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CN116515012A - 透明质酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

透明质酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种如式I所示的透明质酸衍生物及其制备方法和在制备抗感染药物中的应用，本发明的化合物或其药学上可接受的盐与市售透明质酸类物质诸如TCIsHA，R&D HA的结构显著不同，其可以形成HepSS‑1识别的分子结构。该结构新颖的分子能够通过抑制SARS‑Cov‑2刺突蛋白与宿主细胞的ACE2结合从而起到抗感染作用，且与肝素相比，在临床上不容易引起严重的不良反应，如出血和血小板减少。

Description

透明质酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种透明质酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸(HA) 是由β-1,4-糖苷键和β-1,3-糖苷键交替链接的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺构成的糖胺聚糖，为天然细胞外基质中的重要成分，透明质酸类物质随分子量大小变化以及修饰基团可能带来不同的药理活性，因而可以广泛应用于化妆品、食品、药品领域。
透明质酸的高吸水能力和高粘弹性使其在生物材料中具有独特的特性，并适合于各种医疗和制药应用。我们可以在日常生活中找到各种透明质酸产品。例如，因为透明质酸能保持水分，所以在一些化妆品中使用透明质酸来保持皮肤年轻和清新。尽管透明质酸在皮肤中含量丰富，但随着年龄的增长，我们皮肤的透明质酸的保水能力会因解聚而降低。由此可见，在皮肤中保留丰富的透明质酸可以帮助我们保持年轻。
在化妆品以外的领域，研究人员提出了许多应用透明质酸的想法，然而，在医学上实际应用的不多，主要是在治疗骨关节炎和眼科医疗器械中的应用。
肝素也是一种糖胺聚糖，由己糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺以1,4-糖苷键交替形成，作为抗凝药物已广泛应用于临床，一些经修饰的透明质酸具有类似肝素的抗凝血作用。但由于肝素及其类似物的抗凝血活性，容易引起出血和血小板减少等严重不良反应。
发明内容
为了改善现有技术存在的技术问题，第一方面，本发明提供一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，所述式I结构如下所示：
所述式I中，R相同或不同，彼此独立地选自H或SO3H；
M选自质子或一价阳离子；
n选自3-9。
根据本发明的实施方案，所述n选自3，4，5，6，7，8，9。
根据本发明的实施方案，所述一价阳离子选自Na＋或K+。
根据本发明的实施方案，所述式I的重均分子量小于10000。在一些实施方案中，所述式I的重均分子量为2480-6590。
根据本发明的实施方案，所述式I中，至少部分R选自SO3H（即R不全为H）。在一些实施方案中，所述式I中，硫酸化取代度小于等于4.2；在一些实施方案中，所述式I中，硫酸化取代度大于3.65，优选的，硫酸化取代度大于等于3.75；在一些实施方案中，所述式I中，硫酸化取代度小于等于4.2且大于3.65；在一些实施方案中，所述式I中，硫酸化取代度小于等于4.2且大于等于3.75；在一些实施方案中，所述式I中，硫酸化取代度小于等于4.0且大于等于3.75；例如，所述硫酸化取代度选自3.70，3.75，3.80，3.85，3.90，3.95，4.00，4.05，4.10，4.05，4.10，4.15或4.20。
根据本发明的实施方案，所述式I中，NHCOCH3没有被硫酸化取代。
根据本发明的实施方案，所述式I结构可以被HepSS-1识别。
第二方面，本发明提供一种所述式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
（1）将水与透明质酸或其水溶性盐混合；
（2）加入硫酸化剂并反应；
（3）加入乙醇，混合并离心；
（4）去除上清液并加入水，加入乙醇，混合并离心；
（5）去除上清液并放置4-24小时；
（6）加入水并过滤，冻干，即得产品。
根据本发明的实施方案，所述硫酸化剂选自三氧化硫的络合物，优选的，为三氧化硫的吡啶络合物。
根据本发明的实施方案，所述透明质酸或其水溶性盐选自Hyalonano，优选的，所述透明质酸或其水溶性盐购自kewpie。
根据本发明的实施方案，所述步骤（1）中，每1ml水与0.5-3g 透明质酸或其水溶性盐混合，优选的，每1ml水与0.8-1.2g透明质酸或其水溶性盐混合，例如，每1ml 水与1g透明质酸或其水溶性盐混合。
根据本发明的实施方案，所述水溶性盐选自透明质酸钠。
根据本发明的实施方案，所述步骤（2）中，反应温度为0-20℃，例如为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20℃，优选的，为3-10℃；反应时间为24-100小时，优选的，为36-90小时，例如为36，48，60，72，84小时。
根据本发明的实施方案，所述硫酸化剂和透明质酸或其水溶性盐的质量比为0.5-6:100， 优选为1-3:100，例如为1.5:100、2.0:100、2.5:100、3.0:100、3.5:100、4.0:100。
根据本发明的实施方案，所述步骤（3）中，乙醇的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入10-50ml乙醇，优选的，加入20-30ml乙醇，例如，加入25ml乙醇。
根据本发明的实施方案，所述步骤（4）中，水的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入0.5-2ml水，优选的，加入1ml水；乙醇的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入20-30ml乙醇，优选的，加入25ml乙醇；
根据本发明的实施方案，所述步骤（3）和步骤（4）中，在0-10°C，2000-4000rpm，离心5-30分钟；优选的，离心温度为3-6℃，例如为4℃；优选的，离心转速为3000rpm；优选的，离心时间为10-20分钟，例如为15分钟。
根据本发明的实施方案，所述步骤（5）中，放置温度为-20至5℃，优选的，为-10至4℃；放置时间优选为6-12小时。
根据本发明的实施方案，所述步骤（6）中，水的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入0.5-2ml水，优选的，加入1ml水。
根据本发明的实施方案，所述步骤（6）中，采用盘式过滤器，优选的，采用0.45μm盘式过滤器。
第三方面，本发明还提供一种组合物，所述组合物中含有所述式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案，所述组合物还包括药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供所述式I化合物或其药学上可接受的盐或所述组合物在制备抗感染药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述感染选自冠状病毒(COVID-19)引起的感染；所述冠状病毒选自SARS-COV-2。
根据本发明的实施方案，所述药物的制剂可通过皮肤，局部施用，例如选自霜剂、贴剂、软膏剂、乳膏制剂、凝胶剂和喷雾剂等，也可通过口服方式（即为口服制剂）施用，例如以固体形式施用，选自片剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、滴丸等。在一些实施方案中，所述药物的制剂还可以选自液体或半固体剂型(液体、混悬剂、溶液、分散液、软膏、乳膏、乳液、微乳液、喷雾剂、贴剂、点滴剂)。注射剂、肠胃外、吸入、含服、鼻腔制剂等以也在本发明的范围内。
所述制剂进一步包括生理学上可接受的载体（例如具有生物相容性的材料），例如任选地包括表面活性剂、赋形剂、保湿剂、乳化促进剂、助悬剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、香精、稳定剂、杀菌剂、防腐剂或其它常规补充剂。
本发明有益效果
本发明发现，式I化合物或其药学上可接受的盐与市售透明质酸类物质诸如TCIsHA，R&D HA的结构显著不同，其可以形成HepSS-1识别的分子结构。该结构新颖的分子能够通过抑制 SARS-Cov-2刺突蛋白与宿主细胞的ACE2结合从而起到抗感染作用，且与肝素相比，在临床上不容易引起严重的不良反应，如出血和血小板减少。
附图说明
图1示意sHA的1H NMR核磁图谱；
图2示意HepSS-1识别实验结果；
图3示意本发明合成的sHA的HPLC图谱，其中，数字代表糖残基的个数，箭头代表相同数量的二糖单元（其中，2，4，6等数字代表糖残基数；实线箭头表示硫酸化筛选至更高MV；虚线箭头表示sHA的最大限MW几乎与Fragmin的相同）；
图4示意本发明化合物与SARS-COV-2的刺突蛋白的结合实验结果；
图5示意sHA和对照组物质的凝血酶原时间。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
本发明化合物的制备
1.1 式I化合物sHA的制备方法
1.11 式I化合物sHA-1的制备
在20 mL去离子水中加入20 g 透明质酸（商品名为Hyalonano，kewpie 38399）并混合，然后加入0.3g吡啶-三氧化硫络合物（购自FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation，富士胶片和光纯药株式会社），并在4℃下混合72小时。加入500 mL乙醇，混合并离心（4°C，3000rpm，15分钟）。去除上清液并加入20 mL去离子水，加入500 mL乙醇，混合并离心（4℃，3000rpm，15分钟）。去除上清液并加入20 mL去离子水，加入500 mL乙醇，混合并离心（4℃，3000rpm，15分钟）。去除上清液并在冰箱中储存过夜。加入20 mL去离子水并应用于盘式过滤器（0.45μm:ADVANTEC），冻干溶液，获得1.73g 产品（即sHA-1）。
1.12 参照1.11的工艺，选择不同吡啶-三氧化硫络合物与透明质酸的质量比，制备式I化合物sHA-2至sHA-7。
1.2 式I化合物sHA的结构鉴定
1.2.1检测方法
（1）1H NMR
（2）HPLC
（3）HepSS-1识别（基于ELISA）
使用的样品如下表所示：
。
其中，高硫酸化透明质酸TCIs HA还可以参照文献[Highly sulfated hyaluronicacid maintains human induced pluripotent stem cells under feeder-free andbFGF-free conditions. Taichi Miuraa, Noriyuki Yuasac , Hayato Otab , MasatoHabuc , Mitsuko Kawanoa , Fumiaki Nakayamaa , Shoko Nishihara. August 2019,Biochemical and Biophysical Research Communications518(3)]制备。
方法步骤如下：
将每个样品（20μg/100μL）固定在96孔板上；
用HepSS-1孵育；
用HRP标记抗小鼠IgM(HRP-anti mouse IgM)孵育；
用3,3'-二氨基联苯胺（DAB）和30%过氧化氢孵育；
iMark plate Reader 波长：405 nm。
1.2.2鉴定结果分析
经鉴定，化合物sHA-1至sHA-7结构如下所示：
。
上述结构中，R为H或SO3H，GlcA：葡萄糖醛酸；GlcNac：N-乙酰氨基葡萄糖；n=3。
化合物 吡啶-三氧化硫络合物与透明质酸的质量比 硫酸化取代度
sHA-1 1.5:100 3.7
sHA-2 2.0:100 3.85
sHA-3 2.5:100 3.9
sHA-4 3.0:100 4.05
sHA-5 3.5:100 4.1
sHA-6 4.0:100 4.15
sHA-7 4.5:100 4.2
。
（1）经1H NMR和 HPLC 鉴定，上述sHA-1至sHA-7的结构中，n为3（8mers），重均分子量（MW）为2480，硫酸化取代度（即每二糖的[SO3 -]基团数）小于等于4.2且大于3.65（两端完全硫酸化二糖的硫酸化取代度计为5）。TCIsHA中，硫酸化取代度为3.65。
（2）1H NMR显示，上述sHA-1至sHA-7的结构中， GlcNac的NHCOCH3未被SO3-取代，然而，上述sHA却可以被HepSS-1识别（图2）。HepSS-1识别硫酸乙酰肝素的N-硫酸化，而不是硫酸乙酰肝素、肝素或透明质酸的O-硫酸化。一些O-SO3-与GlcNac中的NHCOCH3三维紧密结合，形成HepSS-1识别的分子结构。HepSS-1识别实验结果进一步显示，sHA可以被HepSS-1识别，而TCIsHA，R&DHA均无法被HepSS-1识别（参见图1-2）。
1.3 其他化合物的制备和鉴定
实验验证，用其他分子量的透明质酸，例如n为3-9（8-20mers），重均分子量（MW）为2480-6590的除n=3以外的透明质酸，参照1.11的工艺，同样可以制备得到上述类似硫酸化取代度的产品(参见图3) 。且1H NMR显示，当n为3-9（8-20mers），重均分子量（MW）为2480-6590，硫酸化取代度（即每二糖的[SO3-]基团数）＜4.2且＞3.65（两端完全硫酸化二糖的硫酸化取代度计为5）时，均可以被HepSS-1识别。
实施例2
本发明化合物的生理活性
2.1 抗SARS-COV-2感染试验
使用基于ELISA的免疫测定评估本发明sHA与SARS-COV-2的刺突蛋白的结合活性，试验步骤如下：
将根据实施例1制备的sHA-1（20μg/100μL、20μg/100μL）添加到SARS-Cov-2刺突蛋白涂层96孔板中；
使用HepSS-1（抗N-乙酰肝素硫酸盐，小鼠IgM）孵育抗体，加入两次抗免疫球蛋白；
用3,3'-二氨基联苯胺（DAB）孵育；
iMark plate Reader 波长：405 nm。
实验结果显示（参见图4），本发明化合物能够通过抑制 SARS-Cov-2刺突蛋白与宿主细胞的ACE2结合从而起到抗感染作用。
2.2 本发明化合物对凝血的影响
根据参考文献[Sulakshan Sulakshana等， Anesth Essays Res. ，2021，15(4):341–347]，通过测试凝血酶原时间来评估化合物的抗凝血活性。
实验方法与步骤如下：
1） 从雄性SD大鼠（8周龄）的腹主动脉获得约2mL血液。1个样本／大鼠，n=3；
2） 每种物质以27.8μg/mL或278μg/mL的浓度加入血液中，并混合（通常，27.8μg/mL用于输血）。
3） 为了评估样本的抗凝作用，使用CoaguChek X（Sekisui Medical）测量凝血酶原时间。
对照组：
1） 生理盐水；
2） 未级分肝素（UFH），肝素钠注射液5000单位/5mL ，Mochida（平均分子量15000）；
3） Fragmin：低分子量肝素，平均分子量5000，5000单位/5mL；
4） Arixtra：低分子量肝素，平均分子量1728（5 mers），5000单位/5 mL；
5） 无添加。
试验结果如图5所示，在27.8μg/mL时，没有物质引起任何变化。在278μg/mL时，UFH、Fragmin或Arixtra的凝血酶原时间显著长于生理盐水组和无添加组。然而，根据实施例1制备的sHA-1没有影响。其中，Fragmin和Arixtra是具有低分子量的肝素药物，目的是降低抗凝血活性，但据已有研究，它们与SARS-COV2刺突蛋白的结合较弱。sHA-1即使在肝素临床使用浓度的10倍时也没有显示出抗凝血活性。因此，与肝素甚至是低分子肝素相比，本发明的sHA在临床上不容易引起严重的不良反应，如出血和血小板减少。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I结构如下所示：
所述式I中，R相同或不同，彼此独立地选自H或SO3H；
M选自质子或一价阳离子；
n选自3-9；
所述式I中，硫酸化取代度小于等于4.2且大于3.65；
所述式I结构可被HepSS-1识别。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述n选自3，4，5，6，7，8，9；
所述一价阳离子选自Na＋或K+。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I中，硫酸化取代度小于等于4.2且大于等于3.75。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
（1）将水与透明质酸或其水溶性盐混合；
（2）加入硫酸化剂并反应；
（3）加入乙醇，混合并离心；
（4）去除上清液并加入水，加入乙醇，混合并离心；
（5）去除上清液并放置4-24小时；
（6）加入水并过滤，冻干，即得产品。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述硫酸化剂选自三氧化硫的吡啶络合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
所述步骤（1）中，每1ml水与0.5-3g 透明质酸或其水溶性盐混合。
7.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于：
所述步骤（2）中，反应温度为0-20℃；反应时间为24-100小时；
所述硫酸化剂和透明质酸或其水溶性盐的质量比为0.5-6:100；
所述步骤（3）中，乙醇的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入10-50ml乙醇；
所述步骤（4）中，水的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入0.5-2ml水。
8.一种组合物，所述组合物中含有权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗感染药物中的应用。
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