。
在另一个实施例中，本文提供了化合物(I)或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
在另一个实施例中，本文提供了一种用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的化合物(I)或本文所公开的药物组合物。
具体实施方式
定义
术语“药用盐”是指常规的加酸盐或加碱盐，其保留式I化合物的生物有效性和性质并且由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。加酸盐包括例如衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸和硝酸的那些盐，以及衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些盐。加碱盐包括衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和四元氢氧化铵的那些盐，诸如例如氢氧化四甲基铵。将药物化合物进行化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，以获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，在Bastin R.J.,等人，OrganicProcess Research&Development 2000,4,427-435；或在Ansel,H.,等人，于Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，(1995)，第196页和第1456-1457页进行了描述。
缩写
API 活性药物成分
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Eq. 当量
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
KOH 氢氧化钾
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
LiHMDS 双(三甲基矽基)酰胺锂
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MeOH 甲醇
MOM 甲氧基甲基
MgSO4 硫酸镁
MTBE 甲基三级丁基醚
NaH 氢化钠
NaHMDS 双(三甲基矽基)酰胺钠
NaOAc 乙酸钠
NaOtBu 三级丁醇钠
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
PPh3 三苯基膦
SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
tBuOH 三级丁醇
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
v/v 体积比
wt.％ 重量百分比
本发明提供了如方案1至3中概述的创新方法。
方案1
该合成包括下列步骤：
步骤a)形成化合物(III)，
经由化合物(II)
与氯甲基甲基醚(MOMChloride)的反应；
步骤b)形成化合物(IV)，
经由化合物(III)与3,5-二氟苯胺的烷基化反应；步骤c)形成化合物(VI)，
经由化合物(IV)与化合物(V)的反应
步骤d)形成化合物(VII)，
经由化合物(VI)的去保护反应；
步骤e)形成化合物(VIII)，
经由化合物(VII)的内光延环化反应(internal Mitsunobu cyclizationreaction)。
步骤a)至e)的详细描述如下：
步骤a)形成化合物(III)，
经由化合物(II)，
与氯甲基甲基醚的反应。
在合适的溶剂和合适的碱存在下合成化合物(III)。
该合适的溶剂选自DCM和THF；优选地，该溶剂为THF。
该合适的碱选自KOAc、NaOAc和NaH；优选地，该合适的碱是NaH。
步骤b)形成化合物(IV)，
经由自化合物(III)与3,5-二氟苯胺的烷基化反应；
化合物(IV)在合适的溶剂中用合适的碱合成。
该合适的溶剂选自2-MeTHF、DCM和THF；优选地，该溶剂为THF。
该合适的碱选自NaHMDS、K2CO3、KOH、NaOH、NaH和LiHMDS；优选地，该碱是LiHMDS。
该合适碱的合适当量为1.0eq.至2.5eq.；优选地，该当量选自约1.0eq.、约1.2eq.、约1.5eq.、约2.0eq.及约2.5eq.；更优选地，该当量为约2.0eq.。
3,5-二氟苯胺的合适当量为1.0eq.至2.5eq.；优选地，该当量选自约1.0eq.、约1.2eq.、约1.5eq.、约2.0eq.及约2.5eq.；更优选地，该当量为约2.5eq.。
该反应在-20℃至70℃、10℃至70℃，优选地，在25℃至30℃进行。
本发明设计的温度系统产率高，且杂质净化效果好。
步骤c)形成化合物(VI)，
经由化合物(IV)与化合物(V)的反应
在化合物(V)的存在下用适量的碱合成化合物(VI)。
化合物(V)的合适量为1.7eq.至2.26eq.；优选地，当量为约1.7当量。
该合适的碱选自NaOH、Na2CO3、Cs2CO3和碳酸钾；优选地，该碱是碳酸钾。
碱的合适量为2.0eq.至3.0eq.；优选地，该量为约2.06当量。
步骤d)形成化合物(VII)，
经由化合物(VI)的去保护反应；
本步骤中的化合物(VII)是在合适体积的酸存在下经由去保护反应合成的。
该合适的酸选自HBr、TFA和HCl；优选地，该酸为HCl；更优选地，该酸为HCl的水溶液(36.5％wt.)。
去保护反应所用酸的合适体积为1V至2V；优选地，该体积为约2V。
步骤e)形成化合物(VIII)，
经由化合物(VII)的内光延环化反应(internal Mitsunobu cyclizationreaction)。
化合物(VIII)在DEAD、PPh3存在下用合适体积的溶剂环化。
该合适的溶剂选自DMSO、NMP和DMF；优选地，该溶剂为DMF。
溶剂的合适体积为5V至10V；优选地，该体积为约5V。
方案2
该合成包括下列步骤：
步骤f)形成化合物(IX)，
经由化合物(II)，
与1-氯-3-碘-丙烷的反应。
步骤g)形成化合物(VIII)，
经由来自化合物(IX)与3,5-二氟苯胺的叠嵌(telescope)烷基化反应。
步骤f)至g)的详细描述如下：
步骤f)形成化合物(IX)，
经由化合物(II)，
与1-氯-3-碘-丙烷的反应。
在合适的溶剂存在下用合适的碱合成式(IX)化合物。
该合适的溶剂选自MeTHF和THF；优选地，该溶剂为THF。
该合适的碱选自KOAc、NaOAc、NaOH、KOH、K2CO3和Na2CO3；优选地，该合适的碱为K2CO3。
该反应在0℃至70℃，优选地，在20℃至30℃，更优选地，在20℃至25℃进行。
采用二溴丙烷或二氯丙烷作为烷基化试剂时检测到二聚体其由于选择性差，不适合大规模生产。本发明采用1-氯-3-碘-丙烷得到化合物(IX)，该化合物在大规模生产中可以很好地控制以避免出现二聚体杂质。
步骤g)形成化合物(VIII)，
经由来自化合物(IX)与3,5-二氟苯胺的叠嵌(telescope)烷基化反应。
在合适的溶剂中用合适的碱合成化合物(VIII)。
该合适的溶剂选自2-MeTHF、DCM和THF；优选地，该溶剂为2-MeTHF。
该合适的碱选自NaHMDS、K2CO3、KOH、NaOH、NaH和LiHMDS；优选地，该碱是LiHMDS。
碱的合适当量为1.0eq至3.75eq；优选地，该当量为1.0eq、1.2eq、1.5eq或3.75eq；更优选地，该当量为3.75eq。
3,5-二氟苯胺的合适当量为1.0eq至1.5eq，优选地，该当量选自1.0eq、1.2eq和1.5eq；优选地，该当量为1.2eq。
该反应在-20℃至70℃，优选地，在0℃至25℃，更优选地，首先在0℃至5℃，然后在20℃至25℃进行。
就环化而言，温度对整个过程至关重要。在本发明中，步骤g)可以进行2个阶段，在没有固体分离的情况下叠嵌。本发明步骤g)的温度提供高产率，且杂质净化效果好。
方案3
步骤h)形成化合物(I)，
经由化合物(VIII)与化合物(X)的Buchwald交叉偶合反应(根据WO 2019141832中描述的方法制备)。
步骤h)的详细描述如下：
该步骤中的化合物(I)在合适的催化剂、碱和配位子的存在下，在合适的溶剂中经由Buchwald交叉偶合反应合成。通过在合适溶剂中进行的重结晶纯化化合物(I)。
用于交叉偶合反应的合适催化剂选自Pd2(dba3)·CHCl3、Pd(OAc)2；优选地，该催化剂为Pd2(dba3)·CHCl3。
用于交叉偶合反应的合适碱选自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH和NaOtBu；优选地，该碱为NaOtBu。
用于交叉偶合反应的合适溶剂选自IPAc、EtOAc、MTBE、甲苯、THF和2-MeTHF；优选地，该溶剂为2-MeTHF。
交叉偶合反应在合适的溶剂中在20℃至80℃，优选地，在70℃至75℃进行。
该配位子选自BrettPhos、AdCyBrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、RocPhos、tBuXphos、BippyPhos、Me4tBuXphos及Me3MeOtBuXphos，优选地，该配位子为tBuXphos。
重结晶在合适的溶剂中在20℃至80℃，优选地，在70℃至75℃进行；其中，该合适的溶剂选自庚烷、己烷和石油醚；优选地，该溶剂为庚烷；更优选地，该溶剂为正庚烷。
重结晶时，将溶液的pH调至3至8；优选地，将溶液的pH先调至3至4得到澄清溶液，再调至7至8。
本发明的重结晶条件可以得到高产率的产物，对杂质和过量残留溶剂有良好的净化效果。
实例
参照以下实例将更好地理解本发明。然而，其不应解释为限制本发明的范围。
实例1
3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(化合物(III))
在0℃至5℃在10L搪玻璃反应器中向NaH(125g，3.11mol，1.1eq.)的THF(3.5L)溶液中缓慢分批注入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(641g，2.83mol)。在0℃至5℃搅拌1小时后，在0℃将氯甲基甲基醚(275g，3.40mol)逐滴滴加到混合物中。在20℃至25℃搅拌混合物16小时。逐滴滴加冰水(6.5kg,10v)以在0℃至5℃猝灭反应混合物，然后用EA(6.5L)萃取3次。合并的有机层用水(6.5kg)和20％wt NaCl水溶液(6.5kg)洗涤，然后浓缩得到化合物(III)(613kg，80％产率，99.4％纯度)。
化合物(III)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.44(s,2H),3.47(s,3H)。
[M+H]+＝269.8
实例2
5-溴-N-(3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-胺(化合物(IV))
于20℃至25℃在10L搪玻璃反应器中向化合物(III)(613g，2.3mol)的无水THF(3L)溶液中注入3,5-二氟苯胺(741g，5.75mol，2.5eq.)。搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃后，在0℃至5℃逐滴滴加LiHMDS(1M的THF溶液，4.6L，4.6mol，2.0eq.)。将反应混合物升温至25℃至30℃并再搅拌16小时。将饱和NH4Cl水溶液(6.1kg，10v)逐滴滴加至反应混合物中以在0～5℃猝灭反应，然后用EA(6.5L)萃取3次。合并的有机层用水(6.5kg)和20％wt NaCl水溶液(6.5kg)洗涤，然后真空下浓缩。向反应混合物中添加石油(3.2kg)，然后在20℃至25℃制浆1小时。经由过滤分离固体并用石油(1kg)洗涤。滤液在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥32小时，得到化合物(IV)(541g，75％产率，98.8％纯度)。
化合物(IV)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.14-7.11(t,1H),6.94(s,1H),5.40(s,2H),3.46(s,1H)。
[M+H]+＝320.8
进行了一系列研究以证明反应温度的影响，这表明25℃至30℃是烷基化反应的最佳条件。此外，2.0当量的LiHMDS和2.5当量的3,5-二氟苯胺提供更好的结果。
测试编号 LiHMDS 3,5-二氟苯胺 温度 剩余化合物(III)
1 2.0eq. 2.5eq. 25℃至30℃ 0.9％
2 1.5eq. 1.5eq. 5℃至10℃ 13.6％
3 2.0eq. 2.0eq. 5℃至10℃ 7.1％
4 2.0eq. 2.0eq. 25℃至30℃ 5.2％
实例3
5-溴-N-(3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)-1,2,4-三唑-3-胺(化合物(VI))
于20℃至25℃在10L搪玻璃反应器中向化合物(IV)(843g，2.64mol)的DMF(4000mL)溶液中注入K2CO3(750g，5.43mol，2.06eq.)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(1000g，4.48mol，1.7eq.)并搅拌16小时。将所得反应混合物冷却至0℃至5℃。将水(3kg)添加到反应混合物中，然后用EA(6.5L)萃取3次。合并的有机层用水(6.5kg)和20％wt NaCl水溶液(6.5kg)洗涤，然后浓缩以得到呈棕色油状的化合物(VI)(1.51kg，100％产率，94.0％纯度)，该油状物无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物(VI)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.54–6.47(dd,2H),5.02(s,1H),4.60-4.58(d,2H),3.97-3.81(m,5H),3.64-3.45(m,3H),3.36(s,3H),1.99-1.56(m,13H)。
实例4
3-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,5-二氟-苯胺基)丙烷-1-胺甲酸酯(化合物(VII))
在20℃至25℃向20L搪玻璃反应器中注入化合物(VI)(1510g)、甲醇(6000mL)、盐酸(2.4L)和水(2.4L)，然后加热混合物至70℃至75℃并搅拌5小时。将所得反应混合物冷却至20℃至25℃，浓缩除去甲醇，然后用4N NaOH(6.9L)水溶液调节残留物至pH＝8至9。将所得反应混合物用EA(15L)萃取两次。合并的有机层用含20％wt NaCl水溶液(20L)的盐水洗涤，经Mg2SO4干燥，浓缩以除去溶剂。向所得反应混合物中添加EA(2L)，然后加热至50℃至55℃，然后向反应混合物中逐滴滴加庚烷(6L)，然后在6小时内冷却至20℃至25℃并再搅拌1小时。经由过滤器分离固体并用EA/庚烷(1/3，500mL)洗涤，并在真空中干燥(30mmHg，40℃)16小时，得到化合物(VII)(621g，70％产率，99.0％纯度)为白色固体。
化合物(VII)：1H NMR：(400MHz,CDCl3)δppm：12.17-10.22(s,1H),6.90-6.88(dd,2H),6.66-6.60(t,1H),4.03-3.99(t,2H),3.71-3.68(d,2H),1.88-1.85(t,2H)。
实例5
2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(化合物(I))
在20℃至25℃向10L搪玻璃反应器中注入化合物(VII)(621g，1.86mol)、DMF(4L)、PPh3(800g，3.05mol，1.64eq.)。将所得混合物冷却至-20℃至10℃，然后在-20℃至-10℃向混合物逐滴滴加DEAD(500g，2.87mol)，并搅拌3小时。将水(6.21kg，10v)逐滴滴加至反应混合物中以在0℃至5℃猝灭反应，然后用EA(6.5L)萃取3次。合并的有机层用20％wt NaCl水溶液(10L)洗涤，经Mg2SO4干燥，浓缩以除去溶剂。在20℃至25℃用MeOH(6.2L，10V)稀释所得残余物并搅拌1小时，然后经由过滤器分离固体并用MeOH(600mL)冲洗。在20℃至25℃用EA(6.2L，10V)稀释所得残留物，然后加热至70℃至75℃并搅拌1小时。将所得混合物冷却至20℃至25℃，然后经由过滤器分离固体并用EA(600mL)冲洗。所生成的滤饼在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥16小时，得到化合物(I)(287g，48.0％产率，98.0％纯度)为白色固体。
化合物(VIII)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.39-7.34(m,2H),6.97-6.92(m,1H),4.11-4.08(m,2H),3.85-3.83(m,2H),2.26-2.20(m,2H)。
实例6
3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(化合物IX)
向250mL反应器中注入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10g，44.1mmol，Eq：1)；THF(88g，100ml)；碳酸钾(12.2g，88.2mmol，Eq：2.0)及1-氯-3-碘丙烷(11g，53.8mmol，Eq：1.22)。将混合物在20℃至25℃搅拌16小时。将水(100mL)添加到反应混合物中，然后用EA(100mL)萃取。合并的有机层用20％wt NaCl水溶液(50mL)洗涤，经Mg2SO4干燥，然后浓缩以除去溶剂得到化合物(IX)。粗产物将无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实例7
3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(化合物IX)
在20℃至25℃向250mL反应器中注入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(35g，154mmol，Eq：1)；THF(88g，350ml)；碳酸钾(42.6g，309mmol，Eq：2.0)及1-氯-3-碘丙烷(31.5g，154mmol，Eq：1)，并搅拌48小时。将水(300mL)添加到反应混合物中，然后用2-MeTHF(150mL)萃取。合并的有机层用20％wt NaCl水溶液(150mL)洗涤，经Mg2SO4干燥，然后浓缩以除去溶剂得到化合物(IX)(54.5g，78.94％纯度GC-MS，91.9％产率)。粗产物将无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实例8
3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(化合物IX)
在20℃至25℃向2L反应器中注入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(110g，475mmol，Eq：1)；THF(880g，1L)；碳酸钾(134g，950mmol，Eq：2.0)及1-氯-3-碘丙烷(129g，618mmol，Eq：1.3)，并搅拌48小时。向反应混合物中添加水(550mL)然后分离，然后有机层用20％wt NaCl水溶液(225mL)洗涤，经Mg2SO4干燥，然后浓缩以除去溶剂得到化合物(IX)(165g，81％纯度GC-MS，92.7％产率)。粗产物将无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实例9
2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(化合物(VIII))
在20℃至25℃向500mL搪玻璃反应器中添加3,5-二氟苯胺(5.79g，44.9mmol，1.2eq.)、化合物(IX)(14g，37.4mmol，1.0eq.)和2-MeTHF(140mL)。搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃后，在0℃至5℃逐滴滴加LiHMDS(1M的THF溶液，140mL，140mmol，3.75eq.)。将反应混合物升温至20℃至25℃并再搅拌1小时。在20℃至25℃向反应混合物中逐滴滴加饱和NH4Cl水溶液(200mL，10v)以猝灭反应，然后在20℃至25℃将20％wt NaCl水溶液(100mL)添加至反应中并搅拌1小时。用EA(200mL)萃取所得混合物。合并的有机层用20％wt NaCl水溶液(100mL)洗涤，经Mg2SO4干燥，然后浓缩以除去溶剂。向所得反应混合物中添加EA(50mL)，然后加热至50℃至55℃，然后向反应混合物中逐滴滴加庚烷(150mL)，然后在6小时内冷却至20℃至25℃并再搅拌1小时。经由过滤器分离固体并用EA/庚烷(1/3，10mL)洗涤，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥32小时，得到化合物(IV)(8g，67.2％产率，99.0％纯度)为灰色固体。
化合物(VIII)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.39-7.34(m,2H),6.97-6.92(m,1H),4.11-4.08(m,2H),3.85-3.83(m,2H),2.26-2.20(m,2H)。
进行了一系列研究以证明反应温度与苯胺化合物(IXa)的当量的影响，这表明0℃至25℃和1.2eq的化合物(IXa)是该环化反应的最佳条件：
实例10
2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(化合物(VIII))
在20℃至25℃向3L搪玻璃反应器中添加3,5-二氟苯胺(69.6g，529mmol，1.2eq.)、化合物(IX)(165g，441mmol，1.0eq.)和2-MeTHF(825mL)。搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃后，在0℃至5℃逐滴滴加LiHMDS(1.9M的THF溶液，835mL，1.59mmol，3.6eq.)。将反应混合物升温至20℃至25℃并再搅拌1小时。在20℃至25℃向反应混合物中逐滴滴加饱和NH4Cl水溶液(2L，10v)以猝灭反应，然后在20℃至25℃将20％wt NaCl水溶液(1L)添加至反应中并搅拌1小时。用EA(2000mL)萃取所得混合物。合并的有机层用20％wt NaCl水溶液(1L)洗涤，经Mg2SO4干燥，然后浓缩以除去溶剂。向所得反应混合物中添加EA(500mL)，然后加热至50℃至55℃，然后向反应混合物中逐滴滴加庚烷(1.5L)，然后在6小时内冷却至20℃至25℃并再搅拌1小时。经由过滤器分离固体并用EA/庚烷(1/1，100mL)洗涤，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥32小时，得到化合物(IV)(94g，67.7％产率，98.8％纯度)为灰色固体。
化合物(VIII)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.39-7.34(m,2H),6.97-6.92(m,1H),4.11-4.08(m,2H),3.85-3.83(m,2H),2.26-2.20(m,2H)。
实例11
4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物(I))
在20℃至25℃在N2下向50mL单颈烧瓶中一次性注入NaOtBu(1.2g，12.4mmol，Eq：4)、2-MeTHF(10.2g，120ml，10V)、(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺双盐酸盐(1.06mg，3.42mmol，Eq：1.1)。然后，在20℃至25℃向所得混合物中注入化合物(VIII)(1g，3.11mmol，Eq：1)；Pd2dba3·CHCl3(32.2mg，31μmol，Eq：0.01)及tBuXphos(26.4mg，62.2μmol，Eq：0.02)。将所得混合物加热至～75℃并搅拌2小时。将所得混合物冷却至20℃至25℃，添加水(10mL)和MeOH(10mL)，然后用2-MeTHF(25mL)萃取两次。通过MCC垫过滤合并的有机层，然后浓缩以除去溶剂。向残余物中添加2-MeTHF(5mL)，然后将反应混合物加热至20℃至25℃。向反应混合物中逐滴滴加庚烷(15mL)，然后冷却至20℃至25℃并再搅拌10小时。经由过滤器收集产物并用庚烷(2ml)洗涤，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥16小时，得到化合物(IV)(1.1g，77.5％产率，98.8％纯度)。
化合物(VI)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),7.45(dd,J＝10.6,2.0Hz,2H),6.78-6.86(m,1H),6.63(s,1H),5.84(d,J＝4.1Hz,1H),3.96-4.41(m,2H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.75-3.81(m,2H),3.54(d,J＝4.1Hz,1H),2.96(br d,J＝12.1Hz,2H),2.44(br s,2H),2.25(s,3H),2.19(quin,J＝5.8Hz,2H),1.83-1.88(m,2H),1.27-1.33(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 21.85(s,1C),24.20(s,1C),25.74(s,2C),38.73(s,2C),43.86(s,1C),45.64(s,1C),50.63(s,2C),62.08(s,1C),97.20(t,J＝26.41Hz,1C),101.92(s,1C),102.81(d,J＝29.34Hz,2C),145.80(t,J＝13.94Hz,1C),149.51(s,1C),157.61(s,1C),160.39(s,1C),162.79(dd,J＝242.09,16.14Hz,2C),163.20(s,1C),164.75(s,1C)
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-110.00-1110.13(m,2F)
[α]D25＝0.199o
HRMS：计算453.225[C23H26F2N8+H]+，得到453.2354[M+H]+
实例12
4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物(I))
在20℃至25℃在N2下向250mL单颈烧瓶中一次性注入NaOtBu(12g，124mmol，Eq：4)、2-MeTHF(102g，120ml，10V)、(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺双盐酸盐(10.7g，34.2mmol，Eq：1.1)。然后，在20℃至25℃向所得混合物中注入化合物(VIII)(10g，31.1mmol，Eq：1)；Pd2dba3·CHCl3(322mg，311μmol，Eq：0.01)及tBuXphos(264mg，622μmol，Eq：0.02)。将所得混合物加热至75℃并搅拌2小时。将所得混合物冷却至20℃至25℃，添加水(100mL)和MeOH(100mL)，然后用2-MeTHF(250mL)萃取两次。通过MCC(微晶纤维素)垫过滤合并的有机层，然后浓缩以除去溶剂。向残余物中添加2-MeTHF(50mL)，然后将反应混合物加热至20℃至25℃。向反应混合物中逐滴滴加庚烷(150mL)，然后冷却至20℃至25℃并再搅拌10小时。经由过滤器收集产物并用庚烷(20)洗涤，并在真空烘箱(30mmHg,40℃)中干燥16小时，得到化合物(I)(12g,85％产率，98.1％纯度)。
化合物(I)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),7.45(dd,J＝10.6,2.0Hz,2H),6.78-6.86(m,1H),6.63(s,1H),5.84(d,J＝4.1Hz,1H),3.96-4.41(m,2H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.75-3.81(m,2H),3.54(d,J＝4.1Hz,1H),2.96(br d,J＝12.1Hz,2H),2.44(brs,2H),2.25(s,3H),2.19(quin,J＝5.8Hz,2H),1.83-1.88(m,2H),1.27-1.33(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 21.85(s,1C),24.20(s,1C),25.74(s,2C),38.73(s,2C),43.86(s,1C),45.64(s,1C),50.63(s,2C),62.08(s,1C),97.20(t,J＝26.41Hz,1C),101.92(s,1C),102.81(d,J＝29.34Hz,2C),145.80(t,J＝13.94Hz,1C),149.51(s,1C),157.61(s,1C),160.39(s,1C),162.79(dd,J＝242.09,16.14Hz,2C),163.20(s,1C),164.75(s,1C)
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-110.00-1110.13(m,2F)
[α]D25＝0.199°HRMS：计算453.225[C23H26F2N8+H]+，得到453.2354[M+H]+
实例13
4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物(I))
在20℃至25℃在N2下向5L三颈烧瓶中一次性注入NaOtBu(191g，1.99mol，Eq：4)、2-MeTHF(1.6L，10V)、(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺双盐酸盐(171g，547mmol，Eq：1.1)。然后，在20℃至25℃向所得混合物中注入化合物(VIII)(160g，498mmol，Eq：1)；Pd2dba3·CHCl3(4.56g，4.98mmol，Eq：0.01)及tBuXphos(4.23g，9.95mmol，Eq：0.02)。将所得混合物加热至70℃至75℃并搅拌2小时。向所得混合物中添加庚烷(1.6L)，然后冷却至20℃至25℃。经由过滤器收集粗固体并用Hep/2-MeTHF(1:1，150mL)冲洗。将所生成的滤饼用水调成浆状并在20℃至25℃搅拌2小时。经由过滤器收集粗固体并用水(200mL)冲洗。在2L反应器中用MeOH(400mL)和DCM(1L)稀释所生成的滤饼。向悬浮液中添加木炭(20g)并在搅拌下加热至60℃至65℃持续2小时，然后冷却至20℃至25℃。通过次乙酰塑料过滤悬浮液，用MeOH/DCM(4:10，100mL)冲洗。浓缩滤液并用2-MeTHF(500mL)稀释残余物，加热至60℃至65℃并搅拌30分钟。在60℃至65℃将庚烷(1500mL)逐滴滴加到所得混合物中，然后冷却至60℃至65℃并搅拌10小时。经由过滤器收集粗产物并用庚烷(200mL)冲洗，然后将滤饼用水(160ml)稀释并用HCl(36.5％wt.，129mL)将pH调节至3至4。向所得反应混合物中添加NaOH(1M，568mL)，将pH调回至7至8，所得混合物在20℃至25℃搅拌1小时。经由过滤器收集产物并用庚烷(20)洗涤，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥16小时以提供化合物(I)(200g，87.9％产率，98.98％纯度)。
化合物(I)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),7.45(dd,J＝10.6,2.0Hz,2H),6.78-6.86(m,1H),6.63(s,1H),5.84(d,J＝4.1Hz,1H),3.96-4.41(m,2H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.75-3.81(m,2H),3.54(d,J＝4.1Hz,1H),2.96(br d,J＝12.1Hz,2H),2.44(brs,2H),2.25(s,3H),2.19(quin,J＝5.8Hz,2H),1.83-1.88(m,2H),1.27-1.33(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 21.85(s,1C),24.20(s,1C),25.74(s,2C),38.73(s,2C),43.86(s,1C),45.64(s,1C),50.63(s,2C),62.08(s,1C),97.20(t,J＝26.41Hz,1C),101.92(s,1C),102.81(d,J＝29.34Hz,2C),145.80(t,J＝13.94Hz,1C),149.51(s,1C),157.61(s,1C),160.39(s,1C),162.79(dd,J＝242.09,16.14Hz,2C),163.20(s,1C),164.75(s,1C)
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-110.00-1110.13(m,2F)
[α]D25＝0.199°HRMS：计算453.225[C23H26F2N8+H]+，得到453.2354[M+H]+

Claims (40)

1.一种用于制备化合物(VIII)或其药用盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
步骤a)形成化合物(III)，
所述形成化合物(III)经由化合物(II)
与氯甲基甲基醚的反应进行；
步骤b)形成化合物(IV)，
所述形成化合物(IV)经由化合物(III)与3,5-二氟苯胺的烷基化反应进行；
步骤c)形成化合物(VI)，
所述形成化合物(VI)经由化合物(IV)与化合物(V)的反应进行
步骤d)形成化合物(VII)，
所述形成化合物(VII)经由化合物(VI)的脱保护反应进行；
步骤e)形成化合物(VIII)，
所述形成化合物(VIII)经由化合物(VII)的内光延环化反应进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中的形成化合物(III)是在溶剂存在下进行的，其中所述溶剂选自DCM和THF；优选地，所述溶剂为THF。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a)中的形成化合物(III)是在碱存在下进行的，其中所述碱选自KOAc、NaOAc和NaH；优选地，所述碱为NaH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于步骤b)中的形成化合物(IV)是在溶剂存在下进行的，其中所述溶剂选自2-MeTHF、DCM和THF；优选地，所述溶剂为THF。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于步骤b)中的形成化合物(IV)是在碱存在下进行的，其中所述碱选自NaHMDS、K2CO3、KOH、NaOH、NaH和LiHMDS；优选地，所述碱为LiHMDS。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述碱的当量为1.0eq.至2.5eq.；优选地，所述当量选自约1.0eq.、约1.2eq.、约1.5eq.、约2.0eq.和约2.5eq.；更优选地，所述当量为约2.0eq.。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于3,5-二氟苯胺的当量为1.0eq.至2.5eq.；优选地，所述当量选自约1.0eq.、约1.2eq.、约1.5eq.、约2.0eq.和约2.5eq.；更优选地，所述当量为约2.5eq.。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于步骤b)中的形成化合物(IV)是在-20至70℃，优选地在10至70℃，更优选地在25至30℃进行的。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于步骤c)中的形成化合物(VI)是在碱存在下进行的，其中所述碱选自NaOH、Na2CO3、Cs2CO3和碳酸钾；优选地，所述碱为碳酸钾。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于碱的量为2.0eq.至3.0eq.；优选地，所述量为约2.06当量。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于化合物(V)的当量为1.7eq.至2.26eq.；优选地，所述当量为1.7当量。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于步骤d)中的形成化合物(VII)是在酸存在下进行的，其中所述酸选自HBr、TFA和HCl；优选地，所述酸为HCl；更优选地，所述酸为HCl(36.5％wt.)。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于酸的体积为1V至2V；
优选地，所述体积为约2V。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于步骤e)中的形成化合物(VIII)是在DEAD、PPh3与溶剂存在下进行的，其中所述溶剂选自DMSO、NMP和DMF；优选地，所述溶剂为DMF。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于溶剂的体积为5V至10V；优选地，所述体积为约5V。
16.一种用于制备化合物(VIII)或其药用盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
步骤f)形成化合物(IX)，
所述形成化合物(IX)经由化合物(II)，
与1-氯-3-碘-丙烷的反应进行，以及
步骤g)形成化合物(VIII)，
所述形成化合物(VIII)经由来自化合物(IX)与3,5-二氟苯胺的叠嵌烷基化反应进行的。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于步骤f)中的形成化合物(IX)是在溶剂存在下进行的，其中所述溶剂选自MeTHF和THF；
优选地，所述溶剂为THF。
18.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其特征在于步骤f)中的形成化合物(IX)是在碱存在下进行的，其中所述碱选自KOAc、NaOAc、NaOH、KOH、K2CO3和Na2CO3；优选地，所述碱为K2CO3。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其特征在于步骤f)中的形成化合物(IX)是在0至70℃，优选地在20至30℃，更优选地在20至25℃进行的。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其特征在于步骤g)中的形成化合物(VIII)是在溶剂存在下进行的，其中所述溶剂选自2-MeTHF、DCM和THF；优选地，所述溶剂为2-MeTHF。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其特征在于步骤g)中的形成化合物(VIII)是在碱存在下进行的，其中所述碱选自NaHMDS、K2CO3、KOH、NaOH、NaH和LiHMDS；优选地，所述碱为LiHMDS。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于碱的量为1.0eq至3.75eq；优选地，所述当量为1.0eq、1.2eq、1.5eq或3.75eq；更优选地，所述当量为3.75eq。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于3,5-二氟苯胺的当量为1.0eq至1.5eq，优选地，所述当量选自1.0eq、1.2eq和1.5eq；优选地，所述当量为1.2eq。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的方法，其特征在于步骤g)中的形成化合物(VIII)是在-20至70℃，优选地在0至25℃，更优选地首先在0℃至5℃，然后在20℃至25℃进行的。
25.一种用于制备化合物(I)或其药用盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
步骤h)形成化合物(I)，所述形成化合物(I)经由化合物(VIII)
与化合物(X)的Buchwald交叉偶联反应进行的
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于步骤h)中的形成化合物(I)是在溶剂存在下进行的，其中所述溶剂选自IPAc、EtOAc、MTBE、甲苯、THF和2-MeTHF；优选地，所述溶剂为2-MeTHF。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其特征在于步骤h)中的形成化合物(I)是在碱存在下进行的，其中所述碱选自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH和NaOtBu；优选地，所述碱为NaOtBu。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其特征在于步骤h)中的形成化合物(I)是在催化剂存在下进行的，其中所述催化剂选自Pd2(dba3)·CHCl3和Pd(OAc)2；优选地，所述催化剂为Pd2(dba3)·CHCl3。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其特征在于步骤h)中的形成化合物(I)是在20℃至80℃，优选地在70℃至75℃进行的。
30.根据权利要求25至权利要求29中任一项所述的方法，其特征在于步骤h)中的形成化合物(I)是在配体存在下进行的，其中所述配体选自BrettPhos、AdCyBrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、RocPhos、tBuXphos、BippyPhos、Me4tBuXphos和Me3MeOtBuXphos，优选地，所述配体为tBuXphos。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的方法，其特征在于步骤h)中的形成化合物(I)进一步包括在溶剂中再结晶，其中所述溶剂选自庚烷、己烷和石油醚；优选地，所述溶剂为庚烷；更优选地，所述溶剂为正庚烷。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于所述再结晶是在20℃至80℃，优选地在70℃至75℃进行的。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，其特征在于溶液的pH被调整至3至8，优选地所述溶液的pH首先调整至3至4，然后调整至7至8。
34.根据权利要求25至33中任一项所述的方法，其进一步包括：依照根据权利要求1至15中任一项所述的方法或根据权利要求16至24中任一项所述的方法来制备化合物(VIII)。
35.一种化合物(I)，其依照根据权利要求25至34中任一项所述的方法来制备。
36.一种药物组合物，其包含根据权利要求35所述的化合物(I)以及药用载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、媒介物或其组合。
37.根据权利要求35所述的化合物(I)，其用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
38.根据权利要求35所述的化合物(I)用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的用途。
39.根据权利要求35所述的化合物(I)或根据权利要求36所述的药物组合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
40.一种用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求35所述的化合物(I)或根据权利要求36所述的药物组合物。
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