CN116509867A - Tc-g-1008在制备抑制结核分枝杆菌药物中的应用 - Google Patents
Tc-g-1008在制备抑制结核分枝杆菌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，所述小分子化合物为TC‑G‑1008或含有TC‑G‑1008的组合物，所述TC‑G‑1008的组合是包含TC‑G‑1008和其他活性成分的组合物，所述其他活性成分是能促进机体抗结核的活性物质和/或是改善结核病症状的药物。本发明TC‑G‑1008对结核杆菌表现出良好的抗菌活性，能够显著抑制结核分枝杆菌。此外，TC‑G‑1008对U937和THP‑1细胞存活率比较高。因此，TC‑G‑1008在制备抗结核分枝杆菌药物中有重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及小分子化合物TC-G-1008在制备抑制结核分枝杆菌药物中的应用。
背景技术
结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起的全球致死率最高的人类慢性传染病之一，也是全球公共卫生面临的重大挑战之一，还是艾滋病病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者的“头号杀手”，还是抗菌素耐药相关的主要致死性传染病，在同时感染耐多药结核分枝杆菌的HIV携带者中，死亡率非常高，这种混合感染也是耐多药结核病流行的原因。据世界卫生组织估算，2021年全球新发结核病患者超过1060万，死亡人数超过160万，只有36％的需要治疗的患者得到了治疗，耐药菌株的流行和HIV的合并感染更进一步加剧了全球TB的负担。2021年开始治疗的利福平耐药结核病(rifampicin resistance-tuberculosis，RR-TB)和耐多药结核病(multiple drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者数为161例和746例，仅仅覆盖了需要疗的全部患者的1/3，而HIV感染者中有18.7万例死于结核病，有效控制结核病仍是全球面临的重大公共卫生挑战。
尽管有关治疗结核病的药物持续在改进和研发，世界各地也一直都在积极地开发一种能有效防止结核分枝杆菌传播的疫苗，但是开发比卡介苗(Bacillus CalmetteGuerin,BCG)适用性强、更持久的新型疫苗仍具有挑战性。结核分枝杆菌具有调控宿主免疫反应和逃避药物的能力，会导致卡介苗接种失败，最终形成耐药结核分枝杆菌。
近年来在结核病治疗方面取得了很大进展，如异烟肼(Isoniazid,INH)、利福平(Rifampicin,RFP)、贝达喹啉、德拉马尼等都对结核分枝杆菌非常有效，但还是不能将结核病进行彻底的治疗，INH发生耐药时通常会导致多药耐药菌株的出现，因此成为了控制结核病的主要障碍，贝达喹啉和德拉马尼，杀死持留菌的活性有限，并且这两种药物都具有较强的心脏毒性，更重要的是临床也很快发现了对这两种药物具有耐药性的结核分枝杆菌突变菌株。氟喹诺酮类药物是治疗耐药结核病有效的二线抗结核药物，广泛用于治疗耐多药结核病，但是发现氟喹诺酮类很容易在耐多药结核病治疗中发生耐药，虽然氟喹诺酮类药物对DNA旋转酶有较好的抑制效果，但是，gyrA结构域的突变对该类药物在结核病治疗过程中产生了耐药性。随着结核分枝杆菌耐药性的出现，致使可以缩短治疗周期的新疗法对于防治结核病至关重要，特别是一些具有新作用机制的疗法对耐药结核病的治疗提供了有效方法。基于上述问题，迫切需要开发高效、低毒的新型抑制结核药物来有效控制结核病已经成为众多研究者们重要的研究方向。
发明内容
第一方面，本发明提供一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用。
进一步的，所述小分子化合物为TC-G-1008或含有TC-G-1008的组合物。
进一步的，所述TC-G-1008结构式为如I所示：
进一步的，所述TC-G-1008的组合是包含TC-G-1008和其他活性成分的组合物。
进一步的，所述其他活性成分是能促进机体抗结核的活性物质和/或是改善结核病症状的药物。
进一步的，所述制剂包括生物制剂或药物制剂。
进一步的，所述的抗结核分枝杆菌制剂剂型包括：糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、散剂、酒剂、配剂、滴剂、注射液、粉针剂、乳膏剂、缓释剂、靶向剂等。
更进一步的，所述抗结核分枝杆菌制剂的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入。
进一步的，所述抗结核分枝杆菌制剂可应用于预防或治疗结核分枝杆菌感染引起的结核病。
进一步的，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染、肺外感染。
进一步的，所述的结核病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。
更进一步的，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病。
进一步的，所述的肺结核包括原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管-支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核等。
进一步的，所述的肺外结核包括但不限于肠结核、肾结核、骨关节结核等。
第二方面，本发明提供一种小分子化合物在制备抗结核病制剂中的应用。
进一步的，所述小分子化合物为TC-G-1008或含有TC-G-1008的组合物。
进一步的，所述TC-G-1008结构式为如I所示：
进一步的，所述TC-G-1008的组合是包含TC-G-1008和其他活性成分的组合物。
进一步的，所述其他活性成分是能促进机体抗结核的活性物质和/或是改善结核病症状的药物。
进一步的，所述制剂包括生物制剂或药物制剂。
进一步的，所述的抗结核病制剂和/或药物剂型包括：糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、散剂、酒剂、配剂、滴剂、注射液、粉针剂、乳膏剂、缓释剂、靶向剂等。
更进一步的，所述抗结核病制剂的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入和/或它们的组合物。
进一步的，所述的结核病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。
更进一步的，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病。
进一步的，所述的肺结核但不限于原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管-支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核等。
进一步的，所述的肺外结核包括但不限于：肠结核、肾结核、骨关节结核等。
附图说明
图1为TC-G-1008作用于结核分枝杆菌标准株和耐药型结核分枝杆菌的MIC检测结果
图2为TC-G-1008对U937和THP-1两种细胞的存活率
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。实施例中的实验方法，如无特别说明，均采用本领域常规技术，实验试剂均为商业购买。
TC-G-1008化学结构式为如I所示：
G蛋白偶联受体39(G protein-coupled receptor 39，GPR39)是一种锌感应受体，在包括肠上皮细胞在内的多种细胞类型中表达。TC-G-1008(GPR39-C3)是GPR39的一种激动剂，可能有益于治疗与肠屏障功能受损相关的疾病。有研究表明，TC-G-1008可以减轻缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)小鼠模型的神经性炎症，有望成为治疗新生儿HIE损伤的新治疗药物。TC-G-1008也对人成纤维细胞样滑膜细胞中TNF-α诱导的炎症具有保护作用，包括氧化应激，线粒体功能障碍，促炎细胞因子的表达。本发明用TC-G-1008在体外抑制结核分枝杆菌活性，来达到抑制结核杆菌的效果。
细胞株：结核分枝杆菌标准株H37Rv来自细胞库(ATCC：27294)、耐药菌2株MDR-1，MDR-2来自北京胸科医院临床分离株(MDR-1菌株耐利福平、异烟肼、链霉素；MDR-2菌株耐利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇)、人组织细胞淋巴瘤细胞(U937细胞)、人单核细胞白血病细胞(THP-1细胞)。
单耐药结核病：单耐药是指结核病患者感染的结核分枝杆菌，经体外证实对一种抗结核药物耐药。
多耐药结核病：多耐药是指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实，对一种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟肼、利福平的情况。
耐多药结核病：同时对异烟肼和利福平耐药的结核病称为耐多药结核病。
广泛耐药结核病:在耐多药结核病基础上，同时对氟喹诺酮类药物耐药，而且对二线注射类抗结核药物，包括卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素以及链霉素中的一种耐药，则称为广泛耐药结核病。
实施例1 TC-G-1008体外抑制结核杆菌的药物敏感性实验
采用96孔板微稀释法测定TC-G-1008在体外抗结核分枝杆标准株H37Rv的活性。
在无菌96孔板中周围两圈加入200μL无菌PBS，以防止挥发。C3、D3孔加入120μL含有10％OADC的7H9液体培养基(除外A和H行)，其余C4-C10列的孔加入100μL含有10％OADC的7H9液体培养基，在C3、D3实验孔中加入80uL稀释后浓度为100μM的TC-G-1008(在-80℃冻存的用DMSO溶解成的粉末)，将第3列孔中的液体用移液器吹打均匀后吸取100μL打入第4列对应的孔，后继续吹打均匀并重复以上操作至第10列对应的孔，至所有药物稀释完成，使最终浓度为20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.312μM、0.156μM(200μL体积)。在E行阳性药物孔中加入终浓度为1μg/ml的INH和0.1μg/ml的RIF储备液，分别设置4个复孔。在F3-F6行加入200μL含有10％OADC的7H9液体培养基为阴性对照孔，F7-F10行加入100μL含有10％OADC的7H9液体培养基为阳性对照孔(见表1)。
表1 MTB标准株96孔板各浓度分布表
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| A | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS |
| B | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS |
| C | PBS | PBS | 20μM | 10μM | 5μM | 2.5μM | 1.25μM | 0.625μM | 0.312μM | 0.156μM | PBS | PBS |
| D | PBS | PBS | 20μM | 10μM | 5μM | 2.5μM | 1.25μM | 0.625μM | 0.312μM | 0.156μM | PBS | PBS |
| E | PBS | PBS | RIF | RIF | RIF | RIF | INH | INH | INH | INH | PBS | PBS |
| F | PBS | PBS | 阳性 | 阳性 | 阳性 | 阳性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | PBS | PBS |
| G | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS |
| H | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS | PBS |
采用96孔板微稀释法测定测定TC-G-1008对耐药株MDR-1和MDR-2的活性。
在无菌96孔板中周围一圈加入200μl无菌PBS(防止挥发)，在B2、C2、D2、E2每孔加入120μL含有10％OADC的7H9液体培养基，其余每孔加入100μL含有10％OADC的7H9液体培养基，在B2、C2、D2、E2孔分别加入80μL稀释后浓度为100μM的TC-G-1008储备液(在-80℃冻存的用DMSO溶解成的粉末)。将B2、C2、D2、E2孔中的液体用移液器吹打均匀后吸取100μL打入第3列对应的孔，后继续吹打均匀并重复以上操作至第9列对应的孔，至所有药物稀释完成，使最终药物浓度为20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.312μM、0.156μM(200μL体积)。B2-11/C2-11为MDR-1组，D2-11/E2-11为MDR-2组。第12列再加入100μL含有10％OADC的7H9液体培养基为阴性对照孔，第10列为阳性对照孔，2株耐药菌的阳性对照各2孔(见表2)。
表2MTB耐药株96孔板各浓度分布表
将上述两个培养至对数生长期的MTB菌株的罗氏培养基，从37℃恒温培养箱中取出，分别刮取菌落，并装至含有l0％OADC 7H9液体培养基的2mL超声分散管中，于超声分散仪中超声1min，在比色杯中调整菌液与液体培养基的比例，置于分光光度计内，将检测波长设定为600nm，调整各菌株的吸光值至0.3，并根据吸光值来计算各菌株菌液的浓度。然后再用7H9液体培养基对两种菌液各稀释10倍，将稀释的菌液用移液器分别吸取100μL加入两个96孔板，将加好菌液的无菌96孔培养板用封口膜封口，置于37℃恒温培养箱中静置培养10天。
10天后将两个96孔培养板从恒温培养箱中取出，在生物安全柜中小心移去封口膜，向各孔中加入70μL刃天青指示剂。将添加好指示剂的无菌96孔培养板继续放置于37℃恒温培养箱中静置孵育24-48h。
孵育结束后，取出两个96孔培养板，观察并记录两个96微孔板中各孔位的颜色变化(蓝色表示无菌株生长，粉色表示有菌株生长)，确定MIC(最低抑菌浓度被定义为抑制细菌可见生长的最低药物浓度)。MIC值定义为96孔板在37℃恒温培养箱中培养10天后加入刃天青指示剂24-48h后由蓝色变为粉色的药物浓度值，粉色表示有菌生长。
采用GraphPad8.0.2软件作图并对结果进行统计学分析。
实验结果显示，TC-G-1008对MTB H37Rv的MIC为1.25μM，对2株临床多重耐药菌株MDR1和MDR1的MIC均为5μM，TC-G-1008在体外对结核分枝杆菌具有良好的抑制效果(见图1)。
实施例2TC-G-1008抑制结核分枝杆菌细胞毒性实验实验
本发明采用CCK-8法来测定细胞成活率，CCK-8法利用含有WST-8[(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐]，它可以在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯的作用下被活细胞线粒体中的脱氢酶还原为水溶性的橙黄色甲瓒染料，生成的甲瓒物的数量与活细胞的数量成正比。
从液氮中取出冻存的人组织细胞淋巴瘤细胞(U937细胞)和人单核细胞白血病细胞(THP-1细胞)，复苏培养至对数期，调整细胞悬液浓度约为2×105个/ml，加至96孔细胞培养板，每孔100μL，加入佛波酯(Phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA)使细胞分化为巨噬细胞，其终浓度为50ng/mL，置于细胞培养箱(5％CO2，37℃)培养过夜。然后，吸弃旧的培养基，向培养板加入培养基稀释终浓度为20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM的TC-G-1008，每个浓度设2个复孔。阴性对照孔不含药物，将细胞板继续置于培养箱中孵育24h。然后吸弃培养基，按照CCK-8细胞增殖/细胞毒性试剂盒(货号：CK04，日本同仁化学研究所)说明书操作，检测药物的细胞毒性。
实验结果显示，TC-G-1008浓度为20μM对应的U937和THP-1细胞的存活率分别为132.2％和108.7％，，浓度为1.25μM对应的U937和THP-1细胞的存活率分别为117.1％和82.7％，当药物浓度为20μM和1.25μM时，细胞存活率与对照组相比无统计学差异(见图2)。
综上实验结果表明，TC-G-1008对结核杆菌表现出良好的抗菌活性，能够显著抑制结核分枝杆菌。此外，TC-G-1008对U937和THP-1细胞存活率比较高。因此，TC-G-1008在制备抗结核分枝杆菌药物中有重要的意义。
Claims (10)
1.一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，所述小分子化合物为TC-G-1008或含有TC-G-1008的组合物，所述TC-G-1008结构式为如I所示：
2.如权利要求1所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述TC-G-1008的组合是包含TC-G-1008和其他活性成分的组合物。
3.如权利要求1所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述其他活性成分是能促进机体抗结核的活性物质和/或是改善结核病症状的药物。
4.如权利要求1所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述制剂包括生物制剂或药物制剂。
5.如权利要求4所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌制剂可应用于预防或治疗结核分枝杆菌感染引起的结核病。
6.如权利要求1所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染、肺外感染。
7.如权利要求5所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述的结核病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。
8.如权利要求7所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病、利福平耐药结核病。
9.如权利要求7所述一种小分子化合物在制备抗结核分枝杆菌制剂中的应用，其特征在于，所述的肺结核包括原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管-支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核，所述的肺外结核包括但不限于肠结核、肾结核、骨关节结核等。
10.一种如权利要求1所述的小分子化合物在制备抗结核病制剂中的应用，所述小分子化合物为TC-G-1008或含有TC-G-1008的组合物，所述TC-G-1008结构式为如I所示：
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| CN (1) | CN116509867B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070160987A1 (en) * | 2003-03-18 | 2007-07-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Human g protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of inflammatory disorders |
| CN115337399A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-15 | 中国科学院微生物研究所 | 一种抗结核分枝杆菌入侵细胞的靶点及其应用 |
-
2023
- 2023-04-17 CN CN202310408651.3A patent/CN116509867B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070160987A1 (en) * | 2003-03-18 | 2007-07-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Human g protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of inflammatory disorders |
| CN115337399A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-15 | 中国科学院微生物研究所 | 一种抗结核分枝杆菌入侵细胞的靶点及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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| WENJUN SHAN等: ""Agonism of GPR39 displays protective effects against advanced glycation end-product (AGE)-induced degradation of extracellular matrix in human SW1353 cells"", 《ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS》, vol. 677, 31 October 2019 (2019-10-31), pages 1 - 7, XP085910107, DOI: 10.1016/j.abb.2019.108164 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116509867B (zh) | 2024-11-05 |
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