CN116559308A - 非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统及其应用，所述系统用于分析新生儿胎便中化合物成分变化。本发明首次提出了一种全新式非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统和方法，该方法可以通过非侵入方式快速和方便地来评价新生儿宫内营养状况。
Description
本案是申请日2021年6月1日，申请号202110611164.8、发明名称“非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统及其应用”的发明专利分案申请。
技术领域
本发明涉及婴幼儿卫生健康领域，尤其涉及非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统及其应用。
背景技术
目前，世界卫生组织(WHO)评价新生儿在宫内生长情况以及评估儿童生长和营养的标准是基于人体测量的Z评分系统，其中涉及到的指标是按胎龄和性别划分的新生儿体重、身长和头围。然而，评估新生儿宫内累积营养方法有限。众所周知，出生体重和身长受多种因素影响，如种族、母亲的身材、孕前体重、胎次、海拔和其他因素等。体重无法区分脂肪沉积和组织水分。此外，身长并不能被精确测量，身长和头部的测量精度远远低于体重测量，并且需要大量的训练。胎儿营养在宫内明显缺失，但体重、身长和头围可能不受影响；同时，基于测量新生儿营养皮下脂肪和头发状况的CANS方法并未被推广，其中如影响毛发的因素很多，如遗传等；而胎儿皮下组织尤其是脂肪的形成从妊娠晚期开始，因此只能反映妊娠晚期的营养状况。血液中生化指标的检测是探索新生儿营养的"动态评估"方法，但其具有检测瞬时和侵入性的缺点。如上所述，缺乏简单、精准和无创的宫内新生儿营养评估是全球的公共卫生的挑战之一。这将导致新生儿的营养特别是低收入国家新生儿得不到及时精准地评估和护理以及干预，这将不利于他们的婴幼儿健康甚至成年的健康。总之，目前评估新生儿营养的方法具有局限性，仍需努力寻找精准和无创的评价方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统，所述系统用于分析新生儿胎便中化合物成分变化。
在一种实施方式中，所述系统用于分析新生儿胎便中至少10种化合物成分的变化。
在一种实施方式中，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物：精氨酸，谷氨酸，组氨酸，羟脯氨酸，亮氨酸，亮氨酸_异亮氨酸，蛋氨酸，鸟氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，磷酸丝氨酸，甜菜碱，吲哚-3-醛，吲哚-3-丙酸，吲哚啉，胡椒酸，吡咯烷，1,7-二甲基黄嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，咖啡因，可的松，亮氨酰-脯氨酸，N-乙酰谷氨酸，苯乙酰基-L-谷氨酰胺，丙酰基左旋肉碱，尿酸，牛磺胆酸，甘草酸胆甾醇，丁酰基肉碱，肉碱C12_0，癸酰基肉碱，肉碱C16_0，己酰基肉碱，和戊酰基肉碱。
在一种实施方式中，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物组中任一组：
在一种实施方式中，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物组：
在一种实施方式中，提供上述系统在非侵入性评价新生儿宫内营养状况中的应用。
在一种实施方式中，本发明提供一种非侵入性评价新生儿宫内营养状况的方法，所述方法通过分析新生儿胎便中化合物成分的变化来评价新生儿宫内营养状况。
在一种实施方式中，所述方法通过分析新生儿胎便中至少10种化合物成分的变化来评价新生儿宫内营养状况。
本发明首次提出了一种全新式非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统和方法，该方法可以通过非侵入方式快速和方便地来评价新生儿宫内营养状况。本发明的一种非侵入性评价新生儿宫内营养状况的系统和方法真正实现了对新生儿的无创式评价，克服了现有技术中评价新生儿宫内营养状况可能存在的对新生儿伤害。更为重要的是，本发明与目前评价新生儿营养评价方法，能够客观精准的评价新生儿的营养状况，以为婴幼儿提供更精确的营养干预。
具体实施方式
为了使本领域技术领域人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合下面结合实施例对本发明作进一步说明，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本申请保护的范围。下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1参与者招募和样本收集
1.参与者招募和样本收集
拟纳入研究的婴儿初步选择标准如下。(1)胎龄大于≥38周、Apgar评分大于8分的活产单胎婴儿；(2)只有住院时间超过24小时的婴儿才会被纳入；(3)已知的胎龄(在妊娠14周之前测量冠臀长或在妊娠14至20周之间开始产前护理时测量双胎直径的可靠超声)。各医院经过严格、规范的操作规程，同意常规用超声估计胎龄的政策。为确保胎龄的准确性，除超声估计外，最后末次月经作为参考。估计胎龄与据末次月经计算的胎龄相差7天或更少，记为可靠；(4)无重大先天性畸形；(5)无妊娠期疾病。根据新生儿人体测量指标和CANS的正常Z-score和低Z-score，将新生儿分为营养良好(≥38周，体重≥2500g，1≥Z-score>-1)为对照组，营养不良(≥38周，体重<2500g，Z-score≤-2)为病例组，其中营养良好新生儿140例，营养不良新生儿132例。用分析仪器测量胎便的理化指标，包括胎便的重量、胎便的pH值和胎便便的含水量。初次采集新生儿排泄后的胎便样品，立即放入液氮中，最后在-80℃保存，进行代谢组分析。
2.培训操作人员
为了保证临床数据和样本的质量，我们在当地医院进行了标准化会议和严格的培训。来自北京妇产科医院具有丰富临床经验的医生，对我院所有临床医院的所有操作人员进行了严格的临床培训。此外，医生们还对所有临床医院的操作人员进行了临床指导。此外，所有样本收集和检查也都经过严格培训，具有丰富的经验。同时定期组织专家到临床现场进行指导和监督。
3.伦理审查
所有调查和临床程序都经过国家卫生健康委科学技术研究所人类研究伦理委员会的讨论和批准。起草了中文的知情同意书，并根据委员会成员的意见进行了修改，最后形成了知情同意书。
4.孕妇的临床数据
对照组中，入组孕妇年龄为20-43岁，平均±SD为29.1±4.51岁。病例组中，入组孕妇年龄为19-42岁，平均±SD为29.5±4.50岁。对影响营养的因素进行了调查，因素包括地区、民族、分娩方式、孕妇头发、配偶头发、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、其他内分泌疾病、妊娠反应、贫血、脐带附着等。孕妇毛发、妊娠高血压、配偶毛发与营养密切相关(P<0.05)，其他调查因素中无显著影响(P>0.05)。
5.新生儿的临床数据
5.1.营养不良的新生儿和营养良好的新生儿的性别和分布情况。
女性营养不良新生儿的比例为56.9％，男性营养不良新生儿的比例为39.1％，女性营养不良新生儿的数量明显高于男性新生儿(P<0.05)。
5.2新生儿的人体测量法
人体测量涉及体重、体长、头围、腹围、腿长和胸围。营养良好者这些指标的平均值分别为3255.0g、53.0cm、33.5cm、32.0cm、25.0cm和34.0cm，营养不良新生儿相应指标的平均值分别为2410.0g、49.0cm、31.5cm、28.0cm、22.0cm和30.0cm。采用独立样本Mann-Whitney U检验进行统计分析。营养不良新生儿的这些测量结果与营养良好的新生儿相比明显下降(P<0.05)。
5.3.新生儿的CAN评估
新生儿CAN评估主要测量皮下脂肪，涉及面颊、下巴、颈部、胸部、腹部、手臂、大腿、小腿、背部、臀部等部位。营养良好者相应皮下脂肪的平均值分别为32.0mm、12.9mm、11.0mm、19.9mm、13.3mm、12.0mm、9.3mm、10.5mm、8.6mm、10.1mm和10.7mm。营养不良新生儿相应身体部位的平均值分别为23.0mm、11.9mm、10.1mm、11.4mm、9.9mm、9.0mm、6.9mm、8.7mm、6.6mm、6.9mm和8.4mm。采用独立样本Mann-Whitney U检验进行统计分析。营养不良新生儿身体各部位(面颊、颈部、胸部、腹部、手臂、大腿、小腿、背部和臀部)的皮下脂肪与营养良好的新生儿相比明显减少，但检查和下巴的身体部位除外(P<0.05)。
实施例二.通过胎便的简单物理/化学特征来评估新生儿宫内积累的营养。
1.胎便的物理/化学特性
营养不良的新生儿胎便重量在0.20g至8.65g之间，平均重量为1.4g；营养良好的新生儿胎便重量在0.12g至20.81g之间，平均重量为1.6g；营养良好的新生儿胎便的pH值在4.29至8.53之间，平均值为5.9。营养不良组新生儿胎便pH值在4.36至7.45之间；此外，营养良好的新生儿胎便的含水量为41.67％～93.67％，营养不良组新生儿胎便含水量为4.28％～92.53％。
2.胎便的理化特性
2.1.胎便颜色统计分析
根据胎便分级标准卡记录胎便的颜色，采用卡方检验分析统计学意义。两组之间无统计学意义(P>0.05)。
2.2.胎便颜色统计分析
用胎便颜色分级标准卡记录胎便量，并通过T检验分析其统计显著性。胎便卡分级是半定量的，营养良好组和营养不良组两组新生儿的胎便颜色不具有统计学意义(P>0.05)，因此胎便颜色无法区分这两组营养状况。
2.3.胎便粘稠度的统计分析
通过玻璃棒拉伸记录胎便粘度，并通过卡方检验分析统计显着性。营养良好组和营养不良组两组新生儿的胎便粘稠度没有统计学意义(P>0.05)。
2.4.胎便重量、pH和水含量统计分析(％)
通过卡方检验对胎便重量，pH和水含量(％)进行统计分析。营养良好组和营养不良组两组新生儿胎便的这些特征上均不具有统计学意义(P>0.05)。
实施例三.通过胎便代谢组分析评估新生儿宫内营养
1.胎便的预处理
在具有研磨珠的情况下，向10mg胎便中加入150μL乙腈，然后通过微珠研磨(25Hz×1min×2次)将混合物研磨。将120μL匀浆放入EP管中并涡旋30s。然后在4℃下以14,000rpm离心10分钟。得到上清液，并将内部标记溶液添加至上清液中，然后冷冻干燥以进行LC-MS分析。
2.胎便的代谢组学分析
使用结合了Waters Q-TOF Premier质谱仪(Waters Corp.，Milford，MA，USA)的Waters Acquity超高效液相色谱仪(UPLC)获得了胎便代谢曲线。在阳离子模式下，色谱分离是在Waters BEH C8色谱柱(50mm×2.1mm，1.7μm)(Waters，Milford，MA)上进行的。流动相A是含有0.1％甲酸的水，而流动相B是含有0.1％甲酸的乙腈。线性梯度在2分钟内从5％B增加到40％B，在6分钟内从40％B增加到100％B并保持2分钟，然后在10.1分钟内降低到5％并保持2分钟以达到平衡。在负离子模式下，色谱分离是在ACQUITY UPLC HSST3色谱柱(100mm×2.1mm，1.8μm)(Waters，Milford，MA)上进行的。流动相A是含有6.5mM NH4HCO3的水，而流动相B是含有6.5mM NH4HCO3的乙腈。线性梯度在1分钟内为0％B，在2分钟内从0％升至40％B，然后在13分钟内增加至100％并保持5分钟，在22.1分钟时降低至0％B，保持2.9分钟平衡。
3.质量评价
在正离子模式下，检测到126种定性代谢产物。应用QC评估样品的可重复性，89种代谢物的RSD(70.63％)小于30％。在负离子模式下，检测到50种定性代谢产物。应用QC评估样品的可重复性，50种代谢物的RSD(94.34％)小于30％。因此，它表明测量具有良好的一致性。
4.营养不良和营养良好的新生儿之间的胎便代谢谱
通过A监督分析PLS-DA分析了胎便代谢情况分析。分数图用于分析代谢产物在胎便中的分布。结果表明存在明显的分离现象，因此与营养良好的新生儿相比，营养不良的新生儿存在明显的代谢紊乱。
5.营养不良新生儿与营养良好新生儿胎便中代谢物的差异分析。
营养不良的新生儿和营养良好新生儿的胎便中的126种定性代谢物以阳性和阴性模式检测。具体分析方法如下。
5.1.胎便样品预处理
称量约10mg胎便样品，加入研磨珠，再加入150L乙腈，珠打(25Hz×1min×2次)研磨。取120μL匀浆于EP管，涡旋30s混匀。离心(14000rpm×10min×4oC)。取上清液，加入内标溶液，冻干。分析前用20％乙腈、水溶液复溶，等待LC-MS分析。混匀上样。
5.2.LC-MS全组分数据采集
仪器：Vanquish UPLC-Q Exactive(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL,USA)。
分析实际样本前，先用空白样本平衡系统；分析实际样本过程中，每间隔10针实际样本，需运行1针QC以监测预处理及仪器运行的稳定性。
5.2.1色谱分离条件
正离子模式
色谱柱：Waters BEH C8柱(规格：50mm×2.1mm,1.7μm)(Waters,Milford,MA)，柱温：60℃，流速：0.4ml/min。
流动相：水添加0.1％甲酸(A相)和乙腈添加0.1％甲酸(B相)。
梯度：起始梯度为5％ B，维持0.5min，随后在1.5min内线性增至40％B，在6min内又线性增至100％ B并维持2min，在10.1min处降回初始梯度5％B，平衡2min。
负离子模式
色谱柱：ACQUITY UPLC HSS T3(规格：100mm×2.1mm,1.8μm)(Waters,Milford,MA)，柱温：50℃，流速：0.35ml/min。
流动相：A相为水添加6.5mM NH4HCO3；B相为含95％甲醇和6.5mM NH4HCO3水溶液。
梯度：起始梯度为0％ B，维持1min，在2min内增至40％ B，随后在13min内线性增加到100％ B并维持5min，在22.1min处降回初始梯度0％B，平衡2.9min。
5.2.2质谱数据采集参数
MS全扫描范围正离子m/z 80-1200，喷雾电压3.50kV；负离子80-1200，喷雾电压3.00kV。毛细管温度300℃，辅助加热气温度350℃，鞘气和辅助气流速分别为45and 10(arbitrary units)。分辨率设置为7e4。
5.2.3数据处理软件
代谢物峰表提取使用数据积分处理软件TraceFinder 3.2(Thermo FisherScientific,USA)。
采用Wilcoxon Mann-Whitney检验分析营养不良新生儿组和营养良好新生儿组的代谢物差异。与对照组相比，营养不良新生儿组有17种代谢物显著增加，19种代谢物显著减少(P<0.05)，见表1。
表1.营养不良和营养良好的新生儿在胎便中的代谢产物差异
↓平均值减小(营养不良与营养良好相比)
↑平均值增加(营养不良与营养良好相比)
6.评估胎便中新生儿营养累积的候选标记组
受试者工作特征(ROC)曲线在生物标志物评估中起着核心作用。使用SPSS18进行了ROC曲线分析。训练组用于建立ROC模型。ROC曲线下的面积(AUC)用作生物标志物的敏感性和特异性的量度。通过搜索敏感性和特异性，可以确定每种生物标记物的最佳临界点。然后将测试组于ROC模型中以评估其诊断能力。对候选代谢物生物标志物进行了ROC分析。从差异代谢产物中随机选择10-15个标记物作为候选标记物，分析69组标记物，共有13组标记物，其AUC>0.95，具体参见表2。
7.确定胎便中的潜在标志物集，以评估新生儿的宫内累积营养
将使用随机数表方法对172个入组队列中的130个新生儿进行分析，以阻止原始分组。代谢物的候选生物标志物已通过目标分析进行了验证，以评估营养良好和营养不良的新生儿。在130例新生儿中选择并验证了69组的标志物。ROC分析用于评估获得的代谢物的价值。在AUC>0.95的13组标记物中，最高AUC为0.88，这表明这组候选标记物可以是高度准确地评估营养不良的新生儿的潜在标记物。这组潜在的标记物包括14个标记物，分别是谷氨酸，脯氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，1,7-二甲基黄嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，可的松，亮氨酰-脯氨酸，苯乙酰基-L-谷氨酰胺，丙酰基左旋肉碱，丁酰基肉碱，肉碱C16_0和戊酰基肉碱。有一组候选标记包括10个标记，其AUC为0.81，其中包括谷氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，1,7-二甲基黄嘌呤，可的松，苯乙酰基-L-谷氨酰胺，丁酰基肉碱，戊酰基肉碱和己酰基肉碱。在这10个标记中，有9个标记与使用AUC 0.88的一组标记相同，只有一个己酰基肉碱不同。与AUC 0.88的一组标记相比，该组标记物少三分之，因此它可能是标记物更少，效率更高的更好选择。具体参见表2。
表2.新生儿胎便中不同代谢产物标记物组在评价新生儿营养状况的结果
8.结论
1.在本发明中验证了胎便：一种非侵入性评价新生儿营养状况的新指标。
2.在本发明中验证了胎便：一种非侵入性评价新生儿营养状况的新指标。在胎便中发现了一组14个标记物，它们是谷氨酸，脯氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，1,7-二甲基黄嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，可的松，亮氨酰-脯氨酸，苯乙酰基-L-谷氨酰胺，丙酰基左旋肉碱，丁酰基肉碱，肉碱C16_0和戊酰基肉碱。胎便中另一组10个的标记物中包括谷氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，1,7-二甲基黄嘌呤，可的松，苯乙酰基-L-谷氨酰胺，丁酰基肉碱，戊酰基肉碱和己酰基肉碱。这些潜在的标志物主要与脂肪和蛋白质的代谢有关，而脂肪和蛋白质是人体必需的营养物质。所以我们认为胎便中的这两组标志物可以很好地评价新生儿在宫内营养的积累状况。
应该理解到披露的本发明不仅仅限于描述的特定的方法、方案和物质，因为这些均可变化。还应理解这里所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式方案的目的，而不是意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅受限于所附的权利要求。
本领域的技术人员还将认识到，或者能够确认使用不超过常规实验，在本文中所述的本发明的具体的实施方案的许多等价物。这些等价物也包含在所附的权利要求中。
Claims (9)
1.一种非侵入性评价新生儿宫内营养状况的方法，其特征在于，所述方法通过胎便代谢组分析来评估新生儿宫内营养状况的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法通过胎便代谢组分析来确定新生儿胎便中化合物成分变化，从而评估新生儿宫内营养状况。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物：精氨酸，谷氨酸，组氨酸，羟脯氨酸，亮氨酸，亮氨酸_异亮氨酸，蛋氨酸，鸟氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，磷酸丝氨酸，甜菜碱，吲哚-3-醛，吲哚-3-丙酸，吲哚啉，胡椒酸，吡咯烷，1,7-二甲基黄嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，咖啡因，可的松，亮氨酰-脯氨酸，N-乙酰谷氨酸，苯乙酰基-L-谷氨酰胺，丙酰基左旋肉碱，尿酸，牛磺胆酸，甘草酸胆甾醇，丁酰基肉碱，肉碱C12_0，癸酰基肉碱，肉碱C16_0，己酰基肉碱，和戊酰基肉碱。
4.根据权利要求3所述的方法，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物组中任一组：
5.根据权利要求4所述的系统，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物组：
6.在权利要求1-5任一所述的方法中应用用于非侵入性评价新生儿宫内营养状况中的系统。
7.根据权利要求6所述的系统，所述系统通过分析新生儿胎便中至少10种化合物成分的变化来评价新生儿宫内营养状况。
8.根据权利要求7所述的系统，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物：精氨酸，谷氨酸，组氨酸，羟脯氨酸，亮氨酸，亮氨酸_异亮氨酸，蛋氨酸，鸟氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，磷酸丝氨酸，甜菜碱，吲哚-3-醛，吲哚-3-丙酸，吲哚啉，胡椒酸，吡咯烷，1,7-二甲基黄嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，咖啡因，可的松，亮氨酰-脯氨酸，N-乙酰谷氨酸，苯乙酰基-L-谷氨酰胺，丙酰基左旋肉碱，尿酸，牛磺胆酸，甘草酸胆甾醇，丁酰基肉碱，肉碱C12_0，癸酰基肉碱，肉碱C16_0，己酰基肉碱，和戊酰基肉碱。
9.根据权利要求8所述的系统，其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物组：
其中分析新生儿胎便中至少10种化合物成分选自以下标记物组：
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