CN116514703A - 一种还原胺化n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法及n-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及还原胺化方法领域，具体公开了一种还原胺化N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮的方法及N‑叔丁氧羰基‑4‑二甲氨基哌啶酮。本申请的方法，包括以下步骤：步骤S1，将有机溶剂、N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮与二甲胺甲醇混合得到原料液；并将催化剂装填至固定氢化床中；步骤S2，将原料液泵入固定氢化床中反应，压力2‑2.5MPa，温度50‑100℃，原料流速0.1‑1.6L/min，氢气流速，5‑30L/min，得到氢化液；步骤S3，将氢化液减压浓缩至固体析出；步骤S4：然后与乙醇混合，并将乙醇加热蒸除，得到产物。本申请的还原胺化N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮的方法具有步骤精简，有害废料较少，反应速度快，一次反应量大的效果。
Description
技术领域
本申请涉及还原胺化方法的领域，更具体地说，它涉及一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法及N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮。
背景技术
还原胺化反应，是一种简便的把醛酮转换成胺的方法；N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮是一种用途广泛的医药中间体，通常将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化后，才能进行下一步药物的合成。
相关技术中，氰基硼氰钠与三乙酰氧基硼氢钠是近年开发的一种新的具有较好普适性和选择性的还原胺化试剂，三乙酰氧基硼氢钠的英文缩写为STAB-H，由硼氢化钠和乙酸在苯或N,N-二甲基乙酰胺中制得。STAB-H还原胺化反应条件温和，催化还原性能好，且易于分离纯化，催化剂本身和副产物都无毒，对环境没有污染，由于STAB-H结构中只有一个氢负离子，因此用量可以得到相对严格的控制，成为还原胺化反应首选的催化剂。三乙酰氧基硼氢钠还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的化学方程式如下：
三乙酰氧基硼氢钠还原胺化的工艺如下：1，将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、三乙酰氧基硼氢化钠和四氢呋喃依次加入间歇釜，在10-25℃下保温加压反应；2，中控合格后，控温5-25℃，向体系中加水淬灭反应，搅拌；3，浓缩除去四氢呋喃；4，加水，溶解析出固体盐；5，将二氯甲烷加入固体盐，萃取5次；6，氯化钠水溶液洗涤有机相；7，无水硫酸镁除水，压滤；8，浓缩除溶剂至粘稠状；9，加入正庚烷打浆，离心；10，干燥。
上述中的相关技术使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原胺化试剂，反应完需要进行淬灭、浓缩、稀释、成盐、萃取、盐洗、脱溶等步骤，后处理繁琐，会产生大量的三废，存在污染严重的问题。
发明内容
为了精简N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化的步骤，且减少三废的排放量，本申请提供一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法及N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮。
第一方面，本申请提供的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，采用如下的技术方案：
一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，包括以下步骤：
步骤S1：将有机溶剂、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与二甲胺甲醇混合得到原料液；并将催化剂装填至固定氢化床中；
步骤S2，将原料液泵入固定氢化床中反应，压力2-2.5MPa，温度50-100℃，原料流速0.1-1.6L/min，氢气流速，5-30L/min，得到氢化液；
步骤S3：将氢化液减压浓缩至固体析出，得到初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮；
步骤S4：将初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇混合，并将乙醇加热蒸除，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化的产物；还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的化学方程式如下：
通过采用上述技术方案，使用固定床氢化技术进行N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的还原胺化反应，后处理步骤仅需要浓缩、乙醇带蒸两步，就能够得到纯度高达99.8％的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，相比于传统的还原胺化方法，步骤精简，有害废料较少。
且上述反应在固定氢化床中进行，相比于传统的在间歇釜中进行的反应，不存在高压高温的安全问题，且一次的加料量远远大于间歇釜的加料量，安全、高效的绿色加氢技术具有加快反应速度，减小反应器体积，提高反应选择性，避免催化剂分离，提高安全性，连续自动化等优点，有望颠覆精细化学品粗放式的生产现状，实现生产技术的跨越式提升。
可选的，所述原料液包括以下重量份的组分：9.5-11.5份有机溶剂，19-23份N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，0.9-1份二甲胺甲醇和0.01-0.03份催化剂。
通过采用上述技术方案，有机溶剂用于将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与二甲胺甲醇溶解，配置呈液体状，催化剂提前加入固定氢化床中，能够在反应全过程对原料液进行充分的催化；则反应液在氢化床中进行反应时，反应较彻底，使得最终制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮收率高达95.3％，纯度高达99.8％。
可选的，所述催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C、Ir/C、Ru/C或Os/C。
通过采用上述技术方案，上述催化剂均为常用的催化剂，价格低廉，容易获取，便于本申请的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮还原胺化方法在工业上推广应用。
可选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
通过采用上述技术方案，上述有机溶剂均为价格低廉，易于获取的有机溶剂，便于本申请的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮还原胺化方法在工业上推广应用。
可选的，所述步骤S1中，将有机溶剂、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与二甲胺甲醇混合后，还包括过滤杂质的步骤，最终得到原料液。
通过采用上述技术方案，过滤杂质的目的在于，将反应原料中的其他固体杂质过滤除去，使得反应原料纯净，制备得到的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮纯度高达99.8％。
可选的，所述步骤S3中，将氢化液在50-60℃下，小于-70KPa的压力下，减压浓缩至固体析出，得到初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮。
通过采用上述技术方案，在50-60℃下减压浓缩的目的在于，在不破坏初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮的前提下，加快减压浓缩的速度，提高整体反应速度。
可选的，所述步骤S4中，初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇的体积比是1:(9-11)。
通过采用上述技术方案，合适的初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇的配比，使得乙醇即不产生浪费，而且也能将初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮掺杂的杂质最大量的带走。
可选的，所述步骤S4中，加热蒸除乙醇的温度为50-60℃。
通过采用上述技术方案，加热蒸除乙醇，使得乙醇能带走除N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮以外的其他物质速度更快，加快纯化N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮的速度，加快整体反应效率。
第二方面，本申请提供一种N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，采用如下的技术方案：一种N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮由上述方法制备得到。
通过采用上述技术方案，采用上述制备方法制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮收率为95.3％，纯度为99.8％，PMI为16.5，收率、纯度远远大于传统技术制备得到的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮的收率、纯度；PMI远远小于传统技术制备得到的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮的PMI；证明，本申请的制备方法能够生产出质量较好的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请中，使用固定床氢化技术进行N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的还原胺化反应，后处理步骤仅需要浓缩、乙醇带蒸两步，就能够得到纯度高达99.8％的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，相比于传统的还原胺化方法，步骤精简，有害废料较少，反应速度快，一次反应量大；2、本申请的还原胺化方法中，在50-60℃下减压浓缩的目的在于，在不破坏初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮的前提下，加快减压浓缩的速度，提高整体反应速度；
3、采用本申请的方法制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮收率为95.3％，纯度为99.8％，PMI为16.5，远远优于传统技术制备得到的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮的收率、纯度与PMI。
附图说明
图1是旨在显示实施例3制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例与对比例对本申请作进一步详细说明。
提供以下实施例和对比例的原料来源：实施例与对比例的原料均可市售购得。
一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法的实施例
实施例1
一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，包括以下步骤：
步骤S1：将9.5kg异丙醇、23kg N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、0.9kg二甲胺甲醇混合均匀，过滤除去固体杂质，得到原料液；然后将0.03kg催化剂Rh/C加入固定床催化剂；
步骤S2：将原料液泵入固定氢化床中反应，设置压力2MPa，温度100℃，原料流速0.1L/min，氢气流速，30L/min，得到氢化液；
步骤S3：将氢化液在50℃下，-60KPa的压力下，减压浓缩至固体析出，得到初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮；
步骤S4：将初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇混合，其中，初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇的体积比为1:9；然后将乙醇在50℃下加热蒸除，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化的产物；还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的化学方程式如下：
实施例2
一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，包括以下步骤：
步骤S1：将11.5kg乙醇、19kg N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、1kg二甲胺甲醇混合均匀，过滤除去固体杂质，得到原料液；然后将0.01kg催化剂Pt/C加入固定床催化剂；
步骤S2：将原料液泵入固定氢化床中反应，设置压力2.5MPa，温度50℃，原料流速1.6L/min，氢气流速，5L/min，得到氢化液；
步骤S3：将氢化液在60℃下，-40KPa的压力下，减压浓缩至固体析出，得到初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮；
步骤S4：将初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇混合，其中，初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇的体积比为1:11；然后将乙醇在60℃下加热蒸除，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化的产物；还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的化学方程式如下：
实施例3
一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，包括以下步骤：
步骤S1：将10.6kg甲醇、21kg N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、0.905kg二甲胺甲醇混合均匀，过滤除去固体杂质，得到原料液；然后将0.01kg催化剂Pd/C加入固定床催化剂；
步骤S2：将原料液泵入固定氢化床中反应，设置压力2.3MPa，温度70℃，原料流速1L/min，氢气流速，15L/min，得到氢化液；
步骤S3：将氢化液在55℃下，-60KPa的压力下，减压浓缩至固体析出，得到初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮；
步骤S4：将初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇混合，其中，初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇的体积比为1:10.6；然后将乙醇在60℃下加热蒸除，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化的产物；还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的化学方程式如下：
对比例1
与实施例3的不同之处在于，步骤S2不同，具体步骤如下；
步骤S2：将原料液泵入固定氢化床中反应，设置压力5MPa，温度150℃，原料流速0.05L/min，氢气流速，50L/min，得到氢化液。
对比例2
与实施例3的不同之处在于，步骤S2不同，具体步骤如下；
步骤S2：将原料液泵入固定氢化床中反应，设置压力0.5MPa，温度30℃，原料流速5L/min，氢气流速，1L/min，得到氢化液。
对比例3
与实施例3的不同之处在于，步骤S1不同，具体步骤如下；
步骤S1：将20kg甲醇、12kg N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、3kg二甲胺甲醇混合均匀，过滤除去固体杂质，得到原料液；然后将0.005kg催化剂Pd/C加入固定床催化剂。
对比例4
与实施例3的不同之处在于，步骤S1不同，具体步骤如下；
步骤S1：将5kg甲醇、30kg N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、0.5kg二甲胺甲醇混合均匀，过滤除去固体杂质，得到原料液；然后将0.06kg催化剂Pd/C加入固定床催化剂。
对比例5
一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，包括以下步骤：
1，将21kg N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与21kg三乙酰氧基硼氢化钠、10.6kg四氢呋喃与0.0225kg浓度为12mol/L的盐酸依次加入间歇釜，在20℃下保温加压反应72h；2，控温20℃，向体系中加反应原料5倍体积的水淬灭反应，搅拌均匀；3，在55℃下，-60KPa的压力下，浓缩除去四氢呋喃；4，向3得到的产物中加入5倍体积的水，溶解析出固体盐；5，将二氯甲烷加入固体盐，萃取5次，得到有机相，二氯甲烷与固体盐的重量比为10:1；6，使用氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相与氯化钠水溶液的体积比为1:2；7，使用3g无水硫酸镁除水，压滤；8，在55℃下，-60KPa的压力下浓缩除溶剂至粘稠状；9，加入正庚烷打浆，离心；10，干燥，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮。
性能检测试验
采用实施例1至3和对比例1至5中制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮进行性能测试，检测收率，纯度与PMI；
检测依据：收率＝(反应产物/反应原料)×100％；
纯度用液相色谱检测：计算N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮峰面积占总产物峰面积的百分比；
PMI：产品生产全过程中所有物质的质量总和与目标产物质量的比值；
测试结果如表1所示；实施例3的产物液相色谱图也展示在说明书附图1中；
表1
| 收率(％) | 纯度(％) | PMI | |
| 实施例1 | 95.2 | 99.7 | 17.4 |
| 实施例2 | 95.1 | 99.8 | 17.8 |
| 实施例3 | 95.3 | 99.8 | 16.5 |
| 对比例1 | 93.4 | 99.5 | 28 |
| 对比例2 | 92.7 | 99.5 | 31 |
| 对比例3 | 93.6 | 99.6 | 25 |
| 对比例4 | 94.5 | 99.7 | 23 |
| 对比例5 | 90.5 | 99.5 | 68 |
结合实施例1、2和实施例3，可以看出，实施例1、2、3的反应条件与反应原料用量均不同，但是均在本申请的保护范围内，实施例1、2、3制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮收率与纯度均较高，PMI较低；且实施例3制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮收率与纯度最高，PMI最低；因此，实施例3的反应条件与原料用量最佳。
结合实施例3与对比例1、2，可以看出，对比例1与对比例2的反应条件均超出了本申请的保护范围，制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮收率与纯度均低于实施例3，PMI均高于实施例3，证明，对比例1、2的反应条件不合适本申请。
结合实施例3和对比例3、4，可以看出，对比例3与对比例4的反应原料配比均超出了本申请的保护范围，制得的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮收率与纯度均低于实施例3，PMI均高于实施例3，证明，对比例3、4的反应原料用量不合适本申请。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将有机溶剂、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与二甲胺甲醇混合得到原料液；并将催化剂装填至固定氢化床中；
步骤S2，将原料液泵入固定氢化床中反应，压力2-2.5MPa，温度50-100℃，原料流速0.1-1.6L/min，氢气流速，5-30L/min，得到氢化液；
步骤S3：将氢化液减压浓缩至固体析出，得到初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮；
步骤S4：将初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇混合，并将乙醇加热蒸除，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化的产物；还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的化学方程式如下：
根据权利要求1所述的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，所述原料液包括以下重量份的组分：9.5-11.5份有机溶剂，19-23份N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，0.9-1份二甲胺甲醇和0.01-0.03份催化剂。
2.根据权利要求1所述的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，所述催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C、Ir/C、Ru/C或Os/C。
3.根据权利要求1所述的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，所述步骤S1中，将有机溶剂、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与二甲胺甲醇混合后，还包括过滤杂质的步骤，最终得到原料液。
5.根据权利要求1所述的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，所述步骤S3中，将氢化液在50-60℃下，小于-70KPa的压力下，减压浓缩至固体析出，得到初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮。
6.根据权利要求1所述的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，所述步骤S4中，初处理的N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮与乙醇的体积比是1:(9-11)。
7.根据权利要求1所述的一种还原胺化N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的方法，其特征在于，所述步骤S4中，加热蒸除乙醇的温度为50-60℃。
8.一种N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮，其特征在于，所述N-叔丁氧羰基-4-二甲氨基哌啶酮由权利要求1-8任一所述的方法制备得到。
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