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CN116139130A - 治疗戈谢病的方法 - Google Patents

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CN116139130A
CN116139130A CN202211533196.1A CN202211533196A CN116139130A CN 116139130 A CN116139130 A CN 116139130A CN 202211533196 A CN202211533196 A CN 202211533196A CN 116139130 A CN116139130 A CN 116139130A
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J·李
M·J·彼德施米特
V·卡纳马鲁
J·陈
S·J·M·盖默斯
D·鲁丁
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Genzyme Corp
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Genzyme Corp
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Abstract

本发明涉及治疗戈谢病的方法，具体涉及用于治疗具有肾损伤或肝损伤的患者中的戈谢病的方法。

Description

治疗戈谢病的方法
本发明申请是基于申请日为2018年12月13日，申请号为201880080657.X(国际申请号为PCT/US2018/065423)、名称为“治疗戈谢病的方法”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本文提供的是用于治疗具有肾或肝损伤的患者中的戈谢病的方法。
发明背景
鞘糖脂(GSL)是一类天然存在的化合物，具有多种生物学功能，包括促进细胞生长、细胞分化、细胞之间或细胞与基质蛋白之间的粘附、微生物和病毒与细胞的结合以及肿瘤细胞转移的能力。GSL衍生自葡糖基神经酰胺(GlcCer)，它是由神经酰胺和UDP-葡萄糖通过酶UDP-葡萄糖:N-酰基鞘氨醇葡糖基转移酶(GlcCer合酶)产生的。神经酰胺的结构如下所示：
Figure BDA0003975232300000011
GSL的积累已与许多疾病有关，包括泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)、戈谢病和法布里病(Fabry disease)(参见，例如，美国专利号6,051,598)。抑制葡糖基神经酰胺(GlcCer)合酶的化合物可降低GSL浓度，并且据报道可用于治疗患有上述疾病之一的患者。
依利格鲁司他(eliglustat)是一种葡糖基神经酰胺合酶抑制剂，目前已在美国获批作为用于患有1型戈谢病(GD1)的成人(其是CYP2D6泛代谢者(EM)、中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM))的一线口服疗法。
依利格鲁司他(化学名称：N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)辛酰胺)具有式(I)的结构：
Figure BDA0003975232300000021
例如，美国专利号7,196,205描述了式(I)的化合物的制备以及物理和生物学性质。
依利格鲁司他在美国以商品名
Figure BDA0003975232300000023
作为式(Ia)的半酒石酸盐出售：
Figure BDA0003975232300000022
其在本文中也称为依利格鲁司他酒石酸盐。
依利格鲁司他酒石酸盐的制备描述于例如WO2011/066352中。
依利格鲁司他或其药学上可接受的盐用于治疗其为CYP2D6泛代谢者(EM)、中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)的患者的用途描述于WO2011/066352中。
由于缺乏推荐剂量的数据，FDA和EMA先前未曾对具有肝损伤或中度至重度肾损伤的GD1患者推荐依利格鲁司他。现已令人惊讶地发现依利格鲁司他可以安全地用于治疗某些具有肝或肾损伤的患者中的GD1。
发明内容
因此，本文提供一种治疗戈谢病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤(Child-PughA级肝硬化)的泛CYP2D6代谢者。在一方面，有效量是以碱形式测量的每日两次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。在一方面，戈谢病是1型戈谢病。
在另一实施方案中，本文提供一种治疗戈谢病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且其中所述患者正在同时服用作为弱CYP2D6抑制剂的药物。在此实施方案的一个方面，经调整的有效量是以碱形式测量的每日一次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。在一方面，戈谢病是1型戈谢病。
在另一实施方案中，本文提供一种治疗戈谢病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且其中所述患者正在同时服用作为强、中等或弱CYP3A抑制剂的药物。在此实施方案的一个方面，经调整的有效量是以碱形式测量的每日一次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。在一方面，戈谢病是1型戈谢病。
在另一实施方案中，本文提供一种治疗戈谢病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度、中度或重度肾损伤的泛CYP2D6代谢者。在此实施方案的一个方面，有效量是以碱形式测量的每日两次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。在一方面，戈谢病是1型戈谢病。
具体地，本发明涉及如下各项：
1.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的依利格鲁司他(eliglustat)或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者。
2.根据项1所述的方法，其中所述有效量是以碱形式测量的每日两次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
3.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，而且其中所述患者正在同时服用作为弱CYP2D6抑制剂的药物。
4.根据项3所述的方法，其中所述经调整的有效量是以碱形式测量的每日一次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
5.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且其中所述患者正在同时服用作为强、中等或弱CYP3A抑制剂的药物。
6.根据项5所述的方法，其中所述经调整的有效量是以碱形式测量的每日一次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
7.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度、中度或重度肾损伤的泛CYP2D6代谢者。
8.根据项7所述的方法，其中所述有效量是以碱形式测量的每日两次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
9.根据项1至8中任一项所述的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐是依利格鲁司他半酒石酸盐。
10.一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依格司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示其可用于具有戈谢病的患者并且在其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者的情况下，不需要剂量调整。
11.一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示其可用于治疗具有戈谢病的患者并且在所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者且其中弱CYP2D6抑制剂或强、中等或弱CYP3A抑制剂共同施用的情况下，所述有效剂量应降低至经调整的有效剂量。
12.一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6 IM或PM中或在具有中度或重度肝损伤的CYP2D6 EM中禁忌使用。
13.一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐可用于治疗具有戈谢病的患者并且在其中所述患者是具有轻度、中度或重度肾损伤的泛CYP2D6代谢者的情况下，不需要剂量调整。
14.一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示在具有晚期肾病的CYP2D6EM中以及在患有轻度、中度或重度肾损伤或晚期肾病的CYP2D6 IM或PM中应避免依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
15.一种制品，其包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)中和具有中度或重度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用。
16.一种制品，其包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在具有轻度肝损伤的CYP2D6泛代谢者中，不需要调整依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的剂量。
17.一种制品，其包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐在服用强或中等CYP2D6抑制剂的具有轻度肝损伤的泛代谢者(EM)中；以及在服用弱CYP2D6抑制剂或强、中等或弱CYP3A抑制剂的具有轻度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用，应考虑每日一次84mg依利格鲁司他的剂量。
18.一种制品，其包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在具有轻度、中度或重度肾损伤的CYP2D6泛代谢者中不需要调整依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的剂量。
19.一种制品，其包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在患有晚期肾病的CYP2D6泛代谢者(EM)中应避免依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
20.一种制品，其包含
a)包装材料：
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在具有轻度、中度或重度肾损伤或晚期肾病的中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)中应避免依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
21.一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)以及具有中度或重度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用。
22.一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在服用强或中等CYP2D6抑制剂的具有轻度肝损伤的泛代谢者(EM)中禁忌使用。
23.一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在具有晚期肾病的CYP2D6泛代谢者(EM)中应被避免。
24.一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在具有轻度、中度或重度肾损伤或晚期肾病的中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)中不被推荐，在具有晚期肾病的CYP2D6泛代谢者(EM)中应避免依利格鲁司他。
25.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐与弱CYP2D6抑制剂组合，其中所述患者是CYP2D6泛代谢者，并且其中所述患者具有轻度肝损伤。
26.根据项25所述的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的经调整的有效量为每日一次，以碱形式测量的84mg依利格鲁司他的剂量。
27.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效剂量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐与强、中等或弱CYP3A抑制剂组合，其中所述患者是CYP2D6泛代谢者，并且其中所述患者具有轻度肝损伤。
28.根据项27所述的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的经调节的有效量为每日一次，以碱形式测量的84mg依利格鲁司他的剂量。
29.依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者中的戈谢病，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者。
30.依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者中的戈谢病，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且其中所述患者正在同时服用作为弱CYP2D6抑制剂的药物。
31.依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者中的戈谢病，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且所述患者正在同时服用作为强、中等或弱CYP3A抑制剂的药物。
32.依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者中的戈谢病，其中所述患者是具有轻度、中度或重度肾损伤的泛CYP2D6代谢者。
附图简述
图1显示根据实施例1进行的研究，在单剂量84mg依利格鲁司他后的个体C最大值。
图2显示根据实施例1进行的研究，单剂量84mg依利格鲁司他后的个体AUC值。
图3显示根据实施例1中进行的研究，在单剂量84mg依利格鲁司他后，按损伤组划分的依利格鲁司他浓度-时间概貌(平均值±SD)(线性-线性标度)。
图4显示根据实施例1中进行的研究，在单剂量84mg依利格鲁司他后，按损伤组划分的依利格鲁司他浓度-时间概貌(平均值±SD)(对数-线性标度)。
图5显示根据实施例3进行的研究，在单剂量84mg依利格鲁司他后的个体C最大值。
图6显示根据实施例3进行的研究，在单剂量84mg依利格鲁司他后的个体AUC值。
发明详述
如上所用的，除非另有指示，否则以下术语在本发明的整个描述中应理解为具有以下含义：
如本文所用，“共同施用(coadministered)”、“共同施用(coadministering)”、“组合”和“正在同时服用”意指在同一时间、在同一天或在24小时的时间内，特别是在12小时的时间内被施用或者正在施用。
如本文所用，“有效量”是指如果患者不具有肝损伤或肾损伤，则对患者推荐服用的依利格鲁司他的量或医生为患者开具的依利格鲁司他的量。在一方面，依利格鲁司他的有效量是美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration)批准的量，对于CYP2D6 EM或IM的患者，其为84mg每日两次，对于PM的患者，其为84mg每天一次。依利格鲁司他的剂量是基于其游离碱形式计算的。应理解，依利格鲁司他可以作为药学上可接受的盐，特别是作为半酒石酸盐施用，并且应相应地调整所施用的盐的量。
如本文所用，“患者”意指人。
如本文所用，“药学上可接受的盐”意指本发明的化合物的盐可用于药物制剂中。
如本文所用，措词“化合物供用于…”例如应被理解为等同于措词“化合物用于…的用途”或“化合物在制备用于……的药物中的用途”。
在某些实施方案中，通过Child-Pugh分类系统评估患者的肝功能，Child-Pugh分类系统定义了三个级别的肝硬化。在此分类系统中，将量度点分为五类之一：总胆红素水平、血清白蛋白水平、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病。每个量度的等级分别指定为1、2或3，这五个排名的总和为Child-Pugh得分。Child-Pugh得分用于通过将患者置于Child-Pugh级别中来对肝损伤进行分类：Child-Pugh A级(轻度肝损伤)、Child-Pugh B级(中度肝损伤)和Child-Pugh C级(重度肝损伤)。
在某些实施方案中，患者的肝功能是通过Cockcroft-Gault公式计算出的肌酐清除确定的，其中肌酐清除>80mL/分钟的受试者或患者具有正常的肾功能，并且其中肌酸酐清除为50-80mL/分钟的受试者或患者具有轻度肾损伤，并且其中肌酸酐清除为30-50mL/分钟的受试者或患者具有中度的肾损伤，并且其中肌酸酐清除<30mL/分钟的受试者或患者具有重度肾损伤。
依利格鲁司他通过肝脏，主要是通过细胞色素P450酶代谢。细胞色素P450(“CYP”)是主要的肝脏异生物质代谢酶。在通常的人类肝脏中表达11种异生物质代谢的细胞色素P450(即，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8/9/18/19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5)。主要是CYP2D6，以及在较小程度上的CYP3A4是主要细胞色素P450同种型，其负责代谢依利格鲁司他及其药物活性盐，如酒石酸依利格鲁司他。某些P450酶如CYP2D6的活性水平因个体CYP2D6表型而不同。例如，可以将个体分类为贫乏、中间、泛、和超快速CYP2D6代谢者。
尽管很少能确定基因型(不确定代谢者)，但通常通过基因分型将患者评估为贫乏、中间、泛、或超快速CYP2D6代谢者。
例如，由于P450酶的低表达，患者可能是贫乏P450代谢者。在这种情况下，可以通过确定患者中P450酶表达，即对患者进行P450酶的基因分型来评估低表达。例如，通常通过PCR (McElroy等“CYP2D6 Genotyping as an Alternative to Phenotyping forDetermination of Metabolic Status in a Clinical Trial Setting”,AAPS Pharmsi(2000)2(4)article 33)或通过基于微阵列的药物基因组学测试评估CYP2D6的表达。这样，可在开始治疗之前方便地对患者的P450表达(例如，CYP2D6)进行基因分型，并且如果需要的话，施用经调整的有效量。
对于CYP2D6基因，有四种预测的表型：
如本文所用，“贫乏CYP2D6代谢者”携带两个突变等位基因，其导致酶活性的完全丧失。
如本文所用，“中间CYP2D6代谢物”拥有一个活性降低的等位基因和一个无效等位基因。
如本文所用，“泛CYP2D6代谢者”拥有至少一个且不超过两个正常功能等位基因。
如本文所用，“超快速CYP2D6代谢物”携带多个拷贝(3-13)的功能等位基因并产生过量酶活性。
由于依利格鲁司他主要通过CYP2D6代谢，并且在较低程度上是通过CYP3A代谢，因此当与某些作为CYP2D6酶抑制剂的药物共同施用时，患者中依利格鲁司他浓度可能增加。弱CYP2D6抑制剂的实例包括但不限于依他普仑(escitalopram)、阿比特龙(abiraterone)、苯海拉明(diphenhydramine)、胺碘酮(amiodarone)、德伦环烷(deramciclane)，去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、福德韦林(fosdevirine)、达卡他韦(daclatasvir)/阿舒瑞韦(asunaprevir)/贝克拉布韦(beclabuvir)、口服避孕药、osilodrostat、普罗帕酮(propafenone)、利托那韦(ritonavir)、西咪替丁(cimetidine)、氯巴占(clobazam)、可比司他(cobicistat)、氯卡色林(lorcaserin)、塞来考昔(celecoxib)、非洛地平(felodipine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、吉非替尼(gefitinib)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、舍曲林(sertraline)、维罗非尼(vemurafenib)、紫锥菊(Echinacea)、依他普仑(escitalopram)、肼屈嗪(hydralazine)、帕比司他(panobinostat)、雷尼替丁(ranitidine)、维拉帕米(verapamil)、阿格列汀(alogliptin)、地尔硫卓(diltiazem)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)、沙格雷酯(sarpogrelate)、青蒿琥酯(artesunate)/咯萘啶(pyronaridine)、伊马替尼(imatinib)和非布索坦(nullfebuxostat)。中等CYP2D6抑制剂的实例包括但不限于度洛西汀(duloxetine)、特比萘芬(terbinafine)、莫洛贝米德(moclobemide)、米拉贝隆(mirabegron)、西那卡塞(cinacalcet)、决奈达隆(dronedarone)、罗拉匹坦(rolapitant)、西咪替丁(cimetidine)和替普那韦(tipranavir)/利托那韦(ritonavir)。强CYP2D6抑制剂的实例包括但不限于帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、奎尼丁(quinidine)、安非他酮(bupropion)和达可替尼(dacomitinib)。
作为贫乏CYP2D6代谢者的患者几乎没有或没有CYP2D6功能，因此依利格鲁司他主要是经由这些患者中的CYP3A途径。这些患者中的依利格鲁司他代谢可能因用某些作为CYP3A酶抑制剂的药物治疗而进一步受损。例如，弱CYP3A抑制剂的实例包括但不限于氨氯地平(amlodipine)、西洛他唑(cilostazol)、氟伏沙明(fluvoxamine)、白毛茛(goldenseal)、异烟肼(isoniazid)、雷尼替丁(ranitidine)和雷诺嗪(ranolazine)。中等CYP3A抑制剂的实例包括但不限于红霉素(erythromycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、氟康唑(fluconazole)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)，膦沙那韦(fosamprenavir)、伊马替尼(imatinib)、西咪替丁(cimetidine)、安泼那韦(amprenavir)、卡索匹坦(casopitant)、环唑替尼(crizotinib)、法达瑞韦(faldaprevir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、奈妥匹坦(netupitant)、尼罗替尼(nilotinib)、托非索泮(tofisopam)、决奈达隆(dronedarone)、西咪替丁(cimetidine)和环孢霉素(cyclosporine)。强CYP3A抑制剂的实例包括但不限于酮康唑(ketoconazole)、克拉霉素(clarithromycin)、伊曲康唑(itraconazole)、可比司他(cobicistat)、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、特拉匹韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泰利霉素(telithromycin)、考尼伐坦(conivaptan)、博赛泼维(boceprevir)，艾代拉里斯(idelalisib)、米贝拉地尔(mibefradil)、奈法唑酮(nefazodone)、那非那韦(nelfinavir)、埃替拉韦(elvitegravir)/利托那韦(ritonavir)、danopravir/利托那韦和竹桃霉素(troleandomycin)。
本文提供的另一实施方案是一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依格司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示其可用于治疗具有戈谢病的患者，特别是具有1型戈谢病的成年患者，并且在其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者的情况下，不需要剂量调整。在此实施方案的一个方面，推荐量或有效量是作为碱测量的84mg的依利格鲁司他，每日两次。
本文提供的另一实施方案是一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示其可用于治疗具有戈谢病的患者，特别是具有1型戈谢病的成年患者，并且在所述患者为具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，且其中弱CYP2D6抑制剂或强、中等或弱CYP3A抑制剂共同施用的情况下，有效剂量应降低至经调整的有效量。在此实施方案的一方面，经调整的有效量是作为碱测量的84mg的依利格鲁司他，每日一次。
本文提供的另一实施方案是一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6 IM或PM中和在具有中度或重度肝损伤的CYP2D6 EM中禁忌使用。
本文提供的另一实施方案是一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示其可用于具有戈谢病的患者，特别是具有1型戈谢病的成人患者，并且在其中所述患者是具有轻度、中度或重度肾损伤的泛CYP2D6代谢者的情况下，不需要剂量调整。在此实施方案的一个方面，推荐量或有效量是作为碱测量的84mg的依利格鲁司他，每日两次。
本文提供的另一实施方案是一种提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的方法，其中依利格鲁司他或其药学上可接受的盐连同如下信息一起提供，所述信息指示在具有终末期肾脏疾病的CYP2D6 EM中以及在患有轻度、中度或重度肾损伤或终末期肾脏疾病的CYP2D6 IM或PM中不推荐或应避免依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
本文提供的另一实施方案是一种制品，该制品包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)中和具有中度或重度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用。
本文提供的另一实施方案是一种制品，该制品包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在具有轻度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中，不需要调整依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的剂量。
本文提供的另一实施方案是一种制品，该制品包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐在服用强或中等CYP2D6抑制剂的具有轻度肝损伤的泛代谢者(EM)中；以及在服用弱CYP2D6抑制剂或强、中等或弱CYP3A抑制剂的具有轻度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用，应考虑每日一次84mg依利格鲁司他的剂量。
本文提供的另一实施方案是一种制品，该制品包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在具有轻度、中度或重度肾损伤的CYP2D6泛代谢者中不需要调整依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的剂量。
本文提供的另一实施方案是一种制品，该制品包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在具有晚期肾病的CYP2D6泛代谢者(EM)中不推荐或应避免依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
本文提供的另一实施方案是一种制品，该制品包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示在具有轻度、中度或重度肾损伤或晚期肾病的中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)中应避免依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
本文提供的另一实施方案是一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病的治疗和ii)在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)以及在具有中度或重度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用。
本文提供的另一实施方案是一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在服用强或中等CYP2D6抑制剂的具有轻度肝损伤的泛代谢者(EM)中禁忌使用。在服用弱CYP2D6抑制剂或强、中等或弱CYP3A抑制剂的具有轻度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中，应考虑每日一次84mg依利格鲁司他的剂量。
本文提供的另一实施方案是一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在具有晚期肾病(ESRD)的CYP2D6泛代谢者(EM)中不被推荐或应被避免。
本文提供的另一实施方案是一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在具有轻度、中度或重度肾损伤或晚期肾病的中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)中不被推荐，并且在具有晚期肾病的CYP2D6泛代谢者(EM)中不推荐或应避免依利格鲁司他。
本文提供的另一实施方案是一种用于治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐与弱CYP2D6抑制剂组合，其中所述患者是CYP2D6泛代谢者，并且其中所述患者具有轻度肝损伤。在此实施方案的一个方面中，所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的经调整的有效量为以碱形式测量的84mg依利格鲁司他的剂量，每日一次。在另一方面中，弱CYP2D6抑制剂是依他普仑(escitalopram)、阿比特龙(abiraterone)、苯海拉明(diphenhydramine)、胺碘酮(amiodarone)、德伦环烷(deramciclane)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、福德韦林(fosdevirine)、达卡他韦(daclatasvir)/阿舒瑞韦(asunaprevir)/贝克拉布韦(beclabuvir)、口服避孕药、osilodrostatstat、普罗帕酮(propafenone)、利托那韦(ritonavir)、西咪替丁(cimetidine)、氯巴占(clobazam)、可比司他(cobicistat)、氯卡色林(lorcaserin)、塞来考昔(celecoxib)、非洛地平(felodipine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、吉非替尼(gefitinib)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、舍曲林(sertraline)、维罗非尼(vemurafenib)、紫锥菊(Echinacea)、依他普仑(escitalopram)、肼屈嗪(hydralazine)、帕比司他(panobinostat)、雷尼替丁(ranitidine)、维拉帕米(verapamil)、阿格列汀(alogliptin)、地尔硫卓(diltiazem)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)、沙格雷酯(sarpogrelate)、青蒿琥酯(artesunate)/咯萘啶(pyronaridine)、伊马替尼(imatinib)或非布索坦(nullfebuxostat)。在另一方面，戈谢病是1型戈谢病。
本文提供的另一实施方案是一种用于治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效剂量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐与强、中等或弱CYP3A抑制剂组合，其中所述患者是CYP2D6泛代谢者，并且其中所述患者具有轻度肝损伤。在此实施方案的一个方面中，所述依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的经调整的有效量为以碱形式测量的84mg依利格鲁司他的剂量，每日一次。弱CYP3A抑制剂的实例包括氨氯地平(amlodipine)、西洛他唑(cilostazol)、氟伏沙明(fluvoxamine)、白毛茛(goldenseal)、异烟肼(isoniazid)、雷尼替丁(ranitidine)和雷诺嗪(ranolazine)。在一方面，中等CYP3A抑制剂选自下组：红霉素(erythromycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、氟康唑(fluconazole)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)、膦沙那韦(fosamprenavir)、伊马替尼、西咪替丁、安泼那韦(amprenavir)、卡索匹坦(casopitant)、环唑替尼(crizotinib)、法达瑞韦(faldaprevir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、奈妥匹坦(netupitant)、尼罗替尼(nilotinib)、托非索泮(tofisopam)、决奈达隆(dronedarone)、西咪替丁(cimetidine)和环孢霉素(cyclosporine)。在一方面，强CYP3A抑制剂选自下组：酮康唑(ketoconazole)、克拉霉素(clarithromycin)、伊曲康唑(itraconazole)、可比司他(cobicistat)、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、特拉匹韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泰利霉素(telithromycinboceprevir)、考尼伐坦(conivaptan)、博赛泼维(boceprevir)，艾代拉里斯(idelalisib)、米贝拉地尔(mibefradil)、奈法唑酮(nefazodone)、那非那韦(nelfinavir)、埃替拉韦(elvitegravir)/利托那韦(ritonavir)、danopravir/利托那韦和竹桃霉素(troleandomycin)。在另一方面，戈谢病是1型戈谢病。
在另一实施方案中，本文提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者的戈谢病，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者。在一方面，依利格鲁司他或其药学上可接受的盐以有效量施用，其中该有效量是每日两次剂量为84mg，以碱形式测量的。在另一方面，戈谢病是1型戈谢病。
在另一实施方案中，本文提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者的戈谢病，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且其中所述患者正在同时服用作为弱CYP2D6抑制剂的药物。在一方面，依利格鲁司他或其药学上可接受的盐以经调整的有效量施用，其中所述经调整的有效量为每日一次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，以碱形式测量的。在另一方面中，弱CYP2D6抑制剂选自依他普仑(escitalopram)、阿比特龙(abiraterone)、苯海拉明(diphenhydramine)、胺碘酮(amiodarone)、德伦环烷(deramciclane)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、福德韦林(fosdevirin)、达卡他韦(daclatasvir)/阿舒瑞韦(asunaprevir)/贝克拉布韦(beclabuvir)、口服避孕药、osilodrostatstat、普罗帕酮(propafenone)、利托那韦(ritonavir)、西咪替丁(cimetidine)、氯巴占(clobazam)、可比司他(cobicistat)、氯卡色林、塞来考昔(celecoxib)、非洛地平(felodipine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、吉非替尼(gefitinib)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、舍曲林(sertraline)、维罗非尼(vemurafenib)、紫锥菊(Echinacea)、依他普仑(escitalopram)、肼屈嗪(hydralazine)、帕比司他(panobinostat)、雷尼替丁(ranitidine)、维拉帕米(verapamil)、阿格列汀(alogliptin)、地尔硫卓(diltiazem)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)、沙格雷酯(sarpogrelate)、青蒿琥酯(artesunate)/咯萘啶(pyronaridine)、伊马替尼(imatinib)和非布索坦(nullfebuxostat)。在另一方面，戈谢病是1型戈谢病。
在另一实施方案中，本文提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者的戈谢病，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且其中所述患者正在同时服用强、中等或弱CYP3A抑制剂药物。在此实施方案的一方面，依利格鲁司他或其药学上可接受的盐以经调整的有效量施用，其中所述经调整的有效量为每日一次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，以碱形式测量的。在一方面，弱CYP3A抑制剂例如选自氨氯地平、西洛他唑、氟伏沙明、白毛茛、异烟肼、雷尼替丁和雷诺嗪。在一方面，中等CYP3A抑制剂例如选自下组：红霉素、环丙沙星、氟康唑、地尔硫卓、维拉帕米、阿瑞匹坦、阿扎那韦、达芦那韦、膦沙那韦、伊马替尼和西咪替丁。在一方面，强CYP3A抑制剂例如选自下组：酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、可比司他、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替拉那韦、泊沙康唑、伏立康唑、泰利霉素、考尼伐坦和博赛泼维。在另一方面，戈谢病是1型戈谢病。
在另一实施方案中，本文提供依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者的戈谢病，其中所述患者是具有轻度、中度或中度肾损伤的泛CYP2D6代谢者。在此实施方案的一方面，依利格鲁司他或其药学上可接受的盐以有效量施用，其中所述有效量是每日两次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，以碱形式测量的。在另一方面，戈谢病是1型戈谢病。
对于其治疗用途，通常将依利格鲁司他及其药学上可接受的盐引入到药物组合物中。
这些药物组合物包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂是从本领域技术人员已知的常规赋形剂中根据合意的药物形式和施用方法选择的。
例如，胶囊形式的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐的剂量可对应于下列实例：口服用胶囊，其包含84mg依利格鲁司他(相当于100mg的半酒石酸盐)、微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙甲纤维素(hypromellose)和山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)。
通过参考以下非限制性实施例可以更好地理解本发明，所述实施例是本发明的示例。然而，绝不应将其解释为限制本发明范围的精神。
实施例1
进行了一项施用依利格鲁司他酒石酸盐至轻度或中度HI和正常肝功能(健康)匹配的(按体重和细胞色素P450[CYP]2D6表型)受试者的多中心、开放标签、单次口服剂量研究，以研究轻度或中度肝损伤(HI)对依利格鲁司他的药代动力学(PK)的影响。
计划将大约8名受试者招募到每个HI组(轻度或中度HI)中，并按体重和CYP2D6表型将具有正常肝功能的8名受试者与受损的受试者匹配。至少6名CYP2D6泛代谢者(EM)要被招募到每个损伤组，其余2名受试者根据以下偏好被招募：每个损伤组至少要筛选20名受试者，并且如果被鉴定，则最多2名CYP2D6贫乏代谢者(PM)被招募。如果鉴定出少于2名PM，则每组最多要招募2名CYP2D6中间代谢者(IM)，每组总共8名受试者。如果鉴定出少于2名PM或IM，则每组最多要招募2个另外的EM，每组总共8名受试者。如果在筛选20名受试者之前鉴定出2名PM，则可能已终止筛选。如果在满足上述要求并已将8名受试者招募至损伤组后鉴定出符合条件的PM受试者，则可仍已经为此损伤组招募了该受试者。
CYP2D6 EM和IM要接受单剂量100mg的依利格鲁司他酒石酸盐，而CYP2D6 PM要接受单剂量50mg的依利格鲁司他酒石酸盐。
诊断和纳入标准：
对于HI受试者：男性(体重为50.0-125.0kg，包括端值)或女性受试者(体重为40.0-110.0kg，包括端值)，年龄为18-79岁(包括端值)，体重指数为18.0-37kg/m2(包括端值)；根据病史、体格检查和实验室值评估其具有稳定的慢性肝病；具有中度HI(定义为Child-Pugh评分为7-9，包括端值)或轻度HI(定义为Child-Pugh评分为5-6，包括端值)。
对于健康受试者：男性或女性受试者，年龄为18-79岁，包括端值；体重在具有HI的匹配受试者的体重的15％以内，且体重指数为18.0-37kg/m2，包括端值；根据由基因型预测的CYP2D6表型还将健康受试者与HI组相匹配。
剂量方案：
向具有轻度或中度HI的CYP2D6 EM或IM受试者和匹配的健康受试者施用依利格鲁司他酒石酸盐的单个100mg胶囊(相当于84mg依利格鲁司他)。
向具有轻度或中度HI的CYP2D6 PM以及匹配的健康受试者施用依利格鲁司他酒石酸盐的单个50mg胶囊(相当于42mg依利格鲁司他)。
评估标准：
药代动力学：使用非隔室方法计算依利格鲁司他血浆浓度的以下PK参数：观察到的最大血浆浓度(C最大)，使用梯形方法计算的血浆浓度对时间曲线下从零时间至对应于最后可定量浓度的时间t最后的面积(AUC最后)、达到C最大的时间(t最大)、血浆浓度对时间曲线下外推至无穷大的面积(AUC)、与终末斜率λz相关的终末半衰期(t1/2z)、对应于高于定量极限的最后浓度的时间(t最后)，药物从血浆中的表观全身清除(CL/F)，以及终末(λz)期期间的表观分布体积(Vz/F)。
药代动力学取样时间和生物分析方法：
在以下时间点采集血样以评估依利格鲁司他的血浆浓度：给药前以及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24、36和48小时。
使用经过验证的液相色谱-串联质谱法确定血浆中的依利格鲁司他浓度，其定量下限为0.2ng/mL。
统计方法：
药代动力学
使用每个群体组和每个CYP2D6表型的描述性统计总结依利格鲁司他PK参数。对于经对数转换的C最大、AUC最后、AUC、t1/2z、CL/F和Vz/F，使用线性固定效应模型对CYP2D6 EM受试者分析了肝损伤对单剂量依利格鲁司他酒石酸盐，对依利格鲁司他PK参数的影响。为每个参数提供了每个群体组的几何平均值的估计值和90％置信区间(CI)，以及每个肝损伤组对比正常对照组的几何平均值比率的估计值和90％置信区间(CI)。
安全性
安全性评估基于对个体值(临床上显著异常)的回顾和描述性统计(汇总表)。所有安全性分析均使用安全性群体进行，并基于治疗期(定义为从研究用药品[IMP]施用之时直至第3天访问(包括端值))。对于实验室、生命体征和ECG数据，使用2014年5月24日版本的PCSA列表分析潜在的临床上显著异常(PCSA)。心电图参数是由自动读取12导联ECG获得的，并对其进行分析，作为原始参数值和自基线的变化。对于生命体征，使用描述性统计数据按群体组和时间点汇总原始数据和自基线的变化。列出了生物化学、血液学和定性尿检的所有个体数据。
不良事件是根据监管活动医学词典(MedDRAv.19.1)进行编码的，并根据发生时间顺序标准将其分类为预定义的标准类别：
●预治疗不良事件(AE)，其被定义为在预治疗阶段(定义为知情同意书签署-IMP施用的时间[排除端值])期间发生、恶化(根据研究者的意见)或变得严重的AE；
●紧急治疗AE(TEAE)，其被定义为在治疗阶段期间发生、恶化或变得严重的AE；
●治疗后AE，其被定义为在治疗后阶段(定义为第3天访问后直到完成EOS的时间)期间发生、恶化或变得严重的AE。
研究中报告的所有AE均按受试者、发作日期和时间被列出并分类。
具有TEAE的受试者的数目和百分比按群体组、主要系统-器官类别(SOC)、首选项(preferred term,PT)和AE诊断列出。
群体特征：
8名受试者被招募到每组中。7名CYP2D6 EM和1名CYP2D6 IM中的每名均被招募到中度损伤组和健康匹配组中，且6名CYP2D6 EM和2名CYP2D6IM被招募到轻度损伤组中。
药代动力学结果：
单剂量100mg依利格鲁司他酒石酸盐后CYP2D6 EM受试者中依利格鲁司他的平均±SD(几何平均值)[CV％]PK参数
Figure BDA0003975232300000191
Figure BDA0003975232300000201
与健康的CYP2D6 EM相比，单次100-mg剂量的依利格鲁司他酒石酸盐后，在具有轻度HI的CYP2D6 EM中，依利格鲁司他的平均C最大和AUC略高(分别为1.22和1.15倍)，在具有中度HI的受试者中，其依利格鲁司他的平均C最大和AUC明显更高(分别为2.81和5.16倍)。平均t1/2z值在轻度HI受试者和健康受试者中相似，但在中度HI受试者中延长(10.5小时对比7.08小时)。
安全性结果：
在5名受试者中共观察到6个轻度TEAE。研究者认为3名受试者中有4个TEAE与研究药物有关：2名具有中度HI的受试者味觉障碍，1名健康受试者恶心和头痛。未报告严重的不良事件，也没有死亡或其它重大AE。没有出现与实验室值或与生命体征和ECG临床相关的紧急治疗PCSA。
实施例2
使用来自实施例1中所述研究的健康人和肝受损的患者中观察到的单剂量数据，验证了使用依利格鲁司他临床前和临床研究结果开发的基于生理的药代动力学(PBPK)模型。在具有轻度和中度HI的CYP2D6 EM受试者以及用于比较的CYP2D6 EM健康受试者(无HI)中重复给药依利格鲁司他后，此PBPK模型用于预测依格鲁司特暴露。以重复给药84mg每日两次(BID)或每日一次(QD)单独依利格鲁司他口服剂量8天后的10名受试者/类别的10个虚拟试验进行依利格鲁司他PK的模拟，且该模拟结果示于表1中。
表1-在CYP2D6 EM(健康的、轻度HI和中度HI)中口服施用依利格鲁司他后的模拟的平均(10个试验的10个均值的范围)稳态暴露。
Figure BDA0003975232300000211
为确保依利格鲁司他暴露会保持在临床开发计划中已证明安全和有效的依利格鲁司他暴露范围内，使用PBMK模型对具有轻度HI的CYP2D6 EM受试者评估了当与CYP2D6抑制剂或CYP3A抑制剂共同施用时的84mg QD的依利格鲁司他。使用Simcyp内置抑制剂模型并根据需要进行轻微修改，模拟了依利格鲁司他84mg QD与CYP2D6抑制剂或CYP3A抑制剂共同施用的多种情景。帕罗西汀、特比萘芬和利托那韦分别用作强、中等和弱CYP2D6抑制剂，而酮康唑、氟康唑和氟伏沙明分别用作强、中等和弱CYP3A抑制剂。通过在重复给药单独84mgQD依利格鲁司他8天(从第1天至第8天)以及连同CYP2D6或CYP3A抑制剂持续额外的7天或10天(第9天至第15天或第9天至第18天)后的10个具有轻度HI的10个CYP2D6 EM受试者的10个虚拟试验进行对依利格鲁司他PK的模拟。在依利格鲁司他与CYP2D6或CYP3A抑制剂共同施用后，具有轻度HI的CYP2D6 EM中的PBPK预测的依利格鲁司他平均(10个虚拟试验的均值范围)暴露示于表2中。还包括在以84mg BID单独施用依利格鲁司他后的健康EM和具有轻度HI的EM中模拟的暴露，用于比较。
表2-口服施用依利格鲁司他具有或不具有CYP2D6或CYP3A抑制剂后，CYP2D6 EM(健康和轻度HI)中的模拟的平均(10个试验的10个均值的范围)稳态暴露
Figure BDA0003975232300000221
AUC0-tau＝血浆浓度对时间曲线下从零时间到对于BID为12小时给药间隔和对于QD为24小时给药间隔结束时的面积(AUC0-tau代表对于BID方案为AUC0-12，对于QD方案为AUC0-24)；BID＝每日两次；C最大＝观察到的最大血浆浓度；QD＝每日一次。
a：将值报告为3个有效数字
实施例3
进行了在具有肾损伤(RI)(轻度、中度和重度)的受试者以及具有正常肾功能的受试者(其按年龄、体重和细胞色素P450[CYP]2D6表型与RI受试者匹配)中单剂量依利格鲁司他酒石酸的1期、开放标签、2阶段、药代动力学和耐受性研究，以研究轻度、中度和重度RI对依利格鲁司他的药代动力学(PK)的影响。
方法学：在具有肾损伤(RI)(轻度、中度和中度)的受试者以及具有正常肾功能的受试者(其按年龄、体重和细胞色素P450[CYP]2D6表型与RI受试者匹配)中单剂量依利格鲁司他酒石酸的1期、开放标签、2阶段、药代动力学和耐受性研究。
计划在两个阶段中招募大约32名受试者：第1阶段由8名具有重度RI的受试者和具有正常肾功能的8名受试者(其按CYP2D6表型、体重和年龄相匹配)组成。如果具有重度RI的受试者的结果显示，与匹配的正常功能受试者相比，肾功能降低对依利格鲁司他PK产生了显著影响，则具有轻度和中度RI的受试者将被招募到第2阶段中。第2阶段包括8名具有轻度RI的受试者和8名具有中度RI的受试者。每个队列要招募至少6名CYP2D6泛代谢者(EM)。其余2名受试者为贫乏代谢者(PM)，中间代谢者(IM)或EM，并按照以下偏好进行招募：每个队列至少要筛选20名受试者，并且如果确定，则要招募多至2名PM。如果鉴定出少于2名PM，则对于总共8名受试者要招募多至2名IM。如果鉴定出少于2名PM和IM，则对于总共8名受试者要招募多至2名另外的EM。允许的并用药物包括单独或组合使用的不超过一种弱CYP3A抑制剂和一种弱CYP2D6抑制剂。
CYP2D6 EM和IM要接受单次100mg剂量的依利格鲁司他酒石酸盐，而CYP2D6 PM要接受单次50mg剂量的依利格鲁司他酒石酸盐。
诊断和纳入标准：
对于RI受试者：男性(体重为50.0-125.0kg，包括端值)和女性(体重为40.0-110.0kg，包括端值)，年龄为18-79岁，体重指数(BMI)为18.0-37.0kg/m2(包括端值)，具有通过根据Cockcroft-Gault公式计算得出的肌酐清除(CrCl)确定的轻度、中度或重度RI，其肌酐清除(CrCl)分别为50-80mL/分钟、30-50mL/分钟或<30mL/分钟。
正常肾功能受试者：男性或女性受试者，年龄为18-79岁(包括端值)；体重在具有RI的匹配受试者的体重的15％以内，BMI为18.0-37.0kg/m2，且CrCl为>80mL/分钟。还通过年龄和基于基因型的CYP2D6预测的表型匹配健康受试者。
剂量方案：
向具有RI的CYP2D6 EM或IM受试者和匹配的健康受试者施用依利格鲁司他酒石酸盐的单个100mg胶囊(相当于84mg依利格鲁司他)。
向具有RI的CYP2D6 PM受试者以及匹配的健康受试者施用依利格鲁司他酒石酸盐的单个50mg胶囊(相当于42mg依利格鲁司他)。
评估标准：
药代动力学：使用非隔室方法将血浆依利格鲁司他浓度用于确定以下PK参数：观察到的最大血浆浓度(C最大)，达到C最大的首次时间(t最大)，使用梯形方法计算的血浆浓度对时间曲线下从0时间到对应于超过定量上限的最后浓度的时间t最后的面积(AUC最后)，血浆浓度对时间曲线下外推至无穷大的面积(AUC)，与终末斜率λz相关的终末半衰期(t1/2z)，药物从血浆中的表观全身清除(CL/F)，以及终末(λz)期期间的表观分布体积(Vz/F)。
药代动力学/药效学取样时间和生物分析方法：
在以下时间点收集血样以评估依利格鲁司他的血浆浓度：给药前以及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24和36小时。
使用经验证的液相色谱串联质谱方法确定血浆中的依利格鲁司他浓度，其定量下限(LLOQ)为0.2ng/mL。
统计方法：
药代动力学：
使用每个群体组和每个CYP2D6表型的描述性统计总结依利格鲁司他PK参数。对于经对数转换的C最大、AUC最后、AUC、t1/2z、CL/F和Vz/F，使用线性固定效应模型对CYP2D6 EM受试者分析了单剂量依利格鲁司他酒石酸盐后重度RI对依利格鲁司他PK参数的影响。手动选择群体的纳入、CYP3A弱抑制剂、年龄和体重作为协变量，选择具有最低AIC值的模型。测试后，最终选择的模型是那些只有群体作为固定项的模型。从该模型中为每个参数提供了每个群体组的几何平均值的估计值和90％置信区间(CI)，以及几个RI组相对正常对照组的几何平均值比率的估计值和90％置信区间(CI)。
安全性：
安全性评估基于对个体值(临床上显著异常)的回顾和描述性统计(汇总表)。所有安全性分析均使用安全性群体进行，并基于治疗期(定义为从研究用药品[IMP]施用的起始时间直至第3天访问)。对于实验室、生命体征和ECG数据，使用PCSA列表(3.0版本，2014年5月24日)分析潜在的临床上显著异常(PCSA)。心电图参数是由自动读取12导联心电图获得的，并对其进行分析作为原始参数值和自基线的变化。对于生命体征，使用描述性统计数据按群体组和测量时间汇总原始数据和基线的变化。列出了生物化学、血液学和定性尿检的所有个体数据。
对生命体征和ECG读数进行分析作为原始参数值和自基线的变化。
不良事件是根据监管活动医学词典(MedDRA，19.1版本)进行编码的。根据时间顺序标准将它们分为预定义的标准类别：
●预治疗不良事件：在预治疗阶段(定义为知情同意书签署-IMP施用的时间[排除端值])期间发生、恶化(根据研究者的意见)或变得严重的AE；
●紧急治疗不良事件(TEAE)：在治疗阶段发生、恶化或变得严重的AE；
●治疗后不良事件：在治疗后阶段(定义为在第3天访问后开始并以EOS结束)期间发生、恶化或变得严重的AE。
具有TEAE的受试者的数目和百分比按群体组、主要系统-器官类别(SOC)、首选项(PT)和AE诊断列出。
群体特征：
总共招募了16名受试者：8名受试者被招募到重度RI队列中，8名受试者被招募到健康的匹配队列中。对于每个队列，有7名受试者为CYP2D6 EM，有1名受试者为CYP2D6 IM。由于与EM中匹配的正常肾功能相比，第1阶段并未显示出重度RI对依利格鲁司他PK产生显著影响，因此没有进行该研究的第2阶段。在重度RI队列中有5名EM受试者同时服用了弱CYP3A抑制剂(氨氯地平)，且在重度肾损伤队列中有1名IM受试者服用了弱CYP2D6抑制剂(依他普仑)和弱CYP3A抑制剂(氨氯地平)二者。健康的匹配受试者均未服用CYP2D6或CYP3A抑制剂。
Figure BDA0003975232300000251
CYP2D6 EM受试者中90％ CI的几何平均比率的点估计
Figure BDA0003975232300000261
注意：分析模型为log(PK参数)＝群体，且是针对EM受试者(7名重度RI和7名健康者)进行的。
依利格鲁司他的几何平均C最大和AUC值在具有重度RI的受试者和具有CYP2D6 EM表型的健康匹配受试者中相似(分别为0.878和0.986倍)。与接受单独依利格鲁司他酒石酸盐的重度RI EM受试者(N＝2，C最大和AUC的几何平均[CV％]分别为：15.2ng/mL[12.9]和104ng.h/mL[30.3])相比，在具有重度RI的CYP2D6 EM受试者中共同施用单个弱CYP3A抑制剂(氨氯地平)看起来不会导致依利格鲁司他暴露增加(N＝5，C最大和AUC的几何平均[CV％]分别为：10.6ng/mL[46.6]和98.3ng.h/mL[45.9])。平均t1/2z值在重度RI受试者中短于健康受试者中(6.56小时对比8.50小时)，且t最大值更长(4.0小时对比1.5小时)。
由于仅包括一名同时服用药物的具有重度RI的CYP2D6 IM，因此无法得出关于RI在CYP2D6 IM中的影响的明确结论。该受试者的AUC最后值显著高于CYP2D6 IM健康受试者(6.90倍)或健康CYP2D6 EM(32.1倍)或具有重度RI的CYP2D6 EM(35.2倍)，这(至少部分地)归因于2种共同施用的CYP抑制剂，即CYP2D6抑制剂(依他普仑)和CYP3A抑制剂(氨氯地平)的联合作用。
安全性结果：
在1名受试者中观察到总共1个轻度TEAE，研究者认为这与研究药物有关：健康受试者中的疲劳。没有报告严重的不良事件，也没有因AE所致的死亡或退出。没有出现与实验室值或生命体征和ECG临床相关的紧急治疗PCSA。
总体结论：
在实施例1中所述的单剂量1期研究中评价了受试者中的轻度和中度肝损伤的影响。单个84mg剂量后，具有轻度肝损伤的CYP2D6 EM中的依利格鲁司他C最大和AUC分别为健康CYP2D6 EM的1.22和1.15倍，具有中度肝损伤的CYP2D6EM中的依利格鲁司他C最大和AUC分别为健康CYP2D6 EM的2.81和5.16倍。
使用PBPK模型在具有轻度和中度肝损伤的CYP2D6 EM中预测了稳态暴露。当依利格鲁司他单独施用或与CYP抑制剂一起施用时，对于具有肝损伤的CYP2D6 EM，提出了会导致在有效和安全暴露范围内的平均稳态暴露的依利格鲁司他的剂量。因此，在具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者中，推荐当单独施用依利格鲁司他时不进行剂量调整(即，84mgBID)，当依利格鲁司他与弱CYP2D6抑制剂或强、中等或弱CYP3A抑制剂一起服用时，将依利格鲁司他剂量降低至84mg QD。当与强或中等CYP2D6抑制剂共同施用时，依利格鲁司他在具有中度肝损伤的泛CYP2D6代谢者和具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者中禁忌使用，因为预测平均稳态暴露量远高于有效和安全暴露范围的上限。依利格鲁司他在具有重度肝损伤的患者中禁忌使用，因为依利格鲁司他的血浆浓度可能显著升高。由于稳态暴露尚不清楚，因此提出了依利格鲁司他在具有轻度和中度肝损伤的CYP2D6 IM或PM中禁忌使用。
在实施例2中所述的单剂量1期研究中评价了重度肾损伤的影响。单个84mg剂量后，依利格鲁司他C最大和AUC在具有重度肾损伤的CYP2D6 EM和健康CYP2D6 EM中相似。
考虑到缺少单剂量后重度肾损伤的影响，预期在CYP2D6 EM中重复施用依利格鲁司他不会对依利格鲁司他暴露具有影响，因为预期由于CYP2D6的基于机制的抑制所致的时间依赖性作用不会受到肾损伤影响。因此，对于具有轻度、中度和重度RI的CYP2D6 EM，建议不进行调整剂量。
在具有终末期肾病的CYP2D6 EM、IM或PM和具有轻度、中度或重度肾损伤的CYP2D6IM或PM中数据有限或无可用数据；应避免或不推荐在这些患者中使用依利格鲁司他。

Claims (10)

1.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的依利格鲁司他(eliglustat)或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者。
2.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度、中度或重度肾损伤的泛CYP2D6代谢者。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述有效量是以碱形式测量的每日两次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
4.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，而且其中所述患者正在同时服用作为弱CYP2D6抑制剂的药物。
5.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者，并且其中所述患者正在同时服用作为强、中等或弱CYP3A抑制剂的药物。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述经调整的有效量是以碱形式测量的每日一次剂量为84mg的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐。
7.一种制品，其包含
a)包装材料；
b)依利格鲁司他或其药学上可接受的盐；和
c)所述包装材料内含有的标签或包装插页，其指示依利格鲁司他或其药学上可接受的盐在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)中和具有中度或重度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用。
8.一种包装，其包含依利格鲁司他或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷的说明，该印刷的说明告知预期的使用者依利格鲁司他或其药学上可接受的盐i)被指示用于治疗1型戈谢病和ii)在具有任何程度的肝损伤的CYP2D6中间代谢者(IM)或贫乏代谢者(PM)以及具有中度或重度肝损伤的CYP2D6泛代谢者(EM)中禁忌使用。
9.一种治疗戈谢病的方法，其包括向有此需要的患者施用经调整的有效量的依利格鲁司他或其药学上可接受的盐与弱CYP2D6抑制剂组合，其中所述患者是CYP2D6泛代谢者，并且其中所述患者具有轻度肝损伤。
10.依利格鲁司他或其药学上可接受的盐供用于治疗患者中的戈谢病，其中所述患者是具有轻度肝损伤的泛CYP2D6代谢者。
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