CN116199668A

CN116199668A - Evobrutinib化合物盐型及其制备方法

Info

Publication number: CN116199668A
Application number: CN202211102629.8A
Authority: CN
Inventors: 王雷; 杨朝惠; 郑子圣; 许智; 肖慧
Original assignee: Du Chuang Shanghai Pharmaceutical Development Co ltd
Current assignee: Du Chuang Shanghai Pharmaceutical Development Co ltd
Priority date: 2021-09-13
Filing date: 2022-09-09
Publication date: 2023-06-02
Anticipated expiration: 2042-09-09
Also published as: CN116199668B

Abstract

本发明涉及化合物I甲磺酸盐的晶型及其制备方法。本发明提供的化合物I甲磺酸盐的晶型，理化性质稳定，能长期稳定储存，并且制备方法简便，重复性好，对未来该药物的开发具有重要的现实应用价值。

Description

Evobrutinib化合物盐型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及Evobrutinib化合物与甲磺酸的盐型晶型及其制备方法。

背景技术

Evobrutinib是一种研究性、口服型、高选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Evobrutinib可抑制BTK的活性，并抑制b细胞抗原受体(BCR)信号通路的激活。这阻止了b细胞激活和BTK介导的下游存活通路的激活，从而抑制过表达BTK的恶性b细胞的生长。BTK是胞质酪氨酸激酶src相关的BTK/Tec家族成员，在b细胞恶性肿瘤中过表达；它在b淋巴细胞的发育、激活、信号转导、增殖和存活中起着重要作用。

Evobrutinib化合物的化学名称为1-[4-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。同时，一种盐型可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能有时直接影响到药物的有效性和加工性能。因此，药物研发中进行全面系统的盐型筛选和晶型筛选，选择最适合开发的盐型及其晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

式(I)化合物已有部分晶型的报道。原研公司在US10464923B2中报道了了化合物I的丙二酸盐NF1、丁二酸盐NF1、草酸盐NF1、富马酸盐NF1、马来酸盐NF1、柠檬酸盐NF1。该专利文本中描述到，相比于游离态晶型A1，上述盐型在FaSSIF和FeSSIF中的溶解度有一定的提高。然而，为了更进一步的提高化合物I在不同介质中的溶解度，进而提高生物利用度以及药效，筛选和选择更多具有优良性质的化合物I的盐型及其晶型非常有必要，从而为该药物的工业化生产提供新的选择，具有重要的现实意义。

本申请的发明人在实验过程中惊奇地发现化合物I与甲磺酸可以以盐型的形式稳定存在，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的现实应用价值。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物I与甲磺酸的盐型晶型及其制备方法。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I与甲磺酸的盐型晶型。

进一步地，本发明提供化合物I与甲磺酸的盐型为晶型DCI(以下称为盐型DCI)。

一方面，使用Cu-Ka辐射，所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为

中的1处、或2处、或3处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Ka辐射，所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为

中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为

中的3处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Ka辐射,所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为

中的3处有特征峰。

非限制性地，盐型DCI的X射线粉末衍射图基本如图1所示。

非限制性地，盐型DCI在191℃附近开始出现吸热峰，差示扫描量热分析图基本如图2所示。

非限制性地，盐型DCI的¹H NMR基本如图3所示。

根据本发明的目的,本发明还提供所述盐型DCI的制备方法，所述制备方法包括：

将化合物I的固体与甲磺酸按照摩尔比1:(0.66～1.5)加入小瓶中，然后加入酮类或酯类溶剂，搅拌12～72小时，分离、干燥，得到化合物I与甲磺酸的盐型晶型DCI。

进一步的，所选酮类优选丙酮；所选酯类优选乙酸乙酯；所述搅拌温度优选-20℃～60℃，更优选30℃；所述干燥条件优选20℃～50℃；所述分离为离心或过滤。

本发明提供的盐型DCI具有如下有益效果：

1)本发明提供的盐型DCI具有良好的稳定性。

本发明盐型DCI在25℃/60％RH(相对湿度)，40℃/75％RH条件下，分别密闭放置3个月，晶型均保持不变，说明盐型DCI具有良好的物理稳定性，尤其是加速条件40℃/75％RH，放置3个月仍保持晶型稳定，未发生转晶，这进一步说明了盐型DCI即使在高温高湿度条件下，依然具有较好的物理稳定性，这就保证了药物在后续工艺、生产及运输过程中不易发生转晶；此外，盐型DCI在25℃/60％RH(相对湿度)条件下放置前后，化学纯度也未发生变化，纯度均保持在接近99％以上，说明盐型DCI具有良好的化学稳定性，此外，即使在加速条件40℃/75％RH，化学纯度也依然未发生明显的下降，由此进一步说明了盐型DCI具有良好的化学稳定。良好的物理化学稳定性，保证了药品在后续制剂开发及工艺生产过程，以及药品生产运输过程中，能够保持质量稳定，确保药物质量及疗效，具有重要的意义。

此外，盐型DCI具有更好的机械稳定性。盐型DCI在研磨前后，未发生转晶，且样品结晶度未观察到明显的下降，但游离碱晶型A2研磨后，结晶度明显下降，由此说明盐型DCI具有更好的机械稳定性。良好的机械稳定性可确保样品在后期制剂工艺过程中，不会因为机械研磨、粉碎等外力轻易发生转晶，降低了制剂工艺过程转晶的风险，提高了制剂工艺的可开发性。

晶型稳定对药物开发具有重要意义，若发生转晶，将会直接影响药物的溶解度进而影响药品的生物利用度，从而改变药品的疗效。良好的化学稳定性可以确保药品在储存过程中几乎不产生新的杂质或杂质含量几乎不增加，从而确保药品的安全性。良好的机械稳定性也可提高药品在制剂工艺过程中耐受机械力的损伤，降低转晶风险。因此，盐型DCI良好的物理化学稳定性，以及良好的机械稳定性，为后续药物的生产及开发提供了保障，具有较高的产业化开发价值。

2)本发明盐型DCI具有较低的引湿性。

根据药典(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)方法，考察了本发明盐型DCI的引湿性，结果表明盐型DCI引湿增重0.7％。此外，关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)原则，盐型DCI增重范畴为：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％，属于略有引湿性。该结果表明，盐型DCI具有较低的引湿性。较低的引湿性可以确保样品在后期生产、加工以及储存运输过程中，能够保持较低的引湿增重而不发生潮解现象，从而确保药品质量稳定。

本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤，“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度，特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变，特別需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领城技术人员可以理解的是，本发明保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。

本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。

在一些实施方案中，本发明的盐型DCI是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型,尤其指少于10％(重量)的其他晶型,更指少于5％(重量)的其他晶型,更指少于1％(重量)的其他晶型。

本发明中术语“约”，当用来指可測量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％，±5％，±1％，±0.5％或±0.1％。

附图说明

图1为根据实施例1所得盐型DCI的XRPD图。

图2为根据实施例1所得盐型DCI的DSC图。

图3为根据实施例1所得盐型DCI的¹H NMR图。

图4为盐型DCI的稳定性前后XRPD叠图(从上到下依次为：起始晶型，25℃/60％RH放置3个月，40℃/75％RH放置3个月)。

图5为盐型DCI的研磨前后XRPD叠图(位于上面的曲线为研磨前的图，位于下面的曲线为研磨后的图)。

图6为实施例1两个饰演的XRPD叠图。

图7为游离碱晶型A2研磨前后的XRPD叠图(位于上面的曲线为研磨前的图，位于下面的曲线为研磨后的图)。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

本发明中所用到的缩写的解释如下:

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热

采集数据所用的仪器及方法：

本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。

本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线光源:Cu Ka

Kal(A):1.54060；Ka2(A)1.54439

Ka2/Ka1强度比例：0.50

电压：30千伏特(kV)

电流：10毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在梅特勒DSC3上采集，差示扫描量热

分析(DSC)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气

HPLC纯度测试方法：

溶液配制：取约1mg样品到1ml乙腈溶解，即得。

备注：纯度低于0.05％以下不积分。

除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作，所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。

根据本发明，作为原料的所述化合物I和/或其盐包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I和/或其盐为固体形式。

以下实施例中所使用的化合物I可根据专利CN106831732B所记载的方法制备获得。

实施例1：盐型DCI的制备方法

称取约50mg的化合物I以及约9mg的甲基磺酸加入3ml的小瓶中，随后加入溶剂(具体详见表格1)得到悬浮液，悬浮液在室温条件下搅拌72小时，离心分离固体并干燥，经XRPD检测，所得的固体均为本发明所示晶型DCI。

表1

下面(包括实施例2-4)以实施例1中的样品1为例，对本发明进行说明；样品2也可得到类似结果，未免赘述，将其省略。

选取实施例1中样品1所得盐型DCI的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表2所示。样品2所得盐型DCI的XRPD图如图6所示。

样品1的DSC如图2所示，加热至191℃附近开始出现一个吸热峰。

表2

样品1的核磁图如图3所示，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,-1H),8.29(s,1H),7.43–7.39(m,2H),7.24–7.20(m,2H),7.18–7.08(m,5H),7.01(t,J＝6.0Hz,1H),6.83(s,2H),6.73(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.02(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.60(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.32(d,J＝12.6Hz,1H),3.97(d,J＝13.3Hz,1H),3.18(t,J＝6.5Hz,2H),2.93(t,J＝12.8Hz,1H),2.53(t,J＝12.9Hz,1H),2.28(s,3H),1.78(ddt,J＝10.8,7.2,3.5Hz,1H),1.57(d,J＝12.6Hz,2H),0.93(p,J＝11.4Hz,2H)。

实施例2：盐型DCI的稳定性

称取本发明制备得到的盐型DCI每份约5mg，共2份。采用HPLC和XRPD测定测定起始纯度和晶型后，铝箔袋密封分别放置在25℃/60％RH,40℃/75％RH条件下一段时间后，再采用HPLC和XRPD测定纯度与晶型。实验结果如下表3所示，XRPD叠图如图4所示。

表3

放置条件	放置时间	晶型	纯度
				起始	——	盐型DCI	99.34％
25℃/60％RH	3个月	盐型DCI	99.26％
				40℃/75％RH	3个月	盐型DCI	99.08％

结果表明：本发明盐型DCI在25℃/60％RH,40℃/75％RH两种条件下，均可保持物理化学稳定至少3个月。

实施例3：盐型DCI的机械稳定性

将约10mg盐型DCI置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试。研磨前后XRPD对比如图5所示。结果表明，本发明盐型DCI经过研磨后晶型不变，且结晶度未观察到明显的下降，由此说明盐型DCI具有良好的机械稳定性。

将约10mg的默克埃沃布替尼晶型游离碱晶型A2(US20190010142A1)置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试。研磨前后XRPD对比如图7所示。结果表明，默克埃沃布替尼晶型游离碱晶型A2研磨后晶型不变，但结晶度有较明显的下降。

以上说明盐型DCI具有更好的机械稳定性。

实施例4：盐型DCI的引湿性

称取本发明盐型DCI约30mg，放置在25±5℃，80％相对湿度条件下24小时，记录前后样品的质量。具体结果如下表4所示。

关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度，24小时)：

潮解：吸收足量水分形成液体

极具引湿性：引湿增重不小于15.0％

有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％

略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

表4

结果表明，本发明的盐型DCI略具有引湿性，引湿性较小，由此表明盐型DCI在药品生产及储存过程中不易发生潮解。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围，而根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.化合物I

甲磺酸盐的晶型。

2.根据权利要求1所述的化合物I甲磺酸盐的晶型，其特征在于，为共晶DCI；使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为21.6°±0.2°，18.3°±0.2°，7.5°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述的化合物I甲磺酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.3°±0.2°，24.0°±0.2°，15.6°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。

4.根据权利要求2所述的化合物I甲磺酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.3°±0.2°，26.3°±0.2°，27.4°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。

5.一种权利要求2所述的化合物I甲磺酸盐的晶型的制备方法，其特征在于：将化合物I的固体，甲磺酸与溶剂混合；所述溶剂为酮类，或酯类溶剂；搅拌12～72小时，分离、干燥，得到所述化合物I甲磺酸盐的晶型DCI。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将化合物I的固体与甲磺酸按照摩尔比1:(0.66～1.5)加入小瓶中，然后加入酮类，或酯类溶剂，搅拌12～72小时，分离、干燥，得到所述化合物I甲磺酸盐的晶型DCI。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所选酮类优选丙酮；所选酯类优选乙酸乙酯；所述搅拌温度优选-20℃～60℃；所述干燥条件优选20℃～50℃；所述分离为离心或过滤。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌温度为30℃。