CN116253815A - 一种不透射线栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种不透射线栓塞微球及其制备方法和应用，不透射线栓塞微球包括聚乙烯醇微球与显影分子。本发明的栓塞微球中聚乙烯醇微球与显影分子连接在一起，引入亲水性的酰胺结构，增强了显影微球与药物的结合作用同时也使得侧链的柔顺性增加，更易于实现微球的显影修饰，也使得显影栓塞材料具有更好的亲水性，具有更高的显影修饰效率，得到的显影微球碘含量更高且均匀，并且能够提高显影栓塞微球的载药量和载药速度。

Description

一种不透射线栓塞微球及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于材料合成技术领域，涉及一种不透射线栓塞微球及其制备方法和应用。

背景技术

由于碘原子对X射线的强吸收，含碘化合物，尤其是含碘有机化合物，可在X射线检测下人体内显影。目前临床常用造影剂分子，如泛影酸盐、碘海醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘曲仑等，同时具有高水溶性和高碘含量的特性，在临床介入手术中CT等X射线检测下用于血管和器官的造影，极大地方便了临床手术操作。

临床TACE(Transhepatic Arterial Chem Otherapy And Embolization)手术常用的液体栓塞材料碘油，其主要成分为碘代的罂粟油。碘油作为栓塞物，在X射线检测下人体内可见，利于临床医生直接判断栓塞效果。CN102781974B中公开了采用2,3,5-三碘苄溴修饰，与聚乙二醇(PVA)在强碱作用下形成醚键，再经乳液沉淀得到含碘纳米粒子，可作为X射线显影的栓塞材料。CN104717983B中公开了采用三碘苯酚和碘海醇修饰的聚2-羟基丙酸溶液，用于血液注射时原位产生可显影的栓塞沉淀。CN113651906A公开了碘代苯基醚类化合物接枝PVA，得到类似ONYX胶的液体栓塞材料。该栓塞材料注射入血管后原位生成固体沉淀，形成X射线下可视化的栓塞。

此外，采用含碘有机化合物分子修饰的凝胶微球作为X射线下显影的固体栓塞剂，近年来也取得了飞速的发展。英国BTG公司的CN105517582B和CN112334497A中公开了采用碘代芳基醛或缩醛化合物在酸性条件下修饰聚乙烯醇微球，得到用于栓塞的显影微球。专利申请中合成的修饰分子采用烷基链或烷氧链连接碘代芳基与醛基，导致这一类分子范围有限，需经多步合成，合成困难。CN111821503A公开了采用碘代芳基酰氯或磺酰氯化合物修饰PVA微球，得到碘含量31.9-52.6％的栓塞微球。采用酰氯或磺酰氯改造微球，条件苛刻，不利于工艺放大。而CN105517580A公开了先用碳酸咪唑与PVA微球反应，然后再与含碘的醇或胺反应，实现凝胶微球的碘修饰。此方法反应条件温和，但是需两步反应，工艺繁琐；而且采用碳酸酯键连接显影分子和微球，稳定性较差。另外，本领域中现有显影栓塞微球是以三碘苯甲醛为显影分子与聚乙烯醇微球通过共价键得到的，由于三碘苯甲醛增加了显影栓塞微球的疏水性，增加了主链的刚性，使得微球载药能力和载药速度下降。此外，其刚性结构也会导致微球的栓塞性能下降。

因此，在本领域中进一步开发X射线显影栓塞材料具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种不透射线栓塞微球及其制备方法和应用。所述的不透射线栓塞微球是以聚乙烯醇微球为主体，通过连接含碘显影剂得到的，聚乙烯醇微球与显影分子通过如下结构连接：

X为由至少一个碘取代的C_5-12芳基或由至少一个碘取代的C_5-12杂芳基；n＝1或2或3。当n等于0时，微球结构不稳定，在灭菌过程容易产生降解杂质。并且这种结构的微球强度仍然很大，难以压缩。通过适当延长链的长度，微球的稳定性得到了提高。此外烷基的长度的增加增加了侧链的柔顺度，使得微球强度下降，弹性增加，这样栓塞性能更好。进一步的这种结构也会使得栓塞微球有着更好的载药性能。

本发明的栓塞微球中以带有延长基团的醛基、缩醛或者半缩醛的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物作为显影分子，酰胺结构的引入增加了显影微球的亲水性，延长结构使得微球柔顺性增加，更易于实现微球的显影修饰，也使得显影栓塞材料具有更好的亲水性和弹性，并且能够提高显影栓塞微球的载药量和载药速度。

本发明中的微球优选为聚乙烯醇微球，其结构中聚乙烯醇的分子量为2000-10000000，例如2000、3000、5000、10000、30000、50000、80000、300000、500000、800000、1000000等。

优选地，所述不透射线栓塞微球具有如下结构：

其中

代表聚乙烯醇微球，其上连接的结构式部分来自显影分子，X和n的限定与上文中相同。

在本发明中，所述含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物中在限定基团时，限定了各基团的碳原子数，所限定碳原子数的数值范围，代表该基团中碳原子个数可以是给出的数值范围内的所有整数，例如C_1-6烷基是指所述烷基中碳原子数可以为1、2、3、4、5或6个。

优选地，X为至少一个碘取代的C_5-7芳基，进一步优选地，X为至少一个碘取代的苯基。

优选地，X选自如下基团中的任意一种：

优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基。

优选地，所述显影分子为具有式I所示结构的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物：

其中，X为由至少一个碘取代的C5-12芳基或至少一个碘取代的C5-12杂芳基；R为C1-6烷基；n为1、2或3。

优选地，所述显影分子为如下化合物中的任意一种：

优选地,聚乙烯醇微球的平均直径为10-2000μm，例如10μm、50μm、80μm、100μm、200μm、500μm、800μm、1000μm、1200μm、1500μm或2000μm，更优选地30-1200μm，更优选地40-500μm的平均直径。

另一方面，本发明还提供一种如上所述不透射线栓塞微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将聚合物微球加入溶剂中进行溶胀，而后加入显影粉紫和甲磺酸，进行反应，得到所述不透射线栓塞微球。

优选地，所述溶剂为DMSO。

优选地，在反应体系中，所述聚合物微球的质量百分比浓度为1％-50％，例如1％、3％、5％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

优选地，在反应体系中，所述显影分子的物质的量浓度为0.01-5mol/L，例如0.03mol/L、0.1mol/L、0.5mol/L、0.8mol/L、1mol/L、1.5mol/L、2mol/L、2.5mol/L、3mol/L、3.5mol/L、4mol/L、4.5mol/L或5mol/L。

优选地，在反应体系中，所述甲磺酸的物质的量浓度为0.05-5mol/L，例如0.05mol/L、0.1mol/L、0.5mol/L、0.8mol/L、1mol/L、1.5mol/L、2mol/L、2.5mol/L、3mol/L、3.5mol/L、4mol/L、4.5mol/L或5mol/L。

优选地，所述反应的温度为50-90℃，反应时间为24-48h。

优选地，所述反应结束后，分别用DMSO和碳酸氢钠溶液对产物进行清洗。

另一方面，本发明还提供一种组合物，所述组合物包含溶剂和如上所述的不透射线栓塞微球。

在一些实施方案中，所述溶剂为生理盐水溶液。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明的栓塞微球中聚乙烯醇微球与显影分子连接在一起，引入亲水性的酰胺结构，增强了显影微球与药物的结合作用同时也使得侧链的柔顺性增加，更易于实现微球的显影修饰，也使得显影栓塞材料具有更好的亲水性，显影分子极大地增强了显影修饰反应中生成醛的稳定性，具有更高的显影修饰效率，得到的显影微球碘含量更高且均匀，并且能够提高显影栓塞微球的载药量和载药速度。

附图说明

图1-a为实施例1的显影微球光学图片；

图1-b为实施例2的显影微球光学图片；

图1-c为实施例3的显影微球光学图片；

图1-d为实施例4的显影微球光学图片；

图1-e为对比例的显影微球光学图片；

图2-a为实施例1反应液的HPLC谱图；

图2-b为实施例2反应液的HPLC谱图；

图2-c为实施例3反应液的HPLC谱图；

图2-d为实施例4反应液的HPLC谱图；

图2-e为对比例反应液的HPLC谱图；

图3为杂质化合物IV的标准曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

本发明实施例采用的化合物经HPLC(高效液相色谱)，LCMS(液相质谱)和¹H-NMR(核磁氢谱)表征。方法如下：

HPLC：测试仪器为安捷伦1260型高效液相色谱仪；色谱柱为十八烷基键合硅胶柱；流动相为0.1％磷酸水溶液和甲醇；检测器为VWD检测器；取0.1mg左右样品于样品瓶中，加DMSO溶解后直接进样检测；根据积分面积确定产品纯度。

LCMS：测试仪器为安捷伦1260-6125型高效液相色谱质谱联用仪；色谱柱为十八烷基键合硅胶柱；流动相为0.1％甲酸水溶液和甲醇；检测器为质谱检测器；取0.1mg左右样品于样品瓶中，加DMSO溶解后直接进样检测，识别主要离子峰。

¹H-NMR：测试仪器为Bruker 400M核磁测试仪；采用探头为常温氢谱探头；取20-30mg样品加入核磁管中，加入0.3-0.5mL氘代DMSO溶解后测试。

如下实施例中涉及到的PVA栓塞微球，通过如下制备方法制备得到：

在装有顶置式机械搅拌250mL三口瓶中加入100mL纯化水，加入约15g的PVA(型号1888)，升温至95℃溶解，降至室温；加入0.7654g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，随后加入10mL浓盐酸，反应在室温进行14小时，然后使用2.5M的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，得到大分子聚乙烯醇单体溶液。

在装有顶置式机械搅拌1L三口瓶中加入600mL乙酸丁酯，加入18g醋酸丁酸纤维素溶解，得到油相；

8.61g的丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶于60mL水中，加入160g大分子聚乙烯醇单体溶液，加入1.5g过硫酸钾，得到水相。

转速设为400rpm，将水相滴加至油相中；滴加完毕后升温至55℃，加入2.2mL四甲基乙二胺，反应8h。经过一系列纯化干燥得到聚乙烯醇微球。

实施例1

化合物I-2的制备：

氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-2(1.2当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-2 48.9g(收率80％，纯度>98％)，为白色固体，熔点163-165℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),4.43(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(s,6H),3.28-3.25(m,2H),1.92-1.89(m,2H)；MS(EI):m/z 602(M+H⁺)。

不透射线显影微球制备：

在配备有顶置式搅拌器、温度计的250mL三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120mL的DMSO溶胀；加入8g化合物I-2，加入1mL甲磺酸在60℃反应24h，得到显影微球。微球经MDSO和碳酸氢钠溶液清洗后，得显影微球。

实施例2

化合物I-3的制备：

氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-4(2.0当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-3 51.2g(收率83.7％，纯度>99％)，为白色固体，熔点153-157℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.57(t,J＝5.6Hz,1H),3.28(s,6H),3.21-3.17(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.75-1.72(m,2H)；MS(EI):m/z 616(M+H⁺)。

不透射线显影微球制备：

在配备有顶置式搅拌器、温度计250mL三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120mL的DMSO溶胀；加入8g化合物I-3，加入1mL甲磺酸在60℃反应24h，得到显影微球。微球经MDSO和碳酸氢钠溶液清洗后，得显影微球。

实施例3

化合物I-4的制备：

氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-5(1.5当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物I-4(44.7g，收率71％，纯度>97％)，为白色固体，熔点154-156℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.57(t,J＝5.6Hz,1H),3.28(s,6H),3.20-3.16(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.77-1.70(m,4H)；MS(EI):m/z 630(M+H⁺)。

不透射线显影微球制备：

在配备有顶置式搅拌器、温度计250mL三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120mL的DMSO溶胀；加入8g化合物I-4，加入1mL甲磺酸在60℃反应24h，得到显影微球。微球经MDSO和碳酸氢钠溶液清洗后，得显影微球。

实施例4

化合物I-5的制备：

氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-6(10.0当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-5(40.5g，收率63％，纯度>95％)，为白色固体，熔点145-147℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),4.58(t,J＝5.6Hz,1H),3.29(s,6H),3.20-3.16(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.77-1.75(m,2H),1.74-1.70(m,4H)；MS(EI):m/z 630(M+H+)。

不透射线显影微球制备：

在配备有顶置式搅拌器、温度计250mL三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120mL的DMSO溶胀；加入8g化合物I-5，加入1mL甲磺酸在60℃反应24h，得到显影微球。检测反应液中化合物IV的含量，为0.55mg/mL。微球经DMSO和碳酸氢钠溶液清洗后，得显影微球。

对比例1

氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-1(1.0当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-1(44g，收率75％，纯度>90％)，为白色到浅粉色固体，熔点180-182℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(s,6H),3.28-3.25(m,2H)；MS(ESI):m/z 588(M+H⁺),610(M+Na⁺)。

不透射线显影微球制备：

在配备有顶置式搅拌器、温度计250mL三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120mL的DMSO溶胀；加入8g化合物II，加入1mL甲磺酸在60℃反应24h，得到显影微球。微球经MDSO和碳酸氢钠溶液清洗后，得显影微球。

微球X射线显影性能测试：

将实施例1-4和对比例1制备的聚乙烯醇X射线可显影的栓塞微球浸泡在生理盐水中，并置于西林瓶中溶胀平衡，将1ml可显影栓塞微球置于白色滤纸上，采用医用血管造影X射线机(DSA，万东医疗，CGO-2100)在X光透视条件下观察栓塞微球，在X射线透视下，通过DSA剪影模式可以清晰观察到不透射线的圆形微球，每个微球成像清晰、完整，能够满足X射线下的可视化要求。

微球显微分析的光学影像结果如图1-a至图1-e所示，对图中结果分析如表1所示。

表1

杂质分析：

1.标准物质合成：

在500mL的单口反应瓶中依次加入2,3,5-三碘苯甲酸(10g,20.0 1mmol,1.0eq)、无水THF(200mL)搅拌溶解后，控温0℃条件下，缓慢滴入加入氯化亚砜(11.9g,100.04mmol,5.0eq)，升温到55℃让其回流反应4hr后，TLC监控(取少量反应液用甲醇淬灭)原料反应完全后，把反应液直接浓缩至干得到灰白色酰氯固体；同时在另一个500mL的单口烧瓶中，加入氢氧化铵(30mL，相对密度ρ＝0.879(15℃,28％NH3)，26.37g,1.56mol,78eq)，然后降温到-5～0℃下，缓慢滴加上面制备好的酰氯溶液(用200mL的无水THF溶解制备好的酰氯固体)，边滴加边析出固体，加毕，析出大量固体，继续搅拌反应30min，反应液取样点板，送LC-MS，反应完全，抽滤，滤饼用水淋洗1-2次，滤液旋蒸除去THF，析出固体，继续抽滤，两次抽滤固体合并，DCM回流打浆，再次抽滤，干燥，即得到目标产物10.6g(产率～100％)。化合物IV为白色固体(纯度98.94％)，熔点275-277℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H)；MS(EI):m/z 500(M+H⁺)

2.高效液相色谱标准曲线制备：

取不同量的上述制备的标准物质，用DMSO将稀释100倍后用高效液相色谱仪测试；测试方法：采用安捷伦C18烷基硅胶色谱柱，流动相为0.1％磷酸，甲醇，以柱流速为1.0ml/ml进行冲洗，波长为245nm，得到标准物质峰面积，制成标准曲线，如图3所示。

3.测试实施例和对比例中杂质含量：

微球的显影修饰反应结束后，按照上述高效液相方法，取10uL反应液，用DMSO将反应液稀释100倍后用高效液相色谱仪测试，结果如图2-a至图2-e所示，数据总结如表2所示。

4、强度和弹性是表征栓塞微球栓塞性能重要的指标，一般来说，栓塞微球的强度不能高于500g力，并且压缩后能恢复成球形。将微球平铺至载破片上，使其成单层排列，用质构仪(TA-XTplusC)测定其强度和弹性。强度的定义为压缩50％过程中最大的力，弹性的定义为微球压缩50％后是否能恢复球形，结果如表2所示。

表2

由对比可知，实施例通过增加碳链长度，显著降低了反应过程中酰胺杂质IV的生成量，降低了清洗的难度。由于副反应的减少，使更多的显影分子与微球键合，从而显著提高了显影微球的碘含量。实施例4碳链太长(n≥4)，由于显影分子体积太大，反而会导致显影修饰效率降低，致使干球碘含量和湿球碘含量降低。从力学性能看，对比例1强度高达2031g，远大于500g的要求，且压缩后无法恢复成球形，栓塞性能会比较差。实施例通过增加碳链长度，增加了显影单元的柔顺性，强度下降至500g以下，压缩后也能恢复球形，具有良好的栓塞性能。

载药性能的测试：

分别量取1mL应用实施例1-4和对比应用例1的微球，吸出上层保存液，加入2mL含40mg盐酸阿霉素溶液，轻轻摇晃，分别在30min和24h取样，用HPLC测溶液中阿霉素的含量。结果如表3所示。

表3

样品编号	载药量(24h)	载药速度
			实施例1	35mg/mL	30mg/30min
实施例2	40mg/mL	35mg/30min
			实施例3	41mg/mL	40mg/30min
实施例4	43mg/mL	38mg/30min
			对比例1	20mg/mL	15mg/30min

可以看出，本发明所述的化合物用于显影微球时，可以使得显影微球具有更高的载药速率，更大的载药量。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种不透射线栓塞微球，其特征在于，所述不透射线栓塞微球包括聚乙烯醇微球与显影分子连接方式为：

其中，X为由至少一个碘取代的C_5-12芳基或至少一个碘取代的C_5-12杂芳基；n为1、2或3。

2.根据权利要求1所述的不透射线栓塞微球，其特征在于，所述不透射线栓塞微球具有如下结构：

其中

代表聚乙烯醇微球，其上连接的结构式部分来自显影分子，X和n的限定与权利要求1中相同。

3.根据权利要求1或2所述的不透射线栓塞微球，其特征在于，X为至少一个碘取代的C_5-7芳基，进一步优选地，X为至少一个碘取代的苯基；

优选地，X选自如下基团中的任意一种：

4.根据权利要求1-3中任一项所述的不透射线栓塞微球，其特征在于，所述显影分子为具有式I所示结构的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物：

其中，X为由至少一个碘取代的C5-12芳基或至少一个碘取代的C5-12杂芳基；R为C1-6烷基；n为1、2或3。

5.根据权利要求4所述的不透射线栓塞微球，其特征在于，所述显影分子为如下化合物中的任意一种：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的不透射线栓塞微球，其特征在于，所述聚乙烯醇微球具有10-2000μm的平均直径。

7.一种如权利要求1-6中任一项所述的不透射线栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将聚合物微球加入溶剂中进行溶胀，而后加入显影分子和甲磺酸，进行反应，得到所述不透射线栓塞微球。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为DMSO。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，在反应体系中，所述聚合物微球的质量百分比浓度为1％-50％；

优选地，在反应体系中，所述显影分子的物质的量浓度为0.01-5mol/L；

优选地，在反应体系中，所述甲磺酸的物质的量浓度为0.05-5mol/L；

优选地，所述反应的温度为50-90℃，反应时间为24-48h。

10.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含溶剂和如权利要求1-6中任一项所述的不透射线栓塞微球；

优选地，所述溶剂为生理盐水溶液。

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