[go: up one dir, main page]

CN116265467B - 一种合成tyk2抑制剂的中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种合成tyk2抑制剂的中间体及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116265467B
CN116265467B CN202111547445.8A CN202111547445A CN116265467B CN 116265467 B CN116265467 B CN 116265467B CN 202111547445 A CN202111547445 A CN 202111547445A CN 116265467 B CN116265467 B CN 116265467B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
formula
molar ratio
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111547445.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116265467A (zh
Inventor
冯超阳
黄金昆
谢德建
王寿平
鲁岳
吴成龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Scimount Pharmatech Co ltd
Original Assignee
Chengdu Scimount Pharmatech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Scimount Pharmatech Co ltd filed Critical Chengdu Scimount Pharmatech Co ltd
Priority to CN202111547445.8A priority Critical patent/CN116265467B/zh
Publication of CN116265467A publication Critical patent/CN116265467A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116265467B publication Critical patent/CN116265467B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一种合成TYK2抑制剂的中间体及其制备方法和用途，属于制药领域。本发明提供了式II和式III所示的化合物，该化合物能够用于合成上述TYK2抑制剂，是合成TYK2抑制剂的新中间体。以本发明式II或式III所示化合物为原料制备TYK2抑制剂的方法步骤简短，反应条件温和，后处理和纯化简单，转化率高，原料便宜易得，适合工业化生产。

Description

一种合成TYK2抑制剂的中间体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种用于合成TYK2抑制剂的新中间体，以及该中间体的制备方法和用途。
背景技术
细胞因子在调节免疫及炎症的过程中发挥了重要的作用。Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体型酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号从细胞外传递到细胞核的过程。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。
TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，目前已经发现多条需要TYK2参与传导的细胞因子信号通路，其中包括具有不同亚型的白介素(IL)和干扰素(IFN)。在这些信号通路中TYK2与跨膜的细胞因子受体蛋白包括IFNAR1，IL-12Rβ1，IL-10R2以及IL-13Rα1相耦联，并与另一条由JAK1或JAK2耦联形成的受体链通过异二聚化形成不同的细胞因子受体复合体，提供STAT结合所需要的的结合位点。不同的细胞因子包括IFN-α、IL-6、IL-12和IL-23等通过利用不同的细胞因子受体复合体，激活下游特定的STAT蛋白。一些细胞因子通过TYK2介导的信号通路使辅助T细胞Th17，Th1，B细胞或骨髓细胞在包括系统性红斑狼疮，银屑病，狼疮性肾炎，干燥症，克罗恩病，系统性硬化等自身免疫疾病和慢性炎性疾病中发挥功能。一些研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏，自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。例如，IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用。最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激验证和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其他血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信号通路是治疗银屑病的良好策略。
全激酶组成员的ATP结合位点往往都具有高度的同源性，其中TYK2与JAK家族其他成员的ATP结合位点具有更高的相似性。目前FDA所批准上市的全JAK家族激酶抑制剂(包括Tofacitinib)都能够作用于TYK2的ATP结合口袋，同时与JAK1,2,3亚型也能够很好的发生结合。虽然这些抑制剂对JAK1,JAK2和JAK3等其他亚型活性的抑制增强了其疗效，但是也导致了较为严重的副作用，这些不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红细胞分化及脂代谢过程相关，上述贫血等不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK2选择性不足有关，是该药物非选择性抑制引起的。目前ATP竞争型的TYK2抑制剂由于其严重的副作用使得它们在临床上的使用受到了严重的限制。开发出一种具有TYK2高度选择特异性的小分子抑制剂以及合成该小分子抑制剂的方法，将有效提高药物的治疗窗口，对提高TYK2抑制剂在临床上的使用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于合成TYK2抑制剂的新中间体，以及该中间体的制备方法和用途。
本发明提供了式II所示的化合物、或其盐：
其中，R1a为卤素，R2a为C1～4烷基，R3a为氨基保护基团。
进一步地，R1a为氯，R2a为乙基。
进一步地，所述化合物为：
本发明还提供了式III所示的化合物、或其盐：
其中，R1b为卤素，R2b为C1～4烷基，R3b为氢。
进一步地，R1b为氯，R2b为乙基。
进一步地，所述化合物为：
本发明还提供了一种制备式II所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)化合物1和化合物2’反应，得到化合物3’；
(b)化合物3’和卤代试剂反应，得到化合物4’；
(c)化合物4’和氧化试剂反应，得到化合物5’；
(d)化合物5’发生还原胺化反应和成环反应，得到式II所示化合物。
进一步地，步骤(a)中，化合物1和化合物2’的摩尔比为(38～58)：(22～42)，反应的温度为60～100℃，反应的时间为4～20小时，反应的溶剂为醇类溶剂，反应是在碱的存在下进行的；
步骤(b)中，所述卤代试剂为三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷、卤化亚砜中的一种或多种，化合物3’和卤代试剂的摩尔比为(17～37)：(100～500)，反应的温度为60～140℃，反应的时间为4～12小时，反应是在缚酸剂的存在下进行的；
步骤(c)中，所述氧化试剂为双氧水、高碘酸钠、二氧化锰、高锰酸钾中的一种或多种，化合物4’和氧化试剂的摩尔比为1：(1～3)，反应的温度为15～35℃，反应的时间为1～5小时，反应的溶剂为有机溶剂、水中的一种或两种的混合液体，反应是在催化剂的存在下进行的；
步骤(d)中，所述还原胺化反应和成环反应是以化合物5’、氨基保护试剂、氰基硼氢化钠为原料进行的，化合物5’、氨基保护试剂、氰基硼氢化钠的摩尔比为18：(15～21)：(19～25)，反应的温度为15～35℃，反应的时间为1～6小时，反应的溶剂为有机溶剂，反应是在酸的存在下进行的。
进一步地，步骤(a)中，化合物1和化合物2’的摩尔比为48：32，反应的时间为过夜，反应的温度为80℃，所述醇类溶剂为乙醇，所述碱为甲醇钠；
步骤(b)中，所述卤代试剂为三卤化磷，化合物3’和卤代试剂的摩尔比为27：376，反应的温度为100℃，反应的时间为8小时，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺；
步骤(c)中，所述氧化试剂为高碘酸钠，化合物4’和氧化试剂的摩尔比为1：2，反应的温度为室温，反应的时间为3小时，反应的溶剂为四氢呋喃和水的混合液体，所述催化剂为锇酸钾；
步骤(d)中，所述化合物5’、氨基保护试剂、氰基硼氢化钠的摩尔比为18：18：22，反应的温度为室温，反应的时间为3～4小时，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷，所述酸为冰醋酸。
本发明还提供了一种制备式III所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)按照上述的方法制得式II所示化合物；
(2)式II所示化合物与脱保护试剂反应，得到式III所示化合物。
本发明还提供了式II所示化合物、式III所示化合物在制备TYK2抑制剂中的用途，所述TYK2抑制剂为以下化合物之一：
本发明还提供了一种制备上述TYK2抑制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)式II所示化合物与三丁基氧化锡反应，得到式II-1所示化合物；
(ii)式II-1所示化合物与(1R,2S)-2-氟环丙胺或其盐反应，得到式II-2所示化合物；
(iii)式II-2所示化合物与化合物RH反应，得到式II-3所示化合物；其中，R为
(iv)式II-3所示化合物与脱保护试剂反应，得到TYK2抑制剂。
进一步地，步骤(i)中，式II所示化合物与三丁基氧化锡的摩尔比为(10～16):(40～50)，反应的温度为90～130℃，反应的时间为2～6天，反应的溶剂为有机溶剂；
步骤(ii)中，式II-1所示化合物与(1R,2S)-2-氟环丙胺或其盐的摩尔比为(8～13)：(9～14)，反应的温度为15～35℃，反应的时间为10～22小时，反应的溶剂为有机溶剂，反应是在缩合剂和碱的存在下进行的；
步骤(iii)中，式II-2所示化合物与化合物RH的摩尔比为1:(1～3)，反应的温度为60～100℃，时间为10～22小时，反应的溶剂为有机溶剂，反应是在钯催化剂、磷配体和碱的存在下进行的。
进一步地，步骤(i)中，式II所示化合物与三丁基氧化锡的摩尔比为13：45.3，反应的温度为110℃，反应的时间为4天，有机溶剂为甲苯；
步骤(ii)中，式II-1所示化合物与(1R,2S)-2-氟环丙胺或其盐的摩尔比为10.6：11.2，(1R,2S)-2-氟环丙胺的盐为(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐，反应的温度为室温，反应的时间为16小时，有机溶剂为二氯甲烷，缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，碱为三乙胺；
步骤(iii)中，式II-2所示化合物与化合物RH的摩尔比为1:2，反应的温度为80℃，时间为16小时，有机溶剂为1,4-二氧六环，钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，磷配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碱为碳酸铯。
进一步地，步骤(iii)中，化合物RH是按照以下方法制得的：与化合物X-Ry反应，得到化合物RH；其中，X为卤素，Ry为
本发明中，室温指25±2℃。
PMB是一种氨基保护基团：对甲氧基苄基。
卤素指氟，氯，溴或碘。
三卤氧磷指三氟氧磷、三氯氧磷、三溴氧磷或三碘氧磷。
三卤化磷指三氟化磷、三氯化磷、三溴化磷或三碘化磷。
五卤化磷指五氟化磷、五氯化磷、五溴化磷或五碘化磷。
卤化亚砜指氟化亚砜、氯化亚砜、溴化亚砜或碘化亚砜。
反应的时间为过夜指反应时间为8～16小时。
在无特殊说明的情况下，本发明的反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气下进行，溶剂均为干燥溶剂，温度单位为℃。
与现有技术相比，本发明取得了以下有益效果：
1、本发明开发出了能够竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的新化合物：化合物a、b、c。这些化合物能够竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域，能够用于制备具有TYK2高度选择特异性的TYK2抑制剂，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。
2、本发明提供了式II和式III所示的化合物，该化合物能够用于合成上述TYK2抑制剂，是合成TYK2抑制剂的新中间体。以本发明式II或式III所示化合物为原料制备TYK2抑制剂的方法步骤简短，反应条件温和，后处理和纯化简单，转化率高，原料便宜易得。
3、本发明还提供了制备式II所示和式III所示化合物的方法，该方法原料便宜易得，反应条件温和，后处理和纯化简单，产物收率和纯度高，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、制备5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯
按照以下路线合成5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯(即式I所示化合物)：
第一步：6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
将2-烯丙基丙二酸二乙酯(即化合物1,9.7g,48mmol)，3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(即化合物2,5g,32mmol),甲醇钠(4.5g,82.5mmol)溶解于乙醇(100mL)中，80℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，反应液用1mol/L的盐酸调节pH＝2，过滤后收集滤饼得化合物6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3,7.1g,收率为83％)。
第二步：6-烯丙基-5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
将6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3,7.1g,27mmol)溶解于三氯氧磷(35mL,376mmol))中，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(7.0g,54mmol)，滴加完毕后，反应液于100℃反应8h。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去过量三氯氧磷。残留物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1-1：1)纯化得到6-烯丙基-5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物4,6.5g,收率为81％)。
第三步：5,7-二氯-6-(2-氧乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
将6-烯丙基-5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物4,6.5g，22mmol)溶解于120mL(THF/H2O＝3/1，v/v)中。冰水冷却到0℃，加入催化当量锇酸钾(67mg,0.22mmol),高碘酸钠(9.4g，44mmol)后缓慢升温至室温反应3h,反应结束后加入100mL饱和亚硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1-1：1)分离纯化得到5,7-二氯-6-(2-氧乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物5,5.5g,收率为85％)。
第四步：5-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-6H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
将5,7-二氯-6-(2-氧乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物5,5.5g,18mmol)，4-甲氧基苄胺(2.5g,18mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(100mL)，加入催化量的冰醋酸(55mg,0.91mmol)，于室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(1.38g,22mmol)并于室温下搅拌3小时。反应结束后加入100mL水，二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3：1-1：1)分离纯化得到5-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-6H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物6,4.8g，收率为69％)。
第五步：5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
将5-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-6H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物6,4.8g，12.4mmol)溶于50mL三氟乙酸中，于50℃搅拌反应2小时。反应结束后压浓缩除去过量三氟乙酸，残留物加入100mL冰水。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1-10:1)分离纯化得到5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯(即式I所示化合物，3g，收率为91％，纯度为95％)。
5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯的核磁共振氢谱图如图1所示。
本实施例合成式I所示化合物的总收率(以化合物1计)为：83％×81％×85％×69％×91％＝35.88％。
实施例2、利用5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯制备TYK2抑制剂
(一)制备TYK2抑制剂：化合物a
第一步：3-氨基-5'-(N,N-二甲氨基)-2H-[1,2-二联吡啶]-2-酮的制备
将3-氨基-2羟基吡啶(0.5g,4.5mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(40.0mg,0.5mmol)，5-(N,N-二甲氨基)-2-溴吡啶(1.0g,5.0mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混合于封管中，随后依次加入碳酸钾(1.3g,9.1mmol),碘化亚铜(43mg,0.2mmol),氮气置换后，密闭加热120℃反应过夜。完毕后，过滤并收集滤液，滤液经乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到白色固体3-氨基-5'-(N,N-二甲氨基)-2H-[1,2-二联吡啶]-2-酮(0.3g，收率为28.7％)。
MS m/z(ESI):231[M+H]+.
第二步：5-氯-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酸的制备
将5-氯-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酸乙酯(5.0g,13.0mmol)、三丁基氧化锡(27.0g,45.3mmol)用干燥甲苯(50mL)溶于圆底烧瓶中，氮气置换保护，110℃回流反应四天。完毕后，浓缩，通过制备液相纯化得到红色固体5-氯-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酸(3.5g,收率为76.1％)。
MS m/z(ESI):359,361[M+H]+.
第三步：5-氯-N-((1S，2R)-2-氟环丙基)-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
5-氯-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酸(3.8g,10.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，随后依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.85mg,12.7mmol),三乙胺(6.6mg,26.5mmol),随后加入(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐(2.76g,11.2mmol)。完毕后氮气保护，室温反应16小时。反应完毕后，将体系浓缩后，经硅胶柱层析纯化后得到红色固体5-氯-N-((1S，2R)-2-氟环丙基)-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(2.1g,收率为49.5％)。
MS m/z(ESI):416,418[M+H]+.
第四步：5-((5'-(N,N-二甲氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
将5-氯-N-((1S，2R)-2-氟环丙基)-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(60.0mg,0.1mmol),3-氨基-5'-(N,N-二甲氨基)-2H-[1,2-二联吡啶]-2-酮(36.6mg.0.2mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中,向体系中加入碳酸铯(99.0mg,0.3mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(26.0mg,0.3mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(16.0mg,0.3mmol)后，氮气保护，将体系加热到80℃反应16小时。完毕后，乙酸乙酯萃取，收集有机层后，浓缩，通过硅胶柱层析纯化得到5-((5'-(N,N-二甲氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(50.0mg,收率为56.8％)。
MS m/z(ESI):610[M+H]+.
第五步：5-((5'-(N,N-二甲氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(即化合物a)的制备
5-((5'-(N,N-二甲氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-对甲氧基苄基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(45mg,0.1mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，氮气保护，75℃反应2小时。反应完毕后，将体系浓缩后，经制备液相纯化后得到白色固体5-((5'-(N,N-二甲氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(17.8mg,收率为49.3％)。
MS m/z(ESI):490[M+H]+.
(二)合成TYK2抑制剂：化合物b
参照化合物a的合成方法，利用5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯制备得到TYK2抑制剂化合物b。
(三)合成TYK2抑制剂：化合物c
参照化合物a的合成方法，利用5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯制备得到TYK2抑制剂化合物c。
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、合成6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3)的对照实验
方案一：将2-烯丙基丙二酸二乙酯(即化合物1,9.7g,48mmol)，3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(即化合物2,5g,32mmol),甲醇钠(4.5g,82.5mmol)溶解于乙醇(100mL)中，60℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，反应液用1mol/L的盐酸调节pH＝2，过滤后收集滤饼得化合物6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3,5.1g,收率为59％)。
方案二：将2-烯丙基丙二酸二乙酯(即化合物1,9.7g,48mmol)，3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(即化合物2,5g,32mmol),甲醇钠(4.5g,82.5mmol)溶解于乙醇(100mL)中，100℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，反应液用1mol/L的盐酸调节pH＝2，过滤后收集滤饼得化合物6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3,4.9g,收率为57％)。
方案三：将2-烯丙基丙二酸二乙酯(即化合物1,9.7g,48mmol)，3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(即化合物2,5g,32mmol),叔丁醇钠(9.2g,82.5mmol)溶解于乙醇(100mL)中，100℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，反应液用1mol/L的盐酸调节pH＝2，过滤后收集滤饼得化合物6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3,3.6g,收率为42％)。
可以看出，与上述方案一、二、三相比，利用实施例1第一步的方法合成得到的化合物3收率最高。
试验例2、合成6-烯丙基-5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯酯(即化合物4)的对照实验
方案一：将6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3,7.1g,27mmol)溶解于三氯氧磷(10mL,108mmol))中，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(7.0g,54mmol)，滴加完毕后，反应液于100℃反应8h。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去过量三氯氧磷。残留物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1-1：1)纯化得到6-烯丙基-5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物4,4.8g,收率为60％)。
方案二：将6-烯丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物3,7.1g,27mmol)溶解于三氯氧磷(35mL,376mmol))中，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(7.0g,54mmol)，滴加完毕后，反应液于60℃反应8h。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去过量三氯氧磷。残留物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1-1：1)纯化得到6-烯丙基-5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(即化合物4,5.3g,收率为66％)。
可以看出，与上述方案一、二相比，利用实施例1第二步的方法合成得到的化合物4收率最高。
试验例3、本发明TYK2抑制剂对TYK2 JH2结构域的结合能力研究
1、实验方法
利用体外生化实验评价了TYK2抑制剂(化合物a、b、c)对TYK2激酶JH2结构域的结合能力，具体实验步骤如下。
使用的人源TYK2类激酶结构域(575-869氨基酸)的表达通过昆虫细胞-杆状病毒表达系统(Bac-to-BacExpression System)获得，具体实验步骤根据invitrogen公司的操作手册进行。经过病毒感染66小时的Sf-9昆虫细胞在离心后使用加入蛋白酶抑制剂的质量比2.5:1的BufferA溶液(50mM Hepes，pH 7.7,500mM NaCl,25mM imidazole,5％(v/v)glycerol,0.1％Triton X-100,0.5mM TCEP)进行溶解，超声破碎后9500rpm转速4°离心30分钟收取上清液利用AKTA Explorer-100系统进行蛋白纯化。在将上清液通过镍亲和吸附柱的吸附洗脱(50mM Hepes,pH 7.7,500mM NaCl,350mM Imidazole,5％(v/v)glycerol,0.5mM TCEP)后再经过体积排阻色谱进行进一步纯化(50mM Hepes,pH 7.7,500mM NaCl,1mM MnCl2,5％(v/v)glycerol,0.5mM TCEP)，并利用SDS-PAGE，动态光散射，液相色谱质谱等方法进行分析验证。
通过均相时间分辨荧光法(HTRF)对化合物与纯化获得的激酶TYK2的JH2结构域的结合能力进行了检测。在10μL带有His标签的人源TYK2类激酶区重组蛋白中加入含有26nM荧光素标记探针和0.2nM抗6×His-terbium标记的抗体的反应体系溶液(20mM Hepes pH7.5,150mM NaCl,10mM MgCl2,2mM DTT,50μg/mL BSA,and 0.015％Brij 35)，使探针的终浓度为0.5nM,再加入不同浓度梯度的化合物，室温下孵育一小时，使用酶标仪检测HTRF信号。通过设置一组加蛋白的对照组及一组不加蛋白的对照组作为对照进行计算，得出化合物竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的IC50值。
2、实验结果
表1TYK2抑制剂竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的IC50值
可以看出，本发明的化合物a、b、c能够竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域，可以作为具有TYK2高度选择特异性的TYK2抑制剂。
综上，本发明提供了一种合成TYK2抑制剂的中间体及其制备方法和用途。本发明提供的式II和式III所示的化合物能够用于合成本发明的TYK2抑制剂，是合成TYK2抑制剂的新中间体。以本发明式II或式III所示化合物为原料制备TYK2抑制剂的方法步骤简短，反应条件温和，后处理和纯化简单，转化率高，原料便宜易得，适合工业化生产。

Claims (9)

1.式II所示的化合物、或其盐：
其中，R1a为卤素，R2a为C1～4烷基，R3a为对甲氧基苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：R1a为氯，R2a为乙基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为：
4.一种制备权利要求1～3任意一项所述化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(a)化合物1和化合物2’反应，得到化合物3’；
(b)化合物3’和卤代试剂反应，得到化合物4’；
(c)化合物4’和氧化试剂反应，得到化合物5’；
(d)化合物5’发生还原胺化反应和成环反应，得到式II所示化合物；
步骤(a)中，化合物1和化合物2’的摩尔比为(38～58)：(22～42)，反应的温度为60～100℃，反应的时间为4～20小时，反应的溶剂为醇类溶剂，反应是在碱的存在下进行的；
步骤(b)中，所述卤代试剂为三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷、卤化亚砜中的一种或多种，化合物3’和卤代试剂的摩尔比为(17～37)：(100～500)，反应的温度为60～140℃，反应的时间为4～12小时，反应是在缚酸剂的存在下进行的；
步骤(c)中，所述氧化试剂为双氧水、高碘酸钠、二氧化锰、高锰酸钾中的一种或多种，化合物4’和氧化试剂的摩尔比为1：(1～3)，反应的温度为15～35℃，反应的时间为1～5小时，反应的溶剂为有机溶剂、水中的一种或两种的混合液体，反应是在催化剂的存在下进行的；
步骤(d)中，所述还原胺化反应和成环反应是以化合物5’、氨基保护试剂、氰基硼氢化钠为原料进行的，所述氨基保护试剂为4-甲氧基苄胺，化合物5’、氨基保护试剂、氰基硼氢化钠的摩尔比为18：(15～21)：(19～25)，反应的温度为15～35℃，反应的时间为1～6小时，反应的溶剂为有机溶剂，反应是在酸的存在下进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，化合物1和化合物2’的摩尔比为48：32，反应的时间为过夜，反应的温度为80℃，所述醇类溶剂为乙醇，所述碱为甲醇钠；
步骤(b)中，所述卤代试剂为三卤化磷，化合物3’和卤代试剂的摩尔比为27：376，反应的温度为100℃，反应的时间为8小时，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺；
步骤(c)中，所述氧化试剂为高碘酸钠，化合物4’和氧化试剂的摩尔比为1：2，反应的温度为室温，反应的时间为3小时，反应的溶剂为四氢呋喃和水的混合液体，所述催化剂为锇酸钾；
步骤(d)中，所述化合物5’、氨基保护试剂、氰基硼氢化钠的摩尔比为18：18：22，反应的温度为室温，反应的时间为3～4小时，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷，所述酸为冰醋酸。
6.权利要求1～3任意一项所述化合物在制备TYK2抑制剂中的用途，所述TYK2抑制剂为以下化合物之一：
7.一种制备TYK2抑制剂的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(i)式II所示化合物与三丁基氧化锡反应，得到式II-1所示化合物；式II所示化合物为权利要求1～3任意一项所述化合物；
(ii)式II-1所示化合物与(1R,2S)-2-氟环丙胺或其盐反应，得到式II-2所示化合物；
(iii)式II-2所示化合物与化合物RH反应，得到式II-3所示化合物；其中，R为
(iv)式II-3所示化合物与脱保护试剂反应，得到TYK2抑制剂；
步骤(i)中，式II所示化合物与三丁基氧化锡的摩尔比为(10～16):(40～50)，反应的温度为90～130℃，反应的时间为2～6天，反应的溶剂为有机溶剂；
步骤(ii)中，式II-1所示化合物与(1R,2S)-2-氟环丙胺或其盐的摩尔比为(8～13)：(9～14)，反应的温度为15～35℃，反应的时间为10～22小时，反应的溶剂为有机溶剂，反应是在缩合剂和碱的存在下进行的；
步骤(iii)中，式II-2所示化合物与化合物RH的摩尔比为1:(1～3)，反应的温度为60～100℃，时间为10～22小时，反应的溶剂为有机溶剂，反应是在钯催化剂、磷配体和碱的存在下进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(i)中，式II所示化合物与三丁基氧化锡的摩尔比为13：45.3，反应的温度为110℃，反应的时间为4天，有机溶剂为甲苯；
步骤(ii)中，式II-1所示化合物与(1R,2S)-2-氟环丙胺或其盐的摩尔比为10.6：11.2，(1R,2S)-2-氟环丙胺的盐为(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐，反应的温度为室温，反应的时间为16小时，有机溶剂为二氯甲烷，缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，碱为三乙胺；
步骤(iii)中，式II-2所示化合物与化合物RH的摩尔比为1:2，反应的温度为80℃，时间为16小时，有机溶剂为1,4-二氧六环，钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，磷配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碱为碳酸铯。
9.根据权利要求7～8任意一项所述的方法，其特征在于：步骤(iii)中，化合物RH是按照以下方法制得的：与化合物X-Ry反应，得到化合物RH；其中，X为卤素，Ry为
CN202111547445.8A 2021-12-16 2021-12-16 一种合成tyk2抑制剂的中间体及其制备方法和用途 Active CN116265467B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111547445.8A CN116265467B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种合成tyk2抑制剂的中间体及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111547445.8A CN116265467B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种合成tyk2抑制剂的中间体及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116265467A CN116265467A (zh) 2023-06-20
CN116265467B true CN116265467B (zh) 2025-04-18

Family

ID=86743416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111547445.8A Active CN116265467B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种合成tyk2抑制剂的中间体及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116265467B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116969961B (zh) * 2023-07-25 2025-06-27 乳源东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(a)的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591351A (zh) * 2020-12-03 2022-06-07 成都科岭源医药技术有限公司 一种多环化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3898296B2 (ja) * 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
JPH10218881A (ja) * 1997-02-03 1998-08-18 Pola Chem Ind Inc 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体
TWI271406B (en) * 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591351A (zh) * 2020-12-03 2022-06-07 成都科岭源医药技术有限公司 一种多环化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN116265467A (zh) 2023-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115192577B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
KR102426043B1 (ko) 액티빈 수용체 유사 키나아제의 저해제
ES2718043T3 (es) Compuestos macrocíclicos como inhibidores de quinasas Trk
JP7654031B2 (ja) 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
KR20210049090A (ko) A2a/a2b 억제제로서 융합된 피라진 유도체
JP7655854B2 (ja) 免疫調節剤
JP2016505020A5 (zh)
CN101981037A (zh) 吡唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
WO2018121228A1 (zh) 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用
CA3013618A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
KR20000068010A (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
CN109790158B (zh) 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
CN103987713A (zh) 5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶
WO2009152325A1 (en) Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
WO2013118817A1 (ja) キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩
CN116265467B (zh) 一种合成tyk2抑制剂的中间体及其制备方法和用途
JP7493495B2 (ja) フロ［３，４－ｂ］ピロール含有ＢＴＫ阻害剤
CN114591351B (zh) 一种多环化合物及其制备方法和用途
KR20240040099A (ko) Sn38을 포함하는 항체-약물 접합체 중간체 및 그의 제조 방법
CN118344386A (zh) 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用
US10550125B2 (en) Prodrugs of imidazotriazine compounds as CK2 inhibitors
WO2023104043A1 (zh) 一种抗凋亡蛋白bcl-2抑制剂、药物组合物及其应用
CN109384785A (zh) 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN109384784A (zh) 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN112209933B (zh) 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant