CN116350619A - 一种口服紫杉烷类药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口服紫杉烷类药物组合物，其包含紫杉烷类药物和辅料，所述辅料包含表面活性剂混合物，所述表面活性剂混合物由吐温80和15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成。本发明通过吐温80和15‑羟基硬脂酸聚乙二醇的协同增溶作用，显著提高了紫杉烷类药物(如紫杉醇)的溶解性，所得制剂在稀释后形成微胶粒的粒径小，并可以维持溶液澄清透明长达2h以上，解决了现有技术制剂稀释后快速析出晶体、不利吸收的问题。本发明口服紫杉醇药物组合物联用P‑糖蛋白抑制剂，口服生物利用度显著提高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种口服紫杉烷类药物组合物。
背景技术
紫杉烷类药物是一种典型的细胞毒药物，具有高效广谱的抗肿瘤活性，可与微管蛋白的亚基结合抑制微管动力学，诱导肿瘤细胞发生G2/M期周期阻滞，亦可通过激活多条信号转导通路诱导肿瘤细胞发生凋亡。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。20世纪60年代初，美国国家癌症研究所(NationalCancer Institute，NCI)首先从红豆杉中提取分离出一种具有独特的紫杉烷骨架结构的二萜类化合紫杉醇(PTX)，并发现其具有广谱的抗肿瘤活性，1992年经美国FDA批准上市。多西他赛(DTX)是第2代紫杉烷衍生物，1998年获美国FDA批准上市。卡巴他赛由赛诺菲-安万特公司研发，2010年6月在美国被批准上市，适用于多西他赛治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌患者。
尽管紫杉醇和多西他赛在临床上获得巨大成功，但在临床使用过程中仍存在一些问题。紫杉烷类药物水溶性低，需要加入大量表面活性剂增溶。全球第一个上市的紫杉醇制剂
因溶媒中使用了聚氧乙烯蓖麻油，而这种聚氧乙烯蓖麻油的组胺诱导和从聚氧乙烯(PVC)输液器中浸出的邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)可造成严重的过敏反应，这使得注射
前必须经过皮质激素及抗组胺药等预处理。为解决该问题，力扑素
(紫杉醇脂质体)、
(白蛋白结合型紫杉醇纳米粒)、Cynviloq(紫杉醇胶束，不含聚氧乙烯蓖麻油)、PICN(紫杉醇纳米粒，不含聚氧乙烯蓖麻油)、Apealea(采用新型辅料XR-17的紫杉醇胶束)等产品相继上市。随着紫杉醇注射制剂的改良优化，不良反应显著降低，顺应性和适应性方面显著增加，但是注射液始终存在严重的神经系统毒性和脱发等不良反应。紫杉醇口服制剂的开发显示出巨大的前景。
2017年，紫杉醇口服溶液
在韩国上市，这是一种使用脂质自乳化药物递送技术开发而成的紫杉醇口服溶液制剂。CN106999440B保护一种紫杉醇口服溶液，其特征在于，含有(a)0.8～1.2重量％紫杉醇或者多烯紫杉醇，(b)25～30重量％的中链甘油三酯；(c)50～55重量％的具有30％～65％的单酰甘油含量、15～50重量％二酰甘油含量及2％～20％重量的三酰甘油含量的油酰甘油复合物，以及(d)15～20重量％表面活性剂，所述表面活性剂选自聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯山梨醇酐及聚氧乙烯醚，其中所述药物组合物在室温下为清澈的溶液性状，并且其中当将所述药物组合物在4℃下保存后于室温静置时，所述药物组合物变为清澈的溶液形态。该制剂组合物针对紫杉醇溶解度低的问题开发了自微乳技术进行增溶。然而，紫杉醇同时属于胃肠P-gp蛋白的底物，口服时药物被P-gp运送回胃肠道，限制它们的吸收。
虽然解决了紫杉醇溶解度低的问题，但未解决口服存在的P-gp外排问题。
Oraxol是紫杉醇胶囊和Encequidar片联用制剂，2020年，Athenex宣布FDA接受其NDA申报。该制剂组合物针对紫杉醇溶解度低和P-gp外排的特性均进行开发研究，通过联用P-gp抑制剂Encequidar(也称HM30181A)降低胃肠道P-gp对紫杉醇的外排作用。CN108697683B保护一种口服紫杉烷组合物，其包含：紫杉烷以及表面活性剂混合物，所述表面活性剂混合物由聚山梨酯80和
以80:20至65:35重量比组成，或者由聚山梨酯80与所述聚山梨酯20的比例按重量计80:20组成。所述表面活性剂按其限定的特定比例混合可以协同方式增加多西紫杉醇溶解度，当在胃/肠液中稀释时形成微胶粒，有利于多西紫杉醇吸收，在提前服用Encequidar(HM30181A)的情况下可大大提高口服多西紫杉醇的生物利用度。但是该制剂组合物体系不稳定，稀释后药物快速析出沉淀，体外溶出数据显示所述口服胶囊制剂一开始释放速度快，在30min内达到最大浓度，随后释放百分比下降，仅能保持60％-80％的体外释放。表明多西紫杉醇在溶解介质中产生沉淀，增溶效果不理想，不利于药物在体内的吸收。并且，该专利仅以多西紫杉醇为例研究了表面活性剂混合物对活性成分溶解度和口服制剂的影响，没有证据表明其优选的混合表面活性剂体系也适用于紫杉醇。
口服紫杉醇相比注射紫杉醇，患者顺应性增加、神经系统毒性明显降低，同时有利于降低医院床位压力，优化医疗资源。此外，有文献报道紫杉醇暴露量与有效性有关，Cmax与毒性有关。口服制剂相比注射制剂更容易得到平稳的血药浓度曲线，预示相同有效性下更低的副作用。因此，开发口服紫杉醇制剂具有巨大的市场前景和临床需求。
发明内容
本发明提供一种口服紫杉烷类药物组合物，可显著提高紫杉烷类药物(尤其是紫杉醇)的溶解度，稀释后仍能保持体系稳定，药物不易析出沉淀，有利于药物在体内的吸收。
具体地，
本发明提供一种口服紫杉烷类药物组合物，其包含活性成分紫杉烷类药物和辅料，所述辅料包含表面活性剂混合物，所述表面活性剂混合物由吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯以80：20～60：40的重量比组成，其中所述表面活性剂混合物占所述辅料的按重量计至少90％。
优选地，所述辅料不包含油。
在一些实施方案中，所述紫杉烷类药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛(Larotaxel，XRP9881)、奥他赛(Ortataxel)、替司他赛(Tesetaxel)、Milataxel以及其它具有紫杉烷骨架结构的衍生物(如BMS-184476、BMS-188797、BMS-275183等)，优选紫杉醇、多西他赛。所述紫杉烷类药物被溶解在所述辅料中，并且所述紫杉烷类药物在所述药物组合物中以至少30mg/g至70mg/g的浓度存在，优选以至少30mg/g至60mg/g的浓度存在，更优选以至少40mg/g至50mg/g的浓度存在。
在一些实施方案中，所述表面活性剂混合物中吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比组成优选75:25～60:40，进一步优选70:30～60:40，或者68:32～60:40，或者68:32～62:38，或者66:34～64:36，或者65:35，或者64.5:34.5。
在一些实施方案中，所述表面活性剂混合物占所述辅料的重量百分比为至少93％，或至少95％，或至少96％，或至少97％。
任选地，所述辅料中含有稳定剂。所述稳定剂可防止紫杉烷类药物降解。在一些实施方案中，所述稳定剂为有机酸，例如柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、对甲苯磺酸盐、琥珀酸、谷氨酸、海藻酸、马来酸和己二酸等中的一种或几种，优选柠檬酸和/或抗坏血酸，更优选柠檬酸。本发明所述的有机酸包括其水合物，例如一水合柠檬酸。稳定剂占所述辅料的重量百分比为0.1％～5％，优选0.1％～3％，或者0.2％～3％，或者0.2％～2％，或者0.3％～1.5％，或者0.4％～1.2％，更优选0.5％～1.0％或者0.8％-1.2％或者1.0％。
任选地，所述辅料进一步包含赋形剂，如水、乙醇、低分子量的聚乙二醇(例如，PEG200及PEG 400)、淀粉/糖类、脂肪和/或滑石。赋形剂还可包含由Strickley在“Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations”，Pharm.Res.，vol.21，no.2，201-229(2004年2月)中所描述的任何水溶性有机溶剂、非离子表面活性剂、水不可溶性脂质、有机液体/半固体、环糊精和磷脂质等。
在一些实施方案中，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 80％～60％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 20％～40％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.1％～3％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 75％～60％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 25％～40％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.2％～3％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 70％～60％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 30％～40％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.2％～2％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 70％～60％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 30％～40％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.3％～1.5％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 68％～60％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 32％～40％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.4％～1.2％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 68％～60％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 32％～40％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.8％～1.2％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 68％～62％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 32％～38％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.4％～1.2％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 68％～62％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 32％～38％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.8％～1.2％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 66％～64％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 34％～36％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.5％～1％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 66％～64％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 34％～36％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.8％～1.2％ |
或者，所述辅料包含：
| 成分 | 重量百分比 |
| 吐温80 | 64.5％ |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 34.5％ |
| 一水合柠檬酸 | 1％ |
任选地，本发明所述药物组合物可填充至硬胶胶囊或软胶胶囊中给药或以液体制备物给药。优选的，所述药物组合物填充至硬胶胶囊或软胶胶囊中给药。
本发明还提供了上述口服紫杉烷类药物组合物的制备方法，包括：
a.称取处方量的吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌混匀，得到表面活性剂混合物。
b.称取处方量的稳定剂，加入步骤(a)所得的表面活性剂混合物中，持续搅拌直至完全溶解，得混合物。
c.称取处方量的紫杉烷类药物，加入至步骤(b)所得混合物中，持续搅拌直至溶解。
优选的，上述口服紫杉烷类药物组合物的制备方法，在加热条件下搅拌，优选加热温度为30-50℃，优选35-45℃，优选40℃。
优选的，上述口服紫杉烷类药物组合物的制备方法，步骤c将处方量的紫杉烷类药物分成若干小部分，分次加入至步骤(b)所得混合物中。
任选的，所述制备方法在步骤(c)之后还包括灌装胶囊的步骤。
本发明还提供上述口服紫杉烷类药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
为了进一步增强口服紫杉烷的生物利用度，本发明还提供一种包含P-gp抑制剂和上述口服紫杉烷类药物组合物的组合产品。所述P-gp抑制剂选自维拉帕米、三氟拉嗪、环孢素、其它抗高血压剂(如奎宁定和利血平)、育亨宾、抗雌激素、他莫昔芬、托瑞米芬、抗肿瘤长春新碱及其衍生物、HM30181A(即Encequidar)、XR9576及GF120981中的一种或几种；优选HM30181A(即Encequidar)。
本发明还提供上述组合产品在制备抗肿瘤药物中的用途。
为了提供更简洁的描述，本文中的定量数据没有使用术语“约”。应当理解，无论明确使用或不明确使用术语“约”，这里给出的每一个数值都不仅包括实际给出的值(给定值)，并且它还意味着包括基于本领域普通技术人员合理推断的对这种给定值的近似值，包括由于实验和/或测量条件而产生这种给定值的等同值和近似值。所述近似值优选在给定值的基础上±20％、±15％、±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±3％、2％、±1％。
在一些实施方案中，阐述本发明一些实施方案的广泛范围的数值范围和数值参数是近似值，应根据所报道的有效位数的数字并通过应用普通的四舍五入技术来解释数值参数。尽管在具体实施例中所提出的数值是尽可能地精确报道，但在本发明一些实施方案中所呈现的数值可能包含某些误差，其是由于测试测量中的标准偏差所必然导致的误差。
本发明取得了以下有益的技术效果：
1.以CN108697683B优选的吐温80/聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油(65:35)作为表面活性剂混合物制备紫杉醇溶液，所得制剂经水稀释所得微胶粒溶液仅能维持澄清透明状态10min，很快析出沉淀，稳定性不佳，影响吸收利用。本发明筛选了表面活性剂的种类和配比关系，通过吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇的协同增溶作用，显著提高了紫杉烷类药物(如紫杉醇)的溶解性，所得制剂在稀释后形成的微胶粒的粒径小，最优处方可以维持溶液澄清透明长达2h以上。药代动力学研究表明，本发明优选处方的大鼠体内口服生物利用度明显高于以吐温80/聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油(65:35)作为表面活性剂混合物的制剂。可见，本发明解决了现有技术制剂稀释后快速析出晶体、不利吸收的问题
2.本发明口服紫杉醇药物组合物联用P-糖蛋白抑制剂，大鼠体内口服生物利用度可以达到75.3％，比格犬体内口服生物利用度可以达到23.3％，口服生物利用度较单独服用紫杉醇药物组合物显著提高。
附图说明
图1大鼠药代动力学试验的药时曲线。
图2犬药代动力学试验的药时曲线。
具体实施方式
为了更加清楚的对本发明进行说明，以下通过具体实施实例对本发明的具体实施方式进行更为详细的说明。但是应该理解，以下所述具体实施实例仅用于对本发明进行示例性说明，而非用于对本发明进行任何性质限定，其中所用材料、试剂、仪器、及操作条件仅为代表性的，其并不限于所列举的情况。所述技术领域的技术人员通过阅读以下说明可以对本发明做出不脱离本发明权利要求所限定的保护范围的改动和改进，这些改动和改进也处于本发明所要求保护的范围内。
1.溶出曲线测定方法
参照溶出度与释放度测定法(《中华人民共和国药典》2020年版四部0931第一法)，以0.1％吐温-0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为100rpm，在5、10、15、30、45min时取样10ml，滤过，同时补充相同体积的溶出介质，续滤液作为供试品溶液。
另取紫杉醇对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，作为对照品溶液。
测定供试品溶液和对照品溶液中紫杉醇的含量，计算供试品在各个取样点的溶出量。
2.紫杉醇含量测定方法
参照高效液相色谱法(《中华人民共和国药典》2020年版四部0521)检测样品中紫杉醇的含量。具体方法如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Tnature C18，4.6mm×250mm，5μm)；以甲醇-水-乙腈(23∶41∶36)为流动相；检测波长为227nm；进样体积10μl；流速1.0ml/min；柱温为30℃。
在无特别说明的情况下，本文中的溶解度、溶出曲线试验等使用上述紫杉醇含量测定方法。
3.紫杉醇有关物质测定方法
参照高效液相色谱法(《中华人民共和国药典》2020年版四部0521)检测样品中紫杉醇的有关物质。具体方法如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-PaK ODS-A C18，4.6mm×150mm，3μm)；以乙腈-水(40:60)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为227nm；进样体积15μl；流速1.2ml/min；柱温为35℃。
实施例1溶剂pH值对紫杉醇溶解度的影响
将过量紫杉醇原料药分别加入盛有40ml pH1.0盐酸溶液、pH3.0醋酸盐缓冲溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液、pH8.0磷酸盐缓冲溶液、纯化水的锥形瓶中，于37℃水浴振摇48h，滤过，取续滤液进样，测得紫杉醇的饱和溶解度。
结果表明紫杉醇原料药在不同pH介质中溶解度均小。
表1溶剂pH对紫杉醇溶解度的影响
注：最高剂量为30mg。
实施例2单一表面活性剂对紫杉醇溶解度的影响
将过量的紫杉醇原料药分别加入到盛有各种表面活性剂的具塞玻璃试管中，制成紫杉醇饱和溶液，超声分散5～15min，置于37℃的水浴恒温培养摇床中震荡平衡24h，离心(10000rpm，2min)，移取100μl，置50ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，检测不同表面活性剂对紫杉醇的饱和溶解度的影响。
表2单一表面活性剂对紫杉醇溶解度的影响
注：聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油即为Cremophor EL，下同。
表2结果显示，不同表面活性剂促进紫杉醇溶解的能力不同，其中单用吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的增溶效果较好，单用油酸聚乙二醇甘油酯的增溶效果最差。
实施例3制备口服紫杉醇制剂
1.制剂处方
(1)所述制剂包含活性成分紫杉醇和辅料，其中紫杉醇在所述制剂组合物中的浓度为45mg/g。
(2)所述辅料的组成如下：
表3实施例3口服紫杉醇制剂的辅料组成
2.制备工艺
a.称取处方量的吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌混匀，得到表面活性剂混合物。
b.称取处方量的一水合柠檬酸，加入步骤(a)所得表面活性剂混合物中，持续搅拌，直到所有的一水合柠檬酸都溶解。
c.称量处方量的紫杉醇，分成若干小部分，分次加入至步骤(b)所得混合物中，持续搅拌，直到所有的紫杉醇都溶解，得到紫杉醇溶液。
d.将步骤(c)所得的紫杉醇溶液，灌装于0号明胶胶囊中(内含紫杉醇30mg)。
实施例4单一表面活性剂对药物稀释后稳定性的影响
参照实施例3所述方法，制备含不同表面活性剂的紫杉醇制剂，表面活性剂占制剂总量的比例不变。取步骤c所得紫杉醇溶液，并用水稀释至1.25mg/ml的浓度，观察稀释后现象，并采用马尔文纳米粒度与电位分析仪(ZETASIZER NANO ZS)测定粒径(nm)。
表4单一表面活性剂对药物稀释后稳定性的影响
表4结果显示，在试验条件下，除油酸聚乙二醇甘油酯以外，使用单一的表面活性剂增溶，经水稀释可以形成微胶粒，但稳定保持澄清透明液体状态的时间较短，仅15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯能在30min内保持稳定，其余4种表面活性剂仅能在10min内保持稳定。
为进一步改善经水稀释后微胶粒状态的稳定性，考察复合表面活性剂的增溶效果。
实施例5复合表面活性剂对紫杉醇溶解度的影响
参照实施例2所述方法，测定复合表面活性剂对紫杉醇溶解度的影响。
表5复合表面活性剂对紫杉醇溶解度的影响
注：理论溶解度＝表面活性剂A中溶解度×表面活性剂A的占比％+表面活性剂B中溶解度×表面活性剂B的占比％
上述结果表明，组合使用不同表面活性剂可进一步改善紫杉醇的溶解度，有协同增溶的效果。其中65％吐温80/35％15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯联用和80％吐温80/20％15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯联用增溶效果更优。
实施例6复合表面活性剂对药物稀释后稳定性的影响
1.用水稀释
参照实施例3所述方法，制备含不同表面活性剂的紫杉醇制剂，表面活性剂占制剂总量的比例不变。取步骤c所得紫杉醇溶液，并用水稀释至1.25mg/ml的浓度，观察稀释后现象，并采用马尔文纳米粒度与电位分析仪(ZETASIZER NANO ZS)测定粒径(nm)。
结果显示，虽然复合使用不同的表面活性剂可增加紫杉醇的溶解度。但是，加水稀释所得微胶粒液体的稳定性明显不同，其中吐温-80/15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的组合相对其他表面活性剂组合，更有利于保持微胶粒体系的稳定状态，至少能保持稳定30min。65％吐温80/35％15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的组合效果最好，可以保持澄清透明液体的液体状态2h以上。
表6-1复合表面活性剂对药物经水稀释后稳定性的影响
2.用0.1mol/L盐酸溶液稀释
参照实施例3所述方法，制备含不同表面活性剂的紫杉醇制剂，表面活性剂占制剂总量的比例不变。取步骤c所得紫杉醇溶液，并用0.1mol/L盐酸溶液稀释至1.25mg/ml的浓度，观察稀释后现象，并采用马尔文纳米粒度与电位分析仪(ZETASIZER NANO ZS)测定粒径(nm)。
表6-2复合表面活性剂对药物经0.1mol/L盐酸溶液稀释后稳定性的影响
紫杉醇胶囊口服后，胶囊内容物在胃内释放。为考察胃酸性环境对稀释后液体稳定性的影响，以0.1mol/L盐酸溶液稀释胶囊内容物。表6-2结果表明，紫杉醇与表面活性剂混合物经稀释形成的微胶粒在0.1mol/L盐酸溶液中更难保持稳定状态。吐温80/15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比例大于70：30时，所得制剂经0.1mol/L盐酸溶液稀释的稳定时间相对于经水稀释的稳定时间均明显缩短。以80％吐温80/20％15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、20％吐温80/80％15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为表面活性剂所得的紫杉醇溶液甚至不能在0.1mol/L盐酸溶液中形成稳定的微胶粒体系，一经稀释，立刻变成乳白色混悬液。令人意外的是，65％吐温80/35％15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、60％吐温80/40％15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为表面活性剂混合物，所得紫杉醇溶液经0.1mol/L盐酸溶液稀释的稳定时间相对于经水稀释的稳定时间无明显改变，体系的稳定性更好。
实施例7不同种类稳定剂对药物稀释后稳定性的影响
参照实施例3所述方法，制备含不同种类稳定剂的紫杉醇制剂，稳定剂占制剂总量的比例不变，稳定剂种类分别为一水合柠檬酸、抗坏血酸、马来酸和酒石酸。取步骤c所得紫杉醇溶液，并用水稀释至1.25mg/ml的浓度，观察稀释后现象，并检测有关物质。
表7-1不同种类稳定剂对药物稀释后稳定性的影响
表7-2不同种类稳定剂对药物有关物质的影响
上述结果表明，稳定剂的种类会对药物稀释后稳定性产生影响，添加1％的马来酸、酒石酸，药物稀释后稳定性较差，仅能在20min内保持稳定；选择抗坏血酸作为稳定剂，药物稀释后可维持澄清透明1h；稳定剂选用一水合柠檬酸，药物用水稀释后保持稳定2h以上，不析出沉淀。进一步检测较稳定制剂的有关物质，结果显示，与抗坏血酸相比，以一水合柠檬酸作为稳定剂能更好地抑制有关物质增加，制剂的化学稳定性更好。
实施例8稳定剂的用量对药物稀释后稳定性的影响
参照实施例3所述方法，制备含不同用量稳定剂的紫杉醇制剂。取步骤c所得紫杉醇溶液，并用水稀释至1.25mg/ml的浓度，观察稀释后现象，并检测有关物质。
表8-1不同用量稳定剂对药物稀释后稳定性的影响
表8-2不同用量稳定剂对药物有关物质的影响
上述结果表明，稳定剂一水合柠檬酸的用量会对制剂的稀释稳定性产生影响。一水合柠檬酸选择0.3％-1.5％的用量范围，制剂的稀释后稳定性优于其他受试用量，且其他单杂和总杂的含量无明显变化，化学稳定性也满足要求。尤其是当一水合柠檬酸用量1％时，维持制剂稀释后稳定性的效果最好，稀释后的微胶粒液体能维持澄清透明的稳定状态2h以上。
实施例9紫杉醇胶囊的溶出曲线
1.实施例3所述紫杉醇胶囊溶出曲线
取实施例3制备的紫杉醇胶囊进行溶出曲线测定。
表9-1实施例3紫杉醇胶囊的溶出曲线检测结果
结果表明，紫杉醇胶囊在0.1％吐温-0.1mol/L盐酸溶液中快速释放，有利于制剂在胃肠道吸收。
2.不同表面活性剂对紫杉醇胶囊溶出度的影响
参照实施例3所述方法，制备含不同表面活性剂的紫杉醇制剂(每粒胶囊含紫杉醇30mg)。取3个不同处方紫杉醇胶囊进行溶出曲线测定。所述辅料的组成如下：
表9-2不同表面活性剂对紫杉醇胶囊的溶出曲线的影响
结果表明，所述紫杉醇胶囊在0.1％吐温-0.1mol/L盐酸溶液中快速释放，15min即可溶出90％以上，并维持稳定状态，在试验过程中(45min)未析出药物沉淀，有利于制剂在胃肠道吸收。
实施例10紫杉醇胶囊的加速稳定性试验
参照实施例3所述方法制备紫杉醇胶囊，并进行加速条件下(40℃/RH75％)1月、2月、3月和长期条件下(25℃/RH60％)3月稳定性实验。
表10紫杉醇胶囊加速、长期稳定性试验结果
注：*参照实施例4的方法，用水稀释胶囊内容物后检测。
稳定性检测结果见表10。上述结果表明，所述紫杉醇胶囊在加速、长期条件下储存3个月，胶囊内容物外观、内容物稀释得到的微胶粒的粒径、杂质及有效成分的含量、水分均无明显变化，制剂稳定性好。
实施例11大鼠药代动力学实验
取实施例3步骤c所得紫杉醇溶液进行大鼠单次口服PK试验。具体方法如下：
SD大鼠，体重约200g，按体重随机分组，每组6只(每组均含5只雄性、1只雌性)：(1)单用实施例3紫杉醇溶液(20mg/kg)，口服灌胃给药；(2)实施例3紫杉醇溶液(20mg/kg)联用HM30181A(10mg/kg，在紫杉醇前30min给药)，口服灌胃给药；(3)对照紫杉醇溶液(20mg/kg)联用HM30181A(10mg/kg，在紫杉醇前30min给药)，口服灌胃给药。使用紫杉醇注射液，另取6只大鼠接受紫杉醇(5mg/kg)静脉内给予，用于计算紫杉醇的相对生物利用度。给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24小时通过眼眶静脉收集血液样品，测定血浆紫杉醇浓度，并计算T1/2、Tmax、Cmax、AUClast、AUCInf等药代动力学参数以及所述紫杉醇溶液的相对生物利用度。
试验结果见表11。结果显示，当实施例3紫杉醇溶液与HM30181A共同给药时(即在给药HM30181A后半小时给药紫杉醇)会改善药代动力学数据，其可以明显增加最大血药浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)和紫杉醇的口服生物利用度。
与对照紫杉醇溶液相比，实施例3紫杉醇溶液的Cmax和AUC明显增加，生物利用度明显改善。
表11大鼠药代动力学试验结果
注：*对照紫杉醇溶液所述辅料含重量百分比64.5％吐温80和34.5％聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油作为表面活性剂混合物，其余组分、用量配比及制备方法与实施例3处方相同。
实施例12犬药代动力学实验
取实施例3步骤d制备的紫杉醇胶囊进行犬单次口服PK试验。具体方法如下：
比格犬，体重6～11kg，按体重随机分组，每组4只(每组均含3只雄性、1只雌性)：(1)单用紫杉醇胶囊(6mg/kg)，口服给药；(2)紫杉醇胶囊(6mg/kg)联用HM30181A(1.5mg/kg，在紫杉醇前30min)，口服给药。使用紫杉醇注射液使另外6只比格犬(每组均含4只雄性、2只雌性，体重6～11kg)接受紫杉醇(1mg/kg)静脉内给予，用于计算紫杉醇的相对生物利用度。给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24小时通过上肢静脉收集血液样品。测定血浆紫杉醇浓度，并计算T1/2、Tmax、Cmax、AUClast、AUCInf等药代动力学参数以及紫杉醇胶囊的相对生物利用度。
试验结果见表12。结果显示：当紫杉醇胶囊与HM30181A共同给药时(即在给药HM30181A后半小时给药紫杉醇)，紫杉醇的最大血药浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)和口服生物利用度均明显增加。
表12犬药代动力学试验结果
Claims (10)
1.一种口服紫杉烷类药物组合物，其包含活性成分紫杉烷类药物和辅料，所述辅料包含表面活性剂混合物，
(1)所述表面活性剂混合物由吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯以80：
20～60：40的重量比组成，优选75:25～60:40，进一步优选70:30～60:40，或者68:32～60:40，或者68:32～62:38，或者66:34～64:36，更优选为65:35或者64.5:34.5；
(2)所述表面活性剂混合物占所述辅料的按重量计至少90％，优选至少93％、或至少95％、或至少96％、或至少97％；
优选地，所述辅料不包含油。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述紫杉烷类药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛(Larotaxel，XRP9881)、奥他赛(Ortataxel)、替司他赛(Tesetaxel)、Milataxel以及其它具有紫杉烷骨架结构的衍生物(如BMS-184476、BMS-188797、BMS-275183等)，优选紫杉醇、多西他赛。
3.如权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述紫杉烷类药物被溶解在所述辅料中，并且所述紫杉烷类药物在所述药物组合物中以至少30mg/g至70mg/g的浓度存在，优选以至少30mg/g至60mg/g的浓度存在，更优选以至少40mg/g至50mg/g的浓度存在。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述辅料中进一步包含稳定剂和/或赋形剂。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物可填充至硬胶胶囊或软胶胶囊中给药或以液体制备物给药。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
或者，所述辅料包含：
。
7.如权利要求1-6任一项所述的口服紫杉烷类药物组合物的制备方法，包括：
a.称取处方量的吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌混匀，得到表面活性剂混合物；
b.称取处方量的稳定剂，加入步骤(a)所得的表面活性剂混合物中，持续搅拌直至完全溶解；
c.称取处方量的紫杉烷类药物，加入至步骤(b)所得混合物中，持续搅拌直至溶解；
优选的，上述口服紫杉烷类药物组合物的制备方法，在加热条件下搅拌，优选加热温度为30-50℃，优选35-45℃，优选40℃；
优选的，上述口服紫杉烷类药物组合物的制备方法，步骤c将处方量的紫杉烷类药物分成若干小部分，分次加入至步骤(b)所得混合物中；
任选的，所述制备方法在步骤(c)之后还包括灌装胶囊的步骤。
8.如权利要求1-6任一项所述的口服紫杉烷类药物组合物或权利要求7所述方法制备的口服紫杉烷类药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.一种组合产品，包含(1)如权利要求1-6任一项所述的口服紫杉烷类药物组合物或权利要求7所述方法制备的口服紫杉烷类药物组合物，(2)P-gp抑制剂；所述P-gp抑制剂选自维拉帕米、三氟拉嗪、环孢素、其它抗高血压剂(如奎宁定和利血平)、育亨宾、抗雌激素、他莫昔芬、托瑞米芬、抗肿瘤长春新碱及其衍生物、HM30181A(即Encequidar)、XR9576及GF120981中的一种或几种；优选HM30181A(即Encequidar)。
10.如权利要求9所述的组合产品在制备抗肿瘤药物中的用途。
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