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CN116239475A - 一种亚精胺的制备方法 - Google Patents

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carbamate
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CN202211722957.8A
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刘亚明
宋丰奎
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Suzhou Uugene Biopharma Co ltd
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Suzhou Uugene Biopharma Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种亚精胺的制备方法，包括S1)将N‑BOC‑1,4‑丁二胺和氰基乙酸加入到溶剂中，分批加入缩合剂，制得叔丁基(4‑((2‑氰基‑2‑氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯；S2)将叔丁基(4‑((2‑氰基‑2‑氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯、BOC酸酐和Pd/C依次加入甲醇中，通氢气加压，升温，反应制得粗品多BOC取代的亚精胺；S3)脱除BOC，蒸干溶剂，精馏，制得纯品的亚精胺。本发明制备方法工艺简单，易操作，环保无污染，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产，转化率高，产品与杂质易分离，产品纯度高。

Description

一种亚精胺的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及了一种亚精胺的制备方法。
背景技术
亚精胺是含有3个胺基的低分子量脂肪族碳化物，是存在于所有生物体中的天然多胺之一。亚精胺为重要的药物合成原料，被广泛应用于医药中间体的合成。亚精胺参与生物体内许多的生物学过程，如调控细胞增殖、细胞衰老、器官发育、免疫以及癌症等生理和病理过程。近年的研究表明，对于神经系统中突触可塑性、氧化应激及自噬等过程，亚精胺具有重要的调控作用。
目前亚精胺的合成方法主要以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料进行加成反应，再对氰基进行氰化还原，得到亚精胺。这种合成方法仅需两步反应，步骤短，但有两个缺点：一是大量过剩的1,4-丁二胺难以去除，二是丙烯腈和1,4-丁二胺的加成反应有较多杂质，理化性质与亚精胺类似，难以纯化，不利于工业生产和更广阔的应用场景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种亚精胺的制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种亚精胺的制备方法，包括如下步骤：
S1)将N-BOC-1,4-丁二胺和氰基乙酸加入到溶剂中，分批加入缩合剂，制得叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯；
S2)将叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯、BOC酸酐和Pd/C依次加入甲醇中，通氢气加压，升温，反应制得粗品多BOC取代的亚精胺；
S3)脱除BOC，蒸干溶剂，精馏，制得纯品的亚精胺。
作为进一步的优化，S1中的氰基乙酸与N-BOC-1,4-丁二胺的摩尔比为(0.8-1.2):1，优选为1.1:1。
作为进一步的优化，S1中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、DMF中的一种或多种，优选为二氯甲烷，与N-BOC-1,4-丁二胺的重量比为(1-10):1，优选为10:1。
作为进一步的优化，S1中的缩合剂为CDI、DCC、HBTU、DMC中的一种或多种，优选为DCC，与N-BOC-1,4-丁二胺的摩尔比为(0.8-1.2):1，优选为1:1。
作为进一步的优化，S2中的BOC酸酐与叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯的摩尔比为(2-2.5):1，优选为2.2:1。
作为进一步的优化，S2中的Pd/C与叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯的重量比为(0.05-0.2):1，优选为0.1:1。
作为进一步的优化，S2中的氢气压力为0.1-2.0MPa，反应温度为60-80℃，优选压力为2.0MPa，温度为80℃。
作为进一步的优化，S2中的甲醇与叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯的重量比为(6-10):1，优选为6:1。
本发明的制备流程如下：
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与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1.本发明制备方法工艺简单，易操作，操作安全，易于工业规模化生产；
2.本发明环保无污染，成本低廉；
3.本发明转化率高，产品与杂质易分离，产品纯度高。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一种亚精胺的制备方法，包括如下步骤：
S1)在1L三口瓶中依次加入100g N-BOC-1,4-丁二胺、49.7g氰基乙酸和1kg DCM，再分批加入109.5g DCC，室温反应3h，检测反应结束，加入10％碳酸钠水溶液，过滤，分层，水相再用DCM萃取一次，合并有机相，用10％碳酸钠水溶液再洗一次，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干得131.6g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯；
S2)在2L加氢釜中，加入131.6g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯、247g BOC酸酐、13g Pd/C至800g甲醇中，通氢气至2.0MPa，升温至80℃，反应12h，TLC检测反应结束；
S3)过滤反应液，加入盐酸甲醇至pH至1，搅拌至不再有气体放出，加入氢氧化钠调节pH至9，过滤去除无机盐，蒸干溶剂，精馏得73.4g亚精胺。
GC测纯度99.2％。
实施例2
一种亚精胺的制备方法，包括如下步骤：
S1)在1L三口瓶中依次加入100g N-BOC-1,4-丁二胺、49.7g氰基乙酸和1kg DCM，再分批加入109.5g DCC，室温反应3h，检测反应结束，加入10％碳酸钠水溶液，过滤，分层，水相再用DCM萃取一次，合并有机相，用10％碳酸钠水溶液再洗一次，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干得129.3g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯；
S2)在2L加氢釜中，加入129.3g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯、245g BOC酸酐、13g Pd/C至800g甲醇中，通氢气至2.0MPa，升温至80℃，反应12h，TLC检测反应结束；
S3)过滤反应液，加入盐酸甲醇至pH至1，搅拌至不再有气体放出，加入氢氧化钠调节pH至9，过滤去除无机盐，蒸干溶剂，精馏得71.4g亚精胺。
GC测纯度99.2％。
实施例3
一种亚精胺的制备方法，包括如下步骤：
S1)在1L三口瓶中依次加入100g N-BOC-1,4-丁二胺、49.7g氰基乙酸和1kg DCM，再分批加入109.5g DCC，室温反应3h，检测反应结束，加入10％碳酸钠水溶液，过滤，分层，水相再用DCM萃取一次，合并有机相，用10％碳酸钠水溶液再洗一次，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干得133g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯；
S2)在2L加氢釜中，加入133g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯、248g BOC酸酐、13g Pd/C至800g甲醇中，通氢气至2.0MPa，升温至80℃，反应12h，TLC检测反应结束；
S3)过滤反应液，加入盐酸甲醇至pH至1，搅拌至不再有气体放出，加入氢氧化钠调节pH至9，过滤去除无机盐，蒸干溶剂，精馏得74.5g亚精胺。
GC测纯度99.3％。
实施例4
一种亚精胺的制备方法，包括如下步骤：
S1)在1L三口瓶中依次加入100g N-BOC-1,4-丁二胺、49.7g氰基乙酸和1kg DCM，再分批加入109.5g DCC，室温反应3h，检测反应结束，加入10％碳酸钠水溶液，过滤，分层，水相再用DCM萃取一次，合并有机相，用10％碳酸钠水溶液再洗一次，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干得125g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯；
S2)在2L加氢釜中，加入125g叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯、234g BOC酸酐、12.5g Pd/C至800g甲醇中，通氢气至2.0MPa，升温至80℃，反应12h，TLC检测反应结束；
S3)过滤反应液，加入盐酸甲醇至pH至1，搅拌至不再有气体放出，加入氢氧化钠调节pH至9，过滤去除无机盐，蒸干溶剂，精馏得68g亚精胺。
GC测纯度99.1％。
本发明制备方法工艺简单，易操作，环保无污染，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产，转化率高，产品与杂质易分离，产品纯度高。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (10)

1.一种亚精胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1)将N-BOC-1,4-丁二胺和氰基乙酸加入到溶剂中，分批加入缩合剂，制得叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯；
S2)将叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯、BOC酸酐和Pd/C依次加入甲醇中，通氢气加压，升温，反应制得粗品多BOC取代的亚精胺；
S3)脱除BOC，蒸干溶剂，精馏，制得纯品的亚精胺。
2.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S1中的氰基乙酸与N-BOC-1,4-丁二胺的摩尔比为(0.8-1.2):1。
3.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S1中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、DMF中的一种或多种。
4.根据权利要求1或3所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S1中的溶剂与N-BOC-1,4-丁二胺的重量比为(1-10):1。
5.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S1中的缩合剂为CDI、DCC、HBTU、DMC中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S1中的缩合剂与N-BOC-1,4-丁二胺的摩尔比为(0.8-1.2):1。
7.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S2中的BOC酸酐与叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯的摩尔比为(2-2.5):1。
8.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S2中的Pd/C与叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯的重量比为(0.05-0.2):1。
9.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S2中的氢气压力为0.1-2.0MPa，反应温度为60-80℃。
10.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，S2中的甲醇与叔丁基(4-((2-氰基-2-氧代乙基)氨基)丁基)氨基甲酸酯的重量比为(6-10):1。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703467B1 (en) * 1998-07-25 2004-03-09 Qinetiq Limited Adhesives and sealants
CN102659605A (zh) * 2012-05-08 2012-09-12 天津市普莱克医药科技有限公司 一种亚精胺的合成方法
CN109096122A (zh) * 2018-07-26 2018-12-28 四川大学 制备亚精胺的方法
CN113548971A (zh) * 2021-07-29 2021-10-26 上海朴颐化学科技有限公司 一种亚精胺的合成工艺及其中间体
CN113735716A (zh) * 2021-11-08 2021-12-03 山东盛安贝新能源有限公司 一种亚精胺的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703467B1 (en) * 1998-07-25 2004-03-09 Qinetiq Limited Adhesives and sealants
CN102659605A (zh) * 2012-05-08 2012-09-12 天津市普莱克医药科技有限公司 一种亚精胺的合成方法
CN109096122A (zh) * 2018-07-26 2018-12-28 四川大学 制备亚精胺的方法
CN113548971A (zh) * 2021-07-29 2021-10-26 上海朴颐化学科技有限公司 一种亚精胺的合成工艺及其中间体
CN113735716A (zh) * 2021-11-08 2021-12-03 山东盛安贝新能源有限公司 一种亚精胺的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ORR GR: "Synthesis of Chirally Deuteriated (S-Adenosyl-S-methylsu1fonio)propylaminesa nd Spermidines.Elucidation of the Stereochemical Course of Putrescine Aminopropyltransferase (Spermidine Synthase)", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 110, no. 17, 17 August 1988 (1988-08-17) *
何敬文: "《药物合成反应》", 31 December 1995, 中国医药科技出版社 *
宋琦: "一锅法合成1，4-二叔丁氧羰基亚精胺", 合成化学, vol. 20, no. 2, 20 April 2012 (2012-04-20) *
有机合成: "卞氧羰基（Cbz）保护胺基及脱保护方法", Retrieved from the Internet <URL:https://m.sohu.com/a/493437849_610519/> *
荣国斌: "《高等有机化学》", 31 October 2007, 华东理工大学出版社 *

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