CN116322759A - 磷脂化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗病毒感染的化合物和单独或与附加药剂组合使用该化合物的方法以及该化合物的药物组合物。
Description
交叉引用
本申请要求于2020年10月16日提交的美国临时专利申请号63/093,037和于2021年2月19日提交的美国临时专利申请号63/151,456的优先权，出于所有目的将这些申请中的每一者全文并入本文中。
背景技术
需要用于治疗病毒感染例如副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、肺病毒科(Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、正黏液病毒(Orthomyxovirus)和冠状病毒科(Coronaviridae)感染的化合物和方法。本公开解决了上述和其他需求。
发明内容
在一方面，本发明提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H、卤代基、
C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RZB和RZF各自独立地为卤代基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X为化学键、-O-、-OCO-、-(CR12AR12B)q-，-O(CR12AR12B)q-，-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，-(CR12AR12B)q-O-(CR12AR12B)q-、-S-、(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；或者
R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或4至6元杂环基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起形成C3-C6亚环烷基；
R12C为H、C1-C3烷基、-COR12D或-SO2R12E，或者
R12C和R1连接在一起形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子，并且任选地被一至四个R12F基团取代的5至6元杂环基；
每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基；
R12D为C1-C3烷基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R12D任选地被一个、两个或三个R12G基团取代；
每个R12G独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3卤代烷基或-COOR12H；
R12H为H或C1-C3烷基；
R12E为H或C1-C3烷基；
R13为H、C1-C6烷基或苯基；
R14为H、C1-C6烷基或苯基；并且
每个q独立地为1或2；
每个p独立地为0、1或2；
X1为化学键、-O-、NRX或-CONRX-或-S-；
RX为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-C(O)RXA；
RXA为C1-C3烷基；
X2为-O-或-S-；
X3为-O-或-S-；
X4为＝O或＝S；
R1为H、C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的4至6元杂环基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、-SO2R1B、-COOR1B或C1-C3卤代烷基；或者相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R1B为H或C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；
Y为化学键、亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
或者相邻碳原子上的两个R4基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为7至21的整数；
其中当X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-时，则：
(a)Z1为化学键、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
(b)Z2为化学键、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH-；
(c)R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或4至6元杂环基；
(d)X1为化学键、NRX或-CONRX-或-S-；
(e)X2为-S-；
(f)X3为-S-；
(g)X4为＝S；
(h)R1为C1-C20烷基、C3-C10环烷基、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中该R1基团被三个R1A基团取代；
(i)相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
(j)至少一个R1A是-SO2R1B、-COOR1B；或者
(k)m为7、8或9。
在另一方面，本公开提供了一种药物制剂，该药物制剂包含药学有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
具体实施方式
I.概述
本发明整体涉及用于治疗或预防病毒感染例如副黏液病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黄病毒科、丝状病毒科、沙粒病毒科、正黏液病毒和冠状病毒科感染的方法和化合物。
II.定义
除非另行指出，否则如本文所用的以下术语和短语旨在具有以下含义：
如本文所用，“本公开的化合物”或“式I的化合物”意指式I的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，短语“式(数)的化合物”意指该式的化合物及其药学上可接受的盐。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。例如，烷基基团可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)和2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。
“烷氧基”意指具有式-O-的烷基，其中如上文所定义的烷基经由氧原子连接到母体分子。烷氧基的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷氧基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷氧基)。合适的烷氧基的示例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”是如上文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基基团的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8卤代烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的卤代烷基的示例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“芳基”意指通过从母体芳族环体系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的芳烃基团。例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用的术语“卤代基”是指-F、-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，卤代基为-F或-Cl。在一些实施方案中，卤代基为-F。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的环状烷基，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有3至20个环原子(即，3至20元杂环基)、3至12个环原子(即，3至12元杂环基)、3至10个环原子(即，3至10元杂环基)、3至8个环原子(即，3至8元杂环基)、4至12个环碳原子(即，4至12元杂环基)、4至8个环原子(即，4至8元杂环基)或4至6个环原子(即，4至6元杂环基)。杂环基的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。术语杂环或杂环基不涵盖如下文所定义的杂芳基或与其重叠。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮(N)、氧(O)和硫(S)。如本文所用，杂芳基包括5至20个环原子、5至12个环原子、5至8个环原子或5至6个环原子；以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
关于式I的化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基基团)的术语“任选取代的”是指其中所有取代基均是氢或者其中部分的一个或多个氢可被所列取代基替代的部分。
除非另外指明，否则式I的化合物的碳原子旨在具有四价。如果在一些化学结构表示中，碳原子没有连接足够数量的变量以产生四价，则应假定提供四价所需的剩余碳取代基是氢。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“治疗”意指逆转、减轻或抑制该术语所适用的疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状的进展，或者预防该疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状。如本文所用，术语“治疗”是指治疗的动作，因为“治疗”就如上文所定义。
如本文所用，术语“治疗有效量”是存在于本文所述的组合物中的式I的化合物的量，该量是在气道和肺的分泌物和组织中提供期望水平的药物所需的，或者另选地，是在通过所选施用途径施用此类组合物时，在待治疗的受试者的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应所需的。精确的量将取决于许多因素，例如式I的特定化合物、组合物的比活性、所采用的递送装置、组合物的物理特性和其预期用途，以及患者的考虑因素诸如疾病的严重程度、患者协作等，并且该精确的量可由本领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。
如本文所用的术语“相邻的碳”是指彼此直接连接的连续碳原子。例如，在
中，C1和C2是相邻的碳，C2和C3是相邻的碳，C3和C4是相邻的碳，并且C4和C5是相邻的碳。类似地，在
中，C1和C2是相邻的碳，C2和C3是相邻的碳，C3和C4是相邻的碳，并且C4和C5是相邻的碳，C5和C6是相邻的碳，并且C6和C1是相邻的碳。
可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团诸如二价“烷基”、二价“芳基”、二价“环烷基”等也分别可称为“亚烷基”(“alkylene”group或“alkylenyl”group或alkylyl group)；“亚芳基”(“arylene”group或“arylenyl”group或arylyl group)；“亚环烷基”(“cycloalkylene”group或“cycloalkylenyl”group或cycloalkylyl group)。
III.化合物
本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H、卤代基、
C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RZB和RZF各自独立地为卤代基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X为化学键、-O-、-OCO-、-(CR12AR12B)q-，-O(CR12AR12B)q-，-
OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，-(CR12AR12B)q-O-(CR12AR12B)q-、-S-、
(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；或者R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或杂环基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起形成C3-C6亚环烷基；
R12C为H、C1-C3烷基、-COR12D或-SO2R12E，或者
R12C和R1连接在一起形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个至四个R12F基团取代的5至6元杂环基；
每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基；
R12D为C1-C3烷基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R12D任选地被一个、两个或三个R12G基团取代；
其中每个R12G独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；
R12H为H或C1-C3烷基；
R12E为H或C1-C3烷基；
R13为H、C1-C6烷基或苯基；
R14为H、C1-C6烷基或苯基；并且
每个q独立地为1或2；
每个p独立地为0、1或2；
X1为化学键、-O-、NRX或-CONRX-或-S-；
RX为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-C(O)RXA；
RXA为C1-C3烷基；
X2为-O-或-S-；
X3为-O-或-S-；
X4为＝O或＝S；
R1为H，C1-C20烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、-SO2R1B、-COOR1B或C1-C3卤代烷基；或者相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R1B为H或C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；
Y为化学键、亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
或者相邻碳原子上的两个R4基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为7至21的整数；
其中当X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-时，则：
(a)Z1为化学键、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
(b)Z2为化学键、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
(c)R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或杂环；
(d)X1为化学键、NRX或-CONRX-或-S-；
(e)X2为-S-；
(f)X3为-S-；
(g)X4是S；
(h)R1为C1-C20烷基、C3-C10环烷基、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中该R1基团被三个R1A基团取代；
(i)相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
(j)至少一个R1A是-SO2R1B、-COOR1B；或者
(k)m为7、8或9。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-，-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，并且Z1为化学键、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-，-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-并且Z2为化学键、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-并且R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-，-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，并且X1为化学键、NRX或-CONRX-或-S-。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，并且X2为-S-。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，并且X3为-S-。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，并且X4为S。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，并且R1是C1-C20烷基，C3-C10环烷基、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；其中该R1基团被三个R1A基团取代。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-并且相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键。
在一些实施方案中，对于式I的化合物，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，其中m为7、8或9。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RZB和RZF各自独立地为卤代基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X为-OCO-、-(CR12AR12B)q-O-(CR12AR12B)q-、-S-、(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；或者R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或杂环基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起形成C3-C6亚环烷基；
R12C为H、C1-C3烷基、-COR12D或-SO2R12E，或者
R12C和R1连接在一起形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个至四个R12F基团取代的5至6元杂环基；
每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基；
R12D为C1-C3烷基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R12D任选地被一个、两个或三个R12G基团取代；
其中每个R12G独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3卤代烷基或-COOR12H；
R12H为H或C1-C3烷基；
R12E为H或C1-C3烷基；并且
每个q独立地为1或2；
每个p独立地为0、1或2；
X1为化学键、-O-、NRX或-CONRX-或-S-；
RX为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-C(O)RXA；
RXA为C1-C3烷基；
X2为-O-或-S-；
X3为-O-或-S-；
X4为＝O或＝S；
R1为H，C1-C20烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、-SO2R1B、-COOR1B或C1-C3卤代烷基；或者相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R1B为H或C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；
Y为化学键、亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
或者相邻碳原子上的两个R4基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为7至21的整数。
在式I的化合物的一些实施方案中，Z1为-CH2-并且Z2为-CH2-。在一些实施方案中，Z1和Z2中的一者为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Z1和Z2两者为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Z1为-CH2-CH2-并且Z2为-CH2-。在一些实施方案中，Z1为-CH2-并且Z2为-CH2-CH2-。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；其中RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H或C1-C3烷基；RZB和RZF各自独立地为C1-C3烷基。
在式I化合物的一些实施方案中，Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；其中RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H或甲基；并且RZB和RZF均为甲基。
在式I的化合物的一些实施方案中，Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-；Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-。在一些实施方案中，Z1为-CH2-并且Z2为-CH2-，在一些实施方案中，Z1为-C(CH3)H并且Z2为-CH2-。在一些实施方案中，Z1为-CH2-并且Z2为-C(CH3)H-。在一些实施方案中，Z1为-CH2-并且Z2为化学键。在一些实施方案中，Z1为化学键并且Z2为-CH2-。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中X1为化学键、-O-、-NRx或S；其中RX为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-C(O)RXA并且RXA是C1-C3烷基。在一些实施方案中，X1为化学键、-O-、-NRx或S；其中RX为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，X1为化学键、-O-、-NH-、-NCH3-或S。在一些实施方案中，X1为化学键、-O-或S。在一些实施方案中，X1为化学键或-O-。在一些实施方案中，X1为化学键。在一些实施方案中，X1为-O-。在一些实施方案中，X1为-S-。在一些实施方案中，X1为-NH-。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1为-NRx-或-CONRX-；其中Rx是C1-C3烷基或-C(O)RXA。在一些实施方案中，X1为-NRx-或-CONRX-；其中Rx为C1-C3烷基。在一些实施方案中，X1为-NRx-或-CONRX-；其中Rx为甲基。在一些实施方案中，X1为-NRx-或-CONRX-；其中Rx是-C(O)RXA并且RXA为甲基。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物：
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X2为S。在一些实施方案中，X2为O。
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X3为S。在一些实施方案中，X3为O。
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X4为S。在一些实施方案中，X4为O。
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为-O-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为-O-、-O(CR12AR12B)-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为-O-、-O(CR12AR12B)2-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)q-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)-。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)2-。在一些实施方案中，X为-O(CR12AR12B)q-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为-O(CR12AR12B)-。在一些实施方案中，X为-O(CR12AR12B)2-。
在式I的化合物的一些实施方案中，每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；R13为H、C1-C6烷基或苯基；并且R14为H、C1-C6烷基或苯基。在一些实施方案中，每个R12A独立地为H或C1-C6烷基；每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；R13为H或C1-C6烷基；并且R14为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R12A独立地为H或C1-C3烷基，每个R12B独立地为H或C1-C3烷基，R13为H或C1-C3烷基，并且R14为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R12A为H，每个R12B为H，R13为H并且R14为H。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C6烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C3烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A为H；并且每个R12B为H。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-或-O(CH2)2-。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-OCH2或-CH2CH2。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C6烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C3烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A为H；并且每个R12B为H。
在式IX的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-；其中R12A为H、C1-C6烷基或苯基；并且R12B为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-，其中R12A为H或C1-C6烷基，并且R12B为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-，其中R12A为H或C1-C3烷基，并且R12B为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-；其中R12A为H，并且R12B为H。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-；其中每个R12A独立地为H或C1-C6烷基或苯基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-，其中每个R12A独立地为H或C1-C6烷基，并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-，其中每个R12A独立地为H或C1-C3烷基，并且每个R12B独立地为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-；其中每个R12A为H，并且每个R12B为H。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-、-OCH2-CH2-、-CH2-、-CH2-CH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-、-CH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-。在一些实施方案中，X为-CH2-或-CH2-CH2-。在一些实施方案中，X为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，X为-CH2-。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-、-OCH2-CH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-。在一些实施方案中，X为-OCH2-。在一些实施方案中，X为-OCH2-CH2-。在一些实施方案中，X为-OCH2-(CH＝CH)-。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-；其中p为0、1或2。在一些实施方案中，X为(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-；其中p为0或1。在一些实施方案中，X为-NR12C-或-NR12CCO-。
在式I化合物的一些实施方案中，X为-NR12C-或-NR12CCO-，其中R12C为H、C1-C3烷基或-COR12D并且R12D是C1-C3甲基。在一些实施方案中，X为-NR12C-或-NR12CCO-，其中R12C为H、甲基或-COCH3。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-，其中p为0、1或2。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-，其中p为0或1。在一些实施方案中，X为-NR12CCO-。在一些实施方案中，X为-NR12CCO-，其中R12C为H、C1-C3烷基或-COR12D并且R12D是C1-C3甲基。在一些实施方案中，X为-NR12CCO-，其中R12C为H、甲基或-COCH3。在一些实施方案中，X为-NR12CCO-，其中R12C为H或甲基。在一些实施方案中，X为-NR12CCO-，其中R12C为H。在一些实施方案中，X为-NR12CCO-，其中R12C为甲基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-；其中p为0、1或2。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-，其中p为0或1。在一些实施方案中，X为-NR12C-。在一些实施方案中，X为-NR12C-，其中R12C为H、C1-C3烷基或-COR12D并且R12D为C1-C3甲基。在一些实施方案中，X为-NR12C-，其中R12C为H、甲基或-COCH3。在一些实施方案中，X为-NR12C-，其中R12C为H或甲基。在一些实施方案中，X为-NR12C-，其中R12C为H。在一些实施方案中，X为-NR12C-，其中R12C为甲基。在一些实施方案中，X为-NR12C-，其中R12C为-COCH3。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为-NR12C-；其中R12C和R1连接在一起形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一至四个R12F基团取代的5至6元杂环基；其中每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基。在一些实施方案中，X为-NR12C-；其中R12C和R1连接在一起形成含有一个N原子并且任选地被一至四个R12F基团取代的5元杂环基；其中每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基。在一些实施方案中，X为-NR12C-；并且R12C和R1连接在一起形成
在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-S-、-CH2O-、-NH-、-N(C(O)CH3)-、-NCH3-或-N(CH3)CO-。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-S-、-CH2O-、-NH-、-N(C(O)CH3)-、-NCH3-或-N(CH3)CO-。在一些实施方案中，X为-O-、-S-或-CH2O-。在一些实施方案中，X为-O-。在一些实施方案中，X为-S-。在一些实施方案中，X为-CH2O-。在一些实施方案中，X为-NH-、-N(C(O)CH3)-、-NCH3-或-N(CH3)CO-。在一些实施方案中，X为-NH-、-N(C(O)CH3)-或-NCH3-。
在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键。
在式I的化合物的一些实施方案中，Y为亚苯基或C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，Y为
在一些实施方案中，Y为亚苯基。在一些实施方案中，Y为
在一些实施方案中，Y为C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，Y为亚环己基。在一些实施方案中，Y为
在一些实施方案中，Y为化学键。在一些实施方案中，Y为化学键或为亚苯基。在一些实施方案中，Y为化学键或为C3-C6亚环烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R1为C1-C20烷基、C3-C10环烷基、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基，C3-C10环烷基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至6元杂环基；其中R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基，C3-C10环烷基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至6元杂环基；其中R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C1-C20烷基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C1-C6烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1为苯基、萘基、噻吩基、环己基、甲基、乙基或丙基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R1为未被取代的。在一些实施方案中，R1被一个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1被两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1被三个R1A基团取代。在一些实施方案中，每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、-SO2R1B、-COOR1B或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基或CF3。在一些实施方案中，两个R1A连接在一起形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环。在一些实施方案中，两个R1A连接在一起形成3至6元环烷基。在一些实施方案中，两个R1A连接在一起形成5元环烷基。在一些实施方案中，两个R1A连接在一起形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的4至6元杂环基环。
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为选自H、
以及
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为选自H、
以及
在一些实施方案中，R1为选自
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，m为10-20，在一些实施方案中，m为14-20。在一些实施方案中，n为16、17、18、19或20。在一些实施方案中，n为17、18或19。在一些实施方案中，m为17。在一些实施方案中，m为18。在一些实施方案中，m为19。在一些实施方案中，m为20。
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
X2为O；
X3为O；
X4为O；
R2是H；并且
R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基。
在式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
X2为O；
X3为O；
X4为O；
R2是H；
R6为H；
R7为H；并且
R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
X2为O；
X3为O；
X4为O；
R2是H；
R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基；
R6为H；
R7为H；
R3为H或C1-C3烷基；
每个R4独立地为H或C1-C3烷基；
每个R5独立地为H或C1-C3烷基；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳三键；并且m为8至20的整数。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
X2为O；
X3为O；
X4为O；
R2是H；
R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基；
R6为H；
R7为H；
R3为H；
每个R4为H；
每个R5为H；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳三键；并且
m为10至20的整数。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
X2为O；
X3为O；
X4为O；
R2是H；
R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基；
R6为H；
R7为H；
R3为H；
每个R4为H；
每个R5为H；并且
m为14至20的整数。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
X2为O；
X3为O；
X4为O；
R2是H；
R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基；
R6为H；
R7为H；
R3为H；
每个R4为H；
每个R5为H；并且
m为17、18或19。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
X2为O；
X3为O；
X4为O；
R2是H；
R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基；
R6为H；
R7为H；
R3为H；
每个R4为H；
每个R5为H；并且
m为18或19。
在一些实施方案中，式I的化合物为选自：
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物选自：
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物选自：
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物选自：
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物选自：
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物为选自：
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物为选自：
一种具有下式的化合物：
一种具有下式的化合物：
一种具有下式的化合物：
一种具有下式的化合物：
一种具有下式的化合物：
对本文所述的本发明化合物的任何提及还包括对其药学上可接受的盐的提及。本发明化合物的药学上可接受的盐的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NR4 +(其中R在本文中定义)的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；(b)与有机酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸酯、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、邻苯甲酸、扁桃体酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等形成的盐；和(c)由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NR4 +的组合。
本文所公开的化合物(例如式I的化合物)及其药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所用，结晶多态性意味着结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多态性可由晶体堆积的差异(堆积多态性)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多态性)引起。如本文所用，结晶假多态性意味着化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于晶体堆积的差异(堆积假多态性)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多态性)而存在。本发明包括式I的化合物及它们药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
本文所公开的化合物(例如式I的化合物)及其药学上可接受的盐也可以无定形固体存在。如本文所用，无定形固体是固体中原子位置不是长程有序的固体。当晶体尺寸为两纳米或更小时，该定义也适用。添加剂(包括溶剂)可用于产生本发明的无定形形式。本发明包括式I的化合物及其药学上可接受的盐的所有无定形形式。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是药学上可接受的，即它们将是衍生自药学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自药学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
还应当理解，本文的组合物包括本发明的非离子化形式以及两性离子形式的化合物和与水合物中的化学计量量的水的组合。
应当注意，本发明涵盖式I的范围内的化合物及其药学上可接受的盐的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。此类对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的范围内。
以式I为例的本发明化合物可具有手性中心，例如手性碳原子或磷原子。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映体和阻转异构体。此外，本发明的化合物包括在任何或所有不对称、手性原子处富集或拆分的光学异构体。换句话讲，从描述中显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映体混合物两者以及分离或合成的单独光学异构体(基本上不含它们的对映体或非对映体配偶体)都在本发明的范围内。通过适宜技术将外消旋混合物分离成它们单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性的助剂(例如酸或碱)形成的非对映体盐，然后将非对映体盐转化回光学活性物质。在大多数情况下，期望的光学异构体通过立体特异性反应合成，从期望原料的适当立体异构体开始。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，“McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”(1984年)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel,E和Wilen,S，“Stereochemistry of Organic Compounds”(1994年)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l、D和L或(+)和(-)表示化合物的平面偏振光旋转符号，其中S、(-)或1表示化合物是左旋的，而以R、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体是相同的，不同的是它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，缺乏光学活性。
在某些情况下，本发明的化合物也可以互变异构的异构体存在。尽管仅可以描述一种离域共振结构，但所有此类形式都被考虑在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑体系，可以存在烯-胺互变异构体，并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
本文给出的任何式或结构，包括式I化合物，也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I的化合物，其中连接到碳原子的1个至x个氢被氘替代，其中x是分子中的氢的个数。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。鉴于本公开，此类化合物通过本领域已知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
每当本文所述的化合物被多于一个的相同指定基团(例如“R”或“R”)取代时，应当理解，这些基团可以相同或不同，即每个基团都是独立选择的。
波形线，
指示共价键连接到相邻子结构、基团、部分或原子的位置。
IV.药物制剂
本文所公开的化合物(例如式I的化合物)可与常规载体和赋形剂一起配制。例如，片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当旨在通过非口服施用递送时，通常将是等渗的。所有制剂可任选地含有赋形剂，诸如“Handbook ofPharmaceutical Excipients”(1986)中所述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。该制剂的pH范围为约3至约11，但在某些实施方案中为约7至10。在一些实施方案中，该制剂的pH范围为约2至约5。在一些实施方案中，该制剂的pH范围为约3至约4。
虽然本公开的化合物(“活性成分”)可以单独施用，但是优选将它们作为药物制剂提供。本发明的兽用和人用制剂均包括至少一种如上文所定义的活性成分，连同一种或多种其可接受的载体和任选的其他治疗成分，尤其是本文所讨论的那些附加治疗成分。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。
这些制剂包括适用于前述施用途径的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型提供，并且可通过药学领域已知的任何适当的方法来制备。技术和制剂通常见于“Remington'sPharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来讲，制剂通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成形来制备。
在一些实施方案中，所公开的化合物具有适于口服施用化合物的药代动力学特性(例如良好的口服生物利用率)。在一些实施方案中，本发明的制剂适于口服施用并且作为离散单位诸如各自包含预先确定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂存在；作为粉末或颗粒存在；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在。活性成分也可作为丸剂、冲剂或糊剂施用。
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末状或颗粒状)的活性成分来制备，任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂诸如粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂和/或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分从中的缓慢或受控的释放。
本发明的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包括乳化剂(或者称为乳化剂)，但其理想地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选地包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油性分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括
60、
80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。适用于本发明制剂的另外的乳化剂和乳液稳定剂包括
80。
基于实现所需的化妆品特性为制剂选择合适的油或脂肪。乳膏应该优选地是不油腻的、不染色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其他容器泄漏。可使用直链或支链的单烷基酯或二烷基酯，诸如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种是优选酯。这些酯可单独或组合使用，具体取决于所需特性。另选地，使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
根据本发明的药物制剂包含根据本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或正羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。悬浮剂的其他非限制性示例包括环糊精。在一些实施方案中，悬浮剂为磺丁基醚β-环糊精(SEB-β-CD)，例如
可通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或者悬浮在矿物油(诸如液体石蜡)中配制油性悬浮液。口服悬浮液可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文所公开的那些例示。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用上述已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的缓释制剂可含有大约1mg至1000mg的活性材料，该活性材料与适当且方便量的载体材料配混，该载体材料可以在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水溶剂中。活性成分优选地以0.5％至20％，有利地0.5％至10％，并且特别是约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在口腔中局部施用的制剂包括含片，该含片中含有调味的活性成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，该锭剂中含有惰性的活性成分，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可作为具有合适基质的栓剂提供，该基质包括例如可可脂或水杨酸盐。
在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入施用。在一些实施方案中，适用于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在0.1微米至500微米的范围内的粒径，诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等，该制剂通过鼻腔通道的快速吸入或通过吸入口腔以到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂一起递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为干粉。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为雾化制剂。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩吸入器递送。
适于阴道施用的制剂可以子宫托、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式提供，除了活性成分外还含有本领域已知的适当载体。
适于非肠道给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液和混悬剂，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的活性成分的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的制剂。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，本发明的制剂可包括与所讨论的制剂类型相关的本领域常规的其他试剂，例如那些适于口服施用的试剂可包括调味剂。
本发明进一步提供了包含至少一种如上定义的活性成分及其兽药载体的兽药组合物。
兽药载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，它们在其他方面是惰性的或兽药领域可接受的并且与活性成分相容。这些兽药组合物可口服、经肠胃外或任何其他所需途径施用。
本发明的化合物用于提供含有一种或多种本发明化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以允许以较低频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
V.试剂盒
本文还提供了试剂盒，该试剂盒包括本文公开的化合物(例如式I的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构物的混合物或互变异构体。在一些实施方案中，本文所述的药盒可以包含使用化合物治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的标签和/或说明书。在一些实施方案中，该疾病或病症是病毒感染。
在一些实施方案中，该药盒还可以包含一种或多种另外的治疗剂和/或使用另外的治疗剂与式I的化合物组合治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的说明书。
在一些实施方案中，本文提供的药盒包含单独剂量单位的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。单独剂量单位的示例可包括丸剂、片剂、胶囊、预装注射器或注射筒、IV袋、吸入器、雾化器等，其各自包括治疗有效量的所讨论的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，药盒可含有单个剂量单位，并且在其他实施方案中存在多个剂量单位，例如指定方案或周期所需的剂量单位数。
还提供了制品，该制品包括：式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；以及容器。在一些实施方案中，制品的容器是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、泡罩包装、罐、听、瓶、盒、静脉内袋、吸入器或雾化器。
VI.施用
通过适合于待治疗病症的任何途径施用本发明的一种或多种化合物。合适的途径包括口服、直肠、吸入、肺部、局部(包括颊面和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入或静脉内施用。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。
在本发明的治疗病毒感染的方法中，本发明的化合物可以在任何时间施用给可能接触病毒或已经患有病毒感染的人。在一些实施方案中，本发明的化合物可以预防性地施用于与患有病毒感染的人接触或处于与患有病毒感染的人接触的风险中的人，例如医疗保健提供者。在一些实施方案中，本发明的化合物的施用可以是向对病毒感染测试为阳性但尚未显示病毒感染症状的人施用。在一些实施方案中，本发明的化合物可以在病毒感染的症状开始时施用于人。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者事件驱动地施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“事件驱动的”或“事件驱动的施用”是指式I的化合物或其药学上可接受的盐(1)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之前(例如在事件之前2小时、1天、2天、5天或7天或更多天)施用；和/或(2)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件(或多于一个重复事件)期间施用；和/或(3)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之后(或在一系列重复事件中的最终事件之后)施用。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之后进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前和暴露于病毒之后进行。
在某些实施方案中，本文公开的方法涉及在将使个体暴露于病毒或以其他方式增加个体获得病毒感染的风险的事件之前和/或之后施用，例如作为暴露前预防(PrEP)和/或作为暴露后预防(PEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露前预防(PrEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露后预防(PEP)。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前和之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的示例包括在病毒之前24至2小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在暴露期间每24小时施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在最后一次暴露之后进一步施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，并且在24小时后最后一次施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的另一示例包括在病毒暴露之前24小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露期间每日施用，然后在最后一次暴露之后大约24小时后最后一次施用(其可以是增加的剂量，诸如双剂量)。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性，化合物是预防性地使用还是用于对抗活性病毒感染，递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。该剂量可预期为每天约0.0001mg/kg体重至约100mg/kg体重；典型地，为每天约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重；更典型地，为每天约0.01mg/kg体重至约5mg/kg体重；最典型地，为每天约0.05mg/kg体重至约0.5mg/kg体重。例如，体重大约70kg的成年人的日候选剂量范围将为1mg至1000mg，优选地为5mg至500mg，并且可采取单剂量或多剂量的形式。
考虑了用于施用本发明化合物的任何合适的时间段。例如，施用可持续1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90天。施用还可持续1周至15周，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14周。还考虑了更长的施用时间。
在一些实施方案中，每日施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每隔一天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每周施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每周施用两次本文公开的化合物。
在一些实施方案中，一种或多种本文公开的化合物每天施用一次。每日一次剂量可根据需要施用，例如至多5天、至多7天、至多10天、至多15天、至多20天、至多25天、至多一个月或更长。在一些实施方案中，每日一次剂量施用至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天或1天。
在一些实施方案中，本文公开的一种或多种化合物每天给药一次，持续约6天至12天，例如持续约8天至10天。在一些实施方案中，每天施用一次该一种或多种化合物，持续约9天。在一些实施方案中，该一种或多种化合物每天施用一次，持续约10天。在一些实施方案中，每天一次施用约50mg至150mg的本文公开的一种或多种化合物，持续约5至12天，例如持续约10天。在一些实施方案中，每天一次施用约100mg的本文公开的一种或多种化合物，持续约5至12天，例如约10天。
VII.使用方法
本公开还提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种附加活性治疗剂或预防剂。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种另外的活性治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物接触，由此抑制病毒聚合酶。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物以及至少一种附加活性治疗剂接触，由此抑制病毒聚合酶。
本文还提供了本文公开的化合物用于治疗或预防有需要的受试者的病毒感染的用途。例如，本文提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的受试者的病毒感染的用途。
在一些实施方案中，病毒感染是副粘病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的受试者(例如人)的副粘病毒科感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物。副黏液病毒科病毒包括但不限于尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹、腮腺炎和副流感病毒。在一些实施方案中，副黏液病毒科病毒是索素佳病毒。
在一些实施方案中，病毒感染是肺病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。肺病毒科病毒包括但不限于呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物，其用于治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的RSV(呼吸道合胞病毒)感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，人患有慢性呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，人急性感染了RSV。
在一些实施方案中，提供了抑制RSV复制的方法，其中该方法包括向有需要的人施用本文公开的化合物，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低与RSV感染相关的病毒载量的方法，其中该方法包括向感染RSV的人施用本文公开的化合物。
在一些实施方案中，病毒感染是小核糖核酸病毒科(picornaviridae)病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本公开的化合物。小核糖核酸病毒科病毒是引起包括疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、普通感冒样综合征(人鼻病毒感染)、非麻痹性脊髓灰质炎样综合征、流行性胸肌痛(通常发生在流行病中发生的急性、发热、感染性疾病)、手足口综合征、小儿和成人胰腺炎和重症心肌炎在内的异质性感染的肠道病毒。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是肠病毒感染。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染选自：柯萨奇A病毒感染、柯萨奇A病毒感染、肠病毒D68感染、肠病毒B69感染、肠病毒D70感染、肠病毒A71感染和脊髓灰质炎病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是黄病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文所述的化合物。代表性黄病毒科病毒包括但不限于登革热、黄热病、西尼罗病毒、寨卡病毒、日本脑炎病毒和丙型肝炎病毒(HCV)。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是日本脑炎病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的用途。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是丝状病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。代表性丝状病毒科病毒包括但不限于埃博拉病毒(变种Zaire、Bundibugio、Sudan、Tai Forest或Reston)和马尔堡病毒。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的冠状病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，病毒感染是人畜共患冠状病毒感染，在一些实施方案中，病毒感染由与选自SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少70％序列同源性的病毒引起。在一些实施方案中，病毒感染由与选自SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少80％序列同源性的病毒引起。在一些实施方案中，病毒感染由与选自SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少90％序列同源性的病毒引起。在一些实施方案中，病毒感染由与选自SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少95％序列同源性的病毒引起。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的冠状病毒感染的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些实施方案中，病毒感染是沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是正粘病毒感染，例如流感病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C感染。
在一些实施方案中，病毒感染是内罗病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的内罗病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，内罗病毒感染是克里米亚-刚果出血热病毒感染。在一些实施方案中，内罗病毒感染是哈扎拉病毒感染。
如本文更充分描述的，本文描述的化合物可以与一种或多种附加治疗剂一起施用给感染了病毒的个体(例如人)。附加治疗剂可以与本公开的化合物同时或在施用本公开的化合物之前或之后施用给受感染的个体。
VIII.联合疗法
本文所述的化合物还可与一种或多种附加治疗剂或预防剂组合使用。因此，本文还提供了用于治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，其中这些方法包括向受试者施用本文公开的化合物和治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或预防剂。在一些实施方案中，这些方法包括向受试者施用本文公开的化合物和治疗有效量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括来自相同类别或组的一种或多种附加治疗剂(非限制性示例包括一种或多种抗病毒剂、一种或多种疫苗、一种或多种抗体)和/或来自不同类别或组的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒剂。任何合适的抗病毒剂可以用于本文所述的方法中。在一些实施方案中，该抗病毒剂选自5-取代的2'-脱氧尿苷类似物、细胞色素P450 3A4抑制剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A抑制剂、核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸盐类似物、HCV NS5A/NS5B抑制剂、流感病毒抑制剂、干扰素、免疫刺激剂、寡核苷酸、抗有丝分裂抑制剂以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是5-取代的2'-脱氧尿苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：碘尿苷、三氟尿苷、溴夫定[BVDU]以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：阿糖腺苷、恩替卡韦(ETV)、替米夫定、拉米夫定、阿德福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是法匹拉韦、利巴韦林、加利地韦、β-D-N4-羟基胞苷或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是焦磷酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸或膦酰基乙酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂是齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂选自：奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、利匹韦林以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂选自：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他以及它们的组合。在一些实施方案中，抗病毒剂选自：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦以及它们的组合。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦、利巴韦林、丹诺瑞韦、法达普韦、维多普韦、索伐匹韦、地瑞韦、那拉匹韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：雷特格韦、度鲁特韦、埃替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：比卡格韦、雷特格韦、度鲁特韦、卡博特韦、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：比卡格韦、度鲁特韦和卡博特韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：二十二烷醇、恩夫韦肽、马拉韦罗、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、帕利珠单抗、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VZIG])以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环鸟苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦(也称为万乃洛韦)、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF、恩曲他滨、依法韦仑、利匹韦林、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：西多福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV NS5A/NS5B抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷/核苷酸类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦、格佐匹韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自AT-527、达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是基质2抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：金刚烷胺、金刚烷乙胺以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是神经氨酸苷酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯、利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α1b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b和利巴韦林。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b或它们的组合。在一些实施例中，附加治疗剂是干扰素-β。例如，附加治疗剂是干扰素-β-1a，诸如SNG-001。在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素诱导剂，诸如盐酸替洛隆。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-17拮抗剂，诸如伊西贝单抗、司库奇尤单抗、IMU-838和维多氟拉迪莫(vidofludimus)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是寡核苷酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗有丝分裂抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自福米韦生、普达非洛、咪喹莫特、酚瑞净、azoximer bromide、IMM-101以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自：贝西福韦、硝唑尼特、REGN2222、多拉韦林、索非布韦、维帕他韦、达卡他韦、阿那匹韦、贝卡布韦、FV100和莱特莫韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗RSV的药剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是利巴韦林、ALS-8112或普瑞托韦。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是ALS-8112或普瑞托韦。
在一些实施方案中，抗病毒剂是DFV890。在一些实施方案中，抗病毒剂是MAS825。在一些实施方案中，抗病毒剂是吐根碱。在一些实施方案中，抗病毒剂是virafin。在一些实施方案中，抗病毒剂是柏达姆钠(berdazimer sodium)。在一些实施方案中，抗病毒剂是KT-07。在一些实施方案中，抗病毒剂是iorta-角叉菜胶。在一些实施方案中，抗病毒剂是polyoxidonium。在一些实施方案中，抗病毒剂是必特螺旋霉素(bitespiramycin)。在一些实施方案中，抗病毒剂是抗肾上腺髓质素抗体，诸如恩巴瑞西单抗。在一些实施方案中，抗病毒剂是膜联蛋白A5兴奋剂，诸如SY-005.spyke。在一些实施方案中，抗病毒剂是COVID19复制酶多聚蛋白质实验室抑制剂，诸如DC-402234。在一些实施方案中，抗病毒剂是宿主细胞因子调节剂，诸如GBV-006。在一些实施方案中，抗病毒剂是原卟啉。IX、亚锡、SnPP原卟啉和维替泊芬。在一些实施方案中，抗病毒剂是RBT-9。在一些实施方案中，抗病毒剂是胸腺肽。在一些实施方案中，附加治疗剂是伊维菌素。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗小核糖核酸病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自乙内酰脲、盐酸胍、L-丁硫氨酸亚砜亚胺、Py-11以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是小核糖核酸病毒聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是芦平曲韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗疟疾的药剂。例如，附加治疗剂是双氢青蒿素哌喹、Pyramax。在一些实施方案中，附加治疗剂是氯喹。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自：羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、MMV-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、DSM-265、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗冠状病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶、萘莫司他、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗埃博拉病毒的药剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、RSV-IGIV
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、T-705单磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酯、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、溴西多福韦、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)、rVSV-EBOV以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是ZMapp、mAB114、REGEN-EB3以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HCV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自索非布韦、AT-527、GS-6620、PSI-938、利巴韦林、特戈布韦、瑞达布韦、MK-0608以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：诸如GS-9256、维多普韦、伏西瑞韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：雷迪帕韦、维帕他韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗HBV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨或它们的组合。附加抗HBV剂的示例包括但不限于AIC-649、α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔、β-羟基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、HH-003、贺普拉肽、JNJ-56136379、CV-431、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti FenTai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韦、雷迪帕韦、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV聚合酶抑制剂。HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括但不限于阿德福韦
恩曲他滨
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、替诺福韦exalidex、贝西福韦、恩替卡韦
马来酸恩替卡韦、替比夫定
非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定
叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HIV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、进入抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、无环核苷膦酸盐类似物以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物偶联物、基因修饰剂、基因编辑剂(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)和细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞、CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法、自体干细胞疗法)。在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫治疗肽，诸如特莫肽。在一些实施方案中，附加治疗剂是CCL26基因抑制剂，诸如mosedipimod。在一些实施方案中，附加治疗剂是FT-516。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV组合药物。HIV组合药物的示例包括但不限于
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(比卡格韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；
(
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；
(地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；SYMFITM(依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；CIMDUTM(拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；达匹韦林+左炔诺孕酮、度鲁特韦+拉米夫定、度鲁特韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺、艾法韦林+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定，以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156以及它们的组合。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦、阿巴卡韦、拉米夫定、比卡格韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：比卡格韦、埃替拉韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比卡格韦、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、ledgins、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：恩夫韦肽、马拉韦罗以及它们的组合。HIV进入抑制剂的另外的示例包括但不限于赛尼克韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4连接抑制剂、DS-003(BMS-599793)、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽、balixafortide、motixafortide、和vMIP(Haimipu)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加治疗剂选自：阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
和VIDEX
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、islatravir、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加药剂选自：达匹韦林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、MK-8583、奈韦拉平、利匹韦林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韦林rilp(VM-1500)以及它们的组合。
在一些实施例中，附加治疗剂为HIV疫苗，诸如DermaVir。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自：粘菌素、戊柔比星、艾替班特、贝他斯汀、表柔比星、epoprosetnol、伐普肽、阿瑞匹坦、卡泊芬净、奋乃静、阿扎那韦、依法韦仑、利托那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、普卢利沙星、比卡格韦、奈非那韦、tegobuvi、奈非那韦、吡喹酮、匹伐他汀、吡仑帕奈、右佐匹克隆和佐匹克隆。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CD73激动剂，诸如FP-1201。在一些实施方案中，附加治疗剂是CGRP受体拮抗剂，诸如BHV-3500。在一些实施方案中，附加治疗剂是细胞色素P450 3A4抑制剂/肽基脯氨酰基顺反异构酶A抑制剂，例如阿拉泊韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是孕酮受体激动剂，诸如孕酮-IBSA。在一些实施方案中，附加治疗剂是GABA A受体调节剂，诸如布瑞诺龙。
在一些实施方案中，附加治疗剂是Bruton酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)的抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、阿卡替尼、丹伐特生以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：替拉鲁替尼、依鲁替尼、阿卡替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自：替拉鲁替尼、依鲁替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂A9(A9)。在一些实施方案中，附加治疗剂是TEK受体酪氨酸激酶抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂，诸如马赛替尼。在一些实施方案中，附加治疗剂是鞘氨醇激酶-2(sk2)抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)。在一些实施方案中，附加治疗剂是Syk酪氨酸激酶抑制剂，诸如福他替尼二钠盐。在一些实施方案中，附加治疗剂是胆固醇酯转运蛋白抑制剂，诸如达塞曲匹。在一些实施方案中，附加治疗剂是激酶抑制剂，诸如帕克替尼。在一些实施方案中，附加治疗剂是Axl酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如贝森替尼。在一些实施方案中，附加治疗剂是FYVE指磷酸肌醇激酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是检查点激酶抑制剂，诸如prexasertib。在一些实施方案中，附加治疗剂是MAP激酶抑制剂，诸如KTH-222、ATI-450。在一些实施方案中，附加治疗剂是酪蛋白激酶II抑制剂，诸如silmitasertib。在一些实施方案中，附加治疗剂是Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉多替尼。在一些实施方案中，附加治疗剂是磷脂酶A2抑制剂，诸如二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl)。在一些实施方案中，附加治疗剂是mTOR抑制剂，诸如西罗莫司。在一些实施方案中，附加治疗剂是pi3k/mTOR抑制剂，诸如达克利司(dactolisib)。在一些实施方案中，附加治疗剂是Hsp90抑制剂，诸如ganetespib、ADX-1612。在一些实施方案中，附加治疗剂是MEK抑制剂，诸如ATR-002。在一些实施方案中，附加治疗剂是拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷。在一些实施方案中，附加治疗剂是输出蛋白1抑制剂，诸如塞利尼索(selinexor)、凡迪尼索(verdinexor)。在一些实施方案中，附加治疗剂是PARP1/2和端锚聚合酶1/2的双重抑制剂，诸如stenoparib(2X-121)。在一些实施方案中，附加治疗剂是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，诸如CYC-065、CYC-202、fadraciclib、seliciclib。在一些实施方案中，附加治疗剂是胞嘧啶DNA甲基转移酶抑制剂，诸如地西他滨、阿扎胞苷、DUR-928。在一些实施方案中，附加治疗剂是DHFR抑制剂，诸如甲氨蝶呤。在一些实施方案中，附加治疗剂是脱氧核糖核酸酶兴奋剂，诸如Descartes-30。在一些实施方案中，附加治疗剂是核糖核酸酶兴奋剂，诸如豹蛙酶(ranpirnase)。在一些实施方案中，附加治疗剂是真核起始因子4A1(eIF4A1)抑制剂，诸如zotatifin。在一些实施方案中，附加治疗剂是小泛素相关修饰物抑制剂，诸如TAK-981。在一些实施方案中，附加治疗剂是泛素连接酶调节剂，诸如KPG-818。在一些实施方案中，附加治疗剂是整联蛋白激动剂，诸如7HP-349。在一些实施方案中，附加治疗剂是BET抑制剂，诸如阿帕贝龙(apabetalone)。在一些实施方案中，附加治疗剂是BRD4抑制剂，诸如CPI-0610、ABBV-744。在一些实施方案中，附加治疗剂是ER1抑制剂，诸如托瑞米芬。
在一些实施方案中，附加治疗剂是KRAS抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(RasGTP)、RT11、MRTX-849(G12C)，以及K-Ras(G12D)选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶体抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自伊沙佐米、卡非佐米、马里佐米、硼替佐米、双硫仑+葡糖酸铜以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是卡非佐米。
在一些实施方案中，附加治疗剂是疫苗。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA疫苗、RNA疫苗、活减毒疫苗、灭活疫苗(即，灭活的SARS-CoV-2疫苗)、治疗性疫苗、预防性疫苗、基于蛋白的疫苗、病毒载体疫苗、细胞疫苗、树突细胞疫苗(即，LV-SMENP-DC、LV-SMENP-DC或AV-COVID-19)或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是mRNA-1273、mRNA-1273.211、mRNA-1273.351、mRNA-1283、CVnCoV、DS-5670、SP-0254、ARCoV、Nanocovax。在一些实施方案中，附加治疗剂是INO-4800或INO-4700。在一些实施方案中，治疗剂是DNA疫苗，例如AG301-COVID19、bacTRL-Spike、GX-19、AG-0301-COVID19、ZyCoC-D、GLS-5310、CORVax。在一些实施方案中，附加治疗剂是减毒活RSV疫苗MEDI-559、抗RSV的人单克隆抗体REGN2222、帕利珠单抗、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B和recombivax HB。在一些实施方案中，附加治疗剂是VZV疫苗，例如zostavax和varivax。在一些实施方案中，附加治疗剂是HPV疫苗，例如cervarix、gardasil 9和gardasil。在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒疫苗。例如，(i)甲型流感单价疫苗(例如，甲型流感[H5N1]病毒单价疫苗和甲型流感[H1N1]2009病毒单价疫苗)，(ii)甲型和乙型流感病毒三价疫苗(例如，Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin和Fluzone)，以及(iii)甲型和乙型流感病毒四价疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone和FluLaval)。在一些实施方案中，附加治疗剂是人腺病毒疫苗(例如，腺病毒4型和7型疫苗，活的，口服)。在一些实施方案中，附加治疗剂是轮状病毒疫苗(例如，轮状病毒血清型G1、G3、G4或G9的Rotarix和轮状病毒血清型G1、G2、G3或G4的RotaTeq)。在一些实施方案中，附加治疗剂是甲型肝炎病毒疫苗(例如，Havrix和Vaqta)。在一些实施方案中，附加治疗剂是脊髓灰质炎病毒疫苗(例如，Kinrix、Quadracel和Ipol)。在一些实施方案中，附加治疗剂是黄热病病毒疫苗(例如，YF-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是日本脑炎病毒疫苗(例如，Ixiaro和JE-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是麻疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是腮腺炎疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是风疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是水痘疫苗(例如，ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是狂犬病疫苗(例如，Imovax和RabAvert)。在一些实施方案中，附加治疗剂是天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些实施方案中，附加治疗剂是戊型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如，HEV239)。在一些实施方案中，附加治疗剂是MERS疫苗(例如，MVA-MERS-S、VTP-500)。在一些实施方案中，附加治疗剂是BCG疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是重组蛋白亚单位疫苗(例如，ZF-2001)、EuCorVAc-19、GBP-510、Sinopharma疫苗、SpyCatcher疫苗、SP-0253、VBI-2902、UB-612、MVC-COV1901。在一些实施方案中，附加治疗剂是活减毒细菌疫苗(例如，MV-130)。在一些实施方案中，附加治疗剂是重组非复制疫苗(例如，JNJ784326735(Ad26 SARS-CoV-2))。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚TLR激动剂多抗原性疫苗(例如，分枝杆菌w)。在一些实施方案中，附加治疗剂是QAZCOVID-IN疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是GRAd-COV2疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是EpiVacCorona疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCov疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是Gam-COVID-Vac(Ad26)、Gam-COVID-Vac(Ad5)、Gam-COVID-Vac(Ad26 Prime-boost)、Spulnik-Light载体疫苗(rAd26)、Covax-19、NasoVAX、NDV-HXP-S疫苗、AdCOVID、基于VSV载体的疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂为TiterQuil-1055佐剂化的疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是LUNAR-COV19(ARCT-021)。在一些实施方案中，附加药剂是TerraCoV2。在一些实施方案中，附加药剂是COVID-19S-三聚体。在一些实施方案中，附加药剂是TNX-1810、和/或TNX-1820和/或TNX-1830。在一些实施方案中，附加药剂是VaxiPatch COVID-19疫苗。在一些实施方案中，附加药剂是VBI-2901。在一些实施方案中，附加药剂是VLA-2001。在一些实施方案中，附加药剂是exoVACC-SARS-CoV2。在一些实施方案中，附加药剂是SCB-2019。在一些实施方案中，附加药剂是MV-SARS-CoV-2。在一些实施方案中，附加药剂是NVX-CoV2373、Matrix-M和NVX-CoV2373。在一些实施方案中，另外的药剂是BBV152A、B、C、PicoVacc、KBP-COVID-19、MF59佐剂化的SARS-CoV-2Sclamp、MVC-COV1901、SCB-2019(COVID-19S-三聚体+CpG1018+AS03)、TMV-083、V-591、VPM1002、V-SARS.、AdCLD-Cov19、AKS-452、BVRS-GamVac、BVRS-GamVac-Combi、CIGB-2020、COVAC-2、FINLAY-FR-1、KD-414、S-268019、T-COVID、CDX-005、COH-04S1、ABNCoV2、ERUCOV-VAC、fakhravac、Kocak-19inaktif佐剂化的COVID-19疫苗、NBP-2001、CoVepiT、VXA-CoV2-1、CoVac-1、AT-301、LNP-nCoVsaRNA、AdimrSC-2f、BBV-154、COVID-19XWG-03、FINLAY-FR-2、MV-014-212、MVA-SARS-2-S、RAZI Cov Pars、SPFN_1B-06-PL、V-590、Ad5-Covid-S/N、CORAL。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体，例如单克隆抗体。例如，附加治疗剂是选自抗2019-nCov抗体：Regeneron抗体、Wuxi抗体、Vir Biotechnology抗体、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体、可中和SARS-CoV-2的抗体(SARS-CoV-2中和抗体)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗SARS CoV抗体CR-3022。在一些实施方案中，附加治疗剂是PD-1抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是REGN-COV2。在一些实施方案中，附加治疗剂是LY-CoV555。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗IL-6R mAb。例如，附加治疗剂是TZLS-501或司妥昔单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向ACE2上特定位点的抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向SARS-CoV-2纤突蛋白(S-蛋白)的多肽。在一些实施方案中，附加治疗剂是病毒抑制因子(VSF、HzVSFv13)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体，例如单克隆抗体。例如，附加治疗剂是选自抗2019-nCov抗体：Regeneron抗体、Wuxi抗体、Vir Biotechnology抗体、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体、可中和SARS-CoV-2的抗体(SARS-CoV-2中和抗体)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗SARS CoV抗体CR-3022。在一些实施方案中，附加治疗剂是aPD-1抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗IL-6R mAb。例如，附加治疗剂是TZLS-501或司妥昔单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向ACE2上特定位点的抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向SARS-CoV-2纤突蛋白(S-蛋白)的多肽。在一些实施方案中，附加治疗剂是病毒抑制因子(VSF、HzVSFv13)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗CD147抗体。例如，附加治疗剂是美珀珠单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是4型磷酸二酯酶(PDE4)或5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是PDE5抑制剂，例如，附加治疗剂是西地那非。在一些实施方案中，附加治疗剂是PDE3/PDE4抑制剂，例如，附加治疗剂是布拉菌素(brilacin)和恩塞芬汀(ensifentrine)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向NKGA2的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是检查点抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NKG2 A B激活NK受体拮抗剂，诸如莫那利珠单抗。在一些示例中，附加治疗剂是CTLA-4检查点抑制剂，诸如BPI-002。在一些实施方案中，附加治疗剂是CD73拮抗剂，诸如CPI-006和AK-119。
在一些实施方案中，附加治疗剂是重组细胞因子基因衍生的蛋白质注射剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是源自羊膜细胞的细胞因子溶液，诸如ST-266。
在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是西多福韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是RNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自AT-527、利巴韦林、法匹拉韦、拉米夫定、匹莫迪韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自：洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、利托那韦、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、litonavir、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是β-连环蛋白抑制剂。例如，附加治疗剂是粉防己碱。在一些实施方案中，附加治疗剂是胰蛋白酶抑制剂，例如附加治疗剂是乌司他丁、TAK-671。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自：ABBV-744、dBET6、MZ1、CPI-0610、沙帕色替、雷帕霉素、佐他替非、凡迪尼索、氯喹、达拉非尼、WDB002、Sanglifehrin A、FK-506、Pevonedistat、Ternatin 4、4E2RCat、Tomivosertib、PS3061、IHVR-19029、卡托普利、赖诺普利、卡莫司他、萘莫司他、氯霉素、替加环素、利奈唑胺以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自JQ-1、RVX-208、silmitasertib、TMCB、制蚜菌素、丙戊酸、巴佛洛霉素A1、E-52862、PD-144418、RS-PPCC、PD28、氟哌啶醇、恩他卡朋、吲哚美辛、LTX-109、MAS-825、二甲双胍、甘氨酸二甲双胍、MRG-001、Medregen、MRx-0004、硫汞撒(thimerosal)、帕纳替尼、H-89、美泊地布、米加司他、霉酚酸、利巴韦林、XL413、CCT365623、米哚妥林、鲁索替尼、ZINC1775962367、ZINC4326719、ZINC4511851、ZINC95559591、AC-55541、AZ8838、道诺霉素、GB110、S-维拉帕米、AZ3451以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自：替洛隆、环孢菌素、洛哌丁胺、甲氟喹、阿莫地喹、海葱次苷、洋地黄毒苷、地高辛、六氯酚、己酸羟孕酮、盐霉素、哇巴因、千金藤素、环索奈德、羟氯柳苯胺、阿尼芬净、吉列替尼、小檗胺、粉防己碱、阿贝西利、伊伐卡托、巴多昔芬、氯硝柳胺、艾曲波帕以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向冠状病毒主要蛋白酶3CLpro的药物(例如，洛匹那韦)。在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向木瓜蛋白酶样蛋白酶PLpro的药物(例如，洛匹那韦)。在一些实施例中，附加治疗剂是用作病毒-宿主细胞融合抑制剂以防止病毒进入宿主细胞的药物(例如，阿比多尔)。在一些实施方案中，附加治疗剂是TMPRSS2抑制剂(例如，甲磺酸卡莫司他)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂，诸如LB1148、乌帕司他、RHB-107或α-1抗胰蛋白酶、氨甲环酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是复制酶多蛋白1a抑制剂/复制酶多蛋白1ab抑制剂/蛋白酶抑制剂/冠状病毒3C蛋白酶样抑制剂，例如PF-07304814。
在一些实施方案中，附加治疗剂是SARS冠状病毒3C蛋白酶样抑制剂，诸如PF-07321332。在一些实施方案中，附加治疗剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂，诸如DS-2319、再利用的甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesylate)。在一些实施方案中，附加治疗剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂/跨膜丝氨酸蛋白酶2抑制剂，例如萘莫司他。在一些实施方案中，附加治疗剂是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，例如SLV-213。在一些实施方案中，附加治疗剂是丝氨酸苏氨酸蛋白激酶ATR抑制剂，例如berzosertib。在一些实施方案中，附加治疗剂是中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂，诸如罗诺来司他。在一些实施方案中，附加治疗剂是α-酮酰胺。
在一些示例中，附加治疗剂是聚-ADP-核糖聚合酶1(PARP1)抑制剂，例如，附加治疗剂是CVL218。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自6'-氟化的芒雷素类似物、阿昔洛韦fleximer类似物、双硫仑、硫嘌呤类似物、ASC09F、CNM-AgZn-17、金雀异黄酮、JAN-101、一氧化氮(吸入剂)、基于一氧化氮的抗病毒制剂(口服)、RTD-1、PrEP-001、QBKPN、RUTI、GC376、GC813、苯基异丝氨酸衍生物、神经氨酸酶抑制剂类似物、嘧硫草醚衍生物、巴拿宁和5-羟基色酮衍生物、SSYA10-001、griffithsin、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氢丹参酮E-64-C和E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜芦醇、1-噻吩-4-氮杂螺[4.5]癸-3-酮衍生物、S-1226、盐酸吉西他滨、洛哌丁胺、重组干扰素、环孢素A、阿拉泊韦、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、司美替尼、曲美替尼、雷帕霉素、塞卡替尼、氯丙嗪、三氟丙嗪、氟奋乃静、硫乙拉嗪、异丙嗪、亲环素抑制剂、K11777、卡莫司他、k22、替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物N30、霉酚酸、silvestrol以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗CD147抗体。例如，附加治疗剂是美珀珠单抗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是与冠状病毒结合的抗体，例如与SARS或MERS结合的抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCoV病毒抗体。
在一些实施方案中，抗体是ABBV-47D11。在一些实施方案中，抗体是COVI-GUARD。在一些实施方案中，抗体是C144-LS+C135-LS。在一些实施方案中，抗体是DXP-604。在一些实施方案中，抗体是JMB-2002。在一些实施方案中，抗体是LY-CovMab。在一些实施方案中，抗体是LY-CoV555。在一些实施方案中，抗体是S309。在一些实施方案中，抗体是SAB-185。在一些实施方案中，抗体是SI-F019。在一些实施方案中，抗体是CB6。在一些实施方案中，抗体是COR-101。在一些实施方案中，抗体是STI-1499。在一些实施方案中，抗体是JS016。在一些实施方案中，抗体是VNAR。在一些实施方案中，抗体是VIR-7832和/或VIR-7831。在一些实施方案中，抗体是REGN-COV2(casirivimab+imdevimab REGN10933+RGN10987)。在一些实施方案中，抗体是BAT2020、BAT2019。在一些实施方案中，抗体是47D11。在一些实施方案中，抗体鸡尾酒是COVI-SHIELD。在一些实施方案中，抗体是BRII-196、BRII-198。在一些实施方案中，抗体是ADG-20。在一些实施方案中，抗体是ABP-300。在一些实施方案中，抗体是BI-767551。在一些实施方案中，抗体是GSK-4182136。在一些实施方案中，抗体是AZD-7442。在一些实施方案中，抗体是regdanvimab。在一些实施方案中，抗体是etesevimab。在一些实施方案中，抗体是SAB-301。在一些实施方案中，抗体是AOD-01。在一些实施方案中，抗体是COVI-AMG。在一些实施方案中，抗体是MW-33。在一些实施方案中，抗体是DXP-593。在一些实施方案中，抗体是BSVEQAb。在一些实施方案中，冠状病毒是抗-SARS-CoV-2IgY。在一些实施方案中，抗体是COVID-EIG。在一些实施方案中，抗体是CSL-760。在一些实施方案中，抗体是REGN-3048-3051。在一些实施方案中，抗体是ADM-03820。在一些实施方案中，抗体是HFB-30132A。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗溶血素α抗体，诸如托萨托舒单抗(tosatoxumab)。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗LPS抗体IMM-124-E。在一些实施方案中，抗体是INM-005、SCTA01、TY-027、XAV-19。
在一些实施方案中，附加治疗剂是类固醇，例如皮质类固醇。在一些实施方案中，附加治疗剂是地塞米松。
本发明的组合物还与其他活性成分组合使用。对于2019-nCoV病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗冠状病毒感染的活性，例如抗2019-nCoV病毒感染的活性。本发明的化合物和组合物还旨在用于为患有2019-nCoV病毒感染的患者提供的一般护理，包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑、两性霉素B、阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬或类固醇)、皮质类固醇诸如甲泼尼龙、免疫调节药物(例如，干扰素)、靶向2019-nCoV的其他小分子或生物制剂抗病毒剂(诸如但不限于洛匹那韦/利托那韦、EIDD-1931、法匹拉韦、利巴韦林、中和抗体等)、疫苗、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇联合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是双氢青蒿素/哌喹。在一些实施方案中，附加治疗剂是莫诺拉韦(molnupiravir)。在一些实施方案中，附加治疗剂是AT-527。在一些实施方案中，附加治疗剂是PF-07321332。在一些实施方案中，附加治疗剂是皮质类固醇，例如附加治疗剂是环索奈德或布地奈德。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与抑制剂诸如Panaphix(PAX-1)组合使用，该抑制剂抑制促炎细胞因子产生。在一些实施方案中，本文公开的化合物与抑制剂诸如NCP-112组合使用，该抑制剂抑制过度免疫反应诸如细胞因子风暴。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗真菌剂，例如伊曲康唑或17-OH-伊曲康唑。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫调节剂。基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；(即，纳武单抗)；程序性死亡-配体1(Pd-L1)调节剂(即卡瑞利珠单抗、帕母单抗)；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7调节剂(即，efineptakin alfa,卡普西尼(羟氯喹)，(CYT-107)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素λ-1a，重组白介素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。在一些实施方案中，附加治疗剂是指芬戈莫德、来氟米特或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是沙利度胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是CD24Fc。在一些实施方案中，附加治疗剂是I型IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素、艾特利单抗(MSTT1041A、RG-6149)、UTTR1147A。
在一些实施方案中，附加治疗剂是安普利近。在一些实施方案中，附加治疗剂是来菲莫德(lefitolimod)。在一些实施方案中，附加治疗剂是gamunex。在一些实施方案中，附加治疗剂是CD3拮抗剂，诸如福雷芦单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是KEAP1调节剂，诸如SFX-01。在一些实施方案中，附加治疗剂是PARP抑制剂，诸如BGP-15。在一些实施方案中，附加治疗剂是octagam。在一些实施方案中，附加治疗剂是RPH-104。在一些实施方案中，附加治疗剂是卡那单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是白细胞Ig样受体A4调节剂，诸如达司迪利单抗(daxdilimab)。在一些实施方案中，附加治疗剂是黑皮质素MC1受体激动剂，诸如PL-8177。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-33配体抑制剂，诸如MEDI3506。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-5受体拮抗剂，诸如美泊利单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-12/IL23抑制剂，诸如阿匹莫德、阿匹莫德二甲磺酸盐。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-15受体激动剂，诸如N-803。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-18配体抑制剂，诸如tadekinig-α。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-22激动剂，诸如efmarodocokinα、F-652。在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素γ配体抑制剂，诸如依帕伐单抗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-6抑制剂，例如托珠单抗、沙利鲁单抗、奥洛组单抗、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、乐维利单抗或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是托珠单抗生物类似药(例如CMAB-806)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是载脂蛋白B调节剂/IL-6受体拮抗剂/血清淀粉状蛋白A蛋白调节剂/运甲状腺素蛋白调节剂。例如，附加治疗剂是Amilo-5MER。
在一些实施方案中，附加治疗剂是黑皮质素MC1/MC3受体激动剂。例如，附加治疗剂是AP-1189。
在一些实施方案中，附加治疗剂是NLRP3炎症小体抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是dapansutrile、DFV-890。
在一些实施方案中，附加治疗剂是烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂。例如，附加治疗剂是enamptcumab。
在一些实施方案中，附加治疗剂是二肽酶1(DPEP-1)抑制剂。例如，附加治疗剂是Metablok(LSALT肽)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNF抑制剂。例如，附加治疗剂是阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是JAK抑制剂，例如附加治疗剂是巴瑞替尼、非戈替尼、巴瑞克替尼、TD-0903或它们的组合。在一些示例中，附加治疗剂是杰克替尼。
在一些实施方案中，附加治疗剂是炎症抑制剂，例如吡非尼酮或LYT-100。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗炎剂，诸如dociparstat钠、二十碳五烯酸、双十二烷基氨甲蝶呤、rabeximod、EG-009。
在一些实施方案中，附加药剂是用于治疗脓毒性休克的TREM受体1拮抗剂，诸如nangibotide。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CCR1拮抗剂，诸如MLN-3897。在一些实施方案中，附加治疗剂是补体C3抑制剂，诸如NGM-621、AMY-101。在一些实施方案中，附加治疗剂是补体C1s亚成分抑制剂，诸如RLS-0071。在一些实施方案中，附加治疗剂是补体因子C2调节剂，诸如ARGX-117。在一些实施方案中，附加治疗剂是半乳凝素-3抑制剂，诸如belapectin。在一些实施方案中，附加治疗剂是肝素酶抑制剂，诸如tridecasodium pixatimod。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗MASP2抗体，诸如纳索利单抗(narsoplimab)。在一些实施方案中，附加治疗剂是钙通道调节剂，诸如丹曲林钠(dantrolene sodium)。在一些实施方案中，附加治疗剂是钠通道抑制剂，诸如索那肽(solnatide)。在一些实施方案中，附加治疗剂是碱性磷酸酶兴奋剂，诸如牛碱性磷酸酶。在一些实施方案中，附加治疗剂是补体因子D抑制剂，诸如ACH-0144471。在一些实施方案中，附加治疗剂是NK1拮抗剂，诸如LY-686017。在一些实施方案中，附加治疗剂是连蛋白(Zonulin)抑制剂，诸如larazotide acetate。在一些实施方案中，附加治疗剂是芳基烃受体激动剂/干细胞抗原-1抑制剂，例如ampion。在一些实施方案中，附加治疗剂是双补体C5因子/白三烯BLT受体拮抗剂，诸如nomacopan。在一些实施方案中，附加治疗剂是过氧化物歧化酶兴奋剂，诸如阿伐索帕锰(avasopasemmanganese)。在一些实施方案中，附加治疗剂是阿片类物质受体拮抗剂，诸如纳曲酮(naltrexone)。在一些实施方案中，附加治疗剂是阿片类物质受体激动剂，诸如metenkefalin。在一些实施方案中，附加治疗剂是BMP10/BMP15基因抑制剂，诸如lucinactant。在一些实施方案中，附加治疗剂是肌动蛋白拮抗剂，诸如凝溶胶蛋白。在一些实施方案中，附加治疗剂是CD95拮抗剂，诸如asunercept。在一些实施方案中，附加治疗剂是fractalkine配体(CX3CL1)抑制剂，诸如奎莫利单抗(quetmolimab)。在一些实施方案中，附加治疗剂是血小板糖蛋白VI(GPVI)抑制剂，诸如格仑西单抗(glenzocimab)。在一些实施方案中，附加治疗剂靶向IKKβ和NFκβ，诸如OP-101。在一些实施方案中，附加治疗剂是糖皮质激素受体激动剂，诸如氢化可的松、地塞米松或地塞米松磷酸酯。在一些实施方案中，附加治疗剂是PDGF受体拮抗剂/TGFβ受体拮抗剂/p38 MAP激酶抑制剂，例如deupirfenidone。在一些实施方案中，附加治疗剂是PGD2拮抗剂，诸如asapiprant。在一些实施方案中，附加治疗剂是前列腺素E合成酶-1抑制剂，诸如sonlicromanol hydrochloride。在一些实施方案中，附加治疗剂是过氧化物歧化酶调节剂，诸如Tempol。在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR-4激动剂，诸如REVTx-99。在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR-2/TLR-4拮抗剂，诸如VB-201。在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR-7/TLR-8拮抗剂，诸如M-5049。在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫抑制剂，诸如他克莫司、BXT-10、异丁司特、FP-025、阿普斯特、阿巴西普、立赞利珠单抗、伊利组单抗、甲基巴多索隆、M-5049。在一些实施方案中，附加治疗剂是RIP-1激酶抑制剂，诸如DNL-758。在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-8受体拮抗剂，诸如BMS-986253(HuMax-IL8)、DF-1681(瑞帕利辛，reparixin)。在一些实施方案中，附加治疗剂是CD14抑制剂，诸如IC-14、阿替布利单抗(atibuclimab)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是亲环蛋白A抑制剂，诸如CRV-431。在一些实施方案中，附加治疗剂是二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，诸如布喹那(brequinar)、PCT-299、ASLAN-003。在一些实施方案中，附加治疗剂是G蛋白偶联的胆汁酸受体1激动剂(GPCR19)激动剂，诸如HY-209。在一些实施方案中，附加治疗剂是Grp78钙结合蛋白抑制剂/Jun N末端激酶抑制剂/运铁蛋白调节剂/p38 MAP激酶调节剂，诸如IT-139。在一些实施方案中，附加治疗剂是组蛋白脱乙酰酶-6(HDAC-6)抑制剂，诸如CKD-506。在一些实施方案中，附加治疗剂是Lyn酪氨酸激酶兴奋剂，诸如托利咪酮(tolimidone)。在一些实施方案中，附加治疗剂是Tek酪氨酸激酶兴奋剂，诸如AV-001。在一些实施方案中，附加治疗剂是整联蛋白α-V/β-1和α-V/β-6拮抗剂，诸如PLN-74809。在一些实施方案中，附加治疗剂是IRAK-4蛋白激酶抑制剂，诸如PF-06650833。
在一些实施方案中，附加治疗剂是血浆激肽释放酶抑制剂/KLKB1基因抑制剂，诸如IONIS-PKK-LRx。在一些实施方案中，附加治疗剂是白细胞弹性蛋白酶抑制剂，诸如alvelestat、lonodelestat acetate。在一些实施方案中，附加治疗剂是Maxi K钾通道抑制剂，诸如ENA-001。在一些实施方案中，附加治疗剂是核因子κB抑制剂/p38 MAP激酶抑制剂，诸如GLS-1027。在一些实施方案中，附加治疗剂是核因子κB抑制剂，诸如timbetasin或脂质体姜黄素。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗纤维化药物，诸如RT-1840、尼达尼布、GB-0139、尼达尼布或潘瑞鲁单抗(pamrevlumab)。在一些实施方案中，附加治疗剂是肝细胞生长因子(HGF)模拟物，诸如SNV-003(ANG-3777)。在一些实施方案中，附加治疗剂是A3腺苷受体(A3AR)拮抗剂，例如附加治疗剂是匹利诺生。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于继发性细菌性肺炎的抗生素。例如，附加治疗剂是大环内酯类抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素和肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae))、氟喹诺酮类(例如，环丙沙星、贝西沙星和左氧氟沙星)、四环素类(例如，多西环素和四环素)，或它们的组合。在一些实施方案中，抗生素是XEL 1004。在一些实施方案中，抗生素是伊拉瓦环素(eravacycline)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是杀菌通透性蛋白抑制剂/外膜蛋白抑制剂，诸如RECCE-327。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与肺炎护理标准组合使用(参见例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines，CID 2011:53(10月1日))。肺炎的治疗通常涉及治愈感染和预防并发症。具体治疗将取决于若干因素，包括肺炎的类型和严重程度、个体的年龄和整体健康状况。选项包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽药，和(iii)退烧药/止痛药(例如，阿司匹林、布洛芬(Advil、Motrin IB等)和对乙酰氨基酚(泰诺等))。在一些实施方案中，附加治疗剂是溴己新止咳剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与来自治愈的COVID-19患者的免疫球蛋白组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与血浆输注组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与干细胞组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与血浆输注抗SARS-CoV-2IgG组合使用。在一些示例中，本文公开的化合物与TAK-888、NP-028(抗SARS-CoV-2多克隆超免疫球蛋白(H-IG))或GC-5131A组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与COVID-19恢复期血浆或免疫球蛋白组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与干细胞组合使用。例如，在一些实施方案中，本文公开的化合物与AdMSC、ADR-001、Allo-hMSC、CAP-1002、hCT-MSC、HB-adMSC、itMSCs、MultiStem、Pluristem、Remestemcel-L(间充质干细胞)、
Rexlemestrocel-L、UCMSC或ACT-20组合使用。
在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR激动剂。TLR激动剂的示例包括但不限于维沙莫德(GS-9620)、GS-986、IR-103、来菲莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、伦他莫德(rintatlimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、MT-2766、可比妥莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod.RO-7020531。在一些实施方案中，附加治疗剂是PUL-042。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自AVM-0703、硼替佐米、氟西泮、普纳替尼、索拉非尼、帕拉米松、氯可托龙、氟氯西林、舍吲哚、氯维地平、阿托伐他汀、辛伐他汀、trimodulin、瑞舒伐他汀、西诺西泮、氯法齐明、福沙吡坦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是可利霉素、苏拉明、三氮唑林、双嘧达莫、贝伐单抗、美珀珠单抗、GD31(根瘤菌属)、NLRP炎症小体抑制剂或α-酮胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)。在一些实施方案中，附加治疗剂是病毒巨噬细胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)，诸如alunacedaseα(APN-01)、HLX-71。在一些实施方案中，附加治疗剂是血管紧张素II受体激动剂。在一些示例中，附加治疗剂是AT2的部分激动剂或AT1的部分拮抗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是L-163491。在一些实施方案中，附加治疗剂是缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦。在一些实施方案中，附加治疗剂是VP-01、TXA-127。在一些实施方案中，附加治疗剂是替米沙坦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是ACE抑制剂，诸如雷米普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利。在一些实施方案中，附加治疗剂是血管紧张肽II AT-1受体拮抗剂/β-arrestin兴奋剂，诸如TRV-027。
在一些实施方案中，附加治疗剂是ACE2抑制剂/COVID19刺突糖蛋白抑制剂，诸如MP-0420。在一些实施方案中，附加治疗剂是半胱天冬酶抑制剂，诸如emricasan。在一些实施方案中，附加治疗剂是乙醛脱氢酶抑制剂，诸如ADX-629。在一些实施方案中，附加治疗剂是二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，诸如RP-7214。
在一些实施方案中，附加治疗剂是二氢乳清酸脱氢酶；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，诸如来氟米特。在一些实施方案中，附加治疗剂是醛糖还原酶抑制剂，诸如AT-001。在一些实施方案中，附加治疗剂是血小板抑制剂。例如，附加治疗剂是双嘧达莫。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗凝血剂，诸如肝素类(肝素和低分子量肝素)、阿司匹林、阿哌沙班、达比加群、依度沙班、阿加曲班、依诺肝素、磺达肝素。在一些实施方案中，附加治疗剂是组织因子抑制剂，诸如AB-201。在一些实施方案中，附加治疗剂是因子XIIa拮抗剂，诸如加达西单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是因子XIa拮抗剂，诸如EP-7041。在一些实施方案中，附加治疗剂是VE-PTP抑制剂，诸如雷罗他非。在一些实施方案中，附加治疗剂是VIP 2受体激动剂，诸如PB-1046。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗血栓形成剂，诸如去纤苷、利伐沙班、阿替普酶、替罗非班、氯吡格雷、普拉格雷、贝米肝素、比伐卢定、舒洛地特、氨甲环酸、替奈普酶(tenecteplase)。在一些实施方案中，附加治疗剂是血管扩张剂，诸如伊洛前列素、ventaprost、vazegepant、血管紧张素1-7、安贝生坦、NORS、己酮可可碱、普萘洛尔、RESP301、亚硝酸钠、TRV-027。在一些实施方案中，附加治疗剂是血液凝固调节剂，诸如拉那鲁单抗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是利尿剂，诸如醛固酮拮抗剂，诸如螺内酯。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗缺氧药，诸如藏红花酸二钠盐。在一些实施方案中，附加治疗剂是MK-5475。在一些实施方案中，附加治疗剂是缺氧诱导因子(HF)脯氨酰羟化酶-2(PHD-2)抑制剂，诸如德度司他、伐度司他。在一些实施方案中，附加治疗剂是肾素抑制剂，诸如阿利吉仑。在一些实施方案中，附加治疗剂是钙通道抑制剂，诸如硝苯地平。在一些实施方案中，附加治疗剂是螯合剂，诸如得斯芬、去铁酮、去铁胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是视黄酸受体激动剂，诸如异维甲酸或芬维A胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是AMPA受体调节剂，诸如traneurocin(Nanomedivir)。在一些实施方案中，附加治疗剂是人抗微生物肽，诸如LL-37i。在一些实施方案中，附加治疗剂是微生物组调节剂，诸如EDP-1815、KB-109。在一些实施方案中，附加治疗剂是雌激素受体拮抗剂，诸如他莫昔芬。在一些实施方案中，附加治疗剂是雌激素受体调节剂，诸如雌四醇。在一些实施方案中，附加治疗剂是雄激素受体拮抗剂，诸如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、普克鲁胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是GNRH受体拮抗剂，诸如地加瑞克。在一些实施方案中，附加治疗剂是性激素调节剂，诸如度他雄胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是甲状腺激素受体，诸如sobetirome。在一些实施方案中，附加治疗剂是钙蛋白酶抑制剂，诸如BLD-2660。在一些实施方案中，附加治疗剂是GM-CSF配体抑制剂，诸如净利尤单抗、仑兹鲁单抗、那美芦单抗、TJM2、奥替利单抗、普那利单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是GM-CSF受体拮抗剂，诸如玛弗利木单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是GM-CSF受体激动剂，诸如沙格司亭。在一些实施方案中，附加治疗剂是α1肾上腺素受体拮抗剂，诸如哌唑嗪。在一些实施方案中，附加治疗剂是神经纤毛蛋白2抑制剂，诸如ATYR-1923。
在一些实施方案中，附加治疗剂是激活钙(CRAC)通道抑制剂，诸如CM-4620。在一些实施方案中，附加治疗剂是钙活化氯化物通道(CACC)抑制剂，诸如克罗非莫。在一些实施方案中，附加治疗剂是原癌基因Mas激动剂，诸如BIO101。在一些实施方案中，附加治疗剂是DPP4抑制剂，诸如沙格利汀、西格利汀、阿格列汀、利格列汀。在一些实施方案中，附加治疗剂是钠-葡萄糖协同转运蛋白2型(SGLT-2)抑制剂，诸如达格列净丙二醇。在一些实施方案中，附加治疗剂是fractalkine受体抑制剂，诸如KAND-567。在一些实施方案中，附加治疗剂是α2-受体激动剂。例如，附加治疗剂是右美托咪定。在一些实施方案中，附加治疗剂是mCBM40(多价碳水化合物结合模块家族40结构域)产物，例如附加治疗剂是neumifil。在一些实施方案中，附加治疗剂是组胺H1受体拮抗剂，诸如依巴斯汀、曲尼司特。在一些实施方案中，附加治疗剂是组胺H2受体拮抗剂，诸如法莫替丁。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗组胺诸如氯哌斯汀和氯马斯汀。在一些实施方案中，附加治疗剂是血管活性肠肽受体1激动剂，诸如阿肽地尔。在一些实施方案中，附加治疗剂是治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物，诸如FX-06。在一些实施方案中，附加治疗剂是BIO-11006。
在一些实施方案中，附加治疗剂是丙酮酸钠。在一些实施方案中，附加治疗剂是LEAF-4L6715、LEAF-4L7520。在一些实施方案中，附加治疗剂是呼吸兴奋剂，诸如阿米三嗪。在一些实施方案中，附加治疗剂是支气管扩张剂，诸如brensocatib、福莫特罗。在一些实施方案中，附加治疗剂是β2肾上腺素受体激动剂，诸如沙美特罗。在一些实施方案中，附加治疗剂是透明质酸酶抑制剂，诸如astodrimer。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗LIGHT抗体，诸如CERC-002。在一些实施方案中，附加治疗剂是CRAC(钙释放激活钙)通道抑制剂，诸如CM-4620-IE。在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR4拮抗剂，诸如EB-05、NI-0101或E-5564。在一些实施方案中，附加治疗剂是脱氧核糖核酸酶I兴奋剂，诸如GNR-039。在一些实施方案中，附加治疗剂是鸟氨酸脱羧酶抑制剂，诸如依氟鸟氨酸。在一些实施方案中，本文所述的化合物与呼吸特异性小干扰RNA治疗组合使用。在一些实施方案中，这些治疗通过雾化器递送。在一些实施方案中，附加治疗剂是波形蛋白调节剂。例如，附加治疗剂是普林木单抗、hzVSF-v13。在一些实施方案中，附加治疗剂是Nsp15(非结构蛋白15)的调节剂，诸如苯并红紫B、C-467929、C-473872、AB001、NSC-306711和N-65828。
在一些实施方案中，附加治疗剂是黄嘌呤脱氢酶抑制剂，诸如羟嘌呤醇(XRx-101)。在一些实施方案中，附加治疗剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如布西拉明、Xrx-101。在一些实施方案中，附加治疗剂是组织蛋白酶抑制剂，诸如VBY-825、ONO-5334。在一些实施方案中，附加治疗剂是转化生长因子β(TGF-β)抑制剂。例如，附加治疗剂是OT-101。在一些实施方案中，附加治疗剂是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。例如，附加治疗剂是艾芬地尔、藏红花酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是糖酵解抑制剂。例如，附加治疗剂是WP-1122。在一些实施方案中，附加治疗剂是白三烯D4拮抗剂，诸如孟鲁司特。在一些实施方案中，附加治疗剂是白三烯BLT受体拮抗剂，诸如依布硒啉。在一些实施方案中，附加治疗剂是微管蛋白抑制剂，诸如VERU-111、秋水仙碱。在一些实施方案中，附加治疗剂是葡糖神经酰胺合酶抑制剂，诸如米格鲁他。在一些实施方案中，附加治疗剂是Nrf2激活剂，诸如PB125。在一些实施方案中，附加治疗剂是Rev蛋白调节剂，诸如ABX464。在一些实施方案中，附加治疗剂是核导入抑制剂，诸如iCP-NI(CV-15)。在一些实施方案中，附加治疗剂是大麻素CB2受体激动剂，诸如PPP003。在一些实施方案中，附加治疗剂是脱氢肽酶-1调节剂，诸如LSALT肽。在一些实施方案中，附加治疗剂是环氧合酶抑制剂，诸如塞来考昔、萘普生、阿司匹林/双嘧达莫。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗毒素，诸如CAL02。在一些实施方案中，附加治疗剂是一氧化氮兴奋剂，诸如GLS-1200。
在一些实施方案中，附加治疗剂是爱帕琳肽受体激动剂，诸如CB-5064。在一些实施方案中，附加治疗剂是补体抑制剂，诸如依库丽单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂，诸如艾朵利单抗。在一些实施方案中，附加治疗剂是补体C5因子抑制剂诸如依库珠单抗、zilucoplan，以及C5a诸如BDB-001、IFX-1、advoralimab。在一些实施方案中，附加治疗剂是补体C1s抑制剂，诸如Conestat-α。在一些实施方案中，附加治疗剂是C3抑制剂，例如APL-9、AMY-101。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗C5aR抗体，诸如advoralimab或vilobelimab。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗延伸因子1α2抑制剂，诸如普立肽。在一些实施方案中，附加治疗剂是血管生成素配体-2抑制剂，诸如LY-3127804。在一些实施方案中，附加治疗剂是赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1抑制剂，诸如伐非德司他。在一些实施方案中，附加治疗剂是组蛋白抑制剂，诸如STC-3141。在一些实施方案中，附加治疗剂是透明质酸抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺D2受体拮抗剂，诸如氯丙嗪。在一些实施方案中，附加治疗剂是质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑。在一些实施方案中，附加治疗剂是PGI2激动剂，诸如依前列醇。在一些实施方案中，附加治疗剂是纤溶酶原激活物抑制因子1抑制剂，诸如TM-5614。在一些实施方案中，附加治疗剂是泛醇细胞色素C还原酶14kDa抑制剂，诸如telacebec。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒孔蛋白治疗剂。例如，附加治疗剂是BIT-314或BIT-225。在一些实施方案中，附加治疗剂是冠状病毒E蛋白抑制剂。例如，附加治疗剂是BIT-009。附加治疗剂的另外的示例包括在WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148和WO-2009018609中所述的那些。
在一些实施方案中，附加治疗剂是细胞疗法，例如同种异体自然杀伤细胞、抗原呈递细胞(APC)、不变自然杀伤T(iNKT)细胞、诱导的多能干细胞(iPSC)、同种异体T细胞、自体脂肪来源的间充质干细胞、同种异体骨髓来源的间充质干细胞、同种异体间充质成血管细胞来源的间充质干细胞、调节性T细胞(Tregs)、树突细胞。在一些实施方案中，附加治疗剂是SARS-CoV-2特异性细胞毒性T淋巴细胞。在一些实施方案中，附加治疗剂是agenT-797、Allocetra、ALVR-109、BM-Allo.MSC、BM-Allo-MSC、CAStem、Cellgram-AKI、CK-0802、CL-2020、IL-15-NK细胞、NKG2D-CAR-NK细胞、ACE2 CAR-NK细胞、DWP-710、部分HLA匹配的病毒特异性T细胞(VST)、FT-516、RAPA-501、SARS-CoV-2特异性T细胞、HLCM-051、ExoFlo、HCR-040、it-hMSC、KI-MSC-PL-205、ORBCEL-C、病原特异性aAPC、ProTrans、SBI-101、StemVacs、STI-8282、taniraleucel、UMSC-01。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自ABBV-744、dBET6、MZ1、CPI-0610、沙帕色替、雷帕霉素、佐他替非、凡迪尼索、氯喹、达拉非尼、WDB002、Sanglifehrin A、FK-506、Pevonedistat、Ternatin 4、4E2RCat、Tomivosertib、PS3061、IHVR-19029、XC-7、长效注射伊维菌素、卡托普利、赖诺普利、卡莫司他、氯霉素、替加环素、利奈唑胺以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自替洛隆、大麻二醇、环孢菌素、洛哌丁胺、甲氟喹、阿莫地喹、海葱次苷、洋地黄毒苷、地高辛、六氯酚、己酸羟孕酮、盐霉素、哇巴因、千金藤素、环索奈德、羟氯柳苯胺、阿尼芬净、吉列替尼、小檗胺、粉防己碱、阿贝西利、伊伐卡托、巴多昔芬、氯硝柳胺、艾曲波帕以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、MMV-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、DSM-265、ISPM-19、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。
还可以将本公开的任何化合物与一种或多种附加活性治疗剂以单一剂型组合，用于同时或顺序施用给患者。组合疗法可作为同时或连续的方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
本公开的化合物与一种或多种其他活性治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本公开的化合物和一种或多种其他活性治疗剂，使得治疗有效量的本公开的化合物和一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其他活性治疗剂的秒、分钟或小时内施用本发明的化合物。例如，可首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。另选地，可首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1至12小时)之后施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂，然后在数小时(例如，1至12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。
组合疗法可提供“增效”和“协同”，即当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果的总和。当活性成分处于以下情形时可获得协同效应：(1)在组合制剂中共同配制和施用或同时递送；(2)作为单独制剂交替或并行递送；或(3)通过一些其他方案。当在交替疗法中递送时，当例如在分开的片剂、丸剂或胶囊中或通过在分开的注射器中的不同注射顺序施用或递送化合物时，可获得协同效应。一般来说，在交替疗法期间，顺序(即，连续)施用有效剂量的每种活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应表示抗病毒效应大于组合中各化合物的预测纯相加效应。
1.用于治疗肺病毒科的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于肺病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗肺病毒科病毒感染、特别是呼吸道合胞病毒感染和/或偏肺病毒感染的活性。这些具有抗RSV活性的其他活性治疗剂的非限制性示例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
MEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171以及它们的混合物。具有抗呼吸道合胞病毒感染活性的其他活性治疗剂的其他非限制性示例包括呼吸道合胞病毒蛋白F抑制剂，诸如AK-0529；RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585和普瑞托韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如卢米西他滨(lumicitabine)和ALS-8112；抗RSV G蛋白抗体，诸如抗G蛋白mAb；病毒复制抑制剂，诸如硝唑尼特。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防RSV的疫苗，包括但不限于MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI deltaM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2和RSV融合糖蛋白亚单位疫苗。
对偏肺病毒感染具有活性的其他活性治疗剂的非限制性示例包括唾液酸酶调节剂，诸如DAS-181；RNA聚合酶抑制剂，诸如ALS-8112；以及用于治疗偏肺病毒感染的抗体，诸如EV-046113。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防偏肺病毒感染的疫苗，包括但不限于mRNA-1653和rHMPV-Pa疫苗。
2.用于治疗小核糖核酸病毒科的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于小核糖核酸病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染、特别是肠病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是衣壳结合抑制剂，诸如普来可那利、BTA-798(伐喷达韦(vapendavir))和Wu等人(US 7,078,403)和Watson(US 7,166,604)公开的其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，诸如DAS-181；衣壳蛋白VP1抑制剂，诸如VVX-003和AZN-001；病毒蛋白酶抑制剂，诸如CW-33；磷脂酰肌醇4激酶β抑制剂，诸如GSK-480和GSK-533；抗EV71抗体。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防小核糖核酸病毒科病毒感染的疫苗，包括但不限于EV71疫苗、TAK-021和基于EV-D68腺病毒载体的疫苗。
3.用于呼吸道感染的组合疗法
许多肺病毒科和小核糖核酸病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可与本文提供的化合物组合使用。附加治疗剂优选地口服或通过直接吸入而施用。例如，与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的附加治疗剂包括但不限于支气管扩张剂和皮质类固醇。
糖皮质激素
1950年首次作为哮喘疗法介绍的糖皮质激素(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)仍然是针对这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法与严重的不良副作用相关联，诸如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、加速白内障形成、骨矿物质丢失和心理影响，所有这些限制了其作为长期治疗剂的用途(Goodman和Gilman，第10版，2001)。全身副作用的解决方案是将类固醇药物直接递送到炎症部位。吸入性皮质类固醇(ICS)已被开发用于减轻口服类固醇的严重副作用。可与本文提供的化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性示例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、氟地松、AZD-7594、环索奈德；或其药学上可接受的盐。
抗炎剂
通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。应用“抗炎信号转导调节剂”(在该文本中称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性的)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制作用阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如，阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是一种切断炎症的逻辑方法，因为这些小分子靶向有限数目的常见细胞内途径-作为抗炎治疗干预的关键点的那些信号转导途径(参见P.J.Barnes,2006的综述)。这些非限制性附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-二氟甲氧基-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟苯基)-1-(3-苯基丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂
包含吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗与本文提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗或沙美特罗与ICS的组合也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为
和
)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂组合以及本文所提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
β2肾上腺素受体激动剂的其他示例是贝多拉君、维兰特罗、茚达特罗、奥达特罗、妥洛特罗、福莫特罗、阿比替罗、沙丁胺醇、阿福特罗、左旋沙丁胺醇、非诺特罗和TD-5471。
抗胆碱能剂
对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在用途，因此可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。这些抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已被证明在人类中用于控制COPD的胆碱能张力的治疗功效(Witek,1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新)；2-羟甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-[4,4-双-(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；雷芬那辛、甘罗溴铵、芜地溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵、苯环喹溴铵。
粘液溶解剂
本文提供的化合物还可与粘液溶解剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。粘液溶解剂的非限制性示例是氨溴索。类似地，这些化合物可与祛痰剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。祛痰剂的非限制性示例是愈创甘油醚。
雾化高渗盐水用于改善肺部疾病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。因此，本文提供的化合物还可以与雾化高渗盐水组合，特别是当病毒感染并发毛细支气管炎时。本文提供的化合物与高渗盐水的组合还可以包含上文所讨论的任何附加药剂。在一些实施方案中，使用约3％高渗盐水。
4.用于治疗黄病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的化合物和组合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于黄病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗黄病毒科病毒感染的活性。
对于登革热病毒感染的治疗，其他活性治疗剂的非限制性示例是宿主细胞因子调节剂，诸如GBV-006；芬维A胺ABX-220、BRM-211；α-葡糖苷酶1抑制剂，诸如西戈斯韦(celgosivir)；血小板活化因子受体(PAFR)拮抗剂，诸如莫地帕泛；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；NS4B抑制剂，诸如JNJ-8359；病毒RNA剪接调节剂，诸如ABX-202；NS5聚合酶抑制剂；NS3蛋白酶抑制剂；以及TLR调节剂。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防登革热的疫苗，包括但不限于TetraVax-DV、
DPIV-001、TAK-003、活减毒登革热疫苗、四价登革热疫苗、四价DNA疫苗、rDEN2delta30-7169和DENV-1PIV。
5.用于治疗丝状病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于丝状病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗丝状病毒科病毒感染、特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和奎瓦病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是：利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、TKM-Ebola、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲基氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韦、瑞德西韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如加利地韦、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、JK-05；宿主细胞因子调节剂，诸如GMV-006；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；以及用于治疗埃博拉的抗体，诸如REGN-3470-3471-3479和ZMapp。
其他具有抗埃博拉有活性的非限制性活性治疗剂包括α-葡糖苷酶1抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CD29拮抗剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、雌激素受体拮抗剂、因子VII拮抗剂、HLA II类抗原调节剂、宿主细胞因子调节剂、干扰素α配体、中性α葡糖苷酶AB抑制剂、尼曼-皮克C1蛋白抑制剂、核蛋白抑制剂、聚合酶辅因子VP35抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、组织因子抑制剂、TLR-3激动剂、病毒包膜糖蛋白抑制剂和埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防埃博拉的疫苗，包括但不限于VRC-EBOADC076-00-VP、基于腺病毒的埃博拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo+Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB载体、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、埃博拉重组糖蛋白疫苗、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301和GOVX-E302。
本文提供的化合物还可与氨基磷酸酯吗啉代寡聚体(PMO)组合使用，这些寡聚体是设计成通过与特定RNA序列形成碱基对双链体而干扰翻译过程的合成反义寡核苷酸类似物。PMO的示例包括但不限于AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002和AVI-6003。
本文提供的化合物还旨在随着为有丝状病毒科病毒感染的患者提供的一般护理一起使用，这些一般护理包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬)、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇组合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。
IX.化合物制备
在一些实施方案中，本公开提供了可用于制备本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。
在用于制备本文提供的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护在任何所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可通过标准著作诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley,New York 2006中描述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本公开的方法通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及随后的特定实施例中。
实施例
中间体1-1：(R)-2,2-二甲基-4-((十八烷氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，1.58g，40mmol)加入到(R)-4-(羟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(3.05g，13.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的剧烈搅拌溶液中。40分钟后，经由注射器加入1-溴十八烷(11.0g，33.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将所得混合物升温至室温。58小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(25mL)和乙醚(450mL)。将有机层用水(2×400mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至15％乙酸乙酯于己烷中)进行纯化，得到中间体1-1。LCMS:478.4[M+Na]+.
中间体1-2：(S)-2-氨基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
在0℃下，经由注射器将氯化氢溶液(4.0M于1,4-二氧戊环中，9.15mL，37mmol)加入到中间体1-1(4.80g，9.92mmol)于1,4-二氧戊环(21.6mL)和水(0.62mL)中的搅拌溶液中。1分钟后，将所得混合物升温至室温。4小时后，依次加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)、乙醚(300mL)和四氢呋喃(300mL)。将有机层用水和盐水的混合物(1:1v:v，2×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体1-2。LCMS:344.3.
中间体1-3：(S)-2-(异吲哚啉-2-基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
在室温下，将邻苯二甲醛(36.1mg，269μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(84.0mg，244μmol)于二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中。2分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(259mg，1.22mmol)，并将所得混合物加热至60℃。80分钟后，将所得混合物冷却至室温，并且依次添加饱和碳酸钠水溶液(6mL)和水(15mL)。将水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)中并将所得溶液搅拌并冷却至0℃。经由注射器经1分钟加入氢化铝锂溶液(2.0M于四氢呋喃中，700μL，1.4mmol)，并经4分钟将所得混合物升温至室温。将所得混合物升温至60℃。15小时后，将所得混合物加热至70℃。3.5小时后，将所得混合物冷却至0℃，并且依次添加水(55μL)、氢氧化钠水溶液(2.0M，110μL)和水(110μL)。所得悬浮液通过硅藻土过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(20mL)和二氯甲烷(20mL)萃取。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)进行纯化，得到中间体1-3。LCMS:446.3.
中间体1-5：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)-2-(异吲哚啉-2-)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯：
在室温下，经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(19.6μL，121μmol)加入到剧烈搅拌的1,2,4-三唑(16.8mg，244μmol)、三乙胺(34.0μL，244μmol)和四氢呋喃(0.3mL)的混合物中。35分钟后，依次加入中间体1-4(34.8mg，105μmol)、四氢呋喃(0.5mL)和1-甲基咪唑(9.7μL，121μmol)。60分钟后，经由注射器加入中间体1-3(40.7mg，91.3μmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。223分钟后，依次加入1-(均三甲苯基磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(27.1mg，91.3μmol)和三乙胺(40.0μL，287μL)。13小时后，依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)进行纯化，得到中间体1-5。LCMS:949.5.
实施例1：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(异吲哚啉-2-基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(1)：
在室温下，经由注射器将三甲基硅烷(38.0mg，296μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-5(47.6mg，50.1μmol)于四氢呋喃(0.7mL)中的溶液中。48分钟后，经由注射器加入浓盐酸(300μL，3.6mmol)。60分钟后，通过反相制备型HPLC(0.1％的三氟乙酸于乙腈/水中)纯化所得混合物，得到化合物1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.40(s,4H),7.06(d,J＝4.6Hz,1H),7.00(d,J＝4.7Hz,1H),4.97–4.73(m,5H),4.42–4.34(m,1H),4.24–4.05(m,5H),3.90–3.71(m,3H),3.50–3.40(m,2H),1.67–1.47(m,2H),1.38–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:799.3.
中间体2-1：(S)-2-(甲胺基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
将中间体1-2(520mg，1.51mmol)和甲酸乙酯(20mL)的剧烈搅拌混合物加热至72℃。43小时后，将所得混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过在减压下从甲苯(2×5mL)浓缩来共沸干燥残余物。将残余物溶解于四氢呋喃中，并将所得混合物冷却至0℃并搅拌。经2分钟通过注射器加入氢化铝锂溶液(2.0M在四氢呋喃中，3.80mL，7.6mmol)。2分钟后，将所得混合物加热至61℃。16.5小时后，将所得混合物冷却至0℃，并且依次加入水(302μL)、氢氧化钠水溶液(2.0M，604μL)和水(604μL)。依次加入水(50mL)和盐水(50mL)，并将水层用二氯甲烷(2×125mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至33％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体2-1。
LCMS:358.4.
中间体2-2：(S)-2-(苄基(甲基)氨基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
在室温下，经由注射器将苯甲醛(25.6μL，252μmol)加入到剧烈搅拌的中间体2-1(60.0mg，168μmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中。2分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，839μmol)，并将所得混合物加热至50℃。14小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和碳酸钠水溶液(5mL)和水(15mL)。用二氯甲烷(2×125mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至8％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体2-2。LCMS:448.4.
实施例2：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄基(甲基)氨基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(2)：
化合物2以类似于化合物1的方式使用中间体2-2代替中间体1-3进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(s,1H),7.60–7.33(m,5H),7.14–7.02(m,2H),5.00–4.71(m,3H),4.46–4.34(m,1H),4.31–3.99(m,5H),3.81–3.66(m,3H),3.56–3.44(m,2H),2.67(s,3H),1.72–1.07(m,32H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:801.3.
实施例3：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氯-4-氟代苄基)(甲基)氨基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(3)：
化合物3以类似于化合物2的方式使用3-氯-4-氟苯甲醛代替苯甲醛进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.72(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.60–7.49(m,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.7Hz,1H),7.11(d,J＝4.7Hz,1H),5.00–4.81(m,2H),4.79(d,J＝5.3Hz,1H),4.53–4.34(m,1H),4.29–4.15(m,3H),4.15–4.01(m,2H),3.82–3.67(m,3H),3.58–3.46(m,2H),2.88(s,3H),1.69–1.56(m,2H),1.43–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.5Hz,3H).LCMS:851.4[M-H]-.
中间体4-1：(S)-3-氯-4-氟-N-(1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)-N-甲基苯甲酰胺：
在室温下将3-氯-4-氟代苄基氯化物(23.1mg，120μmol)添加到中间体2-1(42.8mg，120μmol)、三乙胺(33.4μL，239μmol)和二氯甲烷(2.0mL)的搅拌混合物中。60分钟后，将所得混合物通过硅胶以快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体4-1。LCMS:514.3.
中间体4-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基双(2-氯苯基)磷酸酯：
在室温下，经2分钟经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(84.5μL，524mmol)加入到剧烈搅拌的1,2,4-三唑(72.6mg，1.05mmol)、三乙胺(147μL，1.05mmol)和四氢呋喃(0.9mL)的混合物中。30分钟后，依次加入中间体1-4(150mg，453μmol)、四氢呋喃(0.45mL)和1-甲基咪唑(41.9μL，525μmol)。60分钟后，依次加入2-氯苯酚(235μL，2.26mmol)和三乙胺(350μL，2.50mmol)。16小时后，将所得混合物通过硅胶以快速柱色谱法(0至3.75％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体4-2。LCMS:963.2.
实施例4：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氯-4-氟-N-甲基苯甲酰氨基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(4)：
将剧烈搅拌的中间体4-2(59.5mg，94.1μmol)、中间体4-1(48.4mg，94.1μmol)、氯化镁(44.8mg，471μmol)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物加热至53℃。5分钟后，在1分钟内经由注射器加入N,N-二异丙基乙胺(82.0μL，471μmol)。44分钟后，将所得混合物加热至90℃。16分钟后，在6分钟内将所得混合物冷却至室温，并通过注射器加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.0M于四氢呋喃/甲苯中，157μL，157μmol)。6分钟后，将所得混合物加热至50℃。40分钟后，将所得混合物冷却至室温，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(30mL)。将有机层用水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(0.6mL)中，并将所得混合物在室温下剧烈搅拌。在1分钟内经由注射器加入叔戊醇钾溶液(1.7M于甲苯中，111μL，188μmol)，并将所得混合物加热至50℃。25分钟后，将所得混合物冷却至室温，并且通过注射器添加浓盐酸(350μL，4.2mmol)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物4，与酰胺旋转异构体形成2:1的混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.76–7.04(m,5H),5.03–4.51(m,1H),4.49–3.45(m,11H),2.93(s,1H),2.91(s,2H),1.69–1.50(m,2H),1.46–1.20(m,30H),0.96–0.87(m,3H).LCMS:865.3[M-H]-.
中间体5-1：甲基(2R，3S)-2-羟基-3-(十八烷氧基)丁酸甲酯：
在室温下，将4-甲苯磺酸单水合物(28.4mg，149μmol)加入到剧烈搅拌的甲基(2R，3S)-2,3-二羟基丁酸甲酯(200mg，1.49mmol)(Servi，S.J.Org.Chem.1985，50，5865)、十八烷醛(420mg、1.57mmol)、无水硫酸镁(332mg、2.76mmol)和二氯甲烷(4.0mL)的混合物中，将所得混合物加热至60℃。2小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，并将所得混合物浸入-78℃干冰/丙酮浴中。1分钟后，经由注射器加入四氯化钛(327μL，2.98mmol)。5分钟后，通过注射器加入三乙基硅烷(1.19mL，7.46mmol)，并在19.5小时内将所得混合物温热至室温。加入水(30mL)。3分钟后，将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至15％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体5-1。LCMS:409.3[M+Na]+.
中间体5-2：(2R，3S)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丁酸甲酯：
室温下，通过注射器将三氟甲磺酸(2.3μL，26μmol)加入到中间体5-1(100mg，259μmol)和2,2,2-三氯乙酰亚胺酸苄酯(120μL，647μmol)在1,4-二氧戊环(2.0mL)中的搅拌混合物中。2小时后，经由注射器添加4-甲基吗啉(30μL)，并将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至5％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体5-2。LCMS:499.4[M+Na]+.
中间体5-3：(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-(十六烷氧基)丁-1-醇：
在0℃下，在1分钟内经由注射器将氢化铝锂溶液(1.0M于四氢呋喃中，455μL，460μmol)加入到中间体5-2(72.3mg，152μmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的搅拌溶液中。1小时后，依次加入水(20μL)、氢氧化钠水溶液(2.0M，40μL)和水(20μL)。将所得悬浮液通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯萃取滤饼。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体5-3。LCMS:471.4[M+Na]+.
中间体5-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((2S,3S)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丁基)(2-氯苯基)磷酸酯：
在室温下，经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(18.9μL，117μmol)加入到剧烈搅拌的1,2,4-三唑(16.2mg，234μmol)、三乙胺(32.6μL，234μmol)和四氢呋喃(0.2mL)的混合物中。30分钟后，依次加入中间体1-4(37.4mg，113μmol)、四氢呋喃(0.5mL)和1-甲基咪唑(8.6μL，110μmol)。60分钟后，经由注射器加入中间体5-3(36.2mg，80.7μmol)的四氢呋喃(0.7mL)溶液。经由注射器加入1-甲基咪唑(20μL，250μmol)。22小时后，依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体5-4。LCMS:951.5.
实施例5：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((2S,3S)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丁基)磷酸氢酯(5)：
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃溶液中，242μl，240μmol)加入到中间体5-4(76.8mg，80.6μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(29.5mg，242μmol)、四氢呋喃(0.1mL)和水(72.6μL，4.03mmol)的搅拌混合物中，并将所得混合物加热至50℃。1小时后，将所得混合物冷却至室温，并且依次加入三甲基氯硅烷(30.7μL，242μmol)和浓盐酸(300μL，3.6mmol)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(s,1H),7.39–7.33(m,2H),7.33–7.20(m,4H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.73(d,J＝11.7Hz,1H),4.58(d,J＝11.6Hz,1H),4.39–4.30(m,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,1H),4.24–4.17(m,1H),4.17–4.04(m,2H),4.04–3.91(m,1H),3.67–3.54(m,2H),3.54–3.46(m,1H),3.46–3.36(m,1H),1.57–1.46(m,2H),1.40–1.21(m,30H),1.11(d,J＝5.9Hz,3H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:800.4[M-H]-.
中间体6-1：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-磺酰六氢苯并[d][1,3,2]噁噻磷醇-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-腈：
在室温下，在2分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(609μL，4.07mmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-4(1.00g，3.02mmol)、(2R,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-((全氟苯基)巯基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]噁噻磷酰2-硫化物(1.75g，3.92mmol)和乙腈(24.0mL)的混合物中。10分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。将有机层用水(70mL)洗涤，并将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体6-1。LCMS:578.2.
中间体6-2：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-氧代-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]噁噻磷醇-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-腈：
在室温下将二氧化硒(316mg，2.84mmol)加入到剧烈搅拌的中间体6-1(1.57g，2.71mmol)于乙腈(23.5mL)和水(8.9mL)中的溶液中。60分钟后，加入乙酸乙酯(250mL)，并将所得悬浮液通过硅藻土过滤。滤液的有机层用水和盐水的混合物(1:1v:v，120mL)洗涤，并将水层用乙酸乙酯(75mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体6-2。LCMS:562.2.
中间体6-3：(S)-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲腈：
中间体6-3以类似于中间体2-2的方式使用3-氟-5-甲酰苯甲腈代替苯甲醛进行合成。LCMS:491.4.
实施例6：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)(甲基)氨基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(6)：
在室温下，经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(17.4μL，116μmol)加入到剧烈搅拌的中间体6-2(21.8mg，38.8μmol)、中间体6-3(19.0mg，38.8μmol)和四氢呋喃(0.35mL)的混合物中。55分钟后，经由注射器加入浓盐酸(250μL，3.0mmol)。2小时后，所得混合物通过反相制备HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，随后通过硅胶快速柱色谱(0-70％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到化合物6。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝9.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.98–4.74(m,1H),4.60(s,1H),4.40–4.34(m,1H),4.33–4.28(m,1H),4.24–3.37(m,8H),2.24(s,3H),1.62–1.48(m,2H),1.42–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:844.2.
中间体7-1：(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯：
在0℃下，将4-甲苯磺酰氯(929mg，4.87mmol)加入到(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷基氧基)丙-2-醇(1.40g，3.04mmol)(Xia，J.；Hui，Y.-Z.Tetrahedron:Asymmetry 1997，8，3131)、N,N-二异丙基乙胺(848μL，4.87mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(37.2mg，304μmol)、和二氯甲烷(7.0mL)的搅拌混合物中。2分钟后，将所得混合物升温至室温。170分钟后，加入4-(二甲基氨基)吡啶(67.0mg，548μmol)。30分钟后，将所得混合物加热至65℃。17小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(120mL)、乙酸乙酯(20mL)和氯化氢水溶液(2.0M，5mL)。将有机层依次用水(100mL)以及水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(5:1v:v，100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至50％二氯甲烷于己烷中)纯化，得到中间体7-1。LCMS:635.4[M+Na]+.
中间体7-2：(R)-(2-(苯甲硫基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷：
在室温下，通过注射器将双(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(1.0M于四氢呋喃中，367μL，370μmol)加入到剧烈搅拌的苄硫醇(43.1μL，367μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液中。4分钟后，加入中间体7-1，并将所得混合物加热至90℃。30分钟后，将所得混合物冷却至室温。依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至8％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体7-2。LCMS:587.4[M+Na]+.
中间体7-3：(S)-2-(苯甲硫基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，194μL，190μmol)加入到中间体7-2(46.3mg，81.9μmol)于四氢呋喃(0.2mL)中的搅拌溶液中。40分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)、乙醚(10mL)和乙酸乙酯(5mL)。将有机层用水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至9％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体7-3。LCMS:473.4[M+Na]+.
实施例7：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苯甲硫基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(7)
化合物7以类似于化合物5的方式使用中间体7-3代替中间体5-3进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.40–7.18(m,7H),4.84–4.73(m,1H),4.44–3.39(m,12H),2.96–2.85(m,1H),1.68–1.43(m,2H),1.30(d,J＝3.1Hz,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:802.4[M-H]-.
中间体8-1：甲基(2R，3R)-2,3-二羟基丁酸酯：
在0℃下，将亚硝酸钠(3.13g，45.5mmol)在水(4.76mL)中的溶液在30分钟内经由加料漏斗加入到D-别苏氨酸(5.00g，41.9mmol)在浓硫酸(1.26mL，2.21mmol)和水(10.2mL)中的搅拌混合物中，并将所得混合物温热至室温。23小时后，将所得混合物减压浓缩，并将残余物用乙醇(95.2mL)混悬。过滤所得悬浮液，并将滤液浓缩至约24mL的体积。加入乙醇(47.6mL)，并将所得悬浮液通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，并通过在减压下从甲醇和甲苯的混合物(1:1v:v，47.6mL)中浓缩来共沸干燥残余物。将残余物溶解于甲醇(28.6mL)中并将所得混合物在室温下搅拌。经由注射器加入氯化氢溶液(3.0M于甲醇中，50.0mL，150mmol)。16小时后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体8-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.25(d,J＝3.7Hz,1H),4.09(qd,J＝6.5,3.7Hz,1H),3.85(s,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例8：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((2S,3R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(8)：
化合物8以类似于化合物5的方式使用中间体8-1代替甲基(2S,3R)-2,3-二羟基丁酸甲酯进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.34(d,J＝7.0Hz,2H),7.31–7.26(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.17(d,J＝4.7Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.71(d,J＝11.7Hz,1H),4.61(d,J＝11.7Hz,1H),4.42–4.28(m,1H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.13–3.97(m,2H),3.97–3.88(m,1H),3.65–3.59(m,1H),3.59–3.36(m,3H),1.56–1.45(m,2H),1.41–1.24(m,30H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:800.4[M-H]-.
中间体9-1：(S)-2-(5,6--二氯异吲哚啉-2-基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
在室温下依次将中间体1-2(93.0mg、271μmol)、四氢呋喃(1.5mL)、和N,N-二异丙基乙胺(120μL、690μmol)加入到1,2-二(溴甲基)-4,5-二氯苯(90.7mg、273μmol)(Xu，F.；Peng，L.；Shinohara,K.；Morita，T.；Yoshida，S.；Hosoya，T.；Orita，A.；Otera，J.J.Org.Chem.2014，79，11592)中，剧烈搅拌所得混合物并加热至65℃。3小时后，将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至9％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体9-1。LCMS:514.3.
实施例9：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(9)：
在0℃下，在2分钟内经由注射器将2-叔-丁基亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂膦(22.2μL，76.6μmol)加入到剧烈搅拌的中间体9-1(21.2mg，35.6μmol)、中间体6-2(20.0mg，35.6μmol)和四氢呋喃(0.35mL)的混合物中。1分钟后，将所得混合物升温至室温。14分钟后，在1分钟内通过注射器加入2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂膦(20.7μL，71.3μmol)。32分钟后，将所得混合物加热至50℃。25分钟后，将所得混合物冷却至室温，依次加入水(50μL)和浓盐酸(300μL,3.6mmol)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物9。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(s,1H),7.59(s,2H),7.13(d,J＝4.9Hz,1H),7.10(d,J＝4.6Hz,1H),4.95–4.73(m,5H),4.44–4.34(m,1H),4.28–4.09(m,5H),3.96–3.73(m,3H),3.53–3.42(m,2H),1.64–1.50(m,2H),1.40–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:866.3[M-H]-.
中间体10-1：(S)-2-((3-氯-4-氟代苄基)氨基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
在室温下，将3-氯-4-氟苯甲醛(55.7mg，351μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(80.4mg，234μmol)、无水硫酸钠(49.9mg，1.17mmol)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物中，并将所得混合物加热至60℃。180分钟后，将所得混合物冷却至室温。103分钟后，依次加入硼氢化钠(44.3mg，1.17mmol)和甲醇(2.0mL)。360分钟后，依次添加乙酸乙酯(60mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)和盐水(20mL)。将有机层依次用水(20mL)以及水和盐水的混合物(1:1v:v，20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0-25％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体10-1。LCMS:486.3.
中间体10-2：(S)-N-(3-氯-4-氟代苄基)-N-(1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)乙酰胺：
在室温下通过注射器将乙酸酐(5.8μL，62μmol)添加到中间体10-1(30.0mg，61.7μmol)、三乙胺(25.8μL，185μmol)和二氯甲烷的搅拌混合物中。30分钟后，将所得混合物通过硅胶以快速柱色谱法(0-100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体10-2。LCMS:550.4[M+Na]+.
实施例10：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(N-(3-氯-4-氟代苄基)乙酰氨基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(10)：
在室温下，在1分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(8.0μL,53μmol)加入到剧烈搅拌的中间体6-2(15.0mg，26.7μmol)、中间体10-2(14.1mg，26.7μmol)和四氢呋喃(0.70mL)的混合物中。25分钟后，依次加入水(50μL)和浓盐酸(250μL，3.0mmol)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到以化合物10，与酰胺旋转异构体形成2.4:1的混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,0.37H),8.03(s,0.63H),7.48–7.04(m,5H),4.96–2.99(m,14H),2.25(s,1.9H),2.01(s,1.1H),1.59–1.19(m,30H),0.96–0.82(m,3H).LCMS:879.4[M-H]-.
中间体11-1：(S)-2-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)异吲哚啉-1-酮：
在室温下，将邻苯二甲醛(21.5mg,160μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(50.0mg，146μmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中。2分钟后，经由注射器加入乙酸(41.7μL,728μmol)，并将所得混合物加热至50℃。45分钟后，将所得混合物冷却至室温，并且依次添加饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)和乙酸乙酯(60mL)。将有机层依次用水和盐水的混合物(3:1v:v，40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至8％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体11-1。
LCMS:460.4.
实施例11：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十八烷氧基)-2-(1-氧异吲哚啉-2-基)丙基)磷酸氢酯(11)：
化合物11以类似于化合物10的方式使用中间体11-1代替中间体10-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.52–7.43(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.24–7.15(m,1H),4.95–4.48(m,3H),4.38–3.93(m,7H),3.81–3.64(m,2H),3.53–3.32(m,2H),1.59–1.06(m,32H),1.08–0.82(m,3H).LCMS:811.4[M-H]-.
中间体12-1：(R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙醇：
在室温下，将1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(787mg，1.86mmol)添加到搅拌的(S)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇(403mg，928mmol)的溶液中。70分钟后，依次加入乙醚(100mL))、乙酸乙酯(25mL)、硫代硫酸钠水溶液(1.0M，5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)。将有机层依次用水(60mL)、水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(100mL)和水(60mL)洗涤；用无水硫酸镁干燥；过滤；将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体12-1。LCMS:455.4[M+Na]+.
中间体12-2：(3R)-3-(苄氧基)-4-(十八烷氧基)丁-2-醇(在硅胶上较快洗脱的非对映体)：
中间体13-1：(3R)-3-(苄氧基)-4-(十八烷氧基)丁-2-醇(在硅胶上较慢洗脱的非对映体)：
在-10℃下，将中间体12-1(327mg，755μmol)溶液在四氢呋喃(8.0mL)中的溶液在3分钟内经由管道添加到0℃的甲基溴化镁溶液(3.2M，在2-甲基四氢呋喃中，1.20mL，3.8mmol)中。120分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙醚(100mL)。将有机层用水(60mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至4.5％四氢呋喃于己烷中)纯化，得到中间体12-2(较快洗脱的非对映体)和中间体13-1(较慢洗脱的非对映体)。中间体12-2：LCMS:471.4[M+Na]+。中间体13-1：LCMS:471.4[M+Na]+。
实施例12：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((3R)-3-(苄氧基)-4-(十八烷氧基)丁-2-基)磷酸氢酯(12)：
化合物12以类似于化合物10的方式使用中间体12-2代替中间体10-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.36–7.20(m,6H),7.16(d,J＝4.7Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.67(d,J＝11.8Hz,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,1H),4.39–4.30(m,1H),4.29–4.02(m,3H),3.79–3.37(m,6H),1.63–1.47(m,2H),1.41–1.21(m,33H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:800.4[M-H]-.
实施例13：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((3R)-3-(苄氧基)-4-(十八烷氧基)丁-2-基)磷酸氢酯(13)：
化合物13以类似于化合物10的方式使用中间体13-1代替中间体10-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.26–7.20(m,2H),7.16(d,J＝4.7Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.72(s,1H),4.68(d,J＝11.7Hz,1H),4.48–4.39(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.30–4.16(m,2H),4.16–4.05(m,1H),3.80–3.39(m,5H),1.61–1.48(m,2H),1.43–1.21(m,33H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:800.4[M-H]-.
中间体14-1：(S)-2-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮：
在室温下，将乙基1,3-二氧代异吲哚啉-2-羧酸酯(35.1mg，160μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(55.0mg，160μmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中。15.5小时后，将所得混合物加热至65℃。75分钟后，将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至12％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体14-1。LCMS:496.4[M+Na]+.
实施例14：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氨基甲酰)苯甲酸(14)
实施例15：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(15)：
化合物14和化合物15以类似于化合物10的方式使用中间体14-1代替中间体10-2进行合成。化合物14：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.56(m,1H),7.56–7.51(m,1H),7.51–7.45(m,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.38–4.34(m,1H),4.34–4.25(m,2H),4.24–4.14(m,1H),4.14–4.04(m,1H),4.02–3.95(m,2H),3.62(dd,J＝9.8,5.6Hz,1H),3.56(dd,J＝9.8,6.7Hz,1H),3.52–3.42(m,2H),1.62–1.50(m,2H),1.42–1.19(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:843.4[M-H]-.化合物15:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.84–7.79(m,2H),7.79–7.73(m,2H),7.28–7.12(m,2H),4.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.42–3.91(m,7H),3.90–3.32(m,4H),1.78–1.03(m,32H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:825.4[M-H]-.
中间体16-1：(S)-3-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氨基)苯甲腈：
在50℃下，在1分钟内通过注射器将叔丁醇钠溶液(2.0M在四氢呋喃中，177μL，350μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(105mg，305μmol)、3-溴苯甲腈(55.5mg，305μmol)和[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)-2-(2'-甲基氨基-1,1'-联苯基)]甲磺酸钯(II)(15.9mg，17.3μmol)在1,4-二氧戊环(1.3mL)中的混合物中，并将所得混合物加热至100℃。35分钟后，将所得混合物冷却至室温，并且依次添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和乙酸乙酯(50mL)。将有机层用水和盐水的混合物(1:1v:v，30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至28％乙酸乙酯于二氯甲烷中)纯化，得到中间体16-1。LCMS:445.4.
实施例16：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基苯氧基)氨基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(16)：
化合物16以类似于化合物10的方式使用中间体16-1代替中间体10-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),6.95–6.87(m,2H),6.85(dt,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.42–4.32(m,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.19(ddd,J＝11.6,5.2,3.1Hz,1H),4.07(dt,J＝11.8,4.8Hz,1H),3.93(t,J＝5.8Hz,2H),3.77–3.66(m,1H),3.55–3.42(m,4H),1.64–1.47(m,2H),1.41–1.23(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:796.4[M-H]-.
中间体17-1：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇苯甲酸酯：
室温下，通过注射器将苯甲酰氯(38.0μL，327μmol)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(137mg，297μmol)、三乙胺(124μL，892μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(7.3mg，60μmol)和二氯甲烷(1.2mL)的搅拌混合物中。40分钟后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至8％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体17-1。LCMS:585.4[M+Na]+.
中间体17-2：(S)-1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基苯甲酸酯：
在室温下，经由注射器将三乙胺三氢氟酸盐(485μL,2.97mmol)加入到剧烈搅拌的中间体17-2(72.2mg，128μmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中。14小时后，依次加入乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层依次用水(2×40mL)以及饱和碳酸氢钠水溶液与盐水的混合物(5:1v:v，40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至35％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体17-2。LCMS:471.4[M+Na]+.
实施例17：(2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基苯甲酸酯(17)：
化合物17以类似于化合物5的方式使用中间体17-2代替中间体5-3进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),8.04–7.98(m,2H),7.62–7.55(m,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.38–5.24(m,1H),4.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),4.32–4.22(m,1H),4.23–4.08(m,4H),3.76–3.66(m,2H),3.57–3.40(m,2H),1.58–1.46(m,2H),1.41–1.16(m,30H),0.99–0.80(m,3H).LCMS:800.4[M-H]-.
中间体18-1：(R)-1-(十八烷氧基)-3-苯氧基丙-2-醇：
将三苯基膦(80.0mg，0.305mmol)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(109mg，0.237mmol)、苯酚(41.0mg，0.436mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.0750mL，0.359mmol)于四氢呋喃(2mL)即THF中的0℃冷却溶液中。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌24小时，此时减压除去溶剂，并将粗产物吸附到硅胶上，将该粗产物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到(S)-叔丁基二甲基(3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙氧基)硅烷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33–7.22(m,2H),7.03–6.90(m,3H),4.43(q,J＝5.1Hz,1H),3.89–3.79(m,2H),3.67(qd,J＝10.4,4.9Hz,2H),3.49(td,J＝6.5,1.9Hz,2H),1.63–1.53(m,2H),1.27(s,30H),0.90(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H).
将四正丁基氟化铵于四氢呋喃(0.500mL，0.500mmol)中的1M溶液加入到(S)-叔丁基二甲基(3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙氧基)硅烷(84.0mg，0.157mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌一小时，此时将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用3*水洗涤，随后饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体18-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.17(m,2H),7.12–6.94(m,3H),4.50(dq,J＝6.2,4.7Hz,1H),3.92(qd,J＝11.8,4.7Hz,2H),3.79–3.62(m,2H),3.49(td,J＝6.6,1.3Hz,2H),1.59(q,J＝6.9Hz,2H),1.28(s,30H),0.93–0.87(m,3H).
中间体18-2：(R)-二(4-硝基苯基)(1-(十八烷氧基)-3-苯氧基丙-2-基)磷酸酯：
在0℃下，经由注射器将三乙胺(25μL,18μmol)加入到中间体18-1(31mg，73.7μmol)、4-硝基苯基二氯磷酸酯(46.8mg，18.3μmol)和二氯甲烷(2.0mL)的搅拌混合物中。60分钟后，将所得混合物升温至室温。30分钟后，依次加入4-硝基苯基二氯磷酸酯(27.0mg，105μmol)和三乙胺(20.0μL，143μmol)。30分钟后，依次加入4-硝基苯酚(56mg，0.43mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。18小时后，依次加入乙醚(60mL)和柠檬酸水溶液(10重量％，10mL)。将有机层用水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体18-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(dd,J＝9.0,1.4Hz,4H),7.36(dt,J＝9.1,1.4Hz,4H),7.32–7.22(m,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.89–6.83(m,2H),4.71–4.54(m,3H),3.67(dd,J＝10.2,4.0Hz,1H),3.59(dd,J＝10.2,6.2Hz,1H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),1.55(t,J＝6.9Hz,2H),1.27(d,J＝2.9Hz,30H),0.97–0.85(m,3H).
中间体18-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(4-硝基苯基)((R)-1-(十八烷氧基)-3-苯氧基丙-2-基)磷酸酯：
将中间体18-2(23mg，31μmol)、中间体1-4(11.3mg，34μmol)、氯化镁(17mg，0.18mmol)和四氢呋喃(1mL)的剧烈搅拌混合物在室温下进行搅拌。30分钟后，添加N,N-二异丙基乙胺(30μL，0.17mmol)。18小时后，将所得混合物在减压下通过硅胶吸附，并通过硅胶以快速柱色谱法(0至4％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到中间体18-3。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.10–7.99(m,2H),7.89(s,1H),7.32–7.15(m,4H),7.04–6.84(m,4H),6.74(dd,J＝14.7,4.6Hz,1H),5.38(dd,J＝14.6,6.6Hz,1H),4.95(ddd,J＝14.3,6.6,3.6Hz,1H),4.60(ddd,J＝10.1,6.9,4.2Hz,2H),4.45–4.22(m,4H),3.56(dd,J＝5.1,3.8Hz,2H),3.41(td,J＝6.5,2.5Hz,2H),1.70(d,J＝1.2Hz,3H),1.49(t,J＝6.7Hz,2H),1.39(d,J＝2.4Hz,3H),1.28(d,J＝9.9Hz,30H),0.93–0.83(m,3H).
实施例18：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-(十八烷氧基)-3-苯氧基丙-2-基)磷酸氢酯(18)：
室温下，经由注射器将氢氧化钠水溶液(2.0M，60μL，120μmol)加入到剧烈搅拌的中间体18-3(11mg，11.8μmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中，并将所得混合物加热至50℃。4.5小时后，将所得混合物冷却至室温。逐滴加入浓盐酸水溶液(12M)直到pH达到1。将该溶液在室温下搅拌18小时，此时通过滴加三乙胺将pH升高至8，然后将反应混合物在pH3.5的磷酸盐缓冲液和3:2的2-甲基四氢呋喃:乙酸乙酯之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，并通过反相制备HPLC(甲醇/水+0.1％三氟乙酸)纯化，得到化合物18。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.29–7.13(m,5H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),4.80(d,J＝4.7Hz,1H),4.56(d,J＝7.4Hz,1H),4.35(s,1H),4.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.05(dd,J＝51.4,17.4Hz,4H),3.79–3.52(m,4H),3.52–3.40(m,3H),1.53(s,2H),1.29(d,J＝9.6Hz,35H),0.92(t,J＝6.6Hz,4H).LCMS:774.1.
中间体19-1：3-(十六烷基硫基)丙-1-醇：
在室温下向3-巯基-1-丙醇(829mg，9mmol)和1-溴代十六烷(916mg，3mmol)在DMSO(3mL)和THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化钾(KOH)粉末(673mg，12mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。冷却后，将混合物倒入冰水中，用DCM萃取。将萃取物浓缩，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷，1:2)纯化，得到产物，为固体。
中间体19-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(3-(十六烷基硫基)丙基)磷酸酯：
向1,2,4-三唑(43mg，0.62mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)的无水THF(0.4mL)溶液中加入2-氯苯基二氯磷酸酯(76mg，0.31mmol)的THF(0.4mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中依次加入另外的THF(1.2mL)、核苷(77mg，0.232mmol)和1-甲基咪唑(26mg，0.31mmol)。1小时后，将3-(十六烷基硫基)丙-1-醇(75mg，0.235mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。将溶剂除去，并将残余物通过硅胶快速色谱法(0-15％MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到化合物。
实施例19：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(十六烷基硫基)丙基)磷酸氢酯(19)：
将1,1,3,3-四甲基胍(156mg，1.35mmol)和顺-2-吡啶醛肟(275g，2.25mmol)的THF(2mL)溶液加入到19-2(185mg，0.225mmol)的THF(4mL)溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法用0-50％MeOH的DCM溶液纯化，得到中间体。
将上述中间体溶解于THF(1.5mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液(0.3mL)。除去冷浴，将反应物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释，并过滤。该溶液通过硅胶柱色谱法用(0-40％甲醇于DCM中)进行纯化，以得到产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),4.38(m,1H),4.29(m,1H),4.20–3.98(m,2H),3.91–3.79(m,2H),2.47(m,4H),1.84–1.70(m,2H),1.52(m,2H),1.29(d,J＝3.6Hz,28H),0.98–0.83(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.43。MS:670.19(M+1).
中间体20-1：2-(十六烷氧基)乙烷-1-醇：
在0℃下向乙二醇(838mg，13.5mmol)的无水DMF(6mL)溶液中分次加入NaH(60％油分散液，172mg，4.5mmol)，并且混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-溴十六烷(916mg，3mmol)和KI(498mg，3mmol)，并将混合物在95℃加热4小时。
冷却后，将混合物倒入冰水中，用DCM萃取。合并萃取液，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷，1:2)纯化，得到产物，为固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.75(dd,J＝5.2,4.0Hz,2H),3.62–3.53(m,2H),3.49(t,J＝6.7Hz,2H),1.81(s,2H),1.67–1.54(m,2H),1.28(s,28H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体20-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(2-(十六烷氧基)乙基)磷酸酯：
中间体20-2以类似于19-2的方式使用中间体2-(十六烷氧基)乙-1-醇进行合成。
实施例20：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-(十六烷氧基)乙基)磷酸氢酯(20)：
化合物20以类似于化合物19的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),7.50(s,1H),7.18(s,1H),4.75(s,1H),4.49–4.00(m,6H),3.64(s,2H),3.49(m,2H),1.57(m,2H),1.47–1.15(m,26H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ-0.93.MS:640.25(M+1).
中间体21-1：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(2-(十六烷氧基)乙基)磷酸酯：
中间体21-1以类似于19-2的方式使用中间体2-(十八烷氧基)乙-1-醇进行合成。
实施例21：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-(十八烷氧基)乙基)磷酸氢酯(21)：
化合物21以类似于化合物19的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H),4.77(m,1H),4.38(t,J＝4.6Hz,1H),4.33–4.14(m,3H),4.09–3.99(m,2H),3.61(m,2H),3.48(m,2H),1.55(m,2H),1.40–1.18(m,30H),0.98–0.84(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.24.MS:668.25(M+1).
中间体22-1：(S)-1-(苄氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇：
将叔丁基二苯基甲硅烷基氯(3.59g，13.1mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液加入到咪唑(897mg，13.2mmol)和1-O-苄基丙三醇1(2g，11mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相,经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-50乙酸乙酯于己烷中)纯化以提供无色油状产品。
中间体22-2：(R)-(3-(苄氧基)-2-(十八烷氧基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
将NaH(60％油状物分散体，88mg，2.29mmol)悬浮于THF(6ml)中并冷却至0℃。在30秒内加入1-O-十八烷基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-sn-甘油(275mg，0.654mmol)的THF(2.5ml)溶液。30分钟后，在0℃下加入1-溴代十八烷(872mg，2.62mmol)的THF(2.5ml)溶液。将混合物回流加热12小时。然后，用水(15ml)淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-60％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到产物。
中间体22-3：(S)-3-(苄氧基)-2-(十八烷氧基)丙-1-醇：
将前一步骤中获得的中间体22-2(96mg，0.143mmol)溶于1mL THF中，加入1N TBAF的THF溶液(1N，0.214mL，0.214mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。然后加入水(2.5mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0至60％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到产物。
中间体22-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-3-(苄氧基)-2-(十八烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯：
中间体22-4以类似于19-2的方式使用中间体22-3进行合成。
实施例22：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(苄氧基)-2-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(22)：
将中间体22-4(111mg，0.118mmol)溶解于THF(2.5mL)中，并在0℃下加入0.5NNaOH(0.9mL)。将混合物在50°℃搅拌2.5小时。在0℃下用2N HCl中和混合物。将混合物用甲醇稀释，并加入Na2SO4。将混合物过滤并将滤液蒸发，得到残余物。
将残余物溶解于THF(0.5mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液(0.1mL)。除去冷浴，将反应物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释，并过滤。将滤液蒸发得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％MeOH于DCM中)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.36–7.20(m,5H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.92(d,J＝4.7Hz,1H),4.50(s,2H),4.36(m,1H),4.25(m,1H),4.11(m,2H),3.95–3.81(m,2H),3.68–3.43(m,4H),1.50(m,2H),1.28(d,30H),0.98–0.85(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.49.
中间体23-1：(R)-(3-(苄氧基)-2-(十六烷氧基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
中间体23-1以类似于22-2的方式使用1-溴代十六烷作为烷化剂进行合成。
中间体23-2：(S)-3-(苄氧基)-2-(十六烷氧基)丙-1-醇：
中间体23-2以类似于22-3的方式使用中间体23-1进行合成。
中间体23-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-3-(苄氧基)-2-(十六烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯：
中间体23-3以类似于中间体19-2的方式使用中间体23-2进行合成。
实施例23：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(苄氧基)-2-(十六烷氧基)丙基)磷酸氢酯(23)：
化合物23以类似于化合物22的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11(d,J＝10.2Hz,1H),7.41(m,1H),7.36–7.09(m,6H),4.74(m,1H),4.53(m,1H),4.38(s,1H),4.19(m,2H),4.12–3.86(m,1H),3.76–3.48(m,2H),1.68–1.47(m,2H),1.45–1.19(m,26H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.35.
中间体24-1：(R)-(3-(苄氧基)-2-(十四烷氧基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
中间体24-1以类似于22-2的方式使用1-溴代十四烷作为烷化剂进行合成。
中间体24-2：(S)-3-(苄氧基)-2-(十六烷氧基)丙-1-醇：
中间体24-2以类似于19-2的方式使用中间体24-1进行合成。
中间体24-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-3-(苄氧基)-2-(十八烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯：
中间体24-3以类似于19-2的方式使用中间体24-2进行合成。
实施例24：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(苄氧基)-2-(十四烷氧基)丙基)磷酸氢酯(24)：
化合物24以类似于化合物22的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(s,1H),7.37–7.17(m,5H),7.03(t,J＝4.2Hz,1H),7.00–6.94(m,1H),4.50(s,2H),4.36(m,1H),4.25(m,1H),4.12(m,2H),3.89(m,1H),3.72–3.45(m,3H),1.50(m,2H),1.28(d,22H),0.91(t,J＝6.2Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.38。
中间体25-1：制备3-正壬氧基丙-1-醇：
在0℃下，向1,3-丙二醇(1.03g，13.5mmol)的无水DMF(6mL)溶液中分批加入NaH(60％油状物分散体；172mg，4.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-溴代壬烷(621mg，3mmol)和KI(498mg，3mmol)，并将混合物在95℃下加热4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷，1:2)纯化以得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(t,J＝5.2Hz,1H),3.51–3.36(m,5H),1.63(m,2H),1.47(m,2H),1.26(d,14H),0.91–0.79(m,3H).
中间体25-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(3-(正壬氧基)丙基)磷酸酯：
中间体25-2以类似于19-2的方式使用中间体3-(正壬氧基)丙-1-醇进行合成。
实施例25：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(正壬氧基)丙基)磷酸氢酯(25)：
化合物25以类似于化合物19的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.32(d,J＝4.7Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(m,1H),4.31–4.19(m,2H),4.18–4.06(m,1H),3.98(m,2H),3.51(m,2H),3.41(m,2H),1.87(m,2H),1.53(m,2H),1.42–1.17(m,12H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.22.MS:556.11(M+1).
中间体26-1：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(2-(辛氧基)乙基)磷酸酯：
中间体26-1以类似于19-2的方式使用中间体2-(辛氧基)乙-1-醇进行合成。MS:568.17(M+1).
实施例26：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-(辛氧基)乙基)磷酸氢酯(26)：
化合物26以类似于化合物19的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(s,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.3Hz,1H),4.43–4.31(m,1H),4.25(mz,2H),4.15(m,1H),4.05–3.95(m,2H),3.65–3.56(m,2H),3.47(m,2H),3.33(m,2H),1.62–1.48(m,2H),1.29(d,10H),0.94–0.81(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.13.MS:528.07(M+1).
中间体27-1：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(2-(十一烷氧基)乙基)磷酸酯：
中间体27-1以类似于19-2的方式使用中间体2-(十一烷氧基)乙-1-醇进行合成。
实施例27：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-(十一烷氧基)乙基)磷酸氢酯(27)：
化合物27以类似于化合物19的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.37(m,1H),4.30–4.20(m,2H),4.13(m,1H),3.99(m,2H),3.63–3.55(m,2H),3.46(m,2H),3.33(m,4H),1.54(m,2H),1.28(s,16H),0.96–0.86(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.17(t,J＝6.3Hz).MS:570.16(M+1).
实施例28：O-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基O-((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)S-(R)-硫代磷酸酯(28)：
在室温下，在1分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.8μL，85.5μmol)加入到剧烈搅拌的中间体6-1(24.7mg，3.02μmol)、(2S)-2-苄氧基-3-十八烷氧基-丙-1-醇(37.2mg，85.5μmol)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物中。30分钟后，加入浓盐酸(0.18mL)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物28。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.39–7.18(m,5H),6.98–6.90(m,2H),4.95(t,J＝4.1Hz,1H),4.79(d,J＝2.8Hz,1H),4.60(s,1H),4.50–4.30(m,2H),4.29–4.14(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.55–3.48(m,3H),3.45–3.37(m,3H),3.20–3.13(m,1H),1.52(s,2H),1.29(d,J＝8.3Hz,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:802.4.
中间体29-1：(R)-2-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-5-甲基间苯二甲腈：
在0℃下，经由注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液(1.0M于四氢呋喃中，490μL，490μmol)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(150mg，327μmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的搅拌溶液中。5分钟后，经由注射器加入5-(碘甲基)间苯二甲腈(437mg，1.63mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液，并将所得混合物升温至室温。16小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体29-1。LCMS:621.5[M+Na]+.
中间体29-2：(S)-2-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-5-甲基间苯二甲腈：
中间体29-2以类似于中间体2-2的方式使用中间体29-1代替中间体2-1进行合成。LCMS:507.4[M+Na]+.
中间体29-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)-2-((2,6-二氰基-4-甲基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯：
中间体29-3和中间体26-3以类似于中间体23-2的方式使用中间体29-2代替中间体23-1进行合成。LCMS:988.4.
实施例29：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(2,6-二氰基-4-甲基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(29)：
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，300μL，300μmol)加入到剧烈搅拌的中间体29-3(23.6mg，23.9μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(29.2mg，239μmol)、水(45.0μL，2.50mmol)和四氢呋喃(0.1mL)的混合物中。82分钟后，依次加入三甲基氯硅烷(38.2μL，301μmol)和浓盐酸(300μL，3.60mmol)。140分钟后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物29。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.90–7.70(m,2H),7.32–7.23(m,1H),7.21–7.12(m,1H),5.00–4.62(m,3H),4.57–3.40(m,9H),2.37(s,3H),1.56–1.04(m,32H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:836.4[M-H]-.
中间体30-1：(S)-N-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)苯甲酰胺：
在室温下，经由注射器将苯甲酰氯(10.1μL,87.3μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(30.0mg,87.3μmol)、三乙胺(36.5μL,262μmol)和二氯甲烷(0.8mL)的混合物中。30分钟后，将所得混合物通过硅胶以快速柱色谱法(0-65％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体30-1。LCMS:470.4[M+Na]+.
实施例30：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-苯甲酰氨基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(30)：
化合物30以类似于化合物6的方式使用中间体30-1代替中间体6-3进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.45(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.7Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.29(m,2H),4.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.16(dt,J＝8.2,4.0Hz,1H),4.12–4.04(m,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),3.62–3.25(m,4H),1.61–1.49(m,2H),1.41–1.20(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:799.4[M-H]-.
中间体31-1：(S)-2-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氨基)苯甲酸：
在室温下，将磷酸钾(48.2mg，227μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(30.0mg，87.3μmol)、碘化亚铜(I)(5.0mg，26μmol)、2-溴苯甲酸(17.6mg，87.3μmol)、(±)-1,1'-联萘-2,2'-二醇15.0mg，52.4μmol和N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的混合物中。21小时后，将所得混合物加热至100℃。150分钟后，将所得混合物冷却至室温，依次加入乙醚(40mL)、乙酸乙酯(20mL)和柠檬酸水溶液(10重量％，10mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至55％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体31-1。LCMS:462.4[M-H]-.
实施例31：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氨基)苯甲酸(31)：
化合物31以类似于化合物6的方式使用中间体31-1代替中间体6-3进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),7.15–7.00(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(t,J＝7.5Hz,1H),4.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.42–4.33(m,1H),4.29(t,J＝5.3Hz,1H),4.25–4.14(m,1H),4.14–4.04(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.95–3.77(m,2H),3.64(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.57(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),3.46(t,J＝6.5Hz,2H),1.61–1.50(m,2H),1.41–1.22(m,30H),0.95–0.87(m,3H).LCMS:815.4[M-H]-.
中间体32-1：(R)-(2-((3-溴代-5-氟代苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷：
中间体33-1：(R)-((1-((3-溴代-5-氟代苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷：
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，109mg，2.7mmol)加入到剧烈搅拌的(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(500mg，1.09mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中。30分钟后，加入1-溴代-3-(溴甲基)-5-氟代苄基(438mg，1.63mmol)，并将所得混合物升温至室温。9.5小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(6mL)、水(6mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水和盐水的混合物(1:1v:v，30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至8％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体32-1和中间体33-1的混合物。LCMS:667.4[M+Na]+.
中间体32-2：(S)-2-((3-氟-5-(甲磺酰)苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇：
中间体33-2：(S)-1-((3-氟-5-(甲磺酰)苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇：
在室温下，将甲烷亚磺酸钠(47.4mg，465μmol)加入到剧烈搅拌的中间体69-1(200mg，310μmol)、(±)-反式-1,2-二氨基环己烷(14.9μL，124μmol)、三氟甲磺酸铜(I)苯络合物(9.0mg，31μmol)、四氢呋喃(0.2mL)和二甲基亚砜(1.0mL)的混合物中，并将所得混合物加热至110℃。17小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(40mL)、乙酸乙酯(20mL)和氨水溶液(30重量％,10mL)。将有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(0.5mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌。经由注射器加入四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，929μL，930μmol)。30分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体32-2和中间体33-2。中间体32-2：LCMS:531.3.中间体33-2：LCMS:531.3.
实施例32：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氟-5-(甲磺酰)苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(32)：
化合物32以类似于化合物6的方式使用中间体32-2代替中间体6-3进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.56(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.51(dt,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.84(d,J＝13.3Hz,1H),4.78(d,J＝13.2Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,1H),4.42–4.33(m,1H),4.30–4.19(m,2H),4.19–4.05(m,2H),4.05–3.96(m,1H),3.89–3.79(m,1H),3.64–3.52(m,2H),3.47(td,J＝6.6,2.1Hz,2H),3.14(s,3H),1.63–1.50(m,2H),1.41–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:882.4[M-H]-.
实施例33：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-((3-氟-5-(甲磺酰)苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)磷酸氢酯(33)：
化合物33以类似于化合物6的方式使用中间体33-2代替中间体6-3进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.67–7.44(m,2H),7.33–7.22(m,1H),7.21–7.15(m,1H),5.37–5.32(m,1H),4.95–4.68(m,3H),4.41–3.73(m,6H),3.72–3.37(m,4H),3.13(s,3H),1.76–1.40(m,2H),1.37–1.19(m,30H),1.01–0.83(m,3H).LCMS:882.4[M-H]-.
中间体34-1：(S)-4-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-2,6-二甲氧基苯甲腈：
在室温下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，68.1mg，1.70mmol)加入到剧烈搅拌的(R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718)(400mg，682μmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中。23分钟后，依次加入4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈(Li，W；Sun，P.J.Org.Chem.2012,77,8362)(202mg,1.02mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，并将所得混合物加热至90℃。31分钟后，将所得混合物冷却至室温。30分钟后，依次加入2-丙醇(3.0mL)、甲醇(3.0mL)、和浓盐酸(0.6mL)，并将所得混合物加热至50℃。120分钟后，将所得混合物冷却至室温。依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、乙醚(100mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×80mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至45％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体34-1。LCMS:506.4.
中间体34-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)-2-((4-氰基-3,5-二甲氧基苯基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯：
在室温下，在1分钟内经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(625μL，3.80mmol)加入到剧烈搅拌的1,2,4-三唑(557mg，8.07mmol)、三乙胺(1.12mL,8.07mmol)、吡啶(1.0mL)和乙腈(2.5mL)的混合物中。25分钟后，通过注射器加入中间体34-1(1.20g，2.37mmol)、吡啶(5.0mL)和乙腈(1.5mL)的混合物。76分钟后，依次加入中间体1-4(1.89g、5.69mmol)、1-甲基咪唑(567μL、7.12mmol)、和乙腈(2.0mL)。410分钟后，加入柠檬酸(6.0g)的水(80mL)溶液，水层用乙酸乙酯(120mL)萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体34-2。LCMS:1009.5.
实施例34：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-3,5-二甲氧基苯基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(34)：
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃溶液中，3.00mL，3.0mmol)加入到搅拌的中间体34-2(2.02g，2.00mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(733mg，6.00mmol)、四氢呋喃(1.5mL)和水(541μL，30.0mmol)的混合物中，并将所得混合物加热至50℃。18分钟后，将所得混合物冷却至室温。依次加入三甲基氯硅烷(381μL，3.00mmol)和浓盐酸(4.80mL,58mmol)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物34。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),6.34(s,2H),4.87–4.79(m,1H),4.70(d,J＝5.3Hz,1H),4.37(dq,J＝4.5,2.5Hz,1H),4.27(ddd,J＝11.6,5.7,3.0Hz,1H),4.21–4.10(m,4H),3.88(s,6H),3.72(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.66(dd,J＝10.8,5.8Hz,1H),3.56–3.41(m,2H),1.60–1.48(m,2H),1.39–1.23(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:857.4[M-H]-.
中间体35-1：(R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二十一烷-2-醇：
在0℃下，向叔丁基-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]-二苯基-硅烷(2.00g，6.40mmol)(Jiri,P.；Isttan，M.E.Tetrahedron Lett.2006，47，5933)和碘化亚铜(I)(244mg，1.28mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中的混合物中滴加氯(十八烷基)镁(0.5M的THF溶液，19.2mL，9.60mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌2小时。然后在0℃下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，并用乙醚(100mL)稀释。然后将水相用另外的乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗制残余物通过快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体35-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(dt,J＝7.9,1.5Hz,4H),7.47–7.35(m,6H),3.75–3.60(m,2H),3.48(dd,J＝10.0,7.4Hz,1H),1.45–1.16(m,36H),1.07(s,9H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
中间体35-2：(R)-3-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二十一烷-2-醇)氧基)甲基)-5-氟苄腈：
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，516mg，13.5mmol)加入到搅拌的35-1(3.06g，5.39mmol)于四氢呋喃(24mL)中的溶液中。30分钟后，加入3-(溴甲基)-5-氟-苯甲腈(1.73g，8.09mmol)，将所得混合物升温至55℃并搅拌过夜。然后将悬浮液冷却至0℃，用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。然后将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗制残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体35-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73–7.61(m,4H),7.53–7.20(m,9H),4.72(d,J＝12.9Hz,1H),4.56(d,J＝12.9Hz,1H),3.83–3.62(m,2H),3.55–3.46(m,1H),1.73–1.15(m,36H),1.08(s,9H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).
中间体35-3：(S)-3-氟-5-(((1-羟基二十一烷-2-基)氧基)甲基)苯甲腈：
在0℃下，将四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，6.03mL，6.03mmol)加入到搅拌的中间体35-2(3.52g，5.03mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将所得混合物升温至室温并搅拌1小时，此时加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。然后将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗制残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体35-3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(s,1H),7.36(dt,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),4.65(s,2H),3.77(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.63(dd,J＝11.6,6.3Hz,1H),3.55(qd,J＝6.2,3.2Hz,1H),1.85–1.05(m,36H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体35-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)二十一烷基)磷酸酯：
在室温下，经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(505μL，3.07mmol)加入到剧烈搅拌的1,2,4-三唑(455mg，6.59mmol)、三乙胺(919μL，6.59mmol)、乙腈(6mL)和吡啶(6mL)的混合物中。40分钟后，加入中间体35-3(1.42g，3.07mmol)的乙腈(6mL)和吡啶(6mL)溶液，并在室温下搅拌1小时。然后立即加入(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈(864mg,2.61mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌。15小时后，将混合物浓缩，并向所得产物中加入柠檬酸(20mL，20％w/w于水中)、氢氧化钠(5mL，1N)和乙酸乙酯(100mL)。将水相用另外的乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，将粗制残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至15％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体35-4。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.94–7.86(m,1H),7.54–7.32(m,5H),7.24–7.10(m,2H),6.94–6.83(m,1H),6.80–6.70(m,1H),6.37(s,2H),5.44–5.24(m,1H),5.02–4.86(m,1H),4.73–4.30(m,5H),4.29–4.16(m,1H),4.13–4.02(m,1H),3.68–3.52(m,1H),1.69–1.66(m,3H),1.55–1.17(m,39H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:965.4.
中间体35-5：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)二十一烷基)磷酸氢酯：
在室温下，向35-4(2.25g，2.23mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(859mg，6.99mmol)的四氢呋喃(10mL)和乙腈(5mL)溶液中加入氟化铯(1062mg，6.99mmol)的水溶液(2.2mL)。将混合物升温至80℃并搅拌2小时。然后依次加入氢氧化钠(1N，2.5mL)和柠檬酸(20％w/w于水中，12.5mL)，并将混合物用2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的3:2混合物(3×50mL)萃取。然后将混合的有机级分用盐水(50mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至50％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到35-5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.50(s,1H),7.45–7.35(m,2H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),5.41(d,J＝6.6Hz,1H),5.06(dd,J＝6.6,3.2Hz,1H),4.72(d,J＝13.0Hz,1H),4.60–4.54(m,1H),4.52(d,J＝13.1Hz,1H),4.10–4.02(m,2H),3.90–3.73(m,2H),3.59–3.44(m,1H),1.72(s,3H),1.48–1.20(m,39H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:853.5[M-H]-.
实施例35：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)二十一烷基)磷酸氢酯(35)：
将浓盐酸(2.00mL，24.0mmol)加入到35-5(1.71g，2.00mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。3小时后，将反应冷却至0℃，并用氢氧化钠(2.32mL)和磷酸(0.308mL)淬灭。将混合物用2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的3:2混合物(3×50mL)萃取。然后将混合的有机级分用盐水(50mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至50％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到化合物35。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.51(s,1H),7.47–7.36(m,2H),7.26(d,J＝4.7Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.82–4.72(m,2H),4.59(d,J＝13.0Hz,1H),4.39–4.32(m,1H),4.29–4.14(m,2H),4.14–4.03(m,1H),3.98–3.90(m,1H),3.90–3.80(m,1H),3.66–3.55(m,1H),1.57–1.21(m,36H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:813.4[M-H]-.
中间体36-1：(R)-3-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)甲基)-5-氟苄腈：
中间体36-1以类似于中间体33-1的方式使用5-(溴甲基)-3-氟苄腈代替1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯进行制备。LCMS:614.4[M+Na]+.
中间体36-2：(R)-3-氟-5-(2-羟基-3-((十八烷氧基)丙氧基)甲基)苯甲腈：
中间体36-2以类似于中间体2-2的方式使用中间体36-1代替中间体2-1进行制备。LCMS:478.4.
实施例36：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)磷酸氢酯(36)：
化合物36以类似于化合物33的方式使用中间体36-2代替中间体33-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.60–7.37(m,3H),7.24(d,J＝4.4Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),5.38–5.04(m,1H),4.97–3.87(m,9H),3.83–3.40(m,4H),1.64–1.49(m,2H),1.29(d,J＝5.6Hz,30H),0.92(t,J＝6.4Hz,3H).LCMS:829.4[M-H]-.
中间体37-1：(S)-2-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氨基)苯甲酸
在室温下将磷酸钾(48.2mg，227μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(30.0mg，87.3μmol)、碘化亚铜(I)(5.0mg，26μmol)、(±)-1,1'-二(2-萘酚)(15.0mg，52.4μmol)、2-溴苯甲酸(17.6mg，87.3μmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的混合物中。21小时后，将所得混合物加热至100℃。150分钟后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(40mL)、乙酸乙酯(20mL)和柠檬酸水溶液(10重量％，10mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至55％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体37-1。LCMS:462.4[M-Na]-.
实施例37：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氨基)苯甲酸(37)：
化合物37以类似于化合物6的方式使用中间体37-1代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),7.15–7.00(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(t,J＝7.5Hz,1H),4.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.42–4.33(m,1H),4.29(t,J＝5.3Hz,1H),4.25–4.14(m,1H),4.14–4.04(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.95–3.77(m,2H),3.64(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.57(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),3.46(t,J＝6.5Hz,2H),1.61–1.50(m,2H),1.41–1.22(m,30H),0.95–0.87(m,3H).LCMS:815.4[M-H]-.
中间体38-1：(S)-2-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
在室温下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，34.1mg，852μmol)加入到剧烈搅拌的(R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718)(200mg，341μmol)于四氢呋喃(0.7mL)中的溶液中。25分钟后，依次加入2-氟苯甲腈(165mg，1.36mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)，并将所得混合物加热至65℃。30分钟后，用5分钟冷却至室温，依次加入2-丙醇(1.0mL)、甲醇(1.0mL)、三甲基氯硅烷(172μL，1.35mmol)、和浓盐酸(0.1mL)，并将所得混合物加热至50℃。210分钟后，将所得混合物冷却至室温。依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体38-1。LCMS:446.4.
中间体38-2：(S)-2-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)苯甲酸
在室温下，经由注射器将氢氧化钾水溶液(50重量％,200μL,2.6mmol)加入到剧烈搅拌的中间体38-1(49.0mg，110μmol)、乙醇(1.0mL)和于四氢呋喃(0.5mL)的混合物中，并将所得混合物加热至90℃。15小时后，使所得混合物冷却至室温，并依次添加氯化氢水溶液(2.0M，10mL)和水(20mL)。水层依次用乙醚和乙酸乙酯的混合物(2:1v:v，50mL)以及二氯甲烷和2-丙醇的混合物(4:1v:v，50mL)萃取，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至65％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体38-2。LCMS:463.4[M-H]-.
实施例38：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)苯甲酸(38)：
化合物38以类似于化合物6的方式使用中间体38-2代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(s,1H),7.80(t,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.41(m,1H),7.32–6.96(m,4H),4.83–4.48(m,2H),4.40–4.33(m,1H),4.33–4.29(m,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.23(d,J＝4.8Hz,1H),4.20–4.12(m,1H),4.12–4.03(m,1H),3.75(d,J＝4.9Hz,1H),3.71–3.69(m,1H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H),1.55–1.46(m,2H),1.38–1.16(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:816.4[M-H]-.
中间体39-1：(R)-3-氟-5-(2-羟基-3-((十八烷氧基)丙氧基)苯甲腈
在室温下，将碳酸铯(115mg，351μmol)加入到剧烈搅拌的(R)-2-羟基-3-(十八烷氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(J.Med.Chem.2009、52、3408)(100mg，200μmol)、3-氟-5-羟基苄腈(28.9mg，211μmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中，并且将所得混合物加热至90℃。19小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至15％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体39-1。LCMS:464.3.
实施例39：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)磷酸氢酯(39)：
化合物39以类似于化合物33的方式使用中间体39-1代替中间体33-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.11–7.00(m,3H),5.13–4.65(m,1H),4.56–4.44(m,1H),4.40–4.32(m,1H),4.29(t,J＝5.4Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),4.17–4.08(m,2H),3.73–3.61(m,2H),3.49–3.41(m,2H),1.57–1.48(m,2H),1.40–1.18(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:815.4[M-H]-.
中间体40-1：(S)-1-(十八烷氧基)-3-苯氧基丙-2-醇
在0℃下，通过注射器将苯基锂溶液(1.8M，在二丁醚中，1.11mL，2.0mmol)加入到剧烈搅拌的碘化亚铜(I)(191mg，1.00mmol)在乙醚(1.25mL)中的混合物中。30分钟后，依次加入(R)-2-羟基-3-(十八烷氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(J.Med.Chem.2009,52,3408)(100mg，200μmol)和乙醚(1.0mL)，并且将所得混合物升温至室温。22小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(1mL)、氨水溶液(30重量％，10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0-10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体40-1。LCMS:405.4.
实施例40：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((S)-1-(十八烷氧基)-3-苯氧基丙-2-基)磷酸氢酯(40)：
化合物40以类似于化合物33的方式使用中间体40-1代替中间体33-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.27–7.14(m,6H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),5.26–4.65(m,2H),4.48–4.39(m,1H),4.36–4.28(m,1H),4.25(t,J＝5.3Hz,1H),4.00(t,J＝4.3Hz,2H),3.55–3.12(m,3H),2.99–2.91(m,2H),1.58–1.48(m,2H),1.41–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:756.4[M-H]-.
中间体41-1：(R)-6-((2-羟基-3-(十八烷氧基)丙氧基)烟腈
中间体41-1以类似于中间体36-1的方式使用6-氟烟腈代替中间体36-1进行制备。LCMS:447.4.
实施例41：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)磷酸氢酯(41)：
化合物41以类似于化合物33的方式使用中间体41-1代替中间体33-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.93(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.23–7.14(m,1H),6.96–6.90(m,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.61–3.99(m,7H),3.74–3.68(m,2H),3.52–3.40(m,2H),1.60–1.42(m,2H),1.38–1.17(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:798.4[M-H]-.
中间体42-1：(S)-6-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氨基)烟腈
在室温下，将6-氟烟腈(11.9mg，97.8μmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-2(33.6mg，97.8μmol)、N，N-二异丙基乙胺(34.1μL,196μmol)和1-甲基吡咯烷-2-酮(1.2mL)的混合物中，并将所得混合物加热至120℃。18小时20分钟后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至7％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体42-1。LCMS:446.4.
实施例42：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(42)：
化合物42以类似于化合物6的方式使用中间体42-1代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),4.76(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.30(m,2H),4.23(t,J＝5.5Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),4.12–4.02(m,1H),3.98(t,J＝5.5Hz,2H),3.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.46(td,J＝6.5,1.9Hz,2H),1.61–1.48(m,2H),1.41–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:797.4[M-H]-.
中间体43-1：(S)-2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
中间体43-1以类似于中间体36-1的方式使用3-溴代-5-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替4-氯代-2,6-二甲氧基苯甲腈进行制备。LCMS:514.3.
中间体43-2：(S)-2-((5-甲磺酰)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
在室温下，将甲烷亚磺酸钠(22.3mg，219μmol)加入到剧烈搅拌的中间体43-1(75.0mg，146μmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(4.2mg，15μmol)、(±)-反式-1,2-二氨基环己烷(7.0μL，120μmol)、二甲亚砜(1.0mL)和四氢呋喃(0.2mL)的混合物中，并将所得混合物加热至110℃。17小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(40mL)、乙酸乙酯(20mL)和氨水溶液(30重量％,10mL)。将有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体43-2。LCMS:514.3.
实施例43：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-(甲磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(43)：
化合物43以类似于化合物6的方式使用中间体43-2代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.94–4.80(m,2H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.40–4.32(m,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,1H),4.23–4.15(m,1H),4.12–4.05(m,1H),4.04–3.96(m,1H),3.96–3.88(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.60–3.52(m,2H),3.46(td,J＝6.7,2.5Hz,2H),1.62–1.50(m,2H),1.42–1.23(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:867.4.
中间体44-1：(R)-3-氟-5-(((1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，2.92g，73mmol)加入到剧烈搅拌的(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(14.6g，29.2mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中。30分钟后，依次加入3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈(7.81g，36.5mmol)和四氢呋喃(23.5mL)，并将所得混合物加热至65℃。16小时后，将所得混合物冷却至0℃，并且依次加入饱和氯化铵水溶液(8.5mL)、水(8.5mL)、饱和氯化铵溶液(35mL)、盐水(67mL)、和乙醚(400mL)。将有机层用水(125mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至3.5％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体44-1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dt,J＝9.3,1.9Hz,1H),7.26(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),4.78(s,2H),3.82(d,J＝5.5Hz,2H),3.74–3.65(m,1H),3.61(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),3.54(dd,J＝10.3,6.1Hz,1H),3.46(t,J＝6.7Hz,2H),1.67–1.53(m,2H),1.43–1.21(m,30H),1.20–0.95(m,21H),0.95–0.83(m,3H).
中间体44-2：(S)-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
在室温下，通过注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，56.1mL，56mmol)加入到搅拌的中间体44-1(17.8g，28.1mmol)于四氢呋喃(37mL)中的溶液中。60分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(100mL)、盐水(75mL)和乙醚(400mL)。将有机层用水(150mL)洗涤，并将水层用乙醚(150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体44-2。LCMS:478.4.
中间体44-3：(S)-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
在室温下，经由注射器将氢氧化钾水溶液(50重量％,1.90mL，25mmol)加入到剧烈搅拌的中间体44-2(500mg，1.05mmol)、乙醇(8.0mL)和四氢呋喃(3.0mL)的混合物中，并将所得混合物加热至90℃。15小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次添加氯化氢水溶液(2M，10mL)和水(20mL)。将水层依次用乙醚和乙酸乙酯的混合物(2:1v:v，50mL)以及二氯甲烷和2-丙醇的混合物(4:1v:v,50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至65％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体44-3。LCMS:495.4[M-H]-.
实施例44：3-((((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲酸(44)：
化合物44以类似于化合物6的方式使用中间体44-3代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.79(s,1H),7.61–7.47(m,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.7Hz,1H),4.81–4.73(m,2H),4.70(d,J＝12.7Hz,1H),4.40–4.35(m,1H),4.30–4.18(m,2H),4.16–4.07(m,1H),4.06–3.89(m,2H),3.84–3.75(m,1H),3.64–3.52(m,2H),3.49–3.42(m,2H),1.63–1.49(m,2H),1.39–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:850.2.
中间体45-1：(R)-N-(2,3-二羟基丙基)硬脂酰胺
在室温下将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.84mg，25.3mmol)加入到搅拌的(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇(1.77g，19.4mmol)、硬脂酸(5.42g，19.0mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(237mg，1.94mmol)、二氯甲烷(120mL)和N，N-二甲基甲酰胺(65mL)的混合物中。72小时后，将所得混合物减压浓缩至其原始体积的约一半，并将所得两相混合物加热至65℃。将所得均相混合物倒入冰水(800mL)中，并过滤所得两相混合物。将滤饼用水(150mL)洗涤并溶解在沸腾的乙醇(50mL)中。使所得溶液冷却至室温，并过滤所得悬浮液。将滤饼用乙醇(4℃，100mL)洗涤，减压干燥，得到中间体45-1。LCMS:358.3.
中间体45-2：(R)-N-(2-羟基-3-(三苯甲氧基)丙基)硬脂酰胺
在室温下，将三苯甲基氯(1.80g，6.44mmol)加入到剧烈搅拌的中间体45-1(2.10g，5.86mmol)于吡啶(14.6mL，181mmol)中的溶液中，并将所得混合物加热至50℃。46小时后，将所得混合物冷却至室温并在减压下浓缩。依次加入乙酸乙酯(250mL)和四氢呋喃(50mL)。将有机层依次用冰冷的氯化氢水溶液(0.3M)和盐水的混合物(3:1v:v，200mL)以及水、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(1:1:1v:v:v，150mL)洗涤；用无水硫酸镁干燥；过滤；将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至35％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体45-2。LCMS:622.4[M+Na]+.
中间体45-3：(R)-N-(2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-羟基丙基)硬脂酰胺
中间体45-3以类似于中间体34-1的方式，使用中间体45-2代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇和使用5-(溴甲基)-3-氟苯甲腈代替中间体36-1进行制备。LCMS:491.4.
实施例45：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-硬脂酰胺丙基)磷酸氢酯(45)：
化合物45以类似于化合物6的方式使用中间体45-3代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),7.20(d,J＝4.7Hz,1H),4.86–4.72(m,2H),4.65(d,J＝12.9Hz,1H),4.39–4.31(m,1H),4.28–4.15(m,2H),4.13–4.04(m,1H),4.04–3.96(m,1H),3.95–3.86(m,1H),3.77–3.28(m,3H),2.20(t,J＝7.5Hz,2H),1.67–1.50(m,2H),1.40–1.16(m,28H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:842.4[M-H]-.
中间体46-1：(R)-6-((1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)哒嗪-3-腈
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，26.8mg，669μmol)加入到剧烈搅拌的(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(112mg，223μmol)于四氢呋喃(1.4mL)中的溶液中。30分钟后，加入6-氯哒嗪-3-腈(109mg，780μmol)，并将所得混合物加热至70℃。60分钟后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和氯化铵水溶液(2mL)、乙醚(40mL)、乙酸乙酯(20mL)和盐水(15mL)。将有机层用水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体46-1。LCMS:626.5[M+Na]+.
中间体46-2：(R)-6-(2-羟基-3-(十八烷氧基)丙氧基)哒嗪-3-腈
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，446μL，450μmol)加入到搅拌的中间体46-1(112mg，185μmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。18分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(3mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体46-2。LCMS:448.3.
实施例46：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-((6-氰基哒嗪-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)磷酸氢酯(46)：
化合物46以类似于化合物33的方式使用中间体46-2代替中间体33-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.43–7.31(m,2H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.81–4.54(m,2H),4.44–4.32(m,1H),4.32–4.04(m,5H),4.03–3.42(m,4H),1.61–1.48(m,2H),1.42–1.10(m,30H),0.96–0.87(m,3H).LCMS:799.4[M-H]-.
中间体47-1：甲基(S)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-(三苯甲氧基)丙酸酯
在-78℃下，在3分钟内通过注射器将二(三甲基硅基)氨基钠溶液(在四氢呋喃中1.0M，580μL，580μmol)加入到搅拌的(S)-2-羟-3-(三苯甲氧基)丙酸酯(ACSMed.Chem.Lett.2018，9，434)(221mg,610μmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中。7分钟后，加入3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈(170mg，793μmol)。3分钟后，将所得混合物升温至0℃。140分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至100％二氯甲烷于己烷中)纯化，得到中间体47-1。LCMS:518.2[M+Na]+.
中间体47-2：(S)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-(三苯甲氧基)丙酸
在50℃下，将氢氧化锂水溶液(2.0M，601μL，1.2mmol)加入到剧烈搅拌的中间体47-1(238mg，481μmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中。120分钟后，依次添加磷酸水溶液(85重量％，134μL,1.9mmol)和乙酸乙酯(60mL)。将有机层用水和盐水的混合物(4:1v:v，2×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体47-2。LCMS:480.2[M-H]-.
中间体47-3：(S)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-羟基-N-十八烷基丙酰胺
在室温下将N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(137mg，361μmol)加入到剧烈搅拌的中间体47-2(116mg，241μmol)、1-氨基十八烷(130mg，481μmol)、4-甲基吗啉(39.6μL，361μmol)、二氯甲烷(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中。18小时后，依次加入浓盐酸(210μL，2.5mmol)、甲醇(1.0mL)、2-丙醇(1.0mL)，并将所得混合物加热至50℃。60分钟后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙酸乙酯(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和乙醚(20mL)。将有机层依次用水(40mL)和柠檬酸水溶液(5重量％，40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至7％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体47-3。LCMS:491.4.
实施例47：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((S)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)-3-氧丙基)磷酸氢酯(47)：
化合物47以类似于化合物6的方式使用中间体47-3代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.21(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),4.81–4.71(m,2H),4.69(d,J＝12.7Hz,1H),4.38–4.30(m,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.23–4.12(m,1H),4.12–4.01(m,3H),3.47–3.11(m,3H),1.58–1.45(m,2H),1.40–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:842.4[M-H]-.
实施例48：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-2-氟-3-甲氧基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(48)：
化合物48以类似于化合物34-1的方式使用3,4-二氟-2-甲氧基苯甲腈代替4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.27(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),4.79(p,J＝5.2Hz,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,1H),4.37–4.30(m,1H),4.25–4.20(m,1H),4.20–4.15(m,1H),4.12–4.01(m,6H),3.74(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.68(dd,J＝11.0,6.3Hz,1H),3.51–3.41(m,2H),1.57–1.45(m,2H),1.40–1.21(m,30H),0.98–0.88(m,3H).LCMS:845.4[M-H]-.
中间体49-1：(S)-5-氟-4-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-2-甲基苯甲腈
中间体49-1以类似于中间体34-1的方式使用4,5-二氯-2-甲基苯甲腈代替4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈进行制备。LCMS:478.4.
中间体49-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)磷酸氢酯
在室温下，在2分钟内经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(564μL，3.49mmol)加入到1,2,4-三唑(484mg，7.01mmol)、三乙胺(977μL，7.01mmol)和四氢呋喃(2.0mL)的剧烈搅拌混合物中。50分钟后，依次加入中间体1-4(1.00g，3.02mmol)、四氢呋喃(3.0mL)、1-甲基咪唑(278μL，3.49mmol)。130分钟后，依次加入水(1.0mL)和乙腈(1.0mL)。10分钟后，依次加入硅胶(12g)和乙腈(50mL)，并将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法纯化，得到中间体49-2。LCMS:522.1.
中间体49-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)-2-((4-氰基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯
在室温下，将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(84.1mg，403μmol)加入到剧烈搅拌的中间体49-1(78.9mg，165μmol)、中间体49-2(86.2mg，165μmol)、三乙胺(27.6μL，198μmol)、1-甲基咪唑(26.3μL，330μmol)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物中。30分钟后，依次加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(42.1mg，165μmol)和1-甲基咪唑(13.2μL，165μmol)。90分钟后，依次加入乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(4:1v:v，40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体49-3。LCMS:981.4.
实施例49：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(49)：
化合物49以类似于化合物34的方式使用中间体49-3代替中间体34-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.36(d,J＝10.7Hz,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.85–4.78(m,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–4.15(m,1H),4.12–4.03(m,3H),3.74(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.67(dd,J＝11.0,6.2Hz,1H),3.51–3.39(m,2H),2.44(s,3H),1.57–1.44(m,2H),1.39–1.20(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:829.4[M-H]-.
中间体50-1：(S)-2-氯-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
在0℃下，在1分钟内通过注射器将正丁基锂溶液(2.50M，在己烷中，942μL，2.36mmol)加入到剧烈搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(397μL，2.36mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中。15分钟后，将所得混合物经10分钟冷却至-78℃。在2分钟内通过注射器加入中间体44-2(500mg，1.05mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液。133分钟后，经由注射器加入六氯乙烷(372mg，1.57mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液，并将所得混合物升温至0℃。70分钟后，将所得混合物升温至室温。60分钟后，依次加入柠檬酸水溶液(10重量％，40mL)、乙醚(100mL)和乙酸乙酯(25mL)。将有机层用水(80mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0-25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体50-1。LCMS:512.3.
实施例50：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氯-3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(50)：
化合物50以类似于化合物6的方式使用中间体50-1代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(s,1H),7.65–7.56(m,2H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.95–4.73(m,2H),4.67(d,J＝13.6Hz,1H),4.40–4.31(m,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.23–4.14(m,1H),4.13–4.04(m,1H),4.03–3.85(m,2H),3.85–3.74(m,1H),3.61–3.41(m,4H),1.64–1.49(m,2H),1.43–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:863.4[M-H]-.
中间体51-1：(S)-2-烯丙基-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
在室温下，通过注射器将烯丙基三丁基锡(182μL，586μmol)加入到剧烈搅拌的中间体50-1(50.0mg，97.6μmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(18.6mg，39.1μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.9mg，9.8μmol)和1,4-二氧杂环乙烷(1.5mL)的混合物中，并将所得混合物加热至105℃。35分钟后，将所得混合物冷却至室温，并通过硅胶以快速柱色谱法(0至25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体51-1。LCMS:518.4.
中间体51-2：(R)-2-((4-烯丙基-3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)磷酸氢酯
化合物51-2以类似于化合物52的方式使用中间体51-1代替中间体52-1进行制备。LCMS:869.4[M-H]-.
实施例51：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟-4-丙基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(51)：
在室温下，将剧烈搅拌的中间体51-2(45.0mg，51.7μmol)、钯(10重量％于碳上，16.5mg，15.5μmol)、四氢呋喃(2.0mL)、二氯甲烷(0.3mL)和乙醇(0.8mL)的混合物置于氢气气氛(球囊)下。72分钟后，将所得混合物通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(3mL)萃取滤饼，并且在减压下浓缩合并的滤液。将残余物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于乙腈/水中)纯化，得到化合物51。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.50(d,J＝11.4Hz,1H),7.43(t,J＝11.5Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),7.20–7.13(m,1H),5.17–5.00(m,1H),4.80–4.59(m,2H),4.39–4.30(m,1H),4.28–4.16(m,2H),4.14–4.03(m,1H),3.95(dt,J＝11.0,5.5Hz,2H),3.78(s,1H),3.62–3.48(m,2H),3.48–3.40(m,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),1.74–1.61(m,2H),1.61–1.50(m,2H),1.39–1.17(m,30H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:871.5[M-H]-.
中间体52-1：(S)-5-氟-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈
中间体52-1以类似于中间体34-1的方式使用4,5-二氟-2-甲氧基苯甲腈代替4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈进行制备。LCMS:494.4.
实施例52：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(52)：
在室温下，将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(150mg，590μmol)加入到剧烈搅拌的中间体52-1(97.1mg，197μmol)、中间体49-2(103mg，197μmol)、三乙胺(32.9μL，242μmol)、1-甲基咪唑(47.0μL，590μmol)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物中。16小时45分钟后，将所得混合物减压浓缩。依次加入四氢呋喃(0.3mL)、水(177μL，9.83mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(72.1mg，590μmol)，并在室温下剧烈搅拌所得混合物。经由注射器加入四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，393μL，390μmol)，并将所得混合物加热至65℃。30分钟后，将所得混合物冷却至室温。5分钟后，依次加入三甲基氯硅烷(49.9μL，393μmol)和浓盐酸(650μL，7.8mmol)。3小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物53。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(s,1H),7.36–7.25(m,2H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.02(d,J＝6.9Hz,1H),4.95–4.80(m,1H),4.76(d,J＝5.3Hz,1H),4.39–4.31(m,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.12–4.02(m,3H),3.91(s,3H),3.76(dd,J＝11.0,3.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.0,6.4Hz,1H),3.55–3.38(m,2H),1.62–1.44(m,2H),1.43–1.17(m,30H),0.95–0.85(m,3H).LCMS:845.4[M-H]-.
中间体53-1：(S)-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2-甲基苯甲腈
中间体53-1以类似于中间体51-1的方式使用四甲基锡代替烯丙基三丁基锡进行制备。LCMS:492.4.
实施例53：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟-4-甲基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(53)：
化合物53以类似于化合物6的方式使用中间体53-1代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝10.1Hz,1H),7.13–7.01(m,2H),4.98–4.76(m,1H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.61(d,J＝12.8Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,1H),4.22–4.13(m,1H),4.11–4.04(m,1H),4.03–3.82(m,2H),3.81–3.69(m,1H),3.61–3.34(m,4H),2.42(d,J＝2.0Hz,3H),1.60–1.50(m,2H),1.41–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:843.4[M-H]-.
中间体54-1：(S)-2-氯-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈
在室温处经由注射器将甲醇钠溶液(25重量％在甲醇中，389μL，1.7mmol)添加到剧烈搅拌的中间体50-1(17.0mg，33.2μmol)于二甲基亚砜(0.5mL)中的溶液中。75分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至60％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体54-1。LCMS:524.3.
实施例54：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氯-3-氰基-5-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(54)：
化合物54以类似于化合物6的方式使用中间体54-1代替中间体6-3进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.37(s,1H),7.32(d,J＝1.7Hz,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.87(d,J＝4.6Hz,1H),4.96–4.80(m,1H),4.69(d,J＝13.0Hz,1H),4.60(d,J＝13.1Hz,1H),4.40–4.32(m,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),4.11–4.02(m,1H),3.95(s,3H),3.94–3.79(m,2H),3.77–3.68(m,1H),3.53–3.36(m,4H),1.59–1.48(m,2H),1.41–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:875.4[M-H]-.
中间体55-1：4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯甲腈
在-78℃下，通过注射器将N-丁基锂溶液(2.55M，在己烷中，1.62mL，4.13mmol)滴加到搅拌的4-溴代-2,6-二甲氧基苯甲腈(J.Med.Chem.2020,63,4978)(1.00g,4.13mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中。32分钟后，经由注射器加入N,N-二甲基甲酰胺(640μL,8.26mmol)，并将所得混合物温至0℃。61分钟后，依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(4.13mL)、硼氢化钠(781mg，20.7mmol)和甲醇(30mL)。1小时后，加入乙酸乙酯。将有机层依次用水、水以及水和盐水的混合物洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(20至80％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体55-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.60(s,2H),4.76(s,2H),3.94(s,6H).
中间体55-2：4-(溴甲基)-2,6-二甲氧基苯甲腈
在0℃下，将四溴化碳(721mg，2.17mmol)加入到搅拌的中间体55-1(336mg，1.74mmol)、三苯基膦(570mg，2.17mmol)和二氯甲烷(27mL)的混合物中。15分钟后，添加乙酸(0.1mL)，并将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体55-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.60(s,2H),4.44(s,2H),3.95(s,6H).
中间体55-3：(S)-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2,6-二甲氧基苯甲腈
中间体55-3以类似于中间体44-2的方式使用中间体55-2代替3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈进行制备。LCMS:520.4.
实施例55：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3,5-二甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(55)：
化合物55以类似于化合物36的方式使用中间体55-3代替中间体34-1进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),6.73(s,2H),4.78–4.66(m,3H),4.38–4.31(m,1H),4.26–4.17(m,2H),4.15–3.94(m,3H),3.91(s,6H),3.85–3.78(m,1H),3.65–3.53(m,2H),3.53–3.43(m,2H),1.62–1.49(m,2H),1.40–1.24(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:871.4[M-H]-.
中间体56-1：(R)-3-(((1-(烯丙氧基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈
中间体56-1是以类似于中间体44-1的方式，使用(R)-1-(烯丙氧基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(J.Org.Chem.2003,68,6760)代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇来进行制备。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72–7.61(m,4H),7.54–7.30(m,8H),7.30–7.22(m,1H),6.00–5.83(m,1H),5.29(dq,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.22(dq,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.02(dt,J＝5.7,1.5Hz,2H),3.83–3.52(m,5H),1.08(s,9H).
中间体56-2：(R)-3-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈
在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(60.1mg，52.0μmol)加入到搅拌的中间体56-1(1.31g，2.61mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(812mg，5.20mmol)、甲醇(6.4mL)和二氯甲烷(6.4mL)的混合物中，并将所得混合物加热至35℃。16小时后，将所得混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至27％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到得到化合物56-2和1,3-二甲基巴比妥酸的混合物。将混合物通过上部为碱性氧化铝的硅胶柱的快速柱色谱法(0至60％乙酸乙酯于己烷中)进行纯化，得到中间体56-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74–7.58(m,4H),7.52–7.24(m,9H),4.65(d,J＝12.8Hz,1H),4.59(d,J＝12.9Hz,1H),3.91–3.72(m,4H),3.67–3.56(m,1H),1.08(s,9H).
中间体56-3：(S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)丙酸
在0℃下，将1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(1.17g，2.76mmol)添加到剧烈搅拌的中间体56-2(852mg，1.84mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中。46分钟后，将所得混合物升温至室温。46分钟后，将所得混合物冷却至0℃，并且依次加入硫代硫酸钠水溶液(1.0M、6.43mL、6.4mmol)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、乙醚(100mL)、乙酸乙酯(25mL)。将有机层依次用水(70mL)、水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(5:1v:v，100mL)以及水(100mL)洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；将滤液减压浓缩。将残余物溶解在叔丁醇(7.5mL)、四氢呋喃(4.0mL)和水(5.0mL)的混合物中，并将所得混合物冷却至0℃。依次加入磷酸二氢钠一水合物(1.02g，7.35mmol)、2-甲基-2-丁烯(3.90mL，36.8mmol)、和亚氯酸钠(333mg，3.68mmol)，并且将所得混合物在5分钟内升温至15℃。300分钟后，加入硫酸氢钠水溶液(0.1M，110mL)。将水层用乙酸乙酯(2×125mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到中间体56-3。LCMS:476.2[M-H]-.
中间体56-4：(S)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-羟基-N-甲基-N-十八烷基丙酰胺
在室温下，将N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(135mg，355μmol)加入到剧烈搅拌的中间体56-3(113mg，237μmol)、N-甲基-1-十八胺(101mg，355μmol)、4-甲基吗啉(39.0μL，355μmol)、二氯甲烷(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中。18小时后，依次加入乙酸乙酯(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和乙醚(40mL)。将有机层依次用水(40mL)和柠檬酸水溶液(5重量％，40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(0.5mL)中，并依次加入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(32.4μL，308μmol)和四丁基氟化铵溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，710μL，710μmol)。30分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体56-4。LCMS:505.4.
实施例56：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((S)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)-3-(甲基(十八烷基)氨基)-3氧丙基)-磷酸氢酯(56)：
化合物56以类似于化合物49的方式使用中间体56-4代替中间体49-1进行制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝9.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),4.95–4.65(m,2H),4.65–4.57(m,2H),4.39–4.31(m,1H),4.28–4.15(m,2H),4.15–4.02(m,3H),3.61–3.43(m,2H),3.12(s,2H),2.95(s,1H),1.67–1.43(m,1H),1.41–1.18(m,30H),1.02–0.78(m,3H).LCMS:856.4[M-H]-.
中间体57-1：(S)-3-氰基-N-(1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)苯甲酰胺
在室温下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34.6mg，180μmol)加入到快速搅拌的中间体1-2(31.0mg，90.2μmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(2.2mg，18μmol)和3-氰基苯甲酸(13.3mg，90.2μmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中。16小时后，将反应产物通过硅胶以快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体57-1。LCMS:473.2.
实施例57：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(3-氰基苯甲酰胺基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(57)：
在室温下，在1分钟内将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13μL,90μmol)加入到快速搅拌的中间体6-2(25.2mg，44.8μmol)和中间体57-1(21.2mg，44.8μmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的混合物中。20分钟后，依次加入水(50μL)和浓盐酸(300μL，3.60mmol)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物57。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.23–8.15(m,2H),7.86(d,J＝6.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.7Hz,1H),4.33(s,2H),4.26(t,J＝5.2Hz,1H),4.17–4.00(m,2H),3.94(t,J＝5.9Hz,1H),3.87(s,1H),3.59(s,1H),3.48–3.40(m,4H),1.67–1.57(m,2H),1.31(d,J＝2.8Hz,30H),0.97–0.86(m,3H).LCMS:826.1.
中间体58-1：(S)-2-氰基-N-(1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)苯甲酰胺
中间体58-1以类似于中间体57-1的方式使用2-氰基苯甲酸代替3-氰基苯甲酸进行制备。LCMS:473.4.
实施例58：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(2-氰基苯甲酰胺基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(58)：
化合物59以类似于实施例57的方式使用中间体58-1代替中间体57-1进行制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.84–7.73(m,4H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(s,1H),4.30(s,2H),4.23(t,J＝5.1Hz,2H),4.11(dd,J＝10.5,6.2Hz,1H),4.06–3.98(m,2H),3.89(t,J＝10.0Hz,1H),3.65(dd,J＝10.2,5.3Hz,2H),3.47(d,J＝9.2Hz,1H),3.42–3.38(m,1H),1.41(s,2H),1.31(s,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:826.5.
中间体59-1：2-十四氧基乙醇
在0℃下，向乙二醇(0.838g，13.5mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入NaH(60％油状物分散体；172mg，45mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-溴十四烷(0.832g，3mmol)和KI(498mg，3mmol)，并将所得混合物在95℃下加热4小时。冷却后，将所得混合物倒入冰水中，并用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷，1:2)，得到59-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.81–3.70(m,2H),3.61–3.53(m,2H),3.49(t,J＝6.7Hz,2H),1.68–1.55(m,2H),1.42–1.20(m,22H),0.98–0.83(m,3H).
实施例59：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基2-十四烷氧基磷酸氢酯(59)：
化合物59以类似于实施例19的方式使用中间体59-1进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.93(d,J＝4.6Hz,1H),4.39(m,1H),4.28(t,J＝5.3Hz,1H),4.12(m,2H),3.88(t,J＝5.8Hz,2H),3.48(q,J＝5.1Hz,2H),3.44–3.24(m,3H),1.50(q,J＝6.8Hz,2H),1.28(d,J＝7.1Hz,22H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.71。MS:612.24(M+1).
中间体60-1：2-十七烷氧基乙醇
在0℃下，向乙二醇(0.838g，13.5mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入NaH(60％油状物分散体；172mg，45mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-溴十七烷(0.958g，3mmol)和KI(498mg，3mmol)，并将混合物在95℃下加热4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，并用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷，1:2)，得到中间体60-1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.78–3.72(m,2H),3.56(dd,J＝5.3,3.9Hz,2H),3.49(t,J＝6.7Hz,2H),1.68–1.50(m,2H),1.28(s,28H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例60：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基2-十七烷氧基乙基磷酸氢酯(60)：
化合物60以类似于实施例19的方式使用中间体60-1进行制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(s,1H),7.06–6.96(m,2H),4.38(m,1H),4.29(m,1H),4.20–4.00(m,2H),3.87(m,2H),3.49(m,2H),3.43–3.36(m,2H),m1.51(q,J＝6.8Hz,2H),1.29(d,J＝8.0Hz,28H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.55。MS:654.30(M+1).
中间体61-1：3-十四烷基硫烷基丙-1-醇
在室温下向3-巯基-1-丙醇(829mg，9mmol)和1-溴十四烷(0.832g，3mmol)在DMSO(3mL)和THF(3mL)中的溶液中加入KOH粉末(673mg，12mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物倒入冰水中，用DCM萃取。浓缩萃取物，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷，1:2)，得到61-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝7.0Hz,2H),2.59–2.49(m,2H),1.92–1.81(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.28(s,22H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例61：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基3-十四烷基硫烷基丙基磷酸氢酯(61)：
化合物61以类似于实施例19的方式使用中间体61-1进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.91(d,J＝4.4Hz,1H),4.37(d,J＝4.5Hz,1H),4.28(m,1H),4.21–3.99(m,2H),3.91–3.69(m,2H),2.48(m,4H),1.76(m,2H),1.52(m,2H),1.30(d,J＝3.3Hz,22H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.15。MS:642.18(M+1).
中间体62-1：3-十七烷基硫烷基丙-1-醇
中间体62-1以类似于化合物61-1的方式进行合成。
实施例62：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基3-十七烷基硫烷基丙基磷酸氢酯(62)：
化合物62以类似于61的方式使用中间体62-1代替体61-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),7.50(s,1H),7.18(s,1H),4.75(s,1H),4.56–3.93(m,6H),2.73–2.35(m,4H),1.90(s,2H),1.56(d,J＝8.8Hz,2H),1.29(s,28H),0.90(t,J＝6.5Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.89。MS:684.17(M+1).
实施例63：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基3-十二烷基硫烷基丙基磷酸氢酯(63)：
化合物63以类似于61的方式使用中间体3-(十二烷硫基)丙-1-醇进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(s,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.80(d,J＝5.3Hz,1H),4.38(m,1H),4.31–4.17(m,2H),4.12(m,1H),4.02–3.87(m,2H),2.52(dt,J＝28.7,7.3Hz,4H),1.84(p,J＝6.6Hz,2H),1.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(m,18H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.18。MS:614.10(M+1).
中间体64-1：(2S)-2-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙-1-醇：
中间体64-1以类似于中间体36-2的方式使用1-(溴甲基)-3-氯-2,4-二氟苯作为烷化剂进行制备。
实施例64：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氯-2.4-二氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氢酯(64)：
化合物64以类似于实施例19的方式使用中间体64-1进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.45(td,J＝8.3,6.2Hz,1H),7.04(td,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.85(m,1H),4.73–4.57(m,2H),4.42–4.32(m,1H),4.27(m,1H),4.21–4.01(m,2H),3.89(m,2H),3.78–3.70(m,1H),3.58–3.36(m,4H),1.50(t,J＝6.8Hz,2H),1.28(d,J＝10.7Hz,30H),0.99–0.82(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.88。MS:858.36(M+1).
中间体65-1：3-(十六烷基硫基)丙-1-醇
中间体65-1以类似于中间体61-1的方式进行合成。
实施例65：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基3-十六烷基硫烷基丙基磷酸氢酯(65)：
化合物65以类似于实施例19的方式使用中间体65-1进行制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),4.89(m,1H),4.38(m,1H),4.29(m,1H),4.20–3.98(m,2H),3.91–3.79(m,2H),2.47(m,4H),1.84–1.70(m,2H),1.52(m,2H),1.29(d,J＝3.6Hz,26H),0.98–0.83(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.43。MS:670.19(M+1).
中间体66-1：2-十六烷氧基乙醇
化合物66-1以类似于59-1的方式进行合成。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.75(dd,J＝5.2,4.0Hz,2H),3.62–3.53(m,2H),3.49(t,J＝6.7Hz,2H),1.67–1.54(m,2H),1.28(s,26H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例66：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基2-十六烷氧基乙基磷酸氢酯(66)：
化合物66以类似于实施例19的方式使用中间体66-1进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),7.50(s,1H),7.18(s,1H),4.75(s,1H),4.49–4.00(m,6H),3.64(m,2H),3.49(m,2H),1.57(t,J＝6.5Hz,2H),1.47–1.15(m,26H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).31PNMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.93。MS:640.25(M+1).
中间体67-1：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2R,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-磺酰六氢苯并[d][1,3,2]噁噻磷醇-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-腈
在室温下，在2分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(609μL，4.07mmol)加入到剧烈搅拌的中间体1-3(1.00g，3.02mmol)、(2R,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]噁噻磷酰2-硫化物(1.75g，3.92mmol)和乙腈(24.0mL)的混合物中。10分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。将有机层用水(70mL)洗涤，并将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体67-1。LCMS:578.2.
实施例67：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基O-((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)O-氢(R)-硫代磷酸(67)：
在室温下，在1分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.8μL,85.5μmol)加入到剧烈搅拌的中间体67-1(24.7mg，3.02mmol)、(2S)-2-苄氧基-3-十八烷氧基-丙-1-醇(37.2mg，85.5μmol)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物中。30分钟后，加入浓盐酸(0.18mL)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物67。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.38–7.20(m,9H),7.16–6.99(m,2H),4.73–4.55(m,3H),4.35(d,J＝4.3Hz,1H),4.31–4.26(m,1H),4.23(s,1H),4.14(d,J＝10.5Hz,1H),4.01–3.94(m,1H),3.78(s,1H),3.61–3.48(m,4H),3.42(t,J＝6.5Hz,4H),3.28–3.25(m,2H),3.20–3.12(m,2H),1.53(d,J＝7.3Hz,3H),1.30(d,J＝4.2Hz,62H),0.92(t,J＝6.7Hz,7H).LCMS:802.4.[M-H].
实施例68：O-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)O-((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)O-氢(S)-硫代磷酸(68)：
在室温下，在1分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.8μL，85.5μmol)加入到剧烈搅拌的中间体67-1(31mg，0.0357mmol)、3-氟-5-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈中间体-1-1(51.3mg，107μmol)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物中。30分钟后，加入浓盐酸(0.18mL)。2小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物68。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.39–7.18(m,5H),6.98–6.90(m,2H),4.95(t,J＝4.1Hz,1H),4.79(d,J＝2.8Hz,1H),4.60(s,1H),4.50–4.30(m,2H),4.29–4.14(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.55–3.48(m,3H),3.45–3.37(m,3H),3.20–3.13(m,1H),1.52(s,4H),1.29(d,J＝8.3Hz,49H),0.92(t,J＝6.7Hz,5H).LCMS:845.4[M-H].
实施例69：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-((4-氰基-2-氟代苄基)氧基)二十一烷-2-基)磷酸氢酯(69)：
化合物69是以类似于实施例68的方式，使用3-氟-4-溴甲基苯甲腈代替3-氟-5-溴甲基苯甲腈(次要区域异构体)，使用实施例68中所示的偶合条件进行制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.08–6.97(m,2H),4.65–4.44(m,2H),4.33(d,J＝4.7Hz,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),4.09(dd,J＝10.3,5.8Hz,1H),3.77–3.64(m,1H),3.64–3.52(m,2H),3.50(p,J＝1.6Hz,1H),3.15(p,J＝1.7Hz,1H),1.72–1.59(m,2H),1.28(d,J＝13.2Hz,41H),1.01–0.80(m,4H).LCMS:813.4[M-H]-.
实施例70：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-1-((4-氰基-2-氟代苄基)氧基)二十一烷-2-基)磷酸氢酯(70)：
实施例70以类似于实施例35的方式，使用3-氟-4-溴甲基苯甲腈代替3-氟-5-溴甲基苯甲腈(主要区域异构体)，利用实施例68中所示的偶合条件进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(s,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.38(m,2H),7.23–7.07(m,2H),4.96–4.91(m,2H),4.82–4.78(m,1H),4.64(d,J＝13.3Hz,1H),4.18–4.14(m,2H),4.07(dt,J＝11.6,4.5Hz,1H),3.89(dt,J＝9.8,4.6Hz,1H),3.82(dt,J＝11.2,6.0Hz,1H),3.50(p,J＝1.6Hz,1H),3.15(p,J＝1.7Hz,1H),1.50–1.41(m,2H),1.28(d,J＝17.5Hz,32H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:813.4[M-H]-.
实施例71：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3-氟代苄基)氧基)二十一烷基)磷酸氢酯(71)：
实施例71以类似于实施例70的方式，使用2-氟-4-溴甲基-苯甲腈代替3-氟-4-溴甲基-苯甲腈进行制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.01(s,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,2H),7.22–7.11(m,2H),4.81–4.73(m,2H),4.61(d,J＝13.8Hz,1H),4.34(s,1H),4.23(t,J＝5.5Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),4.12–4.03(m,1H),3.97–3.88(m,1H),3.88–3.79(m,1H),3.60(s,1H),3.50(t,J＝1.6Hz,1H),1.56–1.44(m,1H),1.29(d,J＝9.9Hz,25H),0.94–0.88(m,3H).LCMS:813.4[M-H]-.
实施例72：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)二十一烷基)磷酸氢酯(72)：
实施例72以类似于实施例70的方式，使用苄基溴代替3-氟-4-溴甲基-苯甲腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.35–7.21(m,5H),7.21–7.11(m,2H),5.00–4.91(m,2H),4.66(d,J＝11.6Hz,1H),4.48(d,J＝11.7Hz,1H),4.36(s,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.16(d,J＝7.0Hz,1H),3.85(q,J＝5.6Hz,1H),3.75–3.65(m,1H),3.28(q,J＝1.6Hz,1H),1.46(d,J＝5.6Hz,2H),1.31(s,32H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:770.4[M-H]-.
中间体73-1：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)十九烷-4-炔-2-醇
在-78℃下，向十六碳-1-炔(1.05g，4.72mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基锂(1.5M的己烷溶液，3.01mL，4.82mmol)。将反应温热至0℃并搅拌30分钟，此时加入三氟化硼乙醚合物(0.37mL，3.21mmol)并在相同温度下搅拌15分钟。然后一次性加入叔丁基(R)-缩水甘油醚(605mg，3.21mmol)并搅拌2小时。然后在0℃下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，并用乙醚(100mL)稀释。然后将水相用另外的乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗制残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体73-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.14(dq,J＝5.2,1.3Hz,1H),3.87(dd,J＝11.9,3.2Hz,1H),3.81–3.59(m,2H),3.19–3.04(m,1H),2.79(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),2.66(dd,J＝5.2,2.7Hz,1H),2.47–2.31(m,1H),2.17(tt,J＝7.2,2.4Hz,1H),2.11–1.96(m,1H),1.53–1.43(m,1H),1.39–1.20(m,13H),0.99–0.82(m,27H),0.15–0.02(m,14H).
中间体73-2：(R)-((2-(苄氧基)十九烷-4-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
中间体73-2是以类似于中间体35-2的方式，使用中间体8-1代替中间体3-1并且使用苄基溴代替3-氟-5-溴甲基苯甲腈进行制备。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.43–7.31(m,5H),4.79–4.46(m,2H),3.87(dd,J＝11.9,3.2Hz,1H),3.81–3.67(m,2H),3.65–3.56(m,1H),3.51–3.44(m,1H),3.43–3.37(m,1H),3.15–3.07(m,1H),2.79(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),2.66(dd,J＝5.1,2.7Hz,1H),2.54–2.38(m,1H),2.16(tq,J＝7.2,2.5Hz,1H),1.56–1.44(m,1H),1.43–1.20(m,16H),0.98–0.81(m,24H),0.15–0.02(m,13H).
中间体73-3：(R)-2-(苄氧基)十九烷-4-炔-1-醇
中间体73-3是以类似于中间体70-3的方式，使用中间体8-2代替中间体3-2进行制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝4.4Hz,4H),7.36–7.30(m,1H),4.74(d,J＝11.6Hz,1H),2.53(ddt,J＝16.4,4.7,2.5Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),2.16(tt,J＝7.1,2.4Hz,2H),1.50(p,J＝6.9Hz,2H),1.28(s,22H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例73：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)十九烷-4-炔-1-基)磷酸氢酯(73)：
实施例73是以类似于实施例68的方式，使用中间体8-3代替3-氟-5-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(s,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.26–7.21(m,2H),7.16(d,J＝4.7Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.35(s,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.19(d,J＝9.5Hz,1H),4.09(dd,J＝10.3,5.8Hz,1H),3.94(dp,J＝16.4,5.7Hz,1H),3.75–3.62(m,1H),2.13(t,J＝6.9Hz,2H),1.45(q,J＝7.2,6.5Hz,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,27H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:738.3[M-H].
实施例74：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟代苄基)氧基)十九烷-4-炔-1-基)磷酸氢酯(74)：
实施例74是以类似于实施例73的方式，使用3-氟-5-甲氧基苯甲腈代替苄基溴进行制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.99(s,1H),7.56(s,1H),7.50–7.46(m,1H),7.39(dt,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.17–7.08(m,2H),4.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.77–4.64(m,2H),4.39–4.34(m,1H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.20(ddd,J＝11.6,5.4,3.3Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),4.02–3.89(m,1H),3.72(p,J＝5.5Hz,1H),2.44(tt,J＝6.4,2.4Hz,1H),2.14(ddt,J＝6.9,4.6,2.4Hz,2H),1.39–1.22(m,23H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:781.4[M-H].
实施例75：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3-氟代苄基)氧基)十九烷-4-炔-1-基)磷酸氢酯(75)：
实施例75是以类似于实施例73的方式，使用2-氟-4-甲氧基苯甲腈代替苄基溴进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.65(dd,J＝8.0,6.7Hz,1H),7.36(dd,J＝22.9,9.2Hz,2H),7.00(dd,J＝32.2,4.6Hz,2H),4.82(d,J＝5.2Hz,2H),4.79–4.66(m,4H),4.35(d,J＝5.1Hz,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.15(t,J＝4.3Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.92(dq,J＝21.5,5.4Hz,2H),3.68(dd,J＝10.5,5.4Hz,1H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.11(d,J＝7.3Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,1H),1.30(s,15H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:781.4[M-H].
实施例76：RSV-Fluc抗病毒测定
正常人支气管上皮(NHBE)细胞(供体32027)购自Lonza(Walkersville,MD，目录号CC-2540)，并被维持在具有BulletKit中提供的所有补充剂的支气管上皮细胞生长培养基(BEGM)(Lonza,Walkersville,MD，目录号CC-3170)中。细胞每周传代2-3次以维持亚汇合密度，并在第2-4次传代时用于实验。
含有P和M基因之间的萤火虫荧光素酶报告基因的重组呼吸道合胞病毒株A2(RSV-Fluc，6.3×106个TCID50/mL)购自Viratree(Durham,NC，目录号R145)。
将NHBE细胞(5×103/孔)接种在具有培养基的100μL白壁/透明底96孔板(Corning)中，并在37℃和5％CO2处孵育24小时。第二天，使用HP D300e数字分配器将DMSO中制备的化合物的三倍连续稀释液(始于5μM并且止于0.002μM)添加到孔中，其中归一化至所有孔中DMSO的最高浓度(>0.1％最终体积)。然后将细胞用以MOI＝0.1由BEGM培养基稀释的RSV-Fluc感染，最终体积为200μl培养基/孔。包括未感染和未处理的孔作为对照以确定化合物对RSV-Fluc的功效。在37℃和5％CO2下与化合物和病毒一起孵育三天后，从每个孔中移出100μL培养上清液并用100μL ONE-Glo荧光素酶试剂(Promega,Madison,WI，目录号E6110)替换。通过在25℃处摇动10分钟轻轻混合板，并使用Envision酶标仪(PerkinElmer)测量发光信号。将值归一化为未感染和感染的DMSO对照(分别为0％和100％感染)。使用用于
的XLfit4插件，应用非线性回归分析确定降低50％发光信号的化合物浓度(EC50)；
所有实验一式两份进行，每次进行技术重复两次。
实施例77：SARS-CoV-2抗病毒测定
如Xue,Xi等人所述来评价化合物对SARS-CoV-2的抗病毒活性。2020.简而言之，将人肺泡上皮细胞系(A549)维持在补充有10％胎牛血清、1％P/S和1％HEPES(ThermoFisherScientific)的高葡萄糖DMEM中。稳定表达人血管紧张素转化酶2(hACE2)的A549-hACE2细胞在补充有10μg/mL杀稻瘟菌素S(Mossel E.C.,等人，2005)的培养基中生长。细胞在37℃和5％CO2下生长。所有培养基和抗生素均购自ThermoFisher Scientific(Waltham,MA)。所有细胞系的支原体检测均为阴性。将A549-hACE2细胞(每孔12,000个细胞，在含有2％FBS的无酚红培养基中)铺板到白色不透明96孔板(Corning)中。第二天，在DMSO中制备化合物的2倍连续稀释液。在含有2％FBS的无酚红培养基中，将化合物进一步稀释100倍。取出细胞培养液，并与200nL稀释的化合物溶液和50μL SARS-CoV2-Nluc病毒(MOI 0.025)一起孵育。在感染后48小时，向每个孔中加入50μL纳米荧光素酶底物(Promega)。使用SynergyTMNeo2微孔板酶标仪测量荧光素酶信号。通过将化合物处理组的荧光素酶信号归一化为DMSO处理组的荧光素酶信号(设定为100％)来计算相对荧光素酶信号。在软件Prism 8中绘制相对荧光素酶信号(Y轴)对化合物浓度的log10值(X轴)。使用非线性回归模型(四个参数)计算EC50(荧光素酶信号减少50％的化合物浓度)。使用技术重复测定进行两次实验。
实施例78：A549细胞毒性分析
以下列方式在A549细胞中测定化合物的细胞毒性。将化合物(40nL)点样到384孔Grenier板上，然后在体积为40μL的培养基中接种5000个A549细胞/孔。将板在37℃和5％CO2下孵育48小时。第2天，加入40μLCellTiter-Glo(Promega)并混合5次。在Envision(PerkinElmer)上读取板的发光，并使用非线性回归模型(四个参数)计算CC50(发光信号减少50％的化合物浓度，作为细胞活力的量度)。使用技术重复测定进行两次实验。
实施例79：MT4细胞毒性分析
通过在四元组中的声转移(Echo)以200nl/孔将在2.5uM至10mM范围内的在DMSO中的3倍系列稀释的化合物加入到黑色384孔板中。加入化合物后，使用MicroFlo液体分配器(BioTek，Winooski，VT)将40μl80,000/ml的MT-4细胞加入每个孔中，并将细胞在37℃培养五天。孵育后，通过加入35μL CellTiter-Glo生存力试剂并使用ViaFlo 384孔工作站充分混合来测定细胞生存力。将混合物在25℃处温育至少10分钟，并在Envision发光读板器上对发光信号进行定量。
表1：示例性化合物的RSV抗病毒资料。
表2：示例性化合物的SARS-CoV-2抗病毒数据.
表3：示例性化合物的A549细胞毒性数据。
| 实施例编号 | A549 CC50(nM) |
| 34 | 10,000 |
| 35 | 16,000 |
表4：示例性化合物的MT4 CC50 。
实施例80：经示例性化合物处理的大鼠肺磷酸盐(单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐)数据
肺组织中的GS-441524(下述化合物A)及其磷酸化代谢物(下述化合物B、C和D)的测量根据下述方案进行。
GS-441524(A)及其磷酸化代谢物(B、C和D)的浓度在经口服管饲法施用测试化合物后的Sprague-Dawley(SD)大鼠中进行测定。在科文斯实验室(Madison，WI)进行研究的活体阶段。根据实验室动物的护理和使用指南，实验室动物资源研究所饲养和处理动物。通过机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准方案。体重大约0.3kg的雄性SD大鼠用于该研究的活体部分。将动物在测试化合物施用前禁食过夜并在给药后禁食至多4小时。经由口服管饲法向动物施用5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的测试化合物(每组3只大鼠)。制剂水溶液含有乙醇、二甲亚砜、泊洛沙姆HS-15,、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和丙二醇。从每只动物收集大约0.5克肺组织样品并通过LC/MS/MS进行分析，以确定GS-441524及其磷酸化代谢物的浓度。对于LC-MS/MS分析，将组织样品均匀化并用4倍体积的含有0.1％氢氧化钾、67mM乙二胺四乙酸和内标的70％甲醇萃取。将大约200μL等分试样的匀浆使用96孔过滤板(0.2μm聚丙烯；Agilent Captiva，Santa Clara，CA)过滤。Agilent Captiva，Santa Clara，CA)。将滤液蒸发至干，并用等体积的1mM磷酸铵缓冲液(pH 7)重构。然后在Sciex6500+LC-MS/MS仪器(Redwood City，CA)上分析样品。分析物在2.5μm，50mm×2.0mm，PhenomenexLuna C18 HST柱(Torrance，CA)上使用以下条件进行洗脱：含有3mM甲酸铵和10mM二甲基己胺的流动相，并且线性梯度为9％至50％乙腈，流速为360μL/分钟。使用Sciex
软件完成数据采集和处理。肺组织中GS-441524磷酸化代谢物(B+C+D)的总和水平由GS-441524单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐(分别为B、C和D)的总和产生。
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文，如同以引用方式单独并入。本公开提供了对各种实施方案和技术的参考。然而，应当理解，可在保持在本公开的精神和范围内的同时进行许多变化和修改。通过理解其被认为是所要求保护的主题的例证来进行描述，并且不旨在将所附权利要求限制于所例示的具体实施方案。
Claims (155)
1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H、卤代基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RZB和RZF各自独立地为卤代基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X为化学键、-O-、-OCO-、-(CR12AR12B)q-，-O(CR12AR12B)q-，-
OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，-(CR12AR12B)q-O-(CR12AR12B)q-、-S-、
(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；或者
R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或4至6元杂环基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起形成C3-C6亚环烷基；
R12C为H、C1-C3烷基、-COR12D或-SO2R12E，或者
R12C和R1连接在一起形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子，并且任选地被一至四个R12F基团取代的5至6元杂环基；
每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基；
R12D为C1-C3烷基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R12D任选地被一个、两个或三个R12G基团取代；
每个R12G独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3卤代烷基或-COOR12H；
R12H为H或C1-C3烷基；
R12E为H或C1-C3烷基；
R13为H、C1-C6烷基或苯基；
R14为H、C1-C6烷基或苯基；并且
每个q独立地为1或2；
每个p独立地为0、1或2；
X1为化学键、-O-、NRX或-CONRX-或-S-；
RX为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-C(O)RXA；
RXA为C1-C3烷基；
X2为-O-或-S-；
X3为-O-或-S-；
X4为＝O或＝S；
R1为H、C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的4至6元杂环基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，所述R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、-SO2R1B、-COOR1B或C1-C3卤代烷基；或者相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R1B为H或C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；
Y为化学键、亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
或者相邻碳原子上的两个R4基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为7至21的整数；
其中当X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-时，则：
(a)Z1为化学键、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
(b)Z2为化学键、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH-；
(c)R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或4至6元杂环基；
(d)X1为化学键、NRX或-CONRX-或-S-；
(e)X2为-S-；
(f)X3为-S-；
(g)X4为＝S；
(h)R1为C1-C20烷基、C3-C10环烷基、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述R1基团被三个R1A基团取代；
(i)相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
(j)至少一个R1A是-SO2R1B或-COOR1B；或者
(k)m为7、8或9。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
Z1为化学键、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
Z2为化学键、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH-。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或4至6元杂环基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
X1为化学键、NRX或-CONRX-或-S-。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
X2是-S-。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
X3是-S-。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
X4＝S。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
R1为C1-C20烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述R1基团被三个R1A基团取代。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
至少一个R1A是-SO2R1B、-COOR1B。
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；并且
m为7、8或9。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H、卤代基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RZB和RZF各自独立地为卤代基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X为-OCO-、-(CR12AR12B)q-O-(CR12AR12B)q-、-S-、(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；或者
R2和R12A连接形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元环烷基或4至6元杂环基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起形成C3-C6亚环烷基；
R12C为H、C1-C3烷基、-COR12D或-SO2R12E，或者
R12C和R1连接在一起形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个至四个R12F基团取代的5至6元杂环基；
每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基；
R12D为C1-C3烷基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R12D任选地被一个、两个或三个R12G基团取代；
其中每个R12G独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3卤代烷基或-COOR12H；
R12H为H或C1-C3烷基；
R12E为H或C1-C3烷基；并且
R13为H、C1-C6烷基或苯基；
R14为H、C1-C6烷基或苯基；并且
每个q独立地为1或2；
每个p独立地为0、1或2；
X1为化学键、-O-、NRX或-CONRX-或-S-；
RX为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-C(O)RXA；
RXA为C1-C3烷基；
X2为-O-或-S-；
X3为-O-或-S-；
X4为＝O或＝S；
R1为H、C1-C20烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，所述R1基团任选地被一个、两个或三个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基、-SO2R1B、-COOR1B或C1-C3卤代烷基；或者相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R1B为H或C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；
Y为化学键、亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
或者相邻碳原子上的两个R4基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为7至21的整数。
15.根据权利要求1或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-或(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-。
16.根据权利要求1、14或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-(CR12AR12B)p-NR12CCO-(CR12AR12B)p-。
17.根据权利要求1、14或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-(CR12AR12B)p-NR12C-(CR12AR12B)p-。
18.根据权利要求1和14至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个p独立地为0或1。
19.根据权利要求1和14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个p是0。
20.根据权利要求1和14至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12C为H、C1-C3烷基或-COR12D。
21.根据权利要求1和14至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12D为甲基。
22.根据权利要求1和14至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R12C为H、甲基或-COCH3。
23.根据权利要求1和14至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12C和R1连接在一起形成具有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一至四个R12F基团取代的5至6元杂环基；其中每个R12F独立地为氧代基或卤代基，或者相邻碳上的两个R12F连接形成任选地被一个或两个独立地选自F和Cl的取代基取代的稠合苯基。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个p是0；X为-NR12C-；并且R12C和R1连接在一起形成
25.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为化学键、-O-、-S-、-CH2O-、-NH-、-N(C(O)CH3)-、-NCH3-或-N(CH3)CO-。
26.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H或C1-C3烷基；并且
RZB和RZF各自独立地为C1-C3烷基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZARZB-或-CRZARZB-CRZCRZD-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-或-CRZERZF-CRZGRZH；
RZA、RZC、RZD、RZE、RZG和RZH各自独立地为H或甲基；并且
RZB和RZF均为甲基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CRZARZB-；
Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CRZERZF-；
RZA和RZE、RZG和RZH各自独立地为H或甲基；并且
RZB和RZF均为甲基。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-；并且Z2为化学键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为-CH2-并且Z2为-CH2-。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为-C(CH3)H-并且Z2为-CH2-。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为-CH2-并且Z2为-C(CH3)H-。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为-CH2-并且Z2为化学键。
34.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为化学键并且Z2为-CH2-。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为化学键、-O-、-NRx或S。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为化学键、-O-或S。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为化学键或-O-。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为化学键。
39.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为-NRx或-CONRX-。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rx为C1-C3烷基或-C(O)RXA。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rx为C1-C3烷基。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rx为甲基。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rx为-C(O)RXA。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RXA为甲基。
45.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为O。
46.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为S。
47.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia：
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为S。
49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为O。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为S。
51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为O。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为S。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为O。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C3烷基。
56.根据权利要求1至53和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、
58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
59.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基。
60.根据权利要求47和59所述的化合物，其中X2为O；X3为O；X4为O；R2为H并且R1是任选地被一个、两个或三个R1A基团取代的C6-C10芳基。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6和R7为H。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为H或C1-C3烷基；
每个R4独立地为H或C1-C3烷基；
每个R5独立地为H或C1-C3烷基；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；并且
m为8至20的整数。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为H；
每个R4为H；
每个R5为H；或者
相邻碳原子上的R4和R5基团与它们所连接的碳一起形成碳-碳三键；并且
m为10至20的整数。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为H；
每个R4为H；
每个R5为H；并且
m为14至20的整数。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为H；
每个R4为H；
每个R5为H；并且
m为17、18或19。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是17。
67.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是18。
68.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是19。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、氰基、卤代基或C1-C3烷氧基。
70.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为卤代基或氰基。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为氟、氯或氰基。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
73.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
74.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
75.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
76.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
77.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
78.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
79.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
80.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
81.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
82.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
83.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
84.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
85.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
86.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式：
87.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
88.一种药物制剂，所述药物制剂包含药学有效量的根据权利要求1至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
89.根据权利要求88所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于皮下施用。
90.根据权利要求88所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于静脉内施用。
91.根据权利要求88所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于口服施用。
92.根据权利要求88所述的药物制剂，其中所述药物制剂通过吸入施用。
93.一种治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中所述方法包括向所述人施用根据权利要求1至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述化合物经由口服、静脉内、皮下或吸入施用来施用于所述人。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中所述方法包括向所述人施用至少一种附加治疗剂或预防剂。
96.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
97.根据权利要求93至96中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是人畜共患冠状病毒感染。
98.根据权利要求93至97中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少70％序列同源性的病毒引起。
99.根据权利要求93至98中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少80％序列同源性的病毒引起。
100.根据权利要求93至99中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少90％序列同源性的病毒引起。
101.根据权利要求93至100中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少95％序列同源性的病毒引起。
102.根据权利要求93至96中任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自：229E病毒感染、NL63病毒感染、OC43病毒感染和HKU1病毒感染。
103.根据权利要求93至101中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV-2感染。
104.根据权利要求93至101中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS病毒感染。
105.根据权利要求93至101中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是MERS病毒感染。
106.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是肺病毒科病毒感染。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。
108.根据权利要求106所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
109.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒科病毒感染。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述病毒感染是肠病毒感染。
111.根据权利要求109或110所述的方法，其中所述病毒感染选自：柯萨奇A病毒感染、柯萨奇A病毒感染、肠病毒D68感染、肠病毒B69感染、肠病毒D70感染、肠病毒A71感染和脊髓灰质炎病毒感染。
112.根据权利要求109所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
113.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是黄病毒科病毒感染。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染、黄热病病毒感染、西尼罗病毒感染、蜱传脑炎、昆津日本脑炎、圣路易脑炎、墨累山谷脑炎、鄂木斯克出血热、牛病毒性腹泻、寨卡病毒感染或HCV感染。
115.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是丝状病毒科病毒感染。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染或马尔堡病毒感染。
117.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是正粘病毒感染。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒感染。
119.根据权利要求117或118所述的方法，其中所述病毒感染是甲型流感病毒感染或乙型流感病毒感染。
120.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是副粘病毒科病毒感染。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述病毒感染是人副流感病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹或腮腺炎感染。
122.一种制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
123.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
124.根据权利要求123所述的用途，其中所述药物与至少一种附加治疗剂一起使用。
125.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防有需要的人的病毒感染。
126.根据权利要求125所述的化合物，其中所述化合物与至少一种附加治疗剂一起使用。
127.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法。
128.用于根据权利要求127所述的用途的所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是经由口服、静脉内、皮下或吸入施用来施用于所述人。
129.用于根据权利要求127或128所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，还包括向所述人施用至少一种附加治疗剂或预防剂。
130.用于权利要求127至129中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是一种冠状病毒感染。
131.用于根据权利要求127至130中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是一种人畜共患冠状病毒感染。
132.用于根据权利要求127至131中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少70％序列同源性的病毒引起。
133.用于根据权利要求127至132中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少80％序列同源性的病毒引起。
134.用于根据权利要求127至133中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少90％序列同源性的病毒引起。
135.用于根据权利要求127至134中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染由与选自SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2的病毒聚合酶具有至少95％序列同源性的病毒引起。
136.用于根据权利要求127至130中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染选自229E病毒感染、NL63病毒感染、OC43病毒感染和HKU1病毒感染。
137.用于根据权利要求127至135中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是SARS-CoV-2感染。
138.用于根据权利要求127至135中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是一种SARS病毒感染。
139.用于根据权利要求127至135中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是一种MERS病毒感染。
140.用于根据权利要求127至129中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是肺病毒科病毒感染。
141.用于根据权利要求140所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。
142.用于根据权利要求140所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
143.用于根据权利要求127至129中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒科病毒感染。
144.用于根据权利要求143所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中病毒感染是肠病毒感染。
145.用于根据权利要求143或144所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染选自柯萨奇A病毒感染、柯萨奇A病毒感染、肠病毒D68感染、肠病毒B69感染、肠病毒D70感染、肠病毒A71感染和脊髓灰质炎病毒感染。
146.用于根据权利要求143所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述小核糖核酸病毒科病毒感染是人类鼻病毒感染。
147.用于根据权利要求127至129中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是黄病毒科病毒感染。
148.用于根据权利要求147所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染、黄热病病毒感染、西尼罗病毒感染、蜱传脑炎、昆津日本脑炎、圣路易脑炎、墨累山谷脑炎、鄂木斯克出血热、牛病毒性腹泻、寨卡病毒感染或HCV感染。
149.用于根据权利要求127至129中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是丝状病毒科病毒感染。
150.用于根据权利要求149所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染或马尔堡病毒感染。
151.用于根据权利要求127至129中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是正粘病毒感染。
152.用于根据权利要求151所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是流感病毒感染。
153.用于根据权利要求151或152所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是甲型流感病毒感染或乙型流感病毒感染。
154.用于根据权利要求127至129中任一项所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是副粘病毒科病毒感染。
155.用于根据权利要求154所述的用途的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是人副流感病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹或腮腺炎感染。
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