CN116554175A - 一种靶向ntrk融合基因的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种靶向ntrk融合基因的化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116554175A CN116554175A CN202310499624.1A CN202310499624A CN116554175A CN 116554175 A CN116554175 A CN 116554175A CN 202310499624 A CN202310499624 A CN 202310499624A CN 116554175 A CN116554175 A CN 116554175A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- fusion gene
- ntrk fusion
- targeting
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 230000004927 fusion Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 10
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 6
- 229950003970 larotrectinib Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N N,N′-Dicyclohexylcarbodiimide Substances C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 3
- 206010065859 Congenital fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 101710145851 NT-3 growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical class CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate gallium-68(3+) Chemical compound [68Ga+3].C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(O)=O XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 0.000 description 1
- MXDPZUIOZWKRAA-PRDSJKGBSA-K 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1s,2r)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-y Chemical compound [177Lu+3].C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1)C1=CC=CC=C1 MXDPZUIOZWKRAA-PRDSJKGBSA-K 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710091869 High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 102000015534 trkB Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064880 trkB Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及肿瘤现象诊断与治疗技术领域，具体涉及一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用，该化合物为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，该化合物能够被肿瘤细胞特异性摄取，并利用其标记的放射性金属核素68Ga显像筛选出NTRK融合基因阳性肿瘤，再利用其标记的放射性金属核素177Lu进行治疗，可将肿瘤诊断与治疗结合为一体，并可对治疗效果进行评价，同时减少放射性药物注射次数从而在一定程度上降低患者辐射剂量，该化合物可将肿瘤诊断与治疗结合为一体，并可对治疗效果进行评价，同时减少放射性药物注射次数从而在一定程度上降低患者辐射剂量，且其制备方法简单、反应条件温和，且最终放化纯大于95％，具有较高的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤现象诊断与治疗技术领域，尤其涉及一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤发病率死亡率逐年增加，核素治疗具有高靶向性、低毒副作用等特点，在肿瘤治疗中具有特殊作用。传统的核素治疗主要是针对甲亢、甲癌的131I治疗，新兴的核素诊疗一体化药物如68Ga/177Lu-PSMA、68Ga/177Lu-DOTATATE针对前列腺癌、神经内分泌肿瘤具有良好的诊疗特性，应用逐步广泛，但整体而言，治疗病种有限。
原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族蛋白，包括TRKA(高亲和力神经生长因子受体)、TRKB(BDNF/NT-3生长因子受体)和TRKC(NT-3生长因子受体)，其分别由神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因(NTRK1、NTRK2和NTRK3)编码。编码TRK蛋白的NTRK基因可以异常地与其他基因融合，其结果会产生构象激活的异常TRK融合蛋白，作为一种肿瘤驱动因子，在肿瘤细胞系中可促进肿瘤细胞的增殖和存活NTRK融合基因存在于成人和儿童的多种类型的肿瘤中，包括胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、软组织肉瘤和婴儿纤维肉瘤等，NTRK基因融合的发生率可达90％以上。这种融合基因在肿瘤发生早期就会出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在，携带NTRK融合基因的肿瘤，往往具有较强的转移性。研究人员尝试通过开发靶向药物抑制TRK活性，以实现对这类癌症细胞的生长抑制，拉罗替尼(Larotrectinib)就是一种特异性TRK抑制剂，拉罗替尼是广谱抗癌药物，可有效治疗的肿瘤类型包括：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、骨肉瘤、胰腺癌、原发性未知癌、先天性中胚层肾癌等17种肿瘤。尤其适合婴儿纤维肉瘤和儿童骨肉瘤，效果极佳，具有极大的开发应用前景。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用，该化合物为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，该化合物可用于诊断以及治疗NTRK融合基因阳性肿瘤，实现诊疗一体化的作用。
为达到上述技术效果，本发明采用了以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种靶向NTRK融合基因的化合物，其为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，且所述偶联物具有式5所示的结构：
式5。
优选地，所述放射性金属核素为68Ga、177Lu、225Ac、64Cu中的任意一种，且优选为68Ga、177Lu中的任意一种。
第二方面，本发明还提供一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，包括步骤：
S1：DOTA-Larotrectinib的制备，反应路线如下：
将化合物1、化合物2、碱以及缩合剂加入至溶剂中并脱气，惰性气体保护并于搅拌反应3～7h，然后制备高效液相色谱法对产物进行纯化，以获得纯度较高的化合物3。
优选地，所述S1中的溶剂为乙腈、THF、DCM或DMF中的任意一种；
优选地，所述S1中的反应温度为20～35℃，进一步优选为25℃；
优选地，所述S1中的碱为DIEA、TEA、NMM中的任意一种；
优选地，所述S1中的缩合剂为HBTU、DCC、EDCI、HATU、DIC、HOBT、PyBOP、DMTMM中的任意一种。
优选地，所述S1中的化合物2的当量为1～3，优选为1.2～3，最优选为2。S2：NMI001的制备，反应路线如下：
将S1制备得到的化合物3在酸性条件下反应以脱去tBu基团；待反应完全后，将反应体系转移至不良溶剂中并过滤得到粗产物，再用制备高效液相色谱法对粗产物进行纯化，以得到化合物NMI001；
优选地，所述S2中的溶剂为DCM、DMF、MeOH、DCE、H2O、THF中的任意一种；
优选地，所述S2中的反应温度为20～35℃；
优选地，所述S2中的酸性条件由TFA、稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸中的任意一种提供；
优选地，所述不良溶剂为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种；
S3：对化合物NMI001进行放射性金属核素标记，以获得式5所示的化合物：
式5。
具体地，该S3为：将化合物NMI001与放射性金属盐在酸性条件下反应，以获得式5化合物；
优选地，所述酸性条件的pH为4～7，进一步优选为5；
优选地，反应温度为80～100℃反应，进一步优选为95℃；
优选地，反应时间为10～30min，进一步优选为15min。
第三方面，本发明还提供一种第一方面提供的化合物在良性或恶性肿瘤诊断和/或治疗中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的一种靶向NTRK融合基因的化合物，该化合物为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，该化合物能够被肿瘤细胞特异性摄取，并利用其标记的放射性金属核素68Ga显像筛选出NTRK融合基因阳性肿瘤，再利用其标记的放射性金属核素177Lu进行治疗，可将肿瘤诊断与治疗结合为一体，并可对治疗效果进行评价，同时减少放射性药物注射次数从而在一定程度上降低患者辐射剂量，该化合物可将肿瘤诊断与治疗结合为一体，并可对治疗效果进行评价，同时减少放射性药物注射次数从而在一定程度上降低患者辐射剂量，且其制备方法简单、反应条件温和，且最终放化纯大于95％，具有较高的临床应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例2提供的化合物ICR小鼠68Ga-NMI001 PET/CT显像图(60min、120min)。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明所列举的具体实施例只作为本发明的范例，本发明并不限制于下文所描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对下文所述的实施例进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所有试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购的常规产品。
为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在另外一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述，以便凸显本发明的主旨。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。如无特殊说明，本说明书中所使用的单位均为国际标准单位，并且本发明中出现的数值和数值范围，均应当理解为包含了工业生产中所不可避免的系统性误差。
实施例1
本实施例提供一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法，该化合物为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，其中，放射性金属核素为68Ga或177Lu，且该化合物具有式5所示的结构式：
式5。
该化合物按照以下方法进行制备：
S1：DOTA-Larotrectinib的制备，反应路线如下：
具体为：
将化合物1(315mg,735umol)、化合物2(842mg,1.47mmol)、DIEA(256uL,1.47mmol)、HBTU(557mg,1.47mmol)在DMF(3mL)中的混合并进行脱气，用N2清洗3次，然后在25℃的N2环境下搅拌4～6小时，直至液相色谱-质谱分析表明化合物1被完全消耗，并检测到一个质量符合要求的主峰，然后制备高效液相色谱法(TFA条件)纯化反应混合物，化合物3(365mg,371umol，收率50.4％)以白色固体形式得到。
S2：NMI001的制备，反应路线如下：
具体为：
化合物3(160mg,162umol)，TFA(2mL,27.0mmol)的混合物在DCM(2mL)中脱气，用N2清洗3次，然后在25℃N2环境下搅拌10～14小时，液相色谱-质谱分析表明化合物3被完全消耗，并检测到一个质量较理想的主峰，然后将反应体系加入异丙醚中并通过过滤得到粗产物，再用制备高效液相色谱法(TFA条件)纯化残渣，得到NMI001(50.0mg,61.3umol，收率37.7％)，为黄色固体。
S3：对化合物NMI001进行放射性金属核素标记，以获得式5所示的化合物：
具体为：
(1)当放射性核素为68Ga时，将20-30μg化合物NMI001加入0.8-1.4ml浓度为0.25M的醋酸钠溶液，控制化合物NMI001溶液的浓度为1.2ug/ul；随后加入活度为20mCi的68GaCl3溶液；混合均匀，调节混合溶液的pH为5；90℃反应，反应时间为10min；反应后调节pH值为5；68GaCl3溶液的浓度为5mCi/ml～10mCi/ml；以制得68Ga-NMI001，药物标记放化纯大于95％。
(2)当放射性核素为177Lu时，将20-30μg化合物NMI001加入0.8-1.4ml浓度为0.25M的醋酸钠溶液，控制化合物NMI001溶液的浓度为1ug/ul，随后加入活度为2mCi的177LuCl3溶液；混合均匀，调节混合溶液的pH值为5，95℃反应，反应时间为20min；反应后调节pH值为4.5；177LuCl3溶液的浓度为10mCi/ml～20mCi/ml，以制得177Lu-NMI001，药物标记最终放化纯大于95％。
实施例2
2.1本试验例对上述实施例1制得的68Ga-NMI001进行脂水分布系数考察，具体为：
取3支试管，向每支试管中加0.5mL饱和正辛醇和0.5mL磷酸盐缓冲液(PBS-0.498mL)，然后分别加入2-3uCi新鲜制备的68Ga-NMI00120μL，使劲摇几分钟，并以2000r/min离心5min，取出6支试管，分成A、B两组，分别编号为A-1、B-1、A-2、B-2、A-3、B-3，两相分离后A组对应收集有机相100μL(上层液体)并测量放射性计数，B组对应收集水相100μL(下层液体)并测量放射性计数，最后公式计算脂水分配系数(Lipid-water partition，lgP)，lgP＝lg[(有机相计数-本底计数)/(水相计数–本底计数)]，分布测量后取平均值以均值±标准差表示。
结果表明，本发明的68Ga-NMI001的脂水分配系数lgP＝(-2.5869±0.0256)，表明标记物的水溶性较大，脂溶性较小。
2.2本试验例对上述实施例1制得的68Ga-NMI001在小鼠中的体内分布进行考察，具体为：
称重200支洁净试管并分别记录，准备12只健康昆明小鼠，雌雄各半，随机分为4组，每组3只，通过尾静脉注射10uCi(0.1mL)新鲜制备的68Ga-NMI001(注射前测量满针放射性计数，注射后测定空针的放射性计数)，分别于注射后30min、1h、2h和4h断颈处死(各3只)，取出各昆明小鼠的血液、心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、肌肉、股骨、脑，称取重量并测定各组织的放射性计数，经时间衰减校正后，计算不同时间点每克组织百分注射剂量率(％ID/g)。68Ga-NMI001在小鼠中的体内分布结果如下表1所示：
表1.68Ga-NMI001在小鼠中的体内分布结果(％ID/g)
由表1可以看出，组织器官药物本底低，药物主要经过肝胆、泌尿系排泄，在心血管内滞留时间短，利于显像。
同时，通过尾静脉注射11.1-14.8MBq(约50-60μL)的新鲜制备68Ga-NMI001溶液，分别于注射后60min、120min俯卧固定ICR小鼠，行micro-PET/CT，试验结果如图1所示。
由图1可以看出，药物在各器官组织中本底低，主要经肝胆、泌尿系排泄，适合显像。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。
Claims (10)
1.一种靶向NTRK融合基因的化合物，其特征在于，其为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，且所述偶联物具有式5所示的结构：
式5。
2.如权利要求1所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物，其特征在于：所述放射性金属核素为68Ga、177Lu、225Ac、64Cu中的任意一种。
3.如权利要求1所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
S1：DOTA-Larotrectinib的制备，反应路线如下：
将化合物1、化合物2、碱以及缩合剂加入至溶剂中并脱气，惰性气体保护并搅拌反应3～7h；
S2：NMI001的制备，反应路线如下：
将S1制备得到的化合物3在酸性条件下反应以脱去tBu基团；
S3：对化合物NMI001进行放射性金属核素标记，以获得式5所示的化合物：
4.如权利要求3所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于：优选地，所述S1中的溶剂为乙腈、THF、DCM或DMF中的任意一种；优选地，所述S1中的反应温度为20～35℃；优选地，所述S1中的碱为DIEA、TEA、NMM中的任意一种；优选地，所述S1中的缩合剂为HBTU、DCC、EDCI、HATU、TBTU、DIC、HOBT、PyBOP、DMTMM中的任意一种。
5.如权利要求3所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于：所述S1还包括步骤：采用制备高效液相色谱法对产物进行纯化。
6.如权利要求3所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于：所述S1中的化合物2的当量为1～3，优选为1.2～3，最优选为2。
7.如权利要求3所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于：优选地，所述S2中的溶剂为DCM、DMF、MeOH、DCE、H2O、THF中的任意一种；优选地，所述S2中的反应温度为20～35℃；优选地，所述S2中的酸性条件由TFA、稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸中的任意一种提供。
8.如权利要求3所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于，所述S2还包括步骤：待反应完全后，将反应体系转移至不良溶剂中并过滤得到粗产物，再用制备高效液相色谱法对粗产物进行纯化，以得到化合物NMI001；优选地，所述不良溶剂为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。
9.如权利要求3所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于：所述S3为：将化合物NMI001与放射性金属盐在酸性条件下反应，以获得式5化合物；优选地，所述酸性条件的pH为4～7，进一步优选为5；优选地，反应温度为80～100℃反应，进一步优选为95℃；优选地，反应时间为10～30min，进一步优选为15min。
10.如权利要求1～2任意一项所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物在良性或恶性肿瘤诊断和/或治疗中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310499624.1A CN116554175A (zh) | 2023-05-06 | 2023-05-06 | 一种靶向ntrk融合基因的化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310499624.1A CN116554175A (zh) | 2023-05-06 | 2023-05-06 | 一种靶向ntrk融合基因的化合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116554175A true CN116554175A (zh) | 2023-08-08 |
Family
ID=87485568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310499624.1A Pending CN116554175A (zh) | 2023-05-06 | 2023-05-06 | 一种靶向ntrk融合基因的化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116554175A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109824765A (zh) * | 2018-10-16 | 2019-05-31 | 哈尔滨医科大学 | 68Ga标记AEEA修饰c-Met分子成像探针及制备与应用 |
| CA3148952A1 (en) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | Jfe Engineering Corporation | Method for synthesizing zirconium complex |
| CN114230610A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-03-25 | 西南医科大学附属医院 | 放射性标记物、其前体化合物、及制法和应用 |
| CN116041432A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-05-02 | 南京硼高生物科技有限公司 | 一种靶向ALK融合蛋白的放射性多肽68Ga-DOTA-PG01及其制备方法与应用 |
-
2023
- 2023-05-06 CN CN202310499624.1A patent/CN116554175A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109824765A (zh) * | 2018-10-16 | 2019-05-31 | 哈尔滨医科大学 | 68Ga标记AEEA修饰c-Met分子成像探针及制备与应用 |
| CA3148952A1 (en) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | Jfe Engineering Corporation | Method for synthesizing zirconium complex |
| CN114230610A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-03-25 | 西南医科大学附属医院 | 放射性标记物、其前体化合物、及制法和应用 |
| CN116041432A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-05-02 | 南京硼高生物科技有限公司 | 一种靶向ALK融合蛋白的放射性多肽68Ga-DOTA-PG01及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ERIKA CERUTTI ET AL.: "Synthesis and characterization of an MRI Gd-based probe designed to target the translocator protein", 《MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY》, vol. 51, 10 January 2013 (2013-01-10), pages 116 - 122 * |
| 王德心: "《组合化学原理、技术及应用》", 31 January 2005, 中国协和医科大学出版社, pages: 119 - 123 * |
| 罗详冲等: "拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性癌症患者的研究进展", 《中国肿瘤临床》, vol. 46, no. 11, 31 December 2019 (2019-12-31), pages 575 - 580 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113372285B (zh) | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用 | |
| CN101668426A (zh) | 可用作抗癌药的smac模拟二聚体和三聚体 | |
| CN104370862B (zh) | 水溶性抗肿瘤化合物 | |
| CN110845572B (zh) | 肿瘤靶向的grp类似物及其应用 | |
| CN106866675B (zh) | 正电子放射性药物、制备方法及其应用 | |
| CN101234203B (zh) | 用于抗肿瘤治疗的医用光敏剂及其制备方法 | |
| CN104974182A (zh) | 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN107353323A (zh) | Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用 | |
| CN110964027B (zh) | 一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用 | |
| CN108264510A (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 | |
| CN116554175A (zh) | 一种靶向ntrk融合基因的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106905303A (zh) | 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用 | |
| CN105963724A (zh) | 一种放射性标记的肿瘤显像剂、其制备方法和应用 | |
| CN117777234B (zh) | 丹磺酰胺修饰的psma靶向化合物及其制备方法和应用 | |
| JP7753523B2 (ja) | Ｓｎ３８を含む抗体－薬物コンジュゲートの中間体及びその調製方法 | |
| CN1035997C (zh) | 配位体及其金属配合物 | |
| TW202444713A (zh) | 靶向成纖維細胞活化蛋白的配體 | |
| CN101967148B (zh) | 新的18F取代对甲苯磺酰氧基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用 | |
| CN109553590A (zh) | 具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物及其制备方法 | |
| CN117700479A (zh) | 靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用 | |
| CN111253308B (zh) | 一组蛋白激酶a的小分子抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN104744563B (zh) | 端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及用途 | |
| CN107586321B (zh) | F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法 | |
| CN101486734A (zh) | 99Tcm(CO)3环丙沙星氨荒酸盐配合物及制备方法和应用 | |
| CN119101006B (zh) | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |