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CN116554536A - 高分子微粒及其制备方法和应用 - Google Patents

高分子微粒及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116554536A
CN116554536A CN202210098560.XA CN202210098560A CN116554536A CN 116554536 A CN116554536 A CN 116554536A CN 202210098560 A CN202210098560 A CN 202210098560A CN 116554536 A CN116554536 A CN 116554536A
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microparticles
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王睿
杨敏
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Jiangsu Jitri Smart Liquid Crystal Sci and Tech Co Ltd
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Jiangsu Jitri Smart Liquid Crystal Sci and Tech Co Ltd
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Abstract

本申请涉及一种高分子微粒及其制备方法和应用，所述高分子微粒由包括刚性纳米粒子在内的至少部分可交联的高分子材料交联而形成，其中至少一种刚性纳米粒子在溶液中具有非球对称的形状，刚性纳米粒子在高分子微粒中至少局部形成基本有序的排列结构5；本申请公开的高分子微粒在作为色谱分离的固定相时，具有优良的机械性能、良好的生物相容性，同时可有效提高分离效果。

Description

高分子微粒及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及具有多孔结构的高分子微粒，具体涉及一种内部至少局部为组成分子或者组成分子与孔道两者都基本有序排列结构的高分子微粒及其制备方法。
背景技术
微球是指直径在纳米至微米级，形状基本呈球形的无机或者有机高分子材料或高分子复合材料，其形貌也有多种样式，包括实心，空心多孔等。微球材料的应用与生活密不可分，涉及到的领域包括涂料，化妆品，精细电子产品方面等，更大量应用于分离层析介质等高附加价值的产品中。常见的微球包括二氧化硅无机微球，生物大分子基质微球、聚合物基质的微球等等。微球，尤其是如琼脂糖类生物大分子基质微球最为广泛的用途是应用于分离、纯化小分子、生物活性物质等的离子交换色谱、亲和色谱及疏水作用色谱柱的耗材填料，大分子层析介质等。
鉴于其在生物医药分离中的广泛用途与巨大成功，包括琼脂糖基质的生物大分子微球的相关专利文献浩如烟海。最早的相关文献包括Hjerten,S.Biochim.Biophys.Acta1964,79:393-398；and Bengtsson et al.,S.Biochim.Biophys.Acta 1964.79:399,最早的琼脂糖微球相关专利包括U.S.Pat.No.4,647,536，而用于色谱柱的多糖微球则更早地就出现在学术与专利文献中。研究证明，在亲和色谱、离子交换色谱等技术中，介质的孔道结构与蛋白可及面积密切相关，决定了包括载量和分辨率等在内的蛋白分离效果。因此，多糖凝胶球作为色谱柱的介质，其内部孔径结构、大小及其尺寸分布、球的尺寸及其分布、形状及其机械性能等对分离效果、分离速度都有着巨大的影响。然而目前已知的、通过机械搅拌、均质乳化、以及膜乳化法等方法制备的多糖凝胶球都无法控制其内部孔径的结构，同时鉴于其通常的固有柔软特性，目前多糖凝胶微球都比较软，能够承受的压力有限，相应的色谱柱也局限于低速生物蛋白分离应用领域。另外，目前用途最为广泛的琼脂糖微球其原材料由海藻中经过多种步骤提取而得，是一种相比较不易于大规模工业化生产的高成本原材料。
另一方面，部分待分离的生物活性物质由于其耐受温度、剪切力和溶液环境变化的能力差，很容易因发生结构性变化而失去活性，所以针对活性物质的层析条件要求相对苛刻，通常需要具备良好的机械性能和化学稳定性，更高效的分离效率，否则会导致被分离物的变性变质。
因此，需要提供一种内部结构及孔道分布可控，原材料成本低廉、具备一定强度的多孔高分子微粒，以用于提高色谱分离中色谱柱的分离纯度与效率，降低生物蛋白分离成本。
发明内容
本申请的目的在于提供一种内部至少局部为基本有序排列结构的高分子微粒，其通过合成材料以及制备方法的组合，来满足上述需求。
为实现上述目的，本申请提供了一种多孔的高分子微粒，所述高分子微粒由包括刚性纳米粒子在内的至少部分可交联的高分子材料交联而形成，其中至少一种所述刚性纳米粒子在溶液中具有非球对称的形状，所述刚性纳米粒子在所述高分子微粒中至少局部形成基本有序的排列结构。同时由交联形成的内部孔道也至少部分基本继承了同样的有序构象，从而形成至少局部基本有序的排列结构。
以下通过示例并结合系统、工具和方法，对本发明的实施方案及其目的进行描述和说明。这些示例仅是示例性的和说明性的、而非限制性的。在不同实施方案中，上述一个或更多个市场需求已经通过本发明得到满足，而另一些实施方案则针对其它改进。
本申请的主要目的是提供一种多孔的高分子微粒，所述高分子微粒由包括刚性纳米粒子在内的至少部分可交联的高分子材料交联而形成，上述刚性纳米粒子在高分子微粒中至少局部形成基本有序的排列结构。
本申请的另外一个目的是提供一种多孔的高分子微粒，由刚性纳米粒子交联而形成的孔道结构具备至少局部为基本有序的排列。
本申请的另外一个目的是提供一种多孔的高分子微粒，除了包括上述的用于提供有序排列的刚性纳米粒子以外，还包括用于提供耐压性以及结构支撑的多糖化合物。
本申请的另外一个目的是提供一种多孔的高分子微粒的制备方法，该方法能够得到本申请中提供的高分子微粒的基本结构。
根据本申请的目的，本申请提供一种多孔的高分子微粒，所述高分子微粒由包括刚性纳米粒子在内的至少部分可交联的高分子材料交联而形成，其中至少一种所述刚性纳米粒子在溶液中具有非球对称的形状，所述刚性纳米粒子在所述高分子微粒中至少局部形成基本有序的排列结构。
作为本申请的进一步改进，所述刚性纳米粒子为生物大分子。
作为本申请的进一步改进，所述高分子微粒内部具有刚性纳米粒子基本有序排列的一个或多个区域，所述多个区域间的分子排列可以无关联、相关联或者部分相关联。
作为本申请的进一步改进，所述非球对称的刚性纳米粒子其形状为以分子长轴方向为特征方向的棒状、带状、片状、针状、或线状。
作为本申请的进一步改进，所述非球对称的刚性纳米粒子其形状为特征方向垂直于平面方向的盘状。
作为本申请的进一步改进，所述高分子微粒内部整体有序。
作为本申请的进一步改进，所述特征方向基本沿微粒半径方向分布、沿微粒双极轴方向分布或在微粒内部呈多个同心圆分布中的任意一种。
作为本申请的进一步改进，在基本有序的局部区域，所述特征方向基本呈平行、扇形或螺旋排列。
作为本申请的进一步改进，所述生物大分子选自多肽、蛋白质、核酸、多糖和脂类中的至少一种。
作为本申请的进一步改进，具有非球对称的形状的生物大分子具有或不具有手性特征。
作为本申请的进一步改进，具有手性特征的生物大分子包括左旋与右旋手性生物大分子。
作为本申请的进一步改进，具有非球对称的形状的生物大分子为自然界大量存在且提取成本低廉的纤维素纳米晶或纤维素纳米纤维。
作为本申请的进一步改进，所述纤维素纳米晶的长度为20-1000纳米，宽度为2-100纳米。
作为本申请的进一步改进，所述纤维素纳米晶在溶液中的长径比为2:1-200:1。
作为本申请的进一步改进，所述高分子微粒进一步包括在溶液中不形成明显非球对称的形状的多糖化合物，所述多糖化合物与所述刚性纳米粒子共聚形成所述高分子微粒。
作为本申请的进一步改进，所述多糖化合物选自琼脂、琼脂糖、葡聚糖、淀粉、壳聚糖和海藻糖中的至少一种。
作为本申请的进一步改进，所述刚性纳米粒子与所述多糖化合物的质量比为1:10-50:1。
作为本申请的进一步改进，所述刚性纳米粒子与所述多糖化合物溶于水后，所得分散液固含量为2％-90％。
作为本申请的进一步改进，所述刚性纳米粒子和所述多糖化合物的体积和占高分子微粒总体积的1％-10％。
作为本申请的进一步改进，所述高分子微粒进一步包括交联剂，所述交联剂的质量范围为所述生物大分子和多糖化合物总质量的10％-100％。
作为本申请的进一步改进，所述交联剂选自环氧类化合物、双酰氯化合物、卤素化合物中的一种或多种。
作为本申请的进一步改进，所述环氧类化合物选自甘油醚类小分子有机物。
作为本申请的进一步改进，所述高分子微粒的粒径范围为1-500微米。
另一方面，本申请还公开了一种具有多孔结构的高分子微粒，所述高分子微粒至少由刚性纳米粒子交联而形成，所述高分子微粒内部具有孔道结构；其中至少一种所述刚性纳米粒子在溶液中具有非球对称的形状，所述孔道至少局部形成基本有序的排列结构，所述孔道排列方向与生物大分子的排列方向基本一致。
作为本申请的进一步改进，所述刚性纳米粒子为生物大分子。
作为本申请的进一步改进，所述孔道直径为1-1000纳米。
作为本申请的进一步改进，至少在局部区域内，所述孔道的至少局部段落与邻近孔道的至少局部段落，两者方向与位置的排列具有一定的规律性。
作为本申请的进一步改进，至少在局部区域内，所述孔道的至少局部段落与邻近孔道的至少局部段落基本呈平行、扇形或螺旋排列。
另一方面，本申请还公开了一种制备上述高分子微粒的方法，包括如下步骤：
(1)将刚性纳米粒子分散在水中，形成分散相溶液；
(2)将所述分散相溶液分散在含有乳化剂的连续相中，形成含有刚性纳米粒子的乳滴；
(3)加入交联剂，交联所述乳滴中的所述生物大分子，形成高分子微粒。
作为本申请的进一步改进，所述刚性纳米粒子为生物大分子。
作为本申请的进一步改进，其中步骤(1)还包括加入多糖化合物。
作为本申请的进一步改进，所述乳化剂在连续相中的质量浓度为2％-20％。
作为本申请的进一步改进，所述乳化剂包括SPAN类表面活性剂、吐温类乳化剂、鲸蜡基聚乙二醇和聚甘油蓖麻醇酸酯中的一种或多种。
作为本申请的进一步改进，所述连续相选自正己烷、正十六烷、液体石蜡、大豆油中的一种或多种。
作为本申请的进一步改进，步骤(3)在碱性条件下进行。
本申请还公开了上述多孔结构的高分子微粒作为色谱分离的固定相的应用。
本申请还公开了上述高分子微粒的另一种应用场景，具体地，步骤(1)中，在形成分散相溶液后不进行乳化操作，直接加入交联剂进行原位聚合，所得产物可作为整体柱固定相。
有益效果：
本申请公开的高分子微粒，其中，刚性纳米粒子在其内部至少局部形成基本有序的排列结构，进而形成相应的至少局部基本有序的孔道结构，其在作为色谱分离的固定相时，可有效提高分离效果。同时，高分子微粒由具有液晶取向性的刚性纳米粒子制成，微粒内部至少局部区域形成的均匀的径向排列，使得微粒表面的受力更加均匀，形变程度更小，具有很好的机械性能和生物相容性。进一步，本申请公开的高分子多孔微球，其原材料来源于自然界资源最为丰富、最为环保、且提取技术最为成熟的纳米纤维晶材料，可大幅降低层析耗材的成本。
附图说明
图1示出了现有技术中多糖微球的结构示意图以及图1中A部分的细节放大示意图；
图2包括三张图片，其中(a)为生物大分子的棒状结构示意图及示例的结构式；(b)为生物大分子的弓状(香蕉状)结构示意图及示例的结构式；(c)为生物大分子的盘状结构示意图及示例的结构式；
图3包括八张图片，其中(a)、(c)、(e)和(g)为CNC分散液浓度分别为小于3％、3.5％-4％、4％以及5％时CNC纳米棒的排列示意图；(b)、(d)、(f)和(h)为CNC分散液浓度分别为小于3％、3.5％-4％、4％以及5％时的正交偏光显微镜图；
图4示出了溶致液晶液滴乳液的形成过程示意图；
图5示出了高分子微粒中刚性纳米粒子的两种结合方式；
图6示出了高分子微粒内部生物大分子形成的手性特征排列示意图；
图7包括四张图片，其中(a)为本申请公开的一种高分子微粒的剖视图；(b)为图7(a)中B部分的细节放大图；(c)为图7(a)中C部分的细节放大图；(d)为部分实施例中高分子微粒的扫描电镜图片；
图8包括四张图片，其中(a)为高分子微粒的射线型构象；(b)为高分子微粒的双极型构象；(c)为高分子微粒的环型构象；(d)为射线型构象的高分子微粒的正交偏光显微镜图；
图9示出了根据实施例制备高分子微粒的方法的方框图；
图10包括六张图片，其中(a)、(c)和(e)分别为基本无序取向、部分有序取向以及完全有序取向的高分子微粒内部结构示意图；(b)、(d)和(f)分别为无序取向、部分有序取向以及完全有序取向的高分子微粒的正交偏光显微镜图；
图11为根据本申请实施例1制备的乳滴的(a)内部结构示意图和(b)正交偏光显微镜图；
图12为根据本申请实施例1制备的高分子微粒的正交偏光显微镜图；
图13为根据本申请实施例2制备的高分子微粒的正交偏光显微镜图；
图14为根据本申请实施例6制备的高分子微粒的正交偏光显微镜图；
图15为根据本申请对比例4制备的高分子微粒的正交偏光显微镜图；
图16为部分实施例和对比例制备的色谱柱的压力-流速曲线。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施例及附图对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例，不用来限制本发明的范围。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
现有技术中适用于色谱柱的多孔微球的一种制备方法是通过分散多糖分子(如琼脂糖)于水中，并通过适当的乳化技术，形成悬浮在油相中的含有多糖的微小水性液滴。参照图1，当乳化液温度冷却后，多糖化合物101的单链形成双螺旋结构，进而在分子束间形成孔道102，最后在交联剂103的作用下形成微球100。因多糖分子在水中无序排列，如此形成的凝胶微球其内部孔道排列因而也无序排列，同时鉴于多糖分子的固有柔软特性，其交联而成的微球通常也相对比较柔软。
自然界中很多生物大分子单独或者分散于水中时呈现非球对称的、刚性的形态，如图2所示，包括具有2(a)左侧所示的棒状形状，例如烟草镶嵌病毒(TMV)、脱氧核糖核酸(DNA)、纤维纳米晶(CNC，示意图及结构式如图2(a)右侧所示)，具有图2(b)左侧所示的弓状(香蕉状)形状，例如P52C分子(示意图及结构式如图2(b)右侧图所示)，以及具有2(c)左侧所示的盘状形状的2,3,6,7,10,11-六(1,4,7-三氧杂辛烷基-苯并[9,10]菲7)(TP6EO2M，示意图及结构式如图2(c)右侧图所示)等材料。烟草镶嵌病毒是一种在液晶物理学中被广泛研究的刚性棒状的生物纳米粒子。根据溶致液晶理论，当这类刚性纳米粒子分散于溶剂中时，根据刚性纳米粒子的浓度以及刚性纳米粒子的特征，刚性纳米粒子在溶剂中可能无序排列，或者随着刚性纳米粒子浓度的增加而形成包括向列相(如烟草镶嵌病毒类纳米材料)、近晶相、胆甾相、柱状相液晶等某种溶致液晶的有序的分子排列。具有有序排列的液晶材料通常展示出光的双折射特性，因此形成有序排列的含有非球对称性的生物大分子的微滴或者溶剂在偏光显微镜下清晰可见，并呈现常见的液晶构象，如图3所示。
具体地，根据本发明的精神，利用不具有球对称性的刚性纳米粒子，能够制备出具有分子排列有序、孔道相应可控、机械性能优良的多孔高分子微粒。
如图4所示，根据本发明的精神，适量的具有非球对称性的刚性纳米粒子单独或者与适量的无定型的单体或者寡聚物101均匀分散于溶剂401中，形成图4(a)所示的具有局部或者整体有序排列的溶致液晶溶液400。该溶致液晶溶液400通过包括图4(b)所示的膜乳化或者加入与溶致液晶溶液不相溶的溶剂402与乳化剂403后进行机械搅拌从而实现搅拌乳化(图4(c))等适当的乳化方式，形成含有悬浮于溶剂402中的溶致液晶液滴405的乳液。将单体或者寡聚物以及具有可聚合的官能团的刚性纳米粒子聚合形成聚合物网络结构，形成图4(d)、(e)、(f)、(g)所示的包含有刚性纳米粒子且刚性纳米粒子至少局部有序排列的聚合物多孔微球，即高分子微粒410。刚性纳米粒子在高分子微粒410中可能被周围聚合物物理包裹镶嵌在聚合物微球中，如图5(b)所示，也可能直接参与交联反应，通过化学键合的方式成为聚合物的一部分，如图5(a)所示。
根据本发明的精神，当刚性纳米粒子为生物大分子的时候，能够制备出具有至少分子局部有序、孔道有序排列的多孔生物大分子聚合物微球。
具体地，具有合适长径比、尺寸分布的纤维素纳米晶CNC是一种在其溶剂水中具有一定刚性、能够形成溶致液晶相的生物大分子。根据本发明的精神，当生物大分子为纤维素纳米晶(CNC)并当浓度达到临界值时，CNC分子可能会自组装形成有序排列，从而显现出液晶相。如图3(a、b)所示，对于特定的长径比的CNC纳米材料，当CNC分散液浓度低于3％时，其在分散液中为无规则排列，此时不具有液晶态，相应的溶剂在方向互为垂直的起偏P与检偏A的偏光显微镜下也不展示双折射特性，图片呈现均匀的暗态。如图3(c、d)所示，当CNC分散液浓度在3.5％与4％之间时，由于分散不完全充分或者局部浓度的涨落，可能出现涨落的有序排列。如图3(e、f)所示，当CNC分散液浓度高于临界浓度4％时，生物大分子会以液晶相状态呈规律排列，从而形成有序的排列结构。如图3(g、h)所示，由于CNC生物大分子具有手性特征，当其分散液浓度在5％左右时，生物大分子会的手性特征会明确无误地表现出来，形成具有螺旋结构的胆甾相分子排列；而当CNC分散液浓度大于6％时，生物大分子的排列会更加有序。当CNC纳米材料的长径比、均匀性改变后，其相对应的临界浓度也随之而变。同时，纤维素纳米晶CNC生物大分子具有手性，所形成的分子有序排列结构会形成胆甾相等具有螺旋结构的液晶分子排列，如图6所示。
图7是根据本申请公开的一种具有多孔结构的高分子微粒。具体地，图7(a)示出了沿高分子微粒的直径方向的部分内部剖视图，生物大分子在交联后仍然可能保持至少部分有序排列，并且受分子排列的影响，其形成的孔道也可能局部规则排列，如图7(b)所示。图7(a)所示的生物大分子溶液在也可能是局部有序状态时被乳化形成乳滴，乳滴内的生物大分子201也类似地趋向于如图7(a)所示的部分有序排列。当乳液降温后生物大分子201保持排列并进一步交联形成高分子微粒时，其内部结构至少部分地保留之前的有序构象，同时如图7(b)所示，出现在生物大分子的排列之间的孔道701也继承了基本同样的有序构象，从而形成高分子微粒的孔道至少局部形成基本有序的排列结构。所谓基本有序指的是，至少在局部区域内，所述孔道的局部段落与邻近孔道的至少局部段落，两者方向与位置的排列具有一定的规律性，具体地，至少在局部区域内，所述孔道的至少局部段落与邻近孔道的至少局部段落基本呈平行、扇形或螺旋排列；如图7(d)所示，作为优选的实施例，所述孔道直径为1-1000纳米。
根据本发明的精神，通过控制浓度，生物大分子在乳滴中所形成的基本有序的排列结构可以包括一个或多个区域，同时，多个区域的分子排列可以无关联、相关联或者部分相关联；而且，上述基本有序的排列结构可以是整体有序，也可以是部分有序；当为整体有序时，在基本有序的局部区域，生物大分子的特征方向为基本沿微粒半径方向分布、沿微粒双极轴方向分布或在微粒内部呈多个同心圆分布，当为部分有序时，在基本有序的局部区域，生物大分子的特征方向基本呈平行、扇形或螺旋排列。
在整体有序的范围内，由这些基本有序的排列结构，在结构上可形成一些特殊的构象，如图8(a)所示的射线型(特征方向沿着半径方向有序排列)，内部形成规则指向圆心排列的孔道801，还可以形成如图8(b)所示的双极型(特征方向沿着双极轴方向有序排列)，内部形成规则沿双极轴方向排列的孔道802，还可以形成如图8(c)所示的环型(特征方向形成多个同心圆排列)，内部形成呈同心圆规则排列的孔道803，但本申请不限于此，也可是其他的有序构象。同时这些特殊的构象由于生物大分子通常具有的光学双折射特性而在偏光显微镜下形成特殊的光学现象。例如，如图8(a)所示，生物大分子的特征方向在乳滴中趋向于沿着半径方向有序排列，形成的高分子微粒的内部结构和孔道也趋向于沿着半径方向有序排列，从而具有射线型的构象，在正交的偏光显微镜下可展示马耳他黑十字的光学各向异性(如图8(d)所示)。
在部分有序的范围内，如图7(a)所示，高分子微粒内部包括多个如图7(b)所示的B部分和如图7(c)所示的C部分，B部分为生物大分子特征方向基本有序的局部区域，C部分为特征方向无序排列的区域，高分子微粒内部同时形成有序孔道701和无序孔道702，此时高分子微粒虽然不存在特定的构象，但由于其特征方向依然在小范围内呈规律排列，所以仍能在正交的偏光显微镜下显色。
通过本发明展示的制作方法，可以获得不同尺寸的至少部分有序排列的生物大分子液滴并经过交联后形成这种具有至少局部分子、孔道有序排列的高分子微粒。作为优选的实施例，高分子微粒在通常是水性溶剂的溶剂中的平均粒径为1-500微米，更优选地，粒径范围在5-150微米，高分子微粒的粒径太小形成的反压较高，粒径过大分离效果会低。
根据本发明的精神，高分子微粒410由包括生物大分子201在内的至少部分可交联的高分子材料交联而形成，其中至少一种所述生物大分子在溶液中具有非球对称的形状，如图2(a)所示，生物大分子201其形状为以分子长轴方向为特征方向202的棒状，如图2(b)所示，生物大分子203也可以为以分子长轴方向为特征方向204的弓状(香蕉状)、抑或如图2(c)所示，生物大分子205是特征方向206垂直于平面方向的盘状，还可以为片状、针状、线状，但本申请不限于此，也可采用其他符合要求的非球对称的形状。
具有或不具有非球对称的形状的生物大分子选自多肽(如胰岛素、生长激素)、蛋白质(如叶绿蛋白、胶原等)、核酸(如DNA)、多糖(如纤维素、壳聚糖)和脂类(如甘油单酸酯、磷脂、糖脂、类固醇等)中的至少一种，这些生物大分子普遍存在于生物体内，在溶液中多呈现棒状或扁平状。作为优选的实施例，如图6所示，具有非球对称的形状的生物大分子具有或不具有手性特征，进一步地，具有手性特征的生物大分子包括左旋与右旋手性生物大分子，所形成的液晶相形成胆甾相螺旋结构的液晶分子排列；如图6中箭头所指扫描电镜图对应部分，高分子微粒的破碎部分呈现出螺旋条带状内部结构。本申请的一个具体实施例是生物大分子纤维素纳米晶(CNC)，结构式如下：
生物大分子形成的棒状结构具有较大的长径比，更易形成液晶态。作为进一步优选地实施例，纤维素纳米晶的长度为20-1000纳米，宽度为2-100纳米，长径比为1:5-1:200。
如图7(b)所示，高分子微粒还可进一步包括不具有非球对称的形状的多糖化合物101，这些多糖化合物与生物大分子共聚形成高分子微粒。这些多糖化合物选自琼脂、琼脂糖、葡聚糖、淀粉、壳聚糖和海藻糖中的至少一种，本申请的具体实施例中，多糖化合物为琼脂糖，结构式如下：
多糖化合物在乳化前是可以流动的凝胶状分散液，乳化成乳滴后，经过冷却、固化和老化等过程，如图7(b)所示，多糖化合物101由单链形成双螺旋，继而形成束捆状态，最终形成稳定的固态微粒；虽然这些多糖化合物在溶液中不会自行地有序排列，但由于这些多糖化合物与生物大分子间的包括氢键在内的多种相互作用，其会随着生物大分子排列，最终也形成有序的排列，同时，在一些情况下，生物大分子在特定浓度下会部分有序排列形成液晶态，多糖化合物会以大分子排列方式为模板进行排列；这些多糖化合物与生物大分子在交联剂辅助下进一步共聚，形成稳定的微粒结构，在不破坏所形成的高分子微粒的有序结构的前提下，可以进一步提高形成的高分子微粒的耐压性。同时，在高分子微粒的制备过程中，多糖化合物(如琼脂糖)可以通过冷却将乳化后的乳滴固化而为后续的交联聚合提供结构上的支撑，从而简化制备工艺。
根据本发明的精神，本申请还提供了一种制备高分子微粒的方法，具体过程描述如下：
如图9所示，本发明的实施例可包括制备高分子微粒的方法900。该方法可包括将生物大分子和多糖化合物分散形成分散液901，具体地，是将生物大分子和多糖化合物分散在水中，形成分散相溶液；通过控制具体的生物大分子，包括其长径比、尺寸分布等等及其在水相中的浓度，可以控制生物大分子在溶剂中形成有序或者是无序状态。作为优选的实施例，得到的生物大分子和多糖化合物混合物的分散液的固含量为2％-90％，生物大分子和多糖化合物的体积和占高分子微粒总体积的1％-10％；另外，通过调整多糖化合物和生物大分子的质量比，可进一步调节所制备的高分子微粒的机械性能，包括其耐压性；作为优选的实施例，生物大分子和多糖化合物的质量比为1:10-50:1。作为进一步优选的实施例，生物大分子和多糖化合物的质量比为1:1-15:1。
其次，方法900还包括将分散液乳化形成乳滴902。乳化的方法有很多种，包括膜乳化法。膜乳化法是指在乳化过程中，分散相通过微孔膜的孔直接进入连续相，乳化液滴在孔的末端形成并以逐滴挤出；常见的另外一种乳化过程是将生物大分子与多糖化合物共同分散形成的分散相溶液分散在含有乳化剂的连续相中，以形成含有生物大分子的乳滴；上述方法中乳化剂可以是山梨醇酯类(SPAN)表面活性剂，如失水山梨醇单棕榈酸酯(SPAN 40)、失水山梨醇单硬脂酸酯(SPAN 60)、失水山梨醇三硬脂酸酯(SPAN 65)、失水山梨醇单油酸酯(SPAN 80)、失水山梨醇三油酸酯(SPAN 85)等；也可以是吐温类乳化剂，如Tween20、Tween 40、Tween 60、Tween 80或Tween 85；或可以是鲸蜡基聚乙二醇、聚甘油蓖麻醇酸酯(PGPR)等。连续相为与水相不相容且可溶解乳化剂的油性物质，如直链烷类(如正己烷、正十六烷等)、液体石蜡、动物或植物油脂(如大豆油)。乳化剂可以帮助形成均匀的乳滴分散液，同时可以辅助乳滴中的生物大分子有序排列，并且可以通过控制温度和取向时间，制备出不同取向效果的乳滴，进而制备出相应取向效果的微粒。图10(a)和(b)示出，微粒内部纳米棒大部分显示无序排列，少部分区域呈现有序排列，偏光显微镜下只在少部分片状区域显示亮态，图片整体呈现不均匀的暗态；图10(c)和(d)示出，微粒内部纳米棒部分区域显示无序排列，部分区域呈有序排列，偏光显微镜下开始呈现不明显的双折射特性，图10(e)和(f)示出，微粒内部纳米棒呈多个同心圆排列，也可以为其他整体有序的排列方式，偏光下展示典型的射线型光学各向异性(马耳他黑十字)。作为优选的实施例，乳化剂在连续相中的质量浓度为2％-20％。分散相和连续相的比例优选为1:1-1:15。分散方式可以是常用的乳化分散方法，如搅拌法、超声法、震荡法等。
最后，方法900包括交联上述乳滴903，具体过程是在步骤902中形成的乳滴中加入交联剂，交联乳滴中的生物大分子，形成高分子微粒；其中，交联剂可选用环氧类化合物、双酰氯化合物或卤素化合物；本申请的具体实施例中，环氧类化合物为甘油醚类小分子有机物。
当交联剂为环氧类化合物时，交联过程如下：
当交联剂为卤素化合物时，交联过程如下：
由于生物大分子的表面分布着大量的羟基，可在交联剂的辅助下，进一步交联聚合，形成稳定的高分子微粒；同时，在交联时，将乳化过程中形成的孔道结构加固；由于生物大分子在交联前是有序排列的，所以最终形成的孔道也趋向于具有同样的有序排列，形成有序的内部结构和孔道分布；作为优选的实施例，交联在碱性条件下进行，这样更有利于交联剂发挥作用。
上述高分子微粒具有多孔结构，可应用于生化分离，特别是作为色谱分离的固定相。色谱分离法通常采用过柱式操作，具体地，将高分子微粒装入色谱柱中，使含有不同成分的流动相通过色谱柱，根据待分离纯化的分子的大小的不同，待分离纯化的分子与固定相之间的相互作用就不同等特征，达到物质间分离的目的。由于高分子微粒是由生物大分子制成，因此高分子微粒具有很好的生物相容性，尤其适用于各种生物化合物的分离；同时，由于高分子微粒具有有序的内部结构和孔道分布，待分离纯化的分子进入固定相内部的路径是有规律的，从而可大大提高分离效率。
为进一步实现本申请的目的，本申请还提供了上述高分子微粒的另一种应用场景，具体地，在形成分散相溶液后不进行乳化操作，直接加入交联剂进行原位聚合，所得产物可作为整体柱固定相。
下面将结合具体实施例，对高分子微粒的结构、光学性能以及制备方法进行详细说明。在本发明中如无特殊说明，所述的比例均为质量比。
实施例1
将0.6克纤维素纳米晶和0.06克琼脂糖分散在14.34克水，在90℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入150克含有SPAN 80(质量百分比浓度：10％)的液态石蜡中，在80℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。图11(a)显示纤维素纳米晶和琼脂糖分子在乳滴中呈多个同心圆排列，图11(b)显示这些乳滴在偏光显微镜下具有马耳他黑十字。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入溶解有500微升交联剂季戊醛缩水甘油醚的10毫升水溶液，搅拌反应12小时。将500微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。将500微升环氧氯丙烷与500微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒洗涤至溶液pH为中性，其光学性质如图12所示。在正交的偏光显微镜下，这些高分子微粒显示出射线型光学各向异性(马耳他黑十字)，表明其具有射线型的内部结构和孔道分布。
实施例2
将0.4克纤维素纳米晶和0.2克琼脂糖分散在9.4克水，在90℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入100克含有SPAN 80(质量百分比浓度：10％)的液态石蜡中，在80℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入溶解有500微升交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的10毫升水溶液，搅拌反应12小时。将500微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。将500微升环氧氯丙烷与500微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒洗涤至溶液pH为中性，其光学性质如图13所示。在正交的偏光显微镜下，这些高分子微粒显示出射线型光学各向异性(马耳他黑十字)，表明其具有射线型的内部结构和孔道分布。
实施例3
将0.6克纤维素纳米晶和0.9克琼脂糖分散在13.5克水，在80℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入150克含有SPAN 80(质量百分比浓度：10％)的液态石蜡中，在80℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入溶解有800微升交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的15毫升水溶液，搅拌反应12小时。将800微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。将800微升环氧氯丙烷与800微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒洗涤至溶液pH为中性。在正交的偏光显微镜下，这些高分子微粒显示出射线型光学各向异性(马耳他黑十字)，表明其具有射线型的内部结构和孔道分布。
实施例4
将0.4克纤维素纳米晶分散在9.6克水，在常温搅拌，形成悬浮液。取1克悬浮液，将其加入10克含有PGPR(质量百分比浓度：2％)的大豆油中，搅拌乳化3小时，形成含有乳滴的分散液。将400微升交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚分散在900微升水中，并缓慢地加入上述分散液中，在室温搅拌反应12小时。将400微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应12小时。再加入400毫升环氧氯丙烷和400微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒洗涤至溶液pH为中性。在正交的偏光显微镜下，这些高分子微粒显示出射线型光学各向异性(马耳他黑十字)，表明其具有射线型的内部结构和孔道分布。
实施例5
将0.4克纤维素纳米晶分散在9.6克水，在常温搅拌，形成悬浮液。取1克悬浮液，将其加入10克含有PGPR(质量百分比浓度：15％)的大豆油中，搅拌乳化3小时，形成含有乳滴的分散液。将100微升交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚分散在900微升水中，并缓慢地加入上述分散液中，在室温搅拌反应12小时。将100微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应12小时。再加入100毫升环氧氯丙烷，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒洗涤至溶液pH为中性。在正交的偏光显微镜下，这些高分子微粒显示出射线型光学各向异性(马耳他黑十字)，表明其具有射线型的内部结构和孔道分布。
实施例6
将0.4克纤维素纳米晶和0.2克琼脂糖分散在9.4克水，在90℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入100克含有Tween 80(质量百分比浓度：10％)的液体石蜡中，在80℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入溶解有500微升交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的10毫升二氧六环溶液，搅拌反应2小时。将500微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。再将500微升环氧丙烷与500微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒洗涤至溶液pH为中性，其光学性质如图14所示。在正交的偏光显微镜下，这些高分子微粒显示出区域性的亮度，表明其内部结构和孔道分布具有部分有序的构象；这是由于，当Tween 80作为乳化剂时，对于纤维素纳米晶的构象改变能力较弱，不足以令乳滴显示出射线型光学各向异性(马耳他黑十字)，只能使局部出现双折射现象。
对比例1
将0.6克纤维素纳米晶和0.3克琼脂糖分散在14.1克水，在80℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入150克含有tween 80(质量百分比浓度：10％)的液态石蜡中，在80℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入含有800微升的四官能团交联剂季戊四醇缩水甘油醚的15毫升水溶液，搅拌反应12小时。将800微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。将800微升环氧氯丙烷与400微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒用温水洗涤至溶液pH为中性。在正交的偏光显微镜下，这些高分子微粒显示出区域性的亮度，表明其内部结构和孔道分布具有部分有序的构象。
对比例2
将0.6克纤维素纳米晶和0.3克琼脂糖分散在14.1克水，在80℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入150克含有SPAN 80(质量百分比浓度：10％)的液态石蜡中，在80℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入含0.4克二官能团交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的15毫升水溶液，搅拌反应12小时。将400微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。将0.4克环氧氯丙烷与400微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒用温水洗涤至溶液pH为中性。由于交联剂含量过低，所得微球的交联度低，耐压性相对较低。
对比例3
将0.6克纤维素纳米晶和0.3克琼脂糖分散在14.1克水，在80℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入150克含有SPAN 80(质量百分比浓度：10％)的液态石蜡中，在80℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入含9.6克的二官能团交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的15毫升水溶液，搅拌反应12小时。将400微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。将9.6克环氧氯丙烷与400微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒用温水洗涤至溶液pH为中性。由于交联剂含量过高，制备获得的高分子微粒容易出现粘连，结块现象且交联剂与水之间形成化学键，导致微粒产量损失。
对比例4
将0.6克纤维素纳米晶和0.3克琼脂糖分散在14.1克水，在60℃搅拌，形成悬浮液。将上述悬浮液加入150克含有SPAN 80(质量百分比浓度：10％)的液态石蜡中，在60℃搅拌乳化2分钟，冷却降温，形成含有固化的乳滴的分散液。洗涤，去除乳化剂和液体石蜡，将所得凝胶称重后，加入溶解有800微升交联剂二官能团交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的15毫升水溶液，搅拌反应12小时。将40微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液加入上述反应液中，搅拌反应8小时。将800微升环氧氯丙烷与40微升含有40wt％氢氧化钠和5wt％硼氢化钠的水溶液混合，加入反应液中，继续搅拌反应12小时。将所得的高分子微粒用温水洗涤至溶液pH为中性，其光学性质如图15所示，因60℃条件下，纤维素纳米晶和琼脂糖混合不彻底，无法形成液晶相，交联剂也无法很好的渗透进微球的孔内，交联反应只发生在微球表面，所以交联效果差。
将实施例1-3及对比例1、2和4获得的微粒均通过筛分，保留粒径为40微米至150微米的高分子微粒，通过匀浆法装填到玻璃层析柱内，在蛋白层析仪上通过改变不同流速，得到对应的压力值，画出压力-流速曲线，示于图16，以探究该填料的临界耐压值，由曲线前半段可知，随着流速增加，层析柱内压力会逐渐增大，流速与压力呈线性关系，到达拐点时，层析柱内压力不再随着流速线性增加，而呈现斜率陡升现象，意味着层析柱内的高分子微粒形状已被破坏或者柱头筛网被堵住。
虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (37)

1.一种多孔的高分子微粒，其特征在于，所述高分子微粒由包括刚性纳米粒子在内的至少部分可交联的高分子材料交联而形成，其中至少一种所述刚性纳米粒子在溶液中具有非球对称的形状，所述刚性纳米粒子在所述高分子微粒中至少局部形成基本有序的排列结构。
2.根据权利要求1所述的高分子微粒，其特征在于，所述刚性纳米粒子为生物大分子。
3.根据权利要求1所述的高分子微粒，其特征在于，所述高分子微粒内部具有刚性纳米粒子基本有序排列的一个或多个区域，所述多个区域间的分子排列可以无关联、相关联或者部分相关联。
4.根据权利要求1所述的高分子微粒，其特征在于，所述非球对称的刚性纳米粒子其形状为以分子长轴方向为特征方向的棒状、带状、片状、针状、或线状。
5.根据权利要求1所述的高分子微粒，其特征在于，所述非球对称的刚性纳米粒子其形状为特征方向垂直于平面方向的盘状。
6.根据权利要求2-5任一项所述的高分子微粒，其特征在于，所述高分子微粒内部整体有序。
7.根据权利要求6所述的高分子微粒，其特征在于，所述特征方向基本沿微粒半径方向分布、沿微粒双极轴方向分布或在微粒内部呈多个同心圆分布中的任意一种。
8.根据权利要求2-5任一项所述的高分子微粒，其特征在于，在基本有序的局部区域，所述特征方向基本呈平行、扇形或螺旋排列。
9.根据权利要求2所述的高分子微粒，其特征在于，所述生物大分子选自多肽、蛋白质、核酸、多糖和脂类中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的高分子微粒，其特征在于，具有非球对称的形状的生物大分子具有或不具有手性特征。
11.根据权利要求10所述的高分子微粒，其特征在于，具有手性特征的生物大分子包括左旋与右旋手性生物大分子。
12.根据权利要求9所述的高分子微粒，其特征在于，具有非球对称的形状的生物大分子为纤维素纳米晶或纤维素纳米纤维。
13.根据权利要求12所述的高分子微粒，其特征在于，所述纤维素纳米晶的长度为20-1000纳米，宽度为2-100纳米。
14.根据权利要求11所述的高分子微粒，其特征在于，所述纤维素纳米晶在溶液中的长径比为2:1-200:1。
15.根据权利要求1所述的高分子微粒，其特征在于，所述高分子微粒进一步包括在溶液中不形成明显非球对称的形状的多糖化合物，所述多糖化合物与所述刚性纳米粒子共聚形成所述高分子微粒。
16.根据权利要求15所述的高分子微粒，其特征在于，所述多糖化合物选自琼脂、琼脂糖、葡聚糖、淀粉、壳聚糖和海藻糖中的至少一种。
17.根据权利要求15所述的高分子微粒，其特征在于，所述刚性纳米粒子与所述多糖化合物的质量比为1:10-50:1。
18.根据权利要求15-17任一项所述的高分子微粒，其特征在于，所述刚性纳米粒子与所述多糖化合物溶于水后，所得分散液固含量为2％-90％。
19.根据权利要求15-17任一项所述的高分子微粒，其特征在于，所述刚性纳米粒子和所述多糖化合物的体积和占高分子微粒总体积的1％-10％。
20.根据权利要求15-17任一项所述的高分子微粒，其特征在于，所述高分子微粒进一步包括交联剂，所述交联剂的质量范围为所述生物大分子和多糖化合物总质量的10％-100％。
21.根据权利要求20所述的高分子微粒，其特征在于，所述交联剂选自环氧类化合物、双酰氯化合物、卤素化合物中的一种或多种。
22.根据权利要求21所述的高分子微粒，其特征在于，所述环氧类化合物选自甘油醚类小分子有机物。
23.根据权利要求1所述的高分子微粒，其特征在于，所述高分子微粒的粒径范围为1-500微米。
24.一种具有多孔结构的高分子微粒，其特征在于，所述高分子微粒至少由刚性纳米粒子交联而形成，所述高分子微粒内部具有孔道结构；其中至少一种所述刚性纳米粒子在溶液中具有非球对称的形状，所述孔道至少局部形成基本有序的排列结构，所述孔道排列方向与如权利要求1中的生物大分子的排列方向基本一致。
25.根据权利要求24所述的高分子微粒，其特征在于，所述刚性纳米粒子为生物大分子。
26.根据权利要求24所述的高分子微粒，其特征在于，所述孔道直径为1-1000纳米。
27.根据权利要求24所述的高分子微粒，其特征在于，至少在局部区域内，所述孔道的至少局部段落与邻近孔道的至少局部段落，两者方向与位置的排列具有一定的规律性。
28.根据权利要求27所述的高分子微粒，其特征在于，至少在局部区域内，所述孔道的至少局部段落与邻近孔道的至少局部段落基本呈平行、扇形或螺旋排列。
29.一种制备高分子微粒的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将刚性纳米粒子分散在水中，形成分散相溶液；
(2)将所述分散相溶液分散在含有乳化剂的连续相中，形成含有刚性纳米粒子的乳滴；
(3)加入交联剂，交联所述乳滴中的所述生物大分子，形成高分子微粒。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述刚性纳米粒子为生物大分子。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，其中步骤(1)还包括加入多糖化合物。
32.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述乳化剂在连续相中的质量浓度为2％-20％。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述乳化剂包括SPAN类表面活性剂、吐温类乳化剂、鲸蜡基聚乙二醇和聚甘油蓖麻醇酸酯中的一种或多种。
34.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述连续相选自正己烷、正十六烷、液体石蜡、大豆油中的一种或多种。
35.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，步骤(3)在碱性条件下进行。
36.如权利要求1-28任一项所述的高分子微粒，所述高分子微粒作为色谱分离的固定相。
37.如权利要求29所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在形成分散相溶液后不进行乳化操作，直接加入交联剂进行原位聚合，所得产物可作为整体柱固定相。
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