CN116284050B - 一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品 - Google Patents
一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品，方法包括如下步骤：S1、将头孢呋辛酯结晶粉加入无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度；S2、然后低温真空浓缩至半熔融状态；S3、将半熔融液一次性快速倒入结晶器中，其中，结晶器中含有异丙醚或水，并进行快速搅拌；S4、搅拌一段时间后过滤，洗涤干燥，得到无定型头孢呋辛酯产品，粒径为300~800nm，本发明能够大幅提高转化率，减少结晶型头孢呋辛酯残留，提高头孢呋辛酯生物利用度；同时降低反溶剂异丙醚或水的用量，溶媒体系小。
Description
技术领域
本发明涉及一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品，属于医药制备领域。
背景技术
头孢呋辛酯由葛兰素史克公司创制的第二代头孢菌素，它具有广谱抗菌性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有活性。是头孢呋辛的前体药物，口服后迅速被胃肠道粘膜细胞中的非特异性酯酶水解释放出头孢呋辛而发挥药效。临床广泛用于呼吸道感染、尿路感染、肾盂肾炎、脑膜炎、败血症、淋球菌感染等。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。
有生物利用价值的头孢呋辛酯是无定型产品，因此，进行无定型产品制备是头孢呋辛酯生产过程中必不可少的部分。廖勇等以结晶型头孢呋辛酯为原料，以丙酮为溶剂，水为反溶剂，采用反溶剂沉淀法制备了无定型超微细头孢呋辛酯。实验在釜式反应器中进行，确定了丙酮-水为适宜的溶剂-反溶剂体系，且丙酮-水的体积比为 1：20，头孢呋辛酯浓度为10%，反应温度为 4 ℃，搅拌速度为 2 000 r/min。通过反溶剂沉淀法，由结晶型的头孢呋辛酯得到了无定型的超微细产品，且经分析，超微细化前后，头孢呋辛酯分子结构未发生变化。
但是，上述反溶剂法存在溶媒体系大，能耗高，得到的产品中无定型占比低，导致药效较低的问题。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品，能够大幅提高产品中无定型头孢呋辛酯的占比，减少结晶型头孢呋辛酯残留，提高头孢呋辛酯生物利用度；同时溶媒体系小，降低异丙醚或水的用量。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案一是：
一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法，包括如下步骤：
S1、将头孢呋辛酯结晶粉加入无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度；
S2、然后低温真空浓缩至半熔融状态；
S3、将半熔融液一次性快速倒入结晶器中，其中，结晶器中含有异丙醚或水，并进行快速搅拌；
S4、搅拌一段时间后过滤，洗涤干燥，得到无定型头孢呋辛酯。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中头孢呋辛酯结晶粉的重量与无水丙酮的体积配比为1:5~20，搅拌溶解的温度为10~30℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S2中低温真空浓缩的温度为2~30℃，浓缩至原体积的20~40%。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S3中半熔融液倒入结晶器的用时为2~20s。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S3中结晶器中异丙醚或水的加入体积为半熔融液的5~10倍，温度为0~2℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤搅拌速度为40~50HZ，搅拌时间为2~20min。
本发明技术方案的进一步改进在于：通过低温真空浓缩至半熔融状态能够显著降低反溶剂异丙醚或水的加入量，溶媒体系小。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案二是：
一种头孢呋辛酯产品，所述头孢呋辛酯产品为无定型粉体，无定型占比为99.8%以上，由结晶型头孢呋辛酯得到，粒径为300~800nm。。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明将头孢呋辛酯丙酮溶液在低温下通过真空浓缩的方式使头孢呋辛酯达到半熔融状态，可以大幅度提高头孢呋辛酯在丙酮中的量，同时限定在结晶器中的加入速度及头孢呋辛酯结晶粉的溶解温度，能够大大降低结晶体系，减少结晶型头孢呋辛酯残留，提高头孢呋辛酯生物利用度；同时通过低温真空浓缩至半熔融状态能够显著降低反溶剂异丙醚或水的加入量，溶媒体系小。
附图说明
图1是本发明实施例1的XRD图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法，包括如下步骤：
S1、将头孢呋辛酯结晶粉加入无水丙酮中，头孢呋辛酯结晶粉的重量与无水丙酮的体积配比为1:5~10，搅拌溶解，控制温度为10~30℃；
S2、然后低温2~30℃真空浓缩至原体积的20~40%，呈半熔融状态；
S3、将半熔融液一次性快速倒入结晶器中，其中，结晶器中含有0~2℃的异丙醚或水，加入量为半熔融液的5~20倍，并在40-50HZ下快速搅拌2-20min；
S4、搅拌一段时间后过滤，洗涤干燥，得到无定型头孢呋辛酯，粒径为300~800nm，无定型占比为99.9%以上。
实施例1
500g头孢呋辛酯结晶粉加入5000ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度20℃；然后低温2~30℃真空浓缩至1500ml的半熔融状态，一次性快速倒入快速搅拌的结晶器中，用时10s，结晶器中含有0~2℃的异丙醚15000ml，快速搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到300~800nm的无定型头孢呋辛酯，为白色粉末，XRD图如图1所示，无定型占比99.9%，含量82.8%，单杂：0.02%，总杂：0.25%。
实施例2
500g头孢呋辛酯结晶粉加入7000ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度10℃；然后低温2~30℃真空浓缩至1500ml的半熔融状态，一次性快速倒入快速搅拌的结晶器中，用时15s，结晶器中含有0~2℃的水15000ml，快速搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到300~700nm的无定型头孢呋辛酯，为白色粉末，无定型占比99.9%，含量82.7%，单杂0.02%，总杂0.26%。
实施例3
500g头孢呋辛酯结晶粉加入4000 ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度30℃；然后低温2~30℃真空浓缩至1400ml的半熔融状态，一次性快速倒入快速搅拌的结晶器中，用时5s，结晶器中含有0~2℃的水10000ml，快速搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到300~700nm的无定型头孢呋辛酯，为白色粉末，无定型占比99.8%，含量82.5%，单杂0.03%，总杂0.28%。
实施例4
500g头孢呋辛酯结晶粉加入4500ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度25℃；然后低温2~30℃真空浓缩至1500ml的半熔融状态，一次性快速倒入快速搅拌的结晶器中，用时13s，结晶器中含有0~2℃的水15000ml，快速搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到300~700nm的无定型头孢呋辛酯，为白色粉末，无定型占比99.9%，含量82.7%，单杂0.03%，总杂0.27%。
对比例1【无低温真空浓缩】
500g头孢呋辛酯结晶粉加如5000ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度20℃，一次性快速倒入搅拌的结晶器中，用时120s，结晶器中含有异丙醚100000ml，搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到200~800nm的头孢呋辛酯，为白色粉末，无定型占比93.2%，含量82.4%，单杂0.03%，总杂0.27%。
对比例2【低温真空浓缩的浓度小】
500g头孢呋辛酯结晶粉加入5000ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度20℃；然后低温2~30℃真空浓缩至3500ml的半熔融状态，一次性快速倒入快速搅拌的结晶器中，用时30s，结晶器中含有0~2℃的异丙醚15000ml，快速搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到300~800nm的无定型头孢呋辛酯，为白色粉末，无定型占比96.3%，含量82.6%，单杂0.02%，总杂0.25%。
对比例3【溶解温度高】
500g头孢呋辛酯结晶粉加入5000ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度45℃，然后低温2-30℃真空浓缩至1500ml的半熔融状态，一次性快速倒入搅拌的结晶器中，用时10s，结晶器中含有0~2℃的异丙醚15000ml，搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到300~800nm的头孢呋辛酯，产品为浅黄色粉末，无定型占比99.7%，含量81.7%，单杂0.08%，总杂0.34%。
对比例4【溶解温度低】
500g头孢呋辛酯结晶粉加入8000ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度0℃，然后低温2-30℃真空浓缩至1500ml的半熔融状态，一次性快速倒入搅拌的结晶器中，用时10s，结晶器中含有0~2℃的异丙醚15000ml，搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到100~500nm的头孢呋辛酯，产品为白色粉末，无定型占比99.9%，含量82.8，单杂0.02%，总杂0.25%。
对比例5【缓慢加入】
500g头孢呋辛酯结晶粉加入5000ml无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度20℃；然后低温2-30℃真空浓缩至1500ml的半熔融状态，半熔融液缓慢倒入快速搅拌的结晶器中，用时20min，结晶器中含有0~2℃的异丙醚15000ml，快速搅拌2~5min过滤，洗涤干燥，得到300~800nm的无定型头孢呋辛酯，为类白色粉末，无定型占比95.1%，含量82.7%，单杂0.02%，总杂0.25%。
Claims (5)
1.一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、将头孢呋辛酯结晶粉加入无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度；
S2、然后低温真空浓缩至半熔融状态；
所述步骤S2中低温真空浓缩的温度为2~30℃，浓缩至原体积的20~40%；
S3、将半熔融液一次性快速倒入结晶器中，其中，结晶器中含有异丙醚或水，并进行快速搅拌；
所述步骤S3中半熔融液倒入结晶器的用时为2~20s；
所述步骤S3中结晶器中异丙醚或水的加入体积为半熔融液的5~10倍，温度为0~2℃；
S4、搅拌一段时间后过滤，洗涤干燥，得到无定型头孢呋辛酯。
2.根据权利要求1所述的一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法，其特征在于：所述步骤S1中头孢呋辛酯结晶粉的重量与无水丙酮的体积配比为1:5~20，搅拌溶解的温度为10~30℃。
3.根据权利要求1所述的一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法，其特征在于：所述步骤S3中搅拌速度为40~50HZ，搅拌时间为2~20min。
4.根据权利要求1所述的一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法，其特征在于：通过低温真空浓缩至半熔融状态能够显著降低反溶剂异丙醚或水的加入量，溶媒体系小。
5.根据权利要求1所述的一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法，其特征在于：得到的所述头孢呋辛酯产品为无定型粉体，无定型占比为99.8%以上，由结晶型头孢呋辛酯得到，粒径为300~800nm。
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