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CN116350599B - 一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 Download PDF

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CN116350599B CN202310106080.8A CN202310106080A CN116350599B CN 116350599 B CN116350599 B CN 116350599B CN 202310106080 A CN202310106080 A CN 202310106080A CN 116350599 B CN116350599 B CN 116350599B
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Abstract

本发明提供了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，涉及医药技术领域。包含以下步骤：粉碎：熊去氧胆酸原料和稀释剂混合，粉碎；配浆：将水加热，保温，加入淀粉，搅拌，得淀粉浆；预混：将混合物料和处方量剩余的淀粉加入湿法制粒机，预混；制粒：将水加入物料表面，进行第一次制粒；加入淀粉浆，进行二次制粒；加入水，进行三次制粒；出料，制粒，得湿颗粒；干燥：将湿颗粒干燥；整粒和总混：干燥后的颗粒和胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合；胶囊填充。本发明解决熊去氧胆酸胶囊生产过程中普遍存在的粉碎难度问题和制粒过程中存在的静电问题。使生产过程中的工艺更为简单、安全、高效。

Description

一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法。
背景技术
胆结石又称胆石症，是指胆道系统包括胆囊或者胆管内发生结石的疾病；胆道感染是属于常见的疾病。按发病部位分为胆囊结石和胆管结石。结石在胆囊内形成后，可刺激胆囊粘膜，不仅可引起胆囊的慢性炎症，而且当结石嵌顿在胆囊颈部或者胆囊管后，还可以引起继发感染，导致胆囊的急性炎症。对于结石对胆囊黏膜的慢性刺激，还可能导致胆囊癌的发生，有报告此种胆囊癌的发生率可达1％-2％。
熊去氧胆酸的药理：熊去氧胆酸为正常胆汁中的游离胆汁酸成分，可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使熊去氧胆酸在胆汁中含量增加，有利胆作用。熊去氧胆酸能抑制肝脏胆固醇的合成，能明显降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的分子数和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解，使结石形成指数大大降低，并有利胆作用。
熊去氧胆酸还能减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒及解毒能力，并可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度。熊去氧胆酸为亲水性胆汁酸，具有利胆、细胞保护、抗氧化和免疫调节等重要作用，现已广泛的用于临床各种肝病治疗，取得较好的效果。
专利CN 109568288 A公开了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，属于医药制剂技术领域。一种熊去氧胆酸胶囊，原料按重量份计包括：3-9份熊去氧胆酸、0.01-4份预胶化淀粉、0.02-4份淀粉、0.1-0.2份硬脂酸镁、0.05-0.5份胶态二氧化硅和0.05-1份羟丙甲纤维素，所述熊去氧胆酸经过微粉化处理，粒径D90＜40μm。所述微粉化处理采用气流粉碎机实现，具体操作为：将熊去氧胆酸加入到粉碎腔中，经过过滤、干燥的压缩空气通过拉瓦尔喷嘴喷射入粉碎腔后带动熊去氧胆酸在压力气流的交汇点反复碰撞、磨擦而实现粉碎。
专利CN 111494333 B提供了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明在制备熊去氧胆酸胶囊时，辅料仅采用常规药用辅料玉米淀粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，制备工艺仅采用普通湿法制粒工艺且制备过程未添加增溶剂，即能达到稳健的溶出效果，但是熊去氧胆酸原料具有疏水性而且有一定的吸附性，粉碎过程中存在静电和流动性差的特点，熊去氧胆酸胶囊的生产制备工艺主要为湿法制粒工艺，制粒过程中同样会产生静电。关于熊去氧胆酸胶囊的生产制备过程中的静电问题，未有研究，但是解决上述问题对于提高粉碎后物料的流动性也至关重要，能够降低制粒难度。
鉴于上述情况，本发明提供了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，通过控制熊去氧胆酸原料的粉碎工艺和湿法制粒工艺解决了粉碎和制粒过程中的静电问题，同时也解决了粉碎后物料的流动性问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，通过控制熊去氧胆酸原料的粉碎工艺和湿法制粒工艺解决粉碎和制粒过程中的静电问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，包含以下步骤：
1)粉碎：熊去氧胆酸原料和稀释剂混合，粉碎，得混合物料；
2)配浆：将水加热至75-95℃，保温，加入淀粉，搅拌，降温至60-73℃，得淀粉浆；
3)预混：将混合物料和处方量剩余的淀粉加入湿法制粒机，预混；
4)制粒：将水加入物料表面，进行第一次制粒；加入步骤2)所得淀粉浆，进行第二次制粒；加入纯化水，进行第三次制粒；出料，制粒，得湿颗粒；
5)干燥：将湿颗粒干燥；
6)整粒和总混：干燥后的颗粒和胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合；
7)胶囊填充：将颗粒充填进胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
优选地，步骤2)和步骤4)所述水选自纯化水、蒸馏水、超纯水中的至少一种；进一步优选地，为纯化水。
优选地，步骤1)中所述混合的参数为：混合时间为5-15min，混合速度为5-15rpm。
优选地，步骤1)中所述粉碎的粉碎筛网为90-110目筛；进一步优选地，为100目筛。
优选地，步骤2)中所述水的用量为处方量的84％-94％；进一步优选地，为90％。
优选地，步骤2)中所述淀粉的用量为处方量的14.5-30％；进一步优选地，为处方量的21％。
优选地，步骤3)中预混的具体参数为：预混时间为30-120s，搅拌速度为60-100rpm，切刀转速为1800-2200rpm；进一步优选地，为：预混时间为60s，搅拌速度为80rpm，切刀转速为2000rpm。
优选地，步骤4)中所述第一次制粒的具体参数为：时间160-200s，搅拌速度为100-150rpm，切刀转速为1800-2200rpm；进一步优选地，为：时间180s，搅拌速度为120rpm，切刀转速为2000rpm。
优选地，步骤4)中所述第二次制粒的具体参数为：时间160-200s，搅拌速度为160-200rpm，切刀转速为1800-2200rpm；进一步优选地，为：时间180s，搅拌速度为180rpm，切刀转速为2000rpm。
优选地，步骤4)中所述第三次制粒的具体参数为：时间160-200s，搅拌速度为100-150rpm，切刀转速为1800-2200rpm；进一步优选地，为：时间180s，搅拌速度为120rpm，切刀转速为2000rpm。
优选地，步骤4)中所述第一次制粒加入的水为处方量的4.5％-12％，第三次制粒加入的水为处方量的1.5％-4％；进一步优选地，步骤4)中第一次制粒加入的水为处方量的8％，第三次制粒加入的水为2.7％。
优选地，步骤4)中所述的湿颗粒过15-25目筛；优选地，过20目筛。
优选地，步骤5)中所述干燥的具体参数为：进风温度为40-80℃，物料温度小于50℃，物料水分小于5％；进一步优选地，所述干燥的具体参数为：进风温度为50-70℃，物料温度小于45℃，物料水分小于2％。
优选地，步骤6)所述混合的具体参数为：时间8-15min，速度5-15rpm；进一步优选地，所述混合的具体参数为：时间10min，速度10rpm。
优选地，步骤7)所述胶囊壳为0号胶囊壳，所述充填的量为330mg±5％。
一种上述制备方法制备的熊去氧胆酸胶囊，包含以下重量份的原料：熊去氧胆酸230-270份，稀释剂20-30份，淀粉40-55份，胶态二氧化硅4-6份，硬脂酸镁1-3份，纯化水116-140份；优选地，所述熊去氧胆酸胶囊包含以下重量份的原料：熊去氧胆酸240-260份，稀释剂23-27份，淀粉42-50份，胶态二氧化硅4-5份，硬脂酸镁1-2份，纯化水118-130份；进一步优选地，所述熊去氧胆酸胶囊包含以下重量份的原料：熊去氧胆酸250份，稀释剂25份，淀粉48份，胶态二氧化硅5份，硬脂酸镁2份，纯化水128份。
优选地，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素中的至少一种；进一步优选地，为微晶纤维素。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，通过对制备方法两个关键步骤的改进，其一是熊去氧胆酸原料的粉碎工艺，其二是熊去氧胆酸的湿法制粒工艺，解决了熊去氧胆酸胶囊生产过程中普遍存在的粉碎难度问题和制粒过程中存在的静电问题。使生产过程中的工艺更为简单、安全、高效。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
实施例1、熊去氧胆酸处方组成(规格：250mg)，以1000粒计。
原辅料名称 1000粒/g
熊去氧胆酸 250.0
微晶纤维素 25.0
淀粉 48.0
胶态二氧化硅 5.0
硬脂酸镁 2.0
纯化水 128.0
制备工艺：
粉碎：将熊去氧胆酸原料和微晶纤维素加入混合机中，进行预混10分钟，速度为10rpm。将混合后的物料进行机械粉碎，粉碎筛网为100目筛。备用。
配浆：取纯化水适量(约115g)加热至80-90℃并置于保温中，将淀粉10g，缓慢加入保温桶，并搅拌至温度降到65-70℃，备用。
预混：将原料粉碎后的混合物料，置入湿法制粒机，把处方量剩余的淀粉也加入湿法制粒机中，开机，预混60秒，搅拌速度80rpm，切刀转速2000rpm。
制粒：
第一步，打开投料口将纯化水10g喷入物料表面，设定时间180秒，搅拌速度120rpm，切刀转速2000rpm。
第二步，打开投料口将淀粉浆趁热加入物料中，设定时间180秒，搅拌速度180rpm，切刀转速2000rpm。
第三步，第二步结束后，再通过投料口加入纯化水3g，设定时间180秒，搅拌速度120rpm，切刀转速2000rpm。制粒结束，打开出料阀出料。将制得的湿颗粒通过制粒机进行制粒，筛网为目数为20目。
干燥：将湿颗粒加入流化床内进行干燥，进风温度设置50-70℃，物料温度控制在45℃以下，物料水分干燥到2.0％以下时，停止干燥，出料。
整粒、总混：
粉碎整粒机安装2.0mm的筛网，设定转速为800rpm，将干燥后的颗粒通过粉碎整粒机后，转移到混合机中，并加入处方量的胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合10分钟(设定混合速度为10rpm)。混合结束后，取样，检测中间体。
胶囊充填：
将颗粒充填进0号胶囊壳中，装量为330mg±5％。即得熊去氧胆酸胶囊。
实施例2、熊去氧胆酸处方组成(规格：250mg)，以1000粒计。
原辅料名称 1000粒/g
熊去氧胆酸 250.0
低取代羟丙纤维素 25.0
淀粉 48.0
胶态二氧化硅 5.0
硬脂酸镁 2.0
纯化水 适量
制备工艺：
粉碎：将熊去氧胆酸原料和低取代羟丙纤维素加入混合机中，进行预混10分钟，速度为10rpm。将混合后的物料进行机械粉碎，粉碎筛网为100目筛。备用。
配浆：取纯化水适量(约115g)加热至80-90℃并置于保温中，将淀粉10g，缓慢加入保温桶，并搅拌至温度降到65-70℃，备用。
预混：将原料粉碎后的混合物料，置入湿法制粒机，把处方量剩余的淀粉也加入湿法制粒机中，开机，预混60秒，搅拌速度80rpm，切刀转速2000rpm。
制粒：
第一步，打开投料口将纯化水10g喷入物料表面，设定时间180秒，搅拌速度120rpm，切刀转速2000rpm。
第二步，打开投料口将淀粉浆趁热加入物料中，设定时间180秒，搅拌速度180rpm，切刀转速2000rpm。
第三步，第二步结束后，再通过投料口加入纯化水3g，设定时间180秒，搅拌速度120rpm，切刀转速2000rpm。制粒结束，打开出料阀出料。将制得的湿颗粒通过制粒机进行制粒，筛网为目数为20目。
干燥：将湿颗粒加入流化床内进行干燥，进风温度设置50-70℃，物料温度控制在45℃以下，物料水分干燥到2.0％以下时，停止干燥，出料。
整粒、总混：
粉碎整粒机安装2.0mm的筛网，设定转速为800rpm，将干燥后的颗粒通过粉碎整粒机后，转移到混合机中，并加入处方量的胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合10分钟(设定混合速度为10rpm)。混合结束后，取样，检测中间体。
胶囊充填：
将颗粒充填进0号胶囊壳中，装量为330mg±5％。即得熊去氧胆酸胶囊。
对比例1、熊去氧胆酸处方组成(规格：250mg)，以1000粒计。
原辅料名称 1000粒/g
熊去氧胆酸 250.0
微晶纤维素 25.0
淀粉 48.0
胶态二氧化硅 5.0
硬脂酸镁 2.0
纯化水 适量
制备工艺：
粉碎：将熊去氧胆酸原料和微晶纤维素加入混合机中，进行预混10分钟，速度为10rpm。将混合后的物料进行机械粉碎，粉碎筛网为100目筛。备用。
配浆：取纯化水适量(约115g)加热至80-90℃并置于保温中，将淀粉10g，缓慢加入保温桶，并搅拌至温度降到65-70℃，备用。
预混：将原料粉碎后的混合物料，置入湿法制粒机，把处方量剩余的淀粉也加入湿法制粒机中，开机，预混60秒，搅拌速度80rpm，切刀转速2000rpm。
制粒：
第一步，打开投料口将纯化水10g喷入物料表面，设定时间180秒，搅拌速度120rpm，切刀转速2000rpm。
第二步，打开投料口将淀粉浆趁热加入物料中，设定时间180秒，搅拌速度180rpm，切刀转速2000rpm。
制粒结束，打开出料阀出料。将制得的湿颗粒通过制粒机进行制粒，筛网为目数为20目。
干燥：将湿颗粒加入流化床内进行干燥，进风温度设置50-70℃，物料温度控制在45℃以下，物料水分干燥到2.0％以下时，停止干燥，出料。
整粒、总混：
粉碎整粒机安装2.0mm的筛网，设定转速为800rpm，将干燥后的颗粒通过粉碎整粒机后，转移到混合机中，并加入处方量的胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合10分钟(设定混合速度为10rpm)。混合结束后，取样，检测中间体。
胶囊充填：
将颗粒充填进0号胶囊壳中，装量为330mg±5％。即得熊去氧胆酸胶囊。
对比例2、熊去氧胆酸处方组成(规格：250mg)，以1000粒计。
原辅料名称 1000粒/g
熊去氧胆酸 250.0
微晶纤维素 25.0
淀粉 48.0
胶态二氧化硅 5.0
硬脂酸镁 2.0
纯化水 适量
制备工艺：
粉碎：将熊去氧胆酸原料和微晶纤维素加入混合机中，进行预混10分钟，速度为10rpm。将混合后的物料进行机械粉碎，粉碎筛网为100目筛。备用。
配浆：取纯化水适量(约115g)加热至80-90℃并置于保温中，将淀粉10g，缓慢加入保温桶，并搅拌至温度降到65-70℃，备用。
预混：将原料粉碎后的混合物料，置入湿法制粒机，把处方量剩余的淀粉也加入湿法制粒机中，开机，预混60秒，搅拌速度80rpm，切刀转速2000rpm。
制粒：打开投料口将淀粉浆趁热加入物料中，设定时间180秒，搅拌速度180rpm，切刀转速2000rpm。
制粒结束，打开出料阀出料。将制得的湿颗粒通过制粒机进行制粒，筛网为目数为20目。
干燥：将湿颗粒加入流化床内进行干燥，进风温度设置50-70℃，物料温度控制在45℃以下，物料水分干燥到2.0％以下时，停止干燥，出料。
整粒、总混：
粉碎整粒机安装2.0mm的筛网，设定转速为800rpm，将干燥后的颗粒通过粉碎整粒机后，转移到混合机中，并加入处方量的胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合10分钟(设定混合速度为10rpm)。混合结束后，取样，检测中间体。
胶囊充填：
将颗粒充填进0号胶囊壳中，装量为330mg±5％。即得熊去氧胆酸胶囊。
溶出度照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版四部通则0931第二法)测定。
溶出条件：以磷酸盐缓冲液(取0.03mol/L磷酸二氢钾溶液与0.12mol/L磷酸氢二钠溶液等量混合，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.5)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经60分钟时取样。
供试品溶液：取溶出液适量，过滤，取续滤液，即得。
对照品溶液：取熊去氧胆酸对照品适量，精密称定，加1mol/L氢氧化钠溶液1.4ml溶解，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液。
色谱条件：进样体积50μl，其他见含量测定项下。
系统适用性要求：见含量测定项下。
测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每粒的溶出量。
市售制剂：规格250mg；生产厂家：Losan Pharma GmbH；批号：L20312A。
表1.溶出度结果
根据实验结果可知，本发明实施例1-2所得熊去氧胆酸胶囊与市售制剂体外溶出行为一致。而对比例1-2的溶出行为明显低于市售制剂。由此可知通过3次制粒能够生产出合格的产品，并且能够解决静电问题。
制粒过程中的静电评估
根据目测进行评估制粒过程中的静电，分别为强、中、弱三种静电状态，静电越弱，在生产过程中越安全。
表2.静电评估结果
样品 静电评估
实施例1 弱
实施例2 弱
对比例1 中
对比例2 强
结论：采用相同的粉碎过程之后，实施例1-2采用3次制粒，制粒过程中静电较弱；而采用2次制粒和1次制粒的对比例1和2，静电评估分别为中和强。由此可见，采用三次制粒可以很好的去除生产过程中的静电问题。
颗粒流动性
评估湿法制粒后干燥颗粒的流动性，测量休止角。
表3.休止角结果
样品 休止角(°)
实施例1 34.6°
实施例2 35.1°
对比例1 40.3°
对比例2 41.2°
结论：实施例1-2所得干燥颗粒，休止角小，流动性较好，而对比例1-2所得干燥颗粒，休止角大，流动性差。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (13)

1.一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，
包含以下重量份的原料：熊去氧胆酸230-270份，稀释剂20-30份，淀粉40-55份，胶态二氧化硅4-6份，硬脂酸镁1-3份，纯化水116-140份；
包含以下步骤：
1)粉碎：熊去氧胆酸原料和稀释剂混合，粉碎，得混合物料；所述混合的参数为：混合时间为5-15min，混合速度为5-15rpm；所述稀释剂为微晶纤维素和低取代羟丙纤维素；
2)配浆：将水加热至75-95℃，保温，加入淀粉，搅拌，降温至60-73℃，得淀粉浆；
3)预混：将混合物料和淀粉加入湿法制粒机，预混；
4)制粒：将水加入物料表面，进行第一次制粒；加入步骤2)所得淀粉浆，进行第二次制粒；加入水，进行第三次制粒；出料，制粒，得湿颗粒；所述第一次制粒的具体参数为：时间160-200s，搅拌速度为100-150rpm，切刀转速为1800-2200rpm；所述第二次制粒的具体参数为：时间160-200s，搅拌速度为160-200rpm，切刀转速为1800-2200rpm；所述第三次制粒的具体参数为：时间160-200s，搅拌速度为100-150rpm，切刀转速为1800-2200rpm；
5)干燥：将湿颗粒干燥；
6)整粒和总混：干燥后的颗粒和胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合；
7)胶囊填充：将颗粒充填进胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
2.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤2)和步骤4)所述水选自纯化水、蒸馏水、超纯水中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述粉碎的粉碎筛网为90-110目筛。
4.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述水的用量为处方量的84％-94％。
5.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述淀粉的用量为处方量的14.5-30％；步骤3)中所述淀粉的用量为处方量的70％-85.5％。
6.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤3)中预混的具体参数为：预混时间为30-120s，搅拌速度为60-100rpm，切刀转速为1800-2200rpm。
7.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述第一次制粒加入的水为处方量的4.5％-12％，第三次制粒加入的水为处方量的1.5％-4％。
8.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的湿颗粒过15-25目筛。
9.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述干燥的具体参数为：进风温度为40-80℃，物料温度小于50℃，物料水分小于5％。
10.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤6)所述混合的具体参数为：时间8-15min，速度5-15rpm。
11.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，步骤7)所述胶囊壳为0号胶囊壳，所述充填的量为330mg±5％。
12.根据权利要求1-11任一项所述的一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法制备的熊去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述熊去氧胆酸胶囊包含以下重量份的原料：熊去氧胆酸240-260份，稀释剂23-27份，淀粉42-50份，胶态二氧化硅4-5份，硬脂酸镁1-2份，纯化水118-130份。
13.根据权利要求12所述的熊去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述熊去氧胆酸胶囊包含以下重量份的原料：熊去氧胆酸250份，稀释剂25份，淀粉48份，胶态二氧化硅5份，硬脂酸镁2份，纯化水128份。
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