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CN116262697A - 一种氟比洛芬和精氨酸的共晶及其制备方法 - Google Patents

一种氟比洛芬和精氨酸的共晶及其制备方法 Download PDF

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CN116262697A
CN116262697A CN202111525690.9A CN202111525690A CN116262697A CN 116262697 A CN116262697 A CN 116262697A CN 202111525690 A CN202111525690 A CN 202111525690A CN 116262697 A CN116262697 A CN 116262697A
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flurbiprofen
arginine
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organic solvent
solubility
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CN202111525690.9A
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陈显翀
钟家亮
单汉滨
侯佳威
巩艳青
袁曙光
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Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
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Abstract

本发明提供了一种氟比洛芬和精氨酸的共晶及其制备方法。具体公开了在氟比洛芬和精氨酸的共晶中氟比洛芬和精氨酸物质的量之比为1:1；所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X‑射线粉末衍射图具有如下布拉格角2θ特征峰：5.408°、10.794°、13.756°、18.214°、18.886°、21.884°、22.577°、23.028°。本发明通过将氟比洛芬制成共晶的方法提高了氟比洛芬的溶解度，尤其是在接近中性的缓冲溶液中，溶解性提高了200余倍，同时具备在高温高湿条件下的稳定性，且制备的方法非常简单，无需复杂的仪器和试剂，且成本低，收率高，易于控制。

Description

一种氟比洛芬和精氨酸的共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氟比洛芬和精氨酸的共晶及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬，即2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸，其具有式(I)的结构
Figure BDA0003410339950000011
氟比洛芬是一种非甾体抗炎药。临床上适用于风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊椎炎等，与同类药相比，它有剂量小、疗效高、起效快、副作用小等优点，但其水溶性差导致了口服生物利用度较低。目前提高药物溶解度的方法主要有：将药物制备成盐、无定形、固体分散体、包合物等，文献报道的提高氟比洛芬溶解度方法主要有成盐、成酯、辅料的引入及共晶。
共晶是指原料药(API)和共晶形成物(coformer,CCF)在氢键或其它非共价键的作用下形成的具有固体化学计量比的超分子化合物，可在不改变药物结构的前提下改善难溶性药物的理化性质，如溶解度，溶出度，稳定性等，进而改善其生物利用度。除了可将离子型化合物制成共晶外，中性化合物亦可与合适的CCF形成共晶而提高溶解度，而成盐的API必须是离子型化合物，因此共晶在药物开发研究中具有广阔的前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是氟比洛芬水溶性差导致了口服生物利用度较低。本发明为了提高氟比洛芬的溶解度，通过制备氟比洛芬和精氨酸的共晶，实现氟比洛芬的溶解度的提高。
本发明一个方面提供了一种氟比洛芬和精氨酸的共晶，其中在共晶中氟比洛芬和精氨酸物质的量之比为1:1。
进一步地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶具有式II所示结构式
Figure BDA0003410339950000021
进一步地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图具有如下布拉格角2θ特征峰：5.408°、10.794°、13.756°、18.214°、18.886°、21.884°、22.577°、23.028°；各特征峰存在±0.2°的误差容限。
进一步地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图具有如下布拉格角2θ特征峰：5.408°、10.794°、12.689°、12.924°、13.756°、18.214°、18.688°、18.886°、20.030°、20.346°、21.884°、22.577°、23.028°；各特征峰存在±0.2°的误差容限。
进一步地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图如图1所示。
进一步地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰信息：
Figure BDA0003410339950000022
氟比洛芬和精氨酸的共晶的差示扫描量热图在197℃有吸热峰；各吸热峰存在±3℃的误差容限。
进一步地，氟比洛芬和精氨酸的共晶的红外光谱中存在以下波数的吸收峰：
3271，3090，2965，2872，2791，2660，1699，1634，1603，1558，1520，1483，1452，1340，1354，1321，1265，1209，1177，1126，1098，1063，1036，1011，926，831，812，764，739，721，714，698，669，631，573，492，447。
本发明另一个方面提供了一种氟比洛芬和精氨酸的共晶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S11)将氟比洛芬和精氨酸以按摩尔比1:1混合，并分散在有机溶剂中获得澄清溶液；
S12)将步骤S1)所得溶液于10-65℃下去除有机溶剂，得到氟比洛芬精氨酸共晶；或者
S21)将氟比洛芬和精氨酸以按摩尔比1:1混合，置于研磨罐内进行共同研磨，研磨时加入研磨助剂；
S22)研磨后的氟比洛芬和精氨酸挥干研磨助剂，获得氟比洛芬和精氨酸的共晶。
进一步地，在步骤S11)中，分散在有机溶剂中获得澄清溶液的步骤在5-80℃的温度下进行；例如在室温条件下20-35℃的温度下进行。
进一步地，在步骤S12)中，去除有机溶剂的方法选自常压去除或减压去除方法，所述常压去除方法优选为自然挥发。
进一步地，在步骤S11)中，有机溶剂选自单一有机溶剂或混合有机溶剂，优选地，单一有机溶剂选自四氢呋喃或正丁醇；混合有机溶剂中组分A选自乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮及其混合液，优选乙醇、丙酮；组分B为二氯甲烷。更优选地，混合有机溶剂中组分A和组分B的体积比为1:0.6-1:1.5，例如1:1。
进一步地，在步骤S21)中，研磨助剂选自丙酮、乙醇、水或其混合溶剂。
进一步地，在步骤S21)中，共同研磨中使用不可氧化的球进行所述共同研磨。使用振动进行所述研磨，优选地振动频率范围为20至30Hz。振动可施加5分钟至3小时范围的时间。
进一步地，在步骤S21)中，研磨助剂的添加量不能溶解氟比洛芬与精氨酸。
本发明再一个方面提供了一种药物，所述药物中，以上述氟比洛芬和精氨酸的共晶作为有效成分。
本发明再一个方面提供了上述氟比洛芬和精氨酸的共晶在制备治疗风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎及软组织疼痛的药物中的用途。
本发明再一个方面提供了一种增加氟比洛芬溶解性的方法，所述方法包括将氟比洛芬与精氨酸形成氟比洛芬和精氨酸的共晶。
进一步地，增加氟比洛芬溶解性指氟比洛芬在酸性至中性水溶液或缓冲液中的溶解性。
有益效果
本发明通过将氟比洛芬制成共晶的方法提高了氟比洛芬的溶解度，尤其是在接近中性的缓冲溶液中，溶解性提高了200余倍。
本发明发现了氟比洛芬能够与精氨酸形成共晶，且制备的方法非常简单，无需复杂的仪器和试剂，且成本低，收率高，易于控制。
本发明制备得到的氟比洛芬和精氨酸的共晶在高温、高湿以及光照条件下非常稳定，且其还表现出远超氟比洛芬的溶解度，这均有利于其在药物领域的进一步应用。
附图说明
图1:氟比洛芬和精氨酸的共晶的粉末X-射线衍射图。
图2:氟比洛芬的粉末X-射线衍射图。
图3:氟比洛芬、精氨酸及其共晶的粉末X-射线衍射叠加图。
图4:氟比洛芬和精氨酸的共晶的差式扫描量热分析图。
图5:氟比洛芬的差式扫描量热分析图。
图6:氟比洛芬和精氨酸的共晶的红外光谱图。
图7:氟比洛芬的红外光谱图。
图8:氟比洛芬和精氨酸的共晶的影响因素考察的粉末X-射线衍射叠加图谱(1.氟比洛芬和精氨酸的共晶2.氟比洛芬和精氨酸的共晶高温10天3.氟比洛芬和精氨酸的共晶高湿10天4.氟比洛芬和精氨酸的共晶光照10天)。
具体实施方式
实施例1:氟比洛芬和精氨酸的共晶的制备
将0.87g精氨酸与1.22g氟比洛芬加入50mL无水乙醇-水混合溶剂(v/v＝1:1)，50℃水浴中搅拌得澄清溶液。将所得溶液置于蒸发皿中室温下挥干溶剂，50℃下减压干燥4小时，收集得到白色固体1.962g，共晶产率为93.9％，熔点为196℃。
实施例2:氟比洛芬和精氨酸的共晶的制备
将0.87g精氨酸与1.22g氟比洛芬加入50mL丙酮-水混合溶剂(v/v＝1:1)，60℃水浴中搅拌得澄清溶液。将所得溶液置于蒸发皿中50℃下挥干溶剂，50℃下减压干燥4小时，收集得到白色固体0.31g，共晶产率为92.4％，熔点为196℃。
实施例3:氟比洛芬和精氨酸的共晶的制备
将0.87g精氨酸与1.22g氟比洛芬置于50mL钢研磨罐中。加入两个12mm直径的不锈钢球，并将该罐封闭。加入100μL无水乙醇和水。施加频率25Hz的振动达20分钟，在环境温度干燥过夜后，得到1.87g固体。
在以上实施例中，可能使用可商购的氟比洛芬或通过现有技术中所述的方法之一制备的氟比洛芬。
实施例4:氟比洛芬和精氨酸的共晶的粉末X-射线衍射检测
粉末X-射线衍射所使用的仪器和参数如下所示：
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker)
波长：
Figure BDA0003410339950000052
靶：Cu—Ka辐射
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扣描速度：8°/min
主要谱线用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(以相对于最强谱线的百分比表示)表示。
实验结果见表1和图1-3。表1展示了氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线衍射图显示的衍射峰信息。
图1展示了氟比洛芬和精氨酸的共晶的粉末X-射线衍射图。
图2展示了氟比洛芬的粉末X-射线衍射图。
图3展示了氟比洛芬、精氨酸及其共晶的粉末X-射线衍射叠加图。
Figure BDA0003410339950000051
Figure BDA0003410339950000061
当通过X-射线衍射测定来表征本发明的共晶时，可能存在所鉴定的峰的测定误差，这有时归咎于使用的设备或环境。更加尤其是，即使使用精良的设备，2θ值也可以具有约±0.2的误差，有时具有约±0.1的误差。因此当鉴别时，必须相应地考虑测定误差。
实施例5差示扫描量热法检测
分别检测氟比洛芬和精氨酸的共晶以及氟比洛芬的差式扫描谱图，差示扫描量所用的仪器和参数如下所示：
仪器：TA Q2000查实扫描量热仪(美国TA)
温度范围：30～300℃
升温速度：10℃/min
实验结果见图4-5。其中图4显示了氟比洛芬和精氨酸的共晶的差式扫描量热分析图。图5显示了氟比洛芬的差式扫描量热分析图。氟比洛芬和精氨酸的共晶在196.07℃有吸热峰。
实施例6红外光谱
仪器：IRTracer-100红外光谱仪(日本Shimadzu)
测试背景：空白KBr
扫描次数：16
实验结果见图6-7，其中图6显示了氟比洛芬和精氨酸的共晶的红外光谱图。图7显示了氟比洛芬的红外光谱图。
氟比洛芬和精氨酸的共晶的(KBr)的红外光谱波数(cm-1)约为：
3271，3090，2965，2872，2791，2660，1699，1634，1603，1558，1520，1483，1452，1340，1354，1321，1265，1209，1177，1126，1098，1063，1036，1011，926，831，812，764，739，721，714，698，669，631，573，492，447。
实施例7.考察稳定性
将氟比洛芬和精氨酸的共晶置于高温、高湿、光照条件下，考察其稳定性，结果如表2所示：
表2
高温50℃ 高湿95％ 光照4500lx
氟比洛芬-精氨酸 稳定 稳定 稳定
高温试验：取试样平铺于称量瓶中，在50℃的恒温箱中放置，然后于10天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
高湿试验：取试样平铺于称量瓶中，在25℃、RH 95％恒温恒湿箱中放置，然后分别于10天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
光照试验：取试样平铺于称量瓶中，在可见光(VIS)4500Lx的恒温恒湿箱(25℃、RH60％±5％)条件下放置，然后分别于10天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
实施例8溶解度
使用外标法，通过HPLC来测试氟比洛芬和精氨酸的共晶，并与氟比洛芬分比较，所述溶解度的增加是相对于单一氟比洛芬的溶解度而言的
结果显示，在室温下，氟比洛芬在水中的饱和溶解度为0.0234mg/mL。形成共晶后，组分中的氟比洛芬饱和溶解度达到了5.7548mg/mL，提高了近246倍。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬和精氨酸的共晶，其特征在于，其中在共晶中氟比洛芬和精氨酸物质的量之比为1:1；
进一步地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶具有式II所示结构式
Figure FDA0003410339940000011
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬和精氨酸的共晶，其特征在于，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图具有如下布拉格角2θ特征峰：5.408°、10.794°、13.756°、18.214°、18.886°、21.884°、22.577°、23.028°，各特征峰存在±0.2°的误差容限；
优选地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图具有如下布拉格角2θ特征峰：5.408°、10.794°、12.689°、12.924°、13.756°、18.214°、18.688°、18.886°、20.030°、20.346°、21.884°、22.577°、23.028°；各特征峰存在±0.2°的误差容限。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬和精氨酸的共晶，其特征在于，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰信息：
Figure FDA0003410339940000012
Figure FDA0003410339940000021
优选地，所述氟比洛芬和精氨酸的共晶的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬和精氨酸的共晶，其特征在于，氟比洛芬和精氨酸的共晶的差示扫描量热图在197℃有吸热峰；各吸热峰存在±3℃的误差容限。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬和精氨酸的共晶，其特征在于，氟比洛芬和精氨酸的共晶的红外光谱中存在以下波数的吸收峰：
3271，3090，2965，2872，2791，2660，1699，1634，1603，1558，1520，1483，1452，1340，1354，1321，1265，1209，1177，1126，1098，1063，1036，1011，926，831，812，764，739，721，714，698，669，631，573，492，447。
6.一种氟比洛芬和精氨酸的共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S11)将氟比洛芬和精氨酸以按摩尔比1:0.8-1.2混合，并分散在有机溶剂中获得澄清溶液；
S12)将步骤S1)所得溶液于10-65℃下去除有机溶剂，得到氟比洛芬精氨酸共晶；
优选地，在步骤S11)中，分散在有机溶剂中获得澄清溶液的步骤在5-80℃的温度下进行；例如在室温条件下20-35℃的温度下进行；
优选地，在步骤S12)中，去除有机溶剂的方法选自常压去除或减压去除方法，所述常压去除方法优选为自然挥发；
优选地，在步骤S11)中，有机溶剂选自单一有机溶剂或混合有机溶剂，单一有机溶剂选自四氢呋喃或正丁醇；混合有机溶剂中组分A选自乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮及其混合液，组分B为二氯甲烷；更优选混合有机溶剂中组分A和组分B的体积比为1:0.6-1:1.5。
7.一种氟比洛芬和精氨酸的共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S21)将氟比洛芬和精氨酸以按摩尔比1:1混合，置于研磨罐内进行共同研磨，研磨时加入研磨助剂；
S22)研磨后的氟比洛芬和精氨酸挥干研磨助剂，获得氟比洛芬和精氨酸的共晶；
优选地，在步骤S21)中，研磨助剂选自丙酮、乙醇、水或其混合溶剂；
优选地，在步骤S21)中，共同研磨中使用不可氧化的球进行所述共同研磨；使用振动进行所述研磨，更优选地振动频率范围为20至30Hz；
优选地，在步骤S21)中，研磨助剂的添加量不能溶解氟比洛芬与精氨酸。
8.一种药物，其特征在于，所述药物中，以权利要求1-5任一项所述的氟比洛芬和精氨酸的共晶作为有效成分。
9.权利要求1-5任一项所述的氟比洛芬和精氨酸的共晶在制备治疗风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎及软组织疼痛的药物中的用途。
10.一种增加氟比洛芬溶解性的方法，所述方法包括将氟比洛芬与精氨酸形成氟比洛芬和精氨酸的共晶；
优选地，增加氟比洛芬溶解性指氟比洛芬在酸性至中性水溶液或缓冲液中的溶解性。
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