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CN116509872A - 抑制mst1/2或敲除巨噬细胞中的mst1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用 - Google Patents

抑制mst1/2或敲除巨噬细胞中的mst1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用。本发明发现，在携带可转移多黏菌素基因(mcr)‑3的大肠杆菌感染小鼠中，腹腔注射MST1/2抑制剂XMU‑MP‑1能明显提高小鼠的存活率；并且抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中MST1/2能显著降低小鼠的组织载菌量，提升小鼠的炎症应答水平；将使用MST1/2抑制剂或敲除巨噬细胞中的MST1/2应用于治疗mcr‑3大肠杆菌感染的相关疾病中，能够有效提高小鼠的炎症应答水平，促进体内mcr‑3大肠杆菌的清除；本发明为目前治疗可转移多黏菌素耐药细菌感染相关疾病提供了全新的选择和思路。

Description

抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药 细菌疾病治疗中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用。
背景技术
随着抗生素在动物养殖及治疗中的广泛应用，细菌耐药的问题逐渐出现并越演越烈，这给临床治疗感染性疾病及新药的研发带来巨大挑战。近年来，能用以治疗耐药菌感染的抗生素数量日趋减少，其中，多黏菌素是治疗耐药革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”。
黏菌素属于窄谱抗菌药，起源于多黏杆菌生物。在过去十年中，由于多重耐药革兰氏阴性菌的出现导致黏菌素的使用量大幅增加,可转移黏菌素耐药性基因(Mobilizedcolistin resistance，mcr)也在革兰氏阴性菌中出现并迅速传播，这会导致已经具有多重耐药性的细菌中出现黏菌素耐药性，并影响抗生素治疗。目前已报道10个以质粒为传播媒介的mcr基因变异体，其中以mcr-1和mcr-3基因的流行最为广泛。本课题组前期已经证明，与未携带mcr-3基因的细菌感染小鼠相比，携带mcr-3基因的细菌感染前期，小鼠炎症应答不足，组织细菌清除率低，最终感染携带mcr-3基因细菌的小鼠死亡率高于未携带mcr-3基因的细菌感染的小鼠。所以，寻找能够减少抗生素使用的方法对于防止抗生素耐药进一步产生十分重要。
巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成成分，是机体清除病原微生物，启动免疫应答的关键。因此，在治疗细菌感染性疾病中，增强机体自身巨噬细胞对病原微生物的免疫清除将有助于减少抗生素的使用。MST1/2是Hippo通路的重要组成部分，最早在果蝇中被发现，它可以通过磷酸化下游的LATS1/2，进一步磷酸化YAP/TAZ，通过阻止其入核，抑制YAP/TAZ作为转录调控因子的作用，调控细胞增殖、分化、器官大小等生理活动。此外，MST1/2在先天免疫中也发挥着重要的作用。有研究表明，MST1/2不仅能够调控炎症因子和I型干扰素的产生、影响巨噬细胞吞噬和清除病原微生物，还能调节调节性T细胞和效应T细胞的分化，进一步起到维持机体内环境稳态的作用。但目前，尚无MST1/2抑制剂及敲除巨噬细胞中MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中应用的任何报道。
综上，解决多黏菌素耐药的问题迫在眉睫，寻找能够协助抗生素治疗的佐剂或方法，增强应对病原微生物的免疫反应，对于对抗细菌感染、减少抗生素的使用至关重要。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供MST1/2的抑制、敲低或敲除在如下任意项中的应用：
(Ⅰ)、制备抗多黏菌素耐药细菌的药物；和/或
(Ⅱ)、制备治疗多黏菌素耐药细菌感染所致疾病的药物；和/或
(Ⅲ)、制备抗生素佐剂；和/或
(IV)、制备减少多黏菌素耐药基因的出现的制剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述抑制采用抑制剂，所述抑制剂包括但不限于XMU-MP-1。
在本发明的一些具体实施方案中，所述多黏菌素耐药细菌包括含有mcr-3基因的大肠杆菌。
在本发明的一些具体实施方案中，所述抗多黏菌素耐药细菌包括降低动物组织载菌量，所述降低动物组织载菌量包括促进动物体内mcr-3大肠杆菌的清除。
在本发明的一些具体实施方案中，所述治疗包括促进体内mcr-3大肠杆菌的清除。
在本发明的一些具体实施方案中，所述治疗包括提高动物炎症应答水平，所述提高动物炎症应答水平包括提高动物肝脏IL-1β含量和/或TNF-α含量。
在本发明的一些具体实施方案中，所述治疗包括提高动物的存活率。
在本发明的一些具体实施方案中，所述动物包括多黏菌素耐药细菌感染模型，所述多黏菌素耐药细菌感染模型为小鼠腹腔注射5×108或8×108CFU的多黏菌素耐药细菌，所述多黏菌素耐药细菌包括mcr-3大肠杆菌。
本发明发现，在携带mcr-3的大肠杆菌感染小鼠中，腹腔注射MST1/2抑制剂XMU-MP-1能明显提升小鼠的存活率；并且抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中MST1/2能显著降低小鼠的组织载菌量，提升小鼠的炎症应答水平；将使用MST1/2抑制剂或敲除巨噬细胞中的MST1/2应用于治疗mcr-3大肠杆菌感染的相关疾病中，能够有效提高小鼠的炎症应答水平，促进体内mcr-3大肠杆菌的清除。
本发明的有益效果是：MST1/2抑制剂或敲除巨噬细胞MST1/2的思路应用于药物开发或治疗方法的研究，在mcr-3细菌感染的相关疾病中提高机体免疫应答能力，促进mcr-3大肠杆菌的清除，辅助抗生素治疗，在起到有效的治疗作用的同时进一步减少抗生素的使用。本发明为目前治疗mcr-3细菌感染的相关疾病提供了全新的选择和思路。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示腹腔注射MST1/2抑制剂降低了mcr-3大肠杆菌感染小鼠的死亡率；
图2示腹腔注射MST1/2抑制剂或敲除巨噬细胞中MST1/2降低了mcr-3大肠杆菌感染小鼠的组织载菌量，数据均为均值±标准差，统计方法为t检验；
图3示腹腔注射MST1/2抑制剂或敲除巨噬细胞中MST1/2提高了mcr-3大肠杆菌感染小鼠的肝脏IL-1β的水平；其中，●所在组为WT组，■所在组为XMU-MP-1组，▲所在组为MST1/2 cKO组，数据均为均值±标准差，统计方法为t检验；
图4示腹腔注射MST1/2抑制剂或敲除巨噬细胞中MST1/2提高了mcr-3大肠杆菌感染小鼠的肝脏TNF-α的水平；其中，●所在组为WT组，■所在组为XMU-MP-1组，▲所在组为MST1/2 cKO组，数据均为均值±标准差，统计方法为t检验。
具体实施方式
本发明公开了抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
基因编辑小鼠已广泛应用于科学研究，本研究使用的LysMCre；Mst1/2flox/flox小鼠为髓系细胞特异性敲除MST1/2的基因编辑鼠。
本发明提供的抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用中，所用的MST1/2抑制剂XMU-MP-1购自MedChemExpress公司，货号为HY-100526；所用的敲除鼠经由LysMCre小鼠和Mst1/2flox/flox小鼠繁育而成，LysMCre小鼠和Mst1/2flox/flox小鼠均购自Jackson Lab；所用大肠杆菌DH5α-pHSG299-mcr3(mcr-3大肠杆菌，曾在DOI号为10.1002/advs.202101336的文章中公开)经由本实验室构建及保存。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
一、实验动物
取6-8周龄雌性C57BL/6J小鼠24只，随机分成2组，每组12只：
mcr-3大肠杆菌感染组(E.coli组)：小鼠腹腔注射8×108CFU的mcr-3大肠杆菌的同时腹腔注射同体积DMSO作为XMU-MP-1的溶剂对照；
mcr-3大肠杆菌感染XMU-MP-1治疗组(E.coli+XMU-MP-1组)：小鼠腹腔注射8×108CFU的mcr-3大肠杆菌的同时腹腔注射2mg/kg XMU-MP-1。
二、mcr-3大肠杆菌感染模型
E.coli组经腹腔注射8×108CFU的mcr-3大肠杆菌，同时腹腔注射同体积DMSO作为XMU-MP-1的溶剂对照，并于24h后再次给与DMSO；
E.coli+XMU-MP-1组经腹腔注射8×108CFU的mcr-3大肠杆菌和2mg/kg XMU-MP-1，并于24h后再次给与XMU-MP-1；
连续48h记录小鼠的死亡情况，绘制生存曲线。
三、实验结果
MST1/2抑制剂对8×108CFU的mcr-3大肠杆菌感染小鼠死亡率的影响(结果如表1、图1所示)。XMU-MP-1能够明显降低mcr-3大肠杆菌感染小鼠的死亡率。图中黑色实线为mcr-3大肠杆菌感染组小鼠的生存率，黑色虚线为mcr-3大肠杆菌感染XMU-MP-1治疗组小鼠的生存率。
表1不同时间点小鼠死亡数量
结果表明：MST1/2抑制剂能有效提高mcr-3大肠杆菌感染小鼠的生存率。
实施例2
一、实验动物
取6-8周龄雌性C57BL/6J小鼠(包含8只Mst1/2flox/flox小鼠以及4只LysMCre；Mst1/2flox/flox小鼠)，Mst1/2flox/flox小鼠随机分成2组，每组4只；
LysMCre；Mst1/2flox/flox小鼠，4只一组；
mcr-3大肠杆菌感染对照组(WT组)：Mst1/2flox/flox小鼠腹腔注射5×108CFU的mcr-3大肠杆菌，同时腹腔注射同体积DMSO作为XMU-MP-1的溶剂对照；
mcr-3大肠杆菌感染XMU-MP-1治疗组(WT+XMU-MP-1组)：Mst1/2flox/flox小鼠腹腔注射5×108CFU的mcr-3大肠杆菌的同时腹腔注射2mg/kg XMU-MP-1；
mcr-3大肠杆菌感染MST1/2敲除组(MST1/2cKO组)：LysMCre；
Mst1/2flox/flox小鼠腹腔注射5×108CFU的mcr-3大肠杆菌，同时腹腔注射同体积DMSO作为XMU-MP-1的溶剂对照。
二、mcr-3大肠杆菌感染模型
WT组用Mst1/2flox/flox小鼠经腹腔注射5×108CFU的mcr-3大肠杆菌，同时腹腔注射同体积DMSO作为XMU-MP-1的溶剂对照，并于24h后再次给与DMSO；
WT+XMU-MP-1组用Mst1/2flox/flox小鼠经腹腔同时注射5×108CFU的mcr-3大肠杆菌和2mg/kg XMU-MP-1，并于24h后再次给与XMU-MP-1；
MST1/2cKO组用LysMCre；Mst1/2flox/flox小鼠经腹腔注射5×108CFU的mcr-3大肠杆菌，同时腹腔注射同体积DMSO作为XMU-MP-1的溶剂对照，并于24h后再次给与DMSO；
感染48h后，无菌剖取心、肝、脾、肺、肾用于匀浆，通过细菌滴板计数的方式检测组织载菌量；剖取肝脏用于提取RNA，检测炎症因子的水平。
三、实验结果
1.抑制MST1/2或敲除巨噬细胞MST1/2对mcr-3大肠杆菌感染小鼠组织载菌量的影响。将组织进行匀浆后，取上清进行梯度稀释，用滴板计数的方式对小鼠组织载菌量进行检测(结果如表2所示)。结果见图2，与WT组相比，XMU-MP-1组的心、肝和脾的组织菌载量显著下降(P<0.05)，MST1/2cKO组的肝、脾组织菌载量显著下降(P<0.05)；肺及肾的菌载量，与WT组相比，XMU-MP-1组及MST1/2cKO组均有下降趋势，但无统计学差异(P>0.05)。图中*表示XMU-MP-1组与WT组相比具有统计学差异(P<0.05)；#表示MST1/2cKO组与WT组相比具有统计学差异(P<0.05)。
表2组织载菌量(CFU/g)
结果表明：抑制MST1/2或敲除巨噬细胞MST1/2能降低mcr-3大肠杆菌感染小鼠的组织载菌量。
2.抑制MST1/2或敲除巨噬细胞MST1/2对mcr-3大肠杆菌感染小鼠免疫应答水平的影响。取小鼠肝组织提取RNA，用qRT-PCR的方法对炎症因子的含量进行检测(结果如表3、表4所示)。IL-1β的含量见图3，与WT组(图中●所在组)相比，XMU-MP-1组(图中■所在组)的IL-1β的mRNA含量显著升高(P<0.05)，MST1/2cKO组(图中▲所在组)有明显升高但无统计学差异(P>0.05)。TNF-α的含量见图4，与WT组(图中●所在组)相比，XMU-MP-1组(图中■所在组)的TNF-α的mRNA含量显著升高(P<0.05)，MST1/2cKO组(图中▲所在组)有明显升高但无统计学差异(P>0.05)。图中*表示XMU-MP-1组与WT组具有统计学差异(P<0.05)。
表3 IL-1βmRNA相对含量(×10-2)
WT XMU-MP-1 MST1/2 cKO
0.38378 1.35764 0.29351
0.16842 1.14387 0.93265
0.25987 2.04149 3.25623
0.33355 0.649 0.90343
表4 TNF-αmRNA相对含量(×10-2)
结果表明：抑制MST1/2或敲除巨噬细胞MST1/2能提高mcr-3大肠杆菌感染小鼠肝脏IL-1β和TNF-α的含量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.MST1/2的抑制、敲低或敲除在如下任意项中的应用：
(Ⅰ)、制备抗多黏菌素耐药细菌的药物；和/或
(Ⅱ)、制备治疗多黏菌素耐药细菌感染所致疾病的药物；和/或
(Ⅲ)、制备抗生素佐剂；和/或
(IV)、制备减少多黏菌素耐药基因的出现的制剂。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制采用抑制剂，所述抑制剂包括但不限于XMU-MP-1。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述多黏菌素耐药细菌包括含有mcr-3基因的大肠杆菌。
4.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述抗多黏菌素耐药细菌包括降低动物组织载菌量。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述降低动物组织载菌量包括促进动物体内mcr-3大肠杆菌的清除。
6.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗包括促进体内mcr-3大肠杆菌的清除。
7.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗包括提高动物炎症应答水平。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述提高动物炎症应答水平包括提高动物肝脏IL-1β含量和/或TNF-α含量。
9.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗包括提高动物的存活率。
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