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CN116143706B - 一种二氨基嘧啶氧化物的合成方法 - Google Patents

一种二氨基嘧啶氧化物的合成方法 Download PDF

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CN116143706B CN202310206401.1A CN202310206401A CN116143706B CN 116143706 B CN116143706 B CN 116143706B CN 202310206401 A CN202310206401 A CN 202310206401A CN 116143706 B CN116143706 B CN 116143706B
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Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种二氨基嘧啶氧化物的合成方法，本发明以2，4‑二氯嘧啶作为起始反应物，包括步骤(1)2，4‑二氯嘧啶在氨的醇溶液中氨化生成4‑氨基‑2‑氯嘧啶，(2)4‑氨基‑2‑氯嘧啶与氨基钠在非质子溶剂中发生二次氨化，生成2，4‑二氨基嘧啶，(3)2，4‑二氨基嘧啶在催化氧化条件下，生成本发明目标产物二氨基嘧啶氧化物，本发明反应路径无需加压氨化，具有操作安全，副产物少、转化率高的优点。

Description

一种二氨基嘧啶氧化物的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种二氨基嘧啶氧化物的合成方法。
背景技术
二氨基嘧啶氧化物是有效防脱成分的一种，是一种可溶于水的强化生发活性剂，直接功效有：1、防止毛囊堵塞，强仍发根至发梢；2、促进角蛋白纤维生成组合物，增加头发浓度；3、软化胶原纤维网，防止脱发；4、延长头发生长周期，加速头发增长；5、使细幼头发健康成长，强固头发。二氨基嘧啶氧化物由于其优秀的生发能力现已广泛用于各类品牌生发产品中，深受消费者青睐。
现二氨基嘧啶氧化物的合成鲜有报道，且有所报道的合成路线均有不足：
专利US3644364、US3382247、CN87104693等中报道了氨基嘧啶衍生物的制备方法，产物均为米诺地尔(Minoxidil)的衍生物，并未提出二氨基嘧啶氧化物的合成途径；
专利CN114213340等用化学氧化，微生物催化环合等方法，操作复杂，产物纯化困难，而且溶液导致微生物残留，影响产品品质；
这些合成路线均具有局限性，使得提出一种高效的化学合成二氨基嘧啶氧化物具有很好前景。
发明内容
依据以上问题，本发明提出一种产率高，无微生物残留，且氨化反应过程操作过程简便、合成步骤无高压操作、转化率高的二氨基嘧啶氧化物合成路径。
发明人第一方面提出一种二氨基嘧啶氧化物化合物(IV)的合成方法，包括，
化合物(II)溶于非质子溶剂，40-50℃下与氨基钠氨化，得到化合物(III)，如式(A)，
所述化合物(III)作为反应底物，制备二氨基嘧啶氧化物式(IV)，。
在一些实施例中，化合物(II)合成化合物(III)的过程，所述化合物(II)于非质子溶剂中的摩尔浓度为0.656mol/L～0.66mol/L，优选0.66mol/L，和/或所述化合物(II)与氨基钠摩尔比为1∶1～1∶1.2，优选1∶1.1，和/或所述方法加热方式为油浴，所述油浴采用液体石蜡、植物油、硅油，和/或所述反应时间为10～14h，优选10h。
在一些实施例中，化合物(II)合成化合物(III)的过程，所述非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、异丙醚中的一种或多种。
在一些实施例中，化合物(II)合成化合物(III)的过程，所述氨化反应在惰性气体氛围内发生。
在一些实施例中，化合物(III)合成化合物(IV)的过程，包括化合物(III)，
化合物(III)催化氧化得到二氨基嘧啶氧化物化合物(IV)如式(B)，
在一些实施例中，化合物(III)合成化合物(IV)的过程，所述反应温度小于20-30℃，优选20℃，和/或所述化合物(III)与氧化剂的摩尔比为1∶1.2～1∶1.74，优选1∶1.2，和/或反应时间为5-7h，优选5h。
在一些实施例中，化合物(III)合成化合物(IV)的过程，所述反应催化剂为钨酸钠、乙酸中的一种或多种。
在一些实施例中，化合物(III)合成化合物(IV)的过程，所述化合物(III)投入氧化剂中的方式为分批加入，所述氧化剂为为双氧水、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸一种或多种。
在一些实施例中，化合物(I)合成化合物(II)的过程，所述化合物(II)的合成方法，
包括，
化合物(I)在氨的醇溶液中氨化得到化合物(II)，如式(C)，
在一些实施例中，化合物(I)合成化合物(II)的过程，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，和/或所述反应温度为-20℃～-35℃，优选-25℃，和/或所述氨的醇溶液为1.25mol/L～2.18mol/L，优选1.25mol/L，和/或反应时间为3-5h，优选4h，和/或所述化合物(I)与氨的摩尔比为1∶2.2～1∶3，优选1∶2.2。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异。术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为组合物中单个组分的重量除以组合物所有组分的总重量然后乘以100％。术语″以上″、″以下″、″以内″等理解为包括本数，例如两种以上是指≥两种。术语“％vol”表示体积百分比。术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。本发明使用药剂均可在公开合法市场购买，且未经过进一步提纯优化。
发明优点：
(1)本发明合成转化率高。
(2)本发明相对于生物发酵工艺无生物残留。
(3)本发明合成路径中采用氨基钠二次氨化使2-氯-4-氨基嘧啶转化2，4-二氨基嘧啶的步骤，不需在高压环境下进行，避免在高温高压下生成较多副产物，影响到产物的纯化及收率，导致整体收率偏低。
附图说明
图1示实施例1步骤2化合物(III)HPLC-MS图谱
图2示实施例1化合物(IV)的HNMR图谱
图3示实施例1化合物(IV)的HPLC-MS图谱
具体实施方式
本发明的目的通过以下技术方案实现：
提供一种二氨基嘧啶氧化物的化学合成方法，其合成路线如下：
发明内容包括如下步骤：
2，4-氯嘧啶(化合物I)在极性溶剂如甲醇、乙醇等醇溶液中-20～-25℃低温下用与氨气氨化，反应后浓缩析晶，得到2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)；
2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)在非质子溶剂，如二氧六环、四氢呋喃、二氧六环、异丙醚中，40～50℃下与氨基钠二次氨化，反应后浓缩析晶，过滤干燥得到2，4-二氨基嘧啶(化合物III)；
2，4-二氨基嘧啶(化合物III)在乙酸、钨酸钠等酸或者金属催化剂催化下催化氧化得到目标化合物二氨基嘧啶氧化物(化合物IV)
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1：
步骤(1)：2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)的制备：
取5L三口瓶插入温度计、恒压滴液漏斗、氮气球三通管。加入2，4-二氯嘧啶(化合物I)(298g，s，2mol)溶剂乙醇2L，置于低温反应浴中搅拌降温至-25℃。于恒压滴液漏斗中加入氨的乙醇溶液(1.2L，4M)，缓慢滴入反应体系中，控制反应温度-20℃以下，滴加完全继续保温-20℃反应4h。
HPLC跟踪反应，反应完全升温至室温，浓缩出约2L乙醇，加入2L二氯甲烷，并补入1.5L水，搅拌分液，水层继续用0.8L二氯甲烷萃取，合并有机相用1L饱和水盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩得到浅黄色晶体粗品255g(收率98.5％，黄色晶体，HPLC 96％)，粗品不经纯化直接投入下一步反应。
步骤(2)：2，4-二氨基嘧啶(化合物III)的制备：
取5L三口瓶插入温度计、加料塞、氮气球回流管。加入2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)(255g，s，1.97mol)、溶剂四氢呋喃3L。搅拌溶解，吹入氮气，换气三次，缓慢加入氨基钠(85.8g，s，2.2mol)油浴加热至45℃，反应16h。
HPLC监控反应完全。用30％HCl调节pH至8左右，过滤除去不溶性盐，滤液浓缩至干，加入无水乙醇3L，并补入无水硫酸钠30g、10g活性炭，10g100-200目硅胶常温搅拌3h，过滤，浓缩至干，得到略带绿色晶体200g(收率92.3％，黄绿色晶体，HPLC 95％)。
步骤(3)：二氨基嘧啶氧化物(化合物IV)的制备：
取5L三口瓶(温度计、气球、玻璃塞)，加入乙酸(3L)、冰浴降温至5-8℃，滴入30％双氧水(360g)使内温≤20℃(加料会缓慢升温)，滴加完全继续搅拌30min。
分批加入2，4-二氨基嘧啶(化合物III)(200g，s，1.82mol)，使内温≤20℃(加料会缓慢升温)，加料完全20℃反应15-20h，取样甲醇溶解，氨水中和，薄层色谱TLC(EA：MeOH＝4∶1)，只有痕量原料，处理反应。
40℃减压浓缩出乙酸得到浅黄绿色黏液，加入4L水，冰浴，缓慢滴入氨水调节pH＝8，10℃搅拌1h，得到大量沉淀。
过滤，滤饼收集。用1L水加热至回流使产物完全溶解，并加入5g活性炭，脱色1h，维持溶解温度，热过滤，滤液搅拌冷却至室温析晶，并在室温下陈化1h，过滤，得到纯白色晶体，纯度98.5％，滤饼不经烘干，继续用1L甲醇加热至回流使其溶解，热过滤，滤液搅拌冷却至室温析晶，并在室温下陈化1h，过滤，45℃用鼓风干燥箱烘干，得到纯白色晶体182.7g，纯度99.7％，收率79.6％。
实施例2：
本实施例2除步骤(1)外，其他步骤与实施例1相同。
步骤(1)中2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)的另一种制备方法：
取5L三口瓶插入温度计、恒压滴液漏斗、氮气球三通管。加入2，4-二氯嘧啶(化合物I)(298g，s，2mol)溶剂甲醇(MeOH)2.5L，置于低温反应浴中搅拌降温至-25℃。于恒压滴液漏斗中加入氨的甲醇溶液(0.7L，7M)，缓慢滴入反应体系中，控制反应温度-20℃以下，滴加完全继续保温-20℃反应4h。
HPLC跟踪反应，反应完全升温至室温，浓缩出约2.5L甲醇，加入2.5L二氯甲烷，并补入1.5L水，搅拌分液，水层继续用0.8L二氯甲烷萃取，合并有机相用1L饱和水盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩得到浅黄色晶体粗品248g(收率95.8％，黄色晶体，HPLC 96％)。粗品不经纯化直接投入下一步反应。
实施例3：
本实施例3除步骤(2)外，其他步骤可以与实施例1、2任一相同。
步骤(2)中2，4-二氨基嘧啶(化合物III)的另一种制备方法：
取5L三口瓶插入温度计、加料塞、氮气球回流管。加入2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)(259g，s，2mol)、溶剂二氧六环(1，4-Dioxane，CAS号：123-91-1)3L。搅拌溶解，吹入氮气，换气三次，缓慢加入氨基钠(85.8g，s，2.2mol)油浴加热至50℃，反应10h。
HPLC监控反应完全。用30％HCl调节PH至8左右，过滤除去不溶性盐，滤液浓缩至干，加入无水乙醇3L，并补入无水硫酸钠30g、10g活性炭，10g，100-200目硅胶常温搅拌3h，过滤，浓缩至干，得到略带绿色晶体202g(收率91.72％，黄绿色晶体，HPLC 95％)。
实施例4：
本实施例4除步骤(2)外，其他步骤可以与实施例1、2任一相同。
步骤(2)中2，4-二氨基嘧啶(化合物III)的另一种制备方法：
取5L三口瓶插入温度计、加料塞、氮气球回流管。加入2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)(259g，s，2mol)、溶剂异丙醚(Diisopropyl ether，CAS号：108-20-3)，3L。搅拌溶解，吹入氮气，换气三次，缓慢加入氨基钠(85.8g，s，2.2mol)油浴加热至50℃，反应14h。
HPLC监控反应完全。用30％HCl调节PH至8左右，过滤除去不溶性盐，滤液浓缩至干，加入无水乙醇3L，并补入无水硫酸钠30g、10g活性炭，10g100-200目硅胶常温搅拌3h，过滤，浓缩至干，得到略带绿色晶体193g(收率87.63％，黄绿色晶体，HPLC 96％)。
实施例5：
本实施例5除步骤(3)外，其他步骤可以与实施例1、2、3、4任一相同。
步骤(3)中二氨基嘧啶氧化物(化合物IV)的另一种制备方法：
取500ml三口瓶(温度计、气球、玻璃塞)，加入水(200m1)、钨酸钠(Na2WO4)3g，冰浴降温至5-8℃，滴入30％双氧水(36g)使内温≤20℃(加料会缓慢升温)，滴加完全继续搅拌30min。
分批加入2，4-二氨基嘧啶(化合物III)(22g，s，0.2mol)，使内温≤30℃(加料会缓慢升温)，加料完全35℃反应20h，取样甲醇溶解，薄层色谱TLC(EA：MeOH＝4∶1)，只有痕量原料，处理反应。
55℃减压浓缩出150ml水得到类白色晶体，将至15℃陈化、过滤，滤饼收集。用50ml水热过滤结晶。得到纯白色晶体，纯度98.2％，继续用50ml甲醇热结晶。得到纯白色晶体21.66g，纯度99.6％。总收率86.0％。
实施例6：
本实施例6除步骤(3)外，其他步骤可以与实施例1、2、3、4任一相同。
步骤(3)中二氨基嘧啶氧化物(化合物IV)的另一种制备方法：
取500ml三口瓶(温度计、气球、玻璃塞)，加入二氯甲烷(200ml)冰浴降温至5-8℃，分批加入2，4-二氨基嘧啶(化合物III)(22g，s，0.2mol)，使内温≤30℃，再分批加入85％间氯过氧苯甲酸(3-Chloroperbenzoic acid，CAS号：937-14-4)(48.56g，s，0.24mol)加料完全35℃反应20h，取样甲醇溶解，薄层色谱TLC(EA：MeOH＝4∶1)，只有痕量原料，处理反应。
反应完全有大量固体生成，体系浓缩出120ml二氯甲烷，冷却至20℃，过滤、滤饼用50ml甲醇热过滤，重结晶，收集滤饼，再用50ml水热过滤，重结晶。真空烘干。
得到纯白色晶体22.96g，纯度99.5％。收率91.02％。
实施例7：
步骤(3)：2，4-二氨基嘧啶-3-氧化物(化合物IV)的制备：
三氟过氧乙酸制备：
取5L三口瓶(温度计、气球、玻璃塞)，加入三氟乙酸(342g，3mol)、冰浴降温至5-8℃，滴入30％双氧水(360g)使内温≤20℃(加料会缓慢升温)，滴加完全继续搅拌1h。
上述三氟过氧乙酸混合液，加入至3L二氯甲烷中，搅拌使其分散均匀。
分批加入2，4-二氨基嘧啶(化合物III)(200g，s，1.82mol)，使内温≤20℃(加料会缓慢升温)，加料完全20℃反应15-20h，取样甲醇溶解，氨水中和，薄层色谱TLC(EA：MeOH＝4∶1)，只有痕量原料，处理反应。
40℃减压浓缩出二氯甲烷、三氟乙酸得到浅黄绿色黏液，加入4L水，冰浴，缓慢滴入氨水调节PH＝8，10℃搅拌1h，得到大量沉淀，过滤，滤饼收集。用1L水热过滤结晶。
得到纯白色晶体，纯度96.5％，继续用1L甲醇加热至回流溶解，并在溶清温度下热过滤，滤液冷却至室温析晶，并在室温条件下陈化2h。过滤45℃热风机烘干得到纯白色晶体156.1g，纯度99.5％。收率68.6％。
对比例1：
步骤(2)中2，4-二氨基嘧啶(化合物III)的另一种制备方法：
取5L三口瓶插入温度计、加料塞、氮气球回流管。加入2-氯-4-氨基嘧啶(化合物II)(259g，s，2mol)，再加入氨的乙醇溶液(5L，5M)，将50g氯化铵溶于1L水，混入前述溶液。
HPLC监控反应完全，减压蒸馏除去氨气、乙醇及大量水，加入无水乙醇3L，并补入无水硫酸钠30g、10g活性炭，10g100-200目硅胶常温搅拌3h，过滤浓缩至干，得到略带绿色晶体175.87g(收率83.05％，黄绿色晶体，HPLC 97％)。
对比例2：
将4-氨基-2-氯嘧啶12.9g(0.1mol)、0.25g三乙胺(TEA)和150mL乙醇投入到高压反应釜内。控制温度0～5℃，通入氨气17g(1mol，10eq)，升温至85℃，釜内压力约1Mpa，搅拌反应12小时，降温至0～5℃取样HPLC检测原料剩余0.17％，体系加入50g水40℃减压浓缩，降温至15～20℃打浆，过滤，滤饼加入50g水，升温至65℃物料溶清，缓慢降温至15～20℃，过滤，烘干得到2，4-二氨基嘧啶9.53g，HPLC 99.7％，收率86.9％。
对比例3：
本对比例为2，4-二氯嘧啶一步合成制备2，4-二氨基嘧啶。
将2，4-二氯嘧啶14.9g(0.1mol)和100mL乙醇投入到高压反应釜内。控制温度-25～-20℃，通入氨气8.5g(0.5mol，5eq)，低温-20℃保温反应4-5h，HPLC监控反应，直至2，4-二氯嘧啶转化完全，升温至0～5℃，加入三乙胺0.2g，继续向高压釜中通入氨气至0.9MPa，再升温至85℃，此时釜内压力约1Mpa，搅拌反应12小时，降温至0～5℃取样HPLC检测原料剩余0.17％，体系加入50g水40℃减压浓缩，降温至15～20℃打浆，过滤，滤饼加入50g水，升温至65℃物料溶清，缓慢降温至15～20℃，过滤，烘干得到2，4-二氨基嘧啶7.27g，HPLC96.7％，收率66.7％。
本申请的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本申请内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本申请技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本申请内。

Claims (10)

1.一种二氨基嘧啶氧化物式(Ⅳ)的合成方法，其特征在于，包括，
所述化合物(Ⅲ)作为反应底物，制备二氨基嘧啶氧化物式(Ⅳ)，。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述化合物(Ⅱ)于非质子溶剂中的摩尔浓度为0.656mol/L～0.66mol/L，和/或所述化合物(Ⅱ)与氨基钠1:1～1:1.2，和/或所述方法加热方式为油浴，所述油浴采用液体石蜡、植物油、硅油，和/或所述反应时间为10～14h。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、异丙醚中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述氨化反应在惰性气体氛围内发生。
5.根据权利要求1-4任一所述方法，其特征在于，包括化合物(Ⅲ)，
化合物(III)催化氧化得到二氨基嘧啶氧化物式(Ⅳ)如式(B)，
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述反应温度小于20-30℃，和/或所述化合物(III)与氧化剂的摩尔比为1：1.2～1：1.74，和/或反应时间为5-7h。
7.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述反应催化剂为钨酸钠、乙酸中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述化合物(III)投入氧化剂中的方式为分批加入，和/或所述氧化剂为为双氧水、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸一种或多种。
9.根据权利要求1-4任一所述方法，其特征在于，所述化合物(Ⅱ)的合成方法，包括，化合物(Ⅰ)在氨的醇溶液中氨化得到化合物(Ⅱ)，如式(C)，
10.根据权利要求9所述方法，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，和/或所述反应温度为-20℃～-35℃，和/或所述氨的醇溶液为1.25mol/L～2.18mol/L，和/或反应时间为3-5h，和/或所述化合物(Ⅰ)与氨的摩尔比为1:2.2～1:3。
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