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CN116173059B - 人aurkb基因在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

人aurkb基因在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物技术领域，具体涉及人AURKB基因在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明通过构建了人AURKB基因小分子干扰RNA、人AURKB基因干扰核酸构建体、人AURKB基因干扰慢病毒并公开了它们在制备抗肿瘤药物的用途。提供shRNA或者包含该shRNA序列的核酸构建体、慢病毒能够特异性抑制人基因的表达，尤其是慢病毒，能够高效侵染靶细胞，高效率地抑制靶细胞中基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡，在肿瘤治疗中具有重要意义。

Description

人AURKB基因在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及人AURKB基因在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
食管癌，包括食管腺癌(EAC)和食管鳞状细胞癌(ESCC)是严重威胁人类健康的恶性肿瘤。食道癌是全球第七大常见癌症，ESCC占食道癌的90％以上，由于缺乏有效的诊断和治疗策略，晚期被诊断出来食道癌的具有高死亡率。
极光激酶(AURKs)是由基因家族中的三个成员组成的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶-极光激酶A(AURKA)、极光激酶B(AURKB)和极光激酶C(AURKC)。AURKA主要参与中心体成熟、分离和双极纺锤体组装，而AURKC主要参与哺乳动物细胞有丝分裂期间染色体。AURKB，也称为AIM-1或Stk-5，与内着丝粒蛋白(INCENP)、Survivin、Borealin/Dasra和其他蛋白质形成染色体复合体(CPC)。
目前，未见关于AURKB基因在制备抗食管癌药物中的用途的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供人AURKB基因在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
抑制人AURKB基因的shRNA在制备抗肿瘤药物中的用途。
抑制人AURKB基因的shRNA在制备抗食管癌药物中的用途。
以上用途中，所述shRNA序列为：
ShRNA1-F：5’-GATCC GGAGGAGGATCTACTTGATTC TTCAAGAGAGAATCAAGTAGATCCTCCTCC TTTTTG-3’；
ShRNA1-R：5’-AATTCAAAAA GGAGGAGGATCTACTTGATTC TCTCTTGAAGAATCAAGTAGATCCTCCTCC G-3’；
或
ShRNA2-F：5’-GATCC GCAGAAGAGCTGCACATTTGA TTCAAGAGATCAAATGTGCAGCTCTTCTGC TTTTTG-3’；
ShRNA2-R：5’-AATTCAAAAA GCAGAAGAGCTGCACATTTGATCTCTTGAATCAAATGTGCAGCTCTTCTGC G-3’；
或
ShRNA3-F：5’-GATCC GCATTGGAGTGCTTTGCTATG TTCAAGAGACATAGCAAAGCACTCCAATGC TTTTTG-3’；
ShRNA3-R：5’-AATTCAAAAA GCATTGGAGTGCTTTGCTATG TCTCTTGAACATAGCAAAGCACTCCAATGC G-3’。
本发明还涉及抗食管癌药物的制备方法，包括以下步骤，从Genbank中调取人AURKB基因序列；预测多个shRNA靶点；
筛选shRNA靶点，在所选shRNA靶点序列中添加环状序列，得到针对AURKB基因的有效的shRNA序列；
根据shRNA序列，设计并合成两端含酶切位点的双链DNA寡核苷酸序列；
慢病毒载体双酶切后与双链DNA双链DNA寡核苷酸序列连接，构建表达AURKB基因shRNA序列的RNAi穿梭质粒；
将RNAi穿梭质粒转化至感受态细胞，进行克隆；
将RNAi穿梭质粒和慢病毒包装需要的辅助载体共转染人胚肾细胞293T，产生重组慢病毒颗粒。
以上抗食管癌药物的制备方法中，所述慢病毒载体选自pLVX-shRNA2-Puro。
本发明的有益效果在于：本发明通过构建了人AURKB基因小分子干扰RNA、人AURKB基因干扰核酸构建体、人AURKB基因干扰慢病毒并公开了它们在制备抗肿瘤药物的用途。提供shRNA或者包含该shRNA序列的核酸构建体、慢病毒能够特异性抑制人基因的表达，尤其是慢病毒，能够高效侵染靶细胞，高效率地抑制靶细胞中基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡，在肿瘤治疗中具有重要意义。
附图说明
图1为人食管癌细胞KYSE-150在制得的慢病毒感染下AURKB表达水平变化图；
图2为人食管癌细胞TE-1在制得的慢病毒感染下AURKB表达水平变化图；
图3为人食管癌细胞KYSE-150在制得的慢病毒感染下的细胞增殖能力变化图；
图4为人食管癌细胞TE-1在制得的慢病毒感染下的细胞增殖能力变化图；
图5为人食管癌细胞KYSE-150在制得的慢病毒感染下的细胞凋亡水平变化图；
图6为人食管癌细胞TE-1在制得的慢病毒感染下的细胞凋亡水平变化图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
研究表明，CPC在有丝分裂中起核心作用，介导染色体-微管附着错误的纠正、纺锤体组装激活以及染色体分离和细胞分裂的调节。AURKB定位于着丝粒上，从前期到中期-期末转变，主要参与G2的细胞分裂转向M期。先前的研究表明，AURKB可以磷酸化丝氨酸10(H3S10)和丝氨酸28(H3S28)上的组蛋白H3，这与有丝分裂过程中染色体数量稳定性和染色质凝聚有关。
RNA干扰(RNAinterference，RNAi)是由双链RNA介导的细胞中mRNA的特异性降解，进而导致目的基因表达被抑制或沉默的一种自然过程。RNAi技术主要包括小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)、小发夹RNA(short hairpin RNA，shRNA)和双功能shRNA(bi-functional shRNA)。shRNA由两个互补的19-22bp的RNA序列和一个4-11nt的茎环(loop)组成，茎环结构的作用是分隔两个序列。shRNA能够整合基因组，当发生转录之后，shRNA被输出到细胞质中并被内源性酶Dicer识别，shRNA加工成双链siRNA，然后siRNA与目的基因mRNAs结合，并与RNA诱导沉默复合物合并，从而降解目的基因mRNAs发挥RNA干扰效应。
慢病毒载体已成为基础生物学、功能基因组学和基因治疗中应用最广泛的载体之一。相比其他逆转录病毒，慢病毒的优点显而易见，慢病毒有着相对广泛的宿主，无论是对分裂或非分裂细胞均具有感染能力，且具有制毒周期短、感染效率和外源基因整合效率高的优点，是高效导入外源基因的方法。
在本发明中慢病毒将载体携带的AURKB基因转导至KYSE150和TE-1两种细胞，使其插入到细胞的基因组中并稳定表达，通过嘌呤霉素的筛选得到抑制AURKB基因表达的细胞克隆，继续培养和传代该细胞克隆形成稳定的抑制AURKB表达的细胞株。
本发明公开了人AURKB基因的用途及其相关药物。本发明公开了人AURKB基因在肿瘤治疗、肿瘤诊断及药物制备中的新用途。本发明还进一步构建了人AURKB基因小分子干扰RNA、人AURKB基因干扰核酸构建体、人AURKB基因干扰慢病毒并公开了他们的用途。本发明提供的shRNA或者包含该shRNA序列的核酸构建体、慢病毒能够特异性抑制人AURKB基因的表达，尤其是慢病毒，能够高效侵染靶细胞，高效率地抑制靶细胞中AURKB基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡，在肿瘤治疗中具有重要意义。
本发明以RNA干扰为手段，研究了AURKB基因在肿瘤发生和发展中的作用，公开了一种抑制或降低肿瘤细胞生长、增殖、分化和/或存活的方法，该方法包括：向肿瘤细胞施用一种能够特异性抑制AURKB基因的转录或翻译，或能够特异性抑制AURKB蛋白的表达或活性的分子，以此来抑制肿瘤细胞的生长、增殖、分化和/或存活。所述肿瘤细胞选自食管癌之任一。
实施例1
抗肿瘤药物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：从Genbank中调取人AURKB基因序列；预测多个shRNA靶点；
具体的，登录美国国立生物信息中心(NCBI)查询人AURKB(NM_004217.4)的碱基序列，利用BLOCK-iTTM RNAi Designer软件针对编码序列区域设计出10对有效的shRNA靶点，如表1所示：
表1
步骤2：筛选shRNA靶点，在所选shRNA靶点序列中添加环状序列，TTTTT+酶切位点等，得到针对AURKB基因的有效的shRNA序列；
步骤3：根据shRNA序列，设计并合成两端含酶切位点的双链DNA寡核苷酸序列；
具体的，从表1中筛选3条Rank分值最大(NO.2、NO.5、NO.9)的序列，添加TTCAAGAGA(环状序列)，TTTTT+酶切位点，并且设计互补的反义寡核苷酸链，退火合成两端含酶切位点的双链DNA寡核苷酸序列，如表2所示；
表2
其中，合成两端含酶切位点的双链DNA寡核苷酸序列包括将单链的shRNA上下游片段进行退火，形成双链DNA片段。
退火反应体系如表3所示：
表3
退火反应程序：95℃，5min；室温冷却1-2h。
步骤4：慢病毒载体双酶切后与双链DNA寡核苷酸序列连接，构建表达AURKB基因shRNA序列的RNAi穿梭质粒；
具体的，慢病毒载体选自pLVX-shRNA2-Puro载体，pLVX-shRNA2-Puro载体的酶切体系如表4所示：
表4
pLVX-shRNA2-Puro载体酶切条件：37℃，2-3h；通过琼脂糖凝胶鉴定，切胶回收；
将pLVX-shRNA2-Puro载体与上述双链DNA寡核苷酸序列通过酶切位点相连，由于shRNA片段已带有酶切后的粘性末端，故可直接与酶切后的载体进行连接。
酶切后的载体和基因连接体系如表5所示。
表5
步骤5：将RNAi穿梭质粒转化至感受态细胞，进行克隆；
具体的，将连接的重组质粒转化至大肠杆菌感受态细胞Stbl3中。
具体操作如下：
1)将感受态细胞Stbl3(100μL)从-80℃冰箱取出，迅速放入冰上，静置5min融化，分装成2管，各50μL；
2)加入1μL重组质粒(DNA溶液的体积不应超过感受态细胞体积的5％，1ng的cccDNA即可使50μL的感受态细胞达到饱和)，轻轻震荡混匀，再置于冰上冰浴30min；
3)将上述混合物置42℃水浴锅内水浴90s进行热休克，迅速转移到冰上，开始计时放置3min；
4)加入无抗性LB液体培养基900μL，恒温摇床温度设定37℃，转速200r/min，培养1h；
5)取5块已铺好固体LB-AMP的培养皿，取100μL悬浮的菌液用酒精灯烧过的玻璃涂布棒涂布均匀涂布，37℃，恒温培养箱内倒置培养15h，40μl；
6)挑取单个菌落接种于15mL(小提)含氨苄抗性LB液体培养基，恒温摇床温度设定37℃，转速180r/min，培养过夜；
7)菌液测序：测序结果采用DNAMAN进行比对。
8)质粒小抽：将测序正确的菌液转接于10ml含相应抗生素的LB液体培养基中，37℃培养过夜，用天根无内毒素质粒小提中量试剂盒进行质粒抽提，抽提合格的质粒进入下游流程。
步骤6：将RNAi穿梭质粒和慢病毒包装需要的辅助载体共转染人胚肾细胞293T，产生重组慢病毒颗粒。
具体的，AURKB-shRNA干扰慢病毒包装程序如下：
293T细胞种于10cm-dish中，种板密度为第二天转染前细胞密度达到80％左右，置于37℃，5％CO2的培养箱中培养。采用第三代慢病毒包装系统(辅助质粒：MDLg/pRRE，pRSV-Rev，pMD2.G)进行慢病毒包装，按照Lipofectamine3000说明书进行操作将下述质粒混合液加入293T细胞培养皿中，分别于48小时和72小时收集含慢病毒的细胞上清。质粒共转体系如表6所示：
表6
混合两次次收集的细胞上清液于4℃，3000g条件下离心25min，使细胞碎屑沉淀，0.45μm微孔滤膜过滤上清液于超速离心管中，100000g离心120min。倒掉上清液，用1ml PBS溶液充分溶解管底病毒，枪头吹打数次，分装后迅速放置于-80℃冰箱长期保存，以此作为制备抗肿瘤药物的用途，特别是作为制备抗食管癌药物中的用途。
实验例1
Q-PCR检测人食管癌细胞AURKB基因干扰效率；
稳定低表达的细胞株建立：KYSE-150和TE-1人食管癌细胞接种于6孔板中。待细胞密度达到60％时，使用预实验确定的慢病毒感染MOI及最佳感染条件进行正式感染实验，细胞感染3-4天后，使用NucleoZol试剂提取细胞总RNA，使用Promega反转录试剂盒将1μg RNA反转录为cDNA，按 qPCR MasterMix说明书检测AURKB的相对表达量，以β-actin为内参筛选稳转干扰细胞系。AURKB引物如下：上游引物：5’-GTGCATCACACAACGAGACC-3’，下游引物：5’–GCCTGAGCAGTTTGGAGATG-3’；β-actin引物：上游引物：5’-TGACGTGGACATCCGCAAAG-3’，下游引物：5’–CTGGAAGGTGGACAGCGAGG-3’。根据2-ΔΔCt法对数据进行相对定量分析，计算公式如下(x表示任意一个样本)：根据2-ΔΔCt法对数据进行相对定量分析，计算公式如下(x表示任意一个样本)：ΔΔCt＝(Ct.Target–Ct.β-actin)X–(Ct.Target–Ct.β-actin)Control。
以上涉及的反转录体系如下：
第一阶段：将总RNA变性解链；体系如表7所示：
表7
按上面所写添加试剂，微离心10s混匀，70℃水浴5min后立即冰浴5min；
第二阶段：逆转录反应；体系如表8所示；
表8
按上面所写添加试剂，微离心10s混匀，25℃5min，42℃60min；70℃15min。
real-time PCR反应体系如表9所示；
表9
qPCR程序设置如表10所示；
表10
参照图1以及图2，实验结果表明，与阴性干扰组对比，KYSE-150和TE-1人食管癌细胞中AURKB表达水平分别下调了。
实验例2
CCK-8法检测对照组和sh-AURKB干扰组人食管癌细胞的增殖情况；
不同组的KYSE-150和TE-1人食管癌细胞培养24h后经胰酶消化收获细胞，以4*104cells/ml的细胞浓度接种于96孔板中，分别在24、48、72和96小时四个时间点向每孔细胞中加入10μL 10％CCK-8溶液，继续培养2h。用酶联免疫检测仪在OD450 nm处检测各孔的吸光值。
参照图3以及图4，实验结果显示，与对照组相比，干扰组的KYSE-150及TE-1人食管癌细胞的增殖能力减弱。
实验例3
流式细胞术检测对照组和sh-AURKB干扰组人食管癌细胞的凋亡情况；
不同组的KYSE-150和TE-1人食管癌细胞经胰酶消化后收集细胞，用4℃预冷的PBS洗细胞两次，用250μL结合缓冲液重新悬浮细胞，调节其浓度为1×106/ml；取100μL的细胞悬液于5ml流式管中，加入5μLAnnexinV/Alexa Fluor 647和10μL 20μg/ml的碘化丙锭溶液。混匀后于室温避光孵育15分钟，在反应管中加400μl PBS，流式细胞仪(FACS)检测SGC-7901细胞凋亡情况。
参照图5至图6，实验结果显示，干扰组的KYSE-150及TE-1人食管癌细胞的凋亡水平显著高于对照组。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (3)

1.抑制人AURKB基因的shRNA在制备抑制KYSE-150和TE-1细胞药物中的用途，所述shRNA序列为：
ShRNA3-F：5’-GATCC GCATTGGAGTGCTTTGCTATG TTCAAGAGA
CATAGCAAAGCACTCCAATGC TTTTTG-3’；
ShRNA3-R：5’-AATTCAAAAA GCATTGGAGTGCTTTGCTATG TCTCTTGAACATAGCAAAGCACTCCAATGC G-3’。
2.根据权利要求1中所述的抑制KYSE-150和TE-1细胞药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，从Genbank中调取人AURKB基因序列；预测多个shRNA靶点；
筛选shRNA靶点，在所选shRNA靶点序列中添加环状序列，得到针对AURKB基因的有效的shRNA序列；
根据shRNA序列，设计并合成两端含酶切位点的双链DNA寡核苷酸序列；
慢病毒载体双酶切后与双链DNA双链DNA寡核苷酸序列连接，构建表达AURKB基因shRNA序列的RNAi穿梭质粒；
将RNAi穿梭质粒转化至感受态细胞，进行克隆；
将RNAi穿梭质粒和慢病毒包装需要的辅助载体共转染人胚肾细胞293T，产生重组慢病毒颗粒。
3.根据权利要求2所述的抑制KYSE-150和TE-1细胞药物的制备方法，其特征在于，所述慢病毒载体选自pLVX-shRNA2-Puro。
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