CN116139120A - 精氨酸在治疗骨质疏松中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了精氨酸在治疗骨质疏松中的应用，包括L‑精氨酸盐酸盐在治疗绝经期妇女骨质疏松的应用，在治疗绝经期妇女骨质疏松疾病时，L‑精氨酸盐酸盐给药剂量为每日15mg/Kg，用于制备治疗骨质疏松的药物；用于制备预防骨质疏松的保健品；所述药物或所述保健品为刺激甲状旁腺素的分泌、促进骨合成的药物或保健品。本发明L‑精氨酸盐酸盐通过CaSR的介导，刺激PTH分泌，使血钙水平升高，血磷水平下降，调节骨的合成、分解代谢，作为人体必需的氨基酸，能够有效的减少副作用、降低成本，精氨酸可有效刺激甲状旁腺素的分泌，促进骨的合成。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体来说涉及精氨酸在治疗骨质疏松中的应用。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨量减少，骨组织显微结构退化为特征，骨的脆性增高而骨折危险性增加的一种代谢性骨病，现已经成为世界常见多发疾病，临床上主要分为原发性OP和继发性OP。流行病学调查显示，OP已成为了影响人类健康的第七大类疾病，预计到2050年我国OP患者将达到2.12亿人次，致死、致残率及各类并发症发生率均会升高。现阶段OP主要治疗手段为药物治疗，目前传统的治疗OP的药物主要包括刺激骨形成(如氟化钠、合成代谢类固醇和生长激素)、抗再吸收剂(如降钙素和二膦酸盐)，可有效预防骨质疏松症患者的进一步骨质流失，但由于其成本太高，不利于大量人口预防和治疗骨质疏松症且由于激素替代疗法(HRT)对生殖组织可能产生的恶性影响，使上述药物在临床治疗中的使用受限。
特立帕肽(teriparatide)是一种人内源性甲状旁腺激素的活性片段(1-34)[rhPTH(1-34)]，是目前多个国家获准治疗骨质疏松症的唯一促骨形成类药物，多项研究表明，特立帕肽较其他治疗药物能更加高效快速改善OP患者骨密度，治疗效果较为显著，有助于提升患者生活质量，因而逐渐成为增加骨密度、预防骨质疏松性骨折的研究热点。其作用机理与甲状旁腺素生理功能类似，可促使血钙水平升高，血磷水平下降，精细调节骨的合成。外源性间歇注射甲状旁腺激素(iPTH，特利帕肽)可增加骨量，增加骨形成，减少高危个体骨折的发生。然而特立帕肽作为一种大分子肽类制剂，可作为抗原物质刺激免疫系统，从而导致皮肤黏膜组织充血水肿，同时也可与血浆蛋白结合引起异性蛋白反应，导致系统性过敏反应，治疗周期受限。因此，临床需要一种安全性高、价格适宜且治疗效果佳的药物来改善骨质疏松症治疗的现状。
氨基酸是人体的三大营养物质之一，分为必需氨基酸和非必需氨基酸，日常人们需要通过对必需氨基酸的补充，维持机体营养代谢平衡。在目前报道中，PTH分泌主要受钙敏感受体(CaSR)的调控，实验中发现，精氨酸可能通过CaSR刺激PTH分泌，调节钙磷代谢，促进骨的生成，这一机制符合本发明专利的研究内容要求。
发明内容
本发明提供精氨酸在治疗骨质疏松疾病中的应用，以解决中老年人及绝经期妇女骨质疏松，但大部分常伴有心脑血管系统、糖尿病以及呼吸系统等基础性疾病，所选药物不能加重其基础性疾病的问题。
本发明提供精氨酸在在治疗骨质疏松中的应用。
优选的，所述精氨酸为L-精氨酸盐酸盐。
优选的，用于治疗绝经期妇女的骨质疏松。
优选的，在治疗绝经期妇女骨质疏松疾病时，L-精氨酸盐酸盐给药剂量为每日15mg/Kg。
优选的，在以下任一项中的应用：
A1、用于制备治疗骨质疏松的药物；
A2、用于制备预防骨质疏松的保健品。
优选的，所述药物或所述保健品为刺激甲状旁腺素的分泌、促进骨合成的药物或保健品。
本发明提供一种治疗骨质疏松的药物，所述药物的活性成分包括L-精氨酸盐酸盐。
优选的，所述L-精氨酸盐酸盐通过CaSR的介导，刺激PTH分泌，使血钙水平升高，血磷水平下降，调节骨的合成、分解代谢。
CaSR整体参与甲状旁腺素分泌、合成和细胞增殖等过程。作为一种G蛋白偶联受体，CaSR主要监测细胞外钙(Ca2+)的水平，从而调节PTH分泌，通过经典的内分泌反馈回路使血清钙维持在狭窄生理范围内，以确保血液钙的稳态。L-精氨酸盐酸盐为氨基酸类药物，在人体内主要通过CaSR的介导，刺激PTH分泌，PTH可促使血钙水平升高，血磷水平下降，可精细调节骨的合成、分解代谢，对成骨细胞和破骨细胞的分化、成熟、凋亡发挥重要作用。PTH通过作用于靶细胞膜上PTHR1发挥生物学作用，主要是通过三条信号通路的激活:①cAMP/PKA通路、②PLC/PKC通路、③nonPLC/PKC通路，其中，PTH的nonPLC/PKC信号转导通路的激活能够使成骨细胞共转录因子CITED1的表达量明显升高，介导PTH对成骨代谢的作用。与此同时，PTH对骨形成和骨吸收具有双重效应，持续大剂量PTH促进骨吸收，间歇性小剂量PTH促进骨形成。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
精氨酸不但在鸟氨酸循环中起重要作用，是维持婴幼儿生长发育必不可少的碱性氨基酸，也作为一种工具药在肝性脑病等多种疾病中广泛使用。由于低水平雌激素导致骨生物力学性能的下降，绝经后妇女出现骨质疏松的风险增加。在用L-精氨酸盐酸盐干预绝经后骨质疏松动物模型发现其有抗骨质疏松作用。这一发现将对绝经后骨质疏松疾病的研究和治疗产生重大影响，并有临床实用价值，为L-精氨酸盐酸盐开辟了新的临床途径。
1、本发明提供了一种安全性高且治疗效果佳的药物来改善骨质疏松治疗的现状。
2、L-精氨酸盐酸盐可刺激PTH的释放，形成一定的PTH节律，对骨质疏松症有一定疗效。
3、L-精氨酸盐酸盐可显著的减少绝经期妇女骨量的丢失，具有一定的临床意义。
附图说明
图1是L-精氨酸盐酸盐尾静脉注射大鼠体内前后血清中PTH的检测；
图2是Micro-CT检测本发明各实验组大鼠股骨近端的骨微结构；
图3是本发明各实验组大鼠骨体积分数BV/TV(％)统计图；
图4是本发明各实验组大鼠骨小梁厚度Tb.Th(mm)统计图；
图5是本发明各实验组大鼠骨小梁数量Tb.N(1/mm)统计图；
图6是本发明各实验组大鼠骨小梁分离度Tb.Sp(mm)统计图；
图7是本发明各实验组结构模型指数SMI图；
图8是本发明各实验组骨密度BMD(g/cm3)的检测值统计图；
图9是本发明各实验组大鼠骨组织病理切片的HE染色及马松染色图；
图10是本发明骨质疏松模型鼠的血钙指标变化图；
图11是本发明骨质疏松模型鼠的血磷指标变化图；
图12是本发明骨质疏松模型鼠的尿钙指标变化图；
图13是本发明骨质疏松模型鼠的尿磷指标变化图；
图14是本发明骨质疏松模型鼠的骨碱性磷酸酶指标变化图；
图15是本发明骨质疏松模型鼠的甲状旁腺激素指标变化图；
图16是本发明骨质疏松模型鼠的血碱性磷酸酶指标变化图；
图17是本发明骨质疏松模型鼠的活性维生素D3指标变化图；
图18是本发明骨质疏松各组的甲状旁腺病理HE染色图；
图19是本发明16周时注射450mg/Kg精氨酸PTH随时间的变化图；
图20是本发明16周时注射1800mg/Kg精氨酸PTH随时间的变化图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
骨质疏松疾病患者以中老年人为主，因而患者大部分常伴有心脑血管系统、糖尿病以及呼吸系统等基础性疾病，需考虑所选药物不能加重其基础性疾病。因此，在中老年人的骨质疏松性治疗中常存在较多问题，为解决现有技术问题，本发明的技术方案是精氨酸在治疗骨质疏松疾病中的用途。
PTH分泌主要受钙敏感受体(CaSR)的调控，实验中发现，精氨酸可能通过CaSR刺激PTH分泌，调节钙磷代谢，促进骨的生成。
实施例
根据L-精氨酸盐酸盐对大鼠甲状旁腺激素分泌的影响及治疗绝经期妇女骨质疏松的动物实验结果，本发明在治疗骨质疏松疾病时，可采用L-精氨酸盐酸盐缓慢静脉输注。
支持本实验的研究结果如下：
实验分组情况如下：50只SPF级雌性SD大鼠(8-10周龄，200-270克)被随机分为假手术SHAM组、去卵巢OVX组、治疗组(小剂量组L-Arg450mg/Kg+OVX、大剂量组：L-Arg1800mg/Kg+OVX)。
SHAM组为：切除卵巢附近的白色脂肪组织，术后缝合伤口并消毒。
OVX组为：大鼠禁食12h，腹腔注射三溴乙醇(350mg/kgi.p.)麻醉，消毒后从大鼠背部脊柱两侧分离并切除双侧卵巢。
治疗组为：手术当周为第0周，连续肌肉注射3d抗生素，从OVX后第1周开始每天给小剂量和大剂量组腹腔注射L-精氨酸盐酸盐持续16周。
结果发现：与假手术组相比，OVX组的皮质骨厚度和骨量明显减少，骨小梁微结构明显受损。小剂量精氨酸(450mg/Kg)可显著改善骨微结构损伤，并改善骨皮质厚度和骨量。与OVX组相比，精氨酸治疗组大鼠的Tb.N、BV/TV、Tb.Th以及BMD显著增加。如附图1-8所示，对骨组织再次进行切片和染色，显示其骨微结构的变化，假手术组骨组织结构完整，骨小梁粗细均匀，排列有序，相互交错呈网状。OVX组骨小梁明显减少，排列稀疏紊乱，部分出现断裂，而大剂量与小剂量组与OVX组比较均有改善，骨小梁相对较完整，但也有断裂间隙略大。骨组织中主要存在Ⅰ型胶原，因此正常骨蓝色居多，可见假手术组基本正常，而OVX组红色肌纤维明显增多，小剂量和大剂量组与OVX组相比较，肌纤维均明显减少，而小剂量组更加明显趋于假手术组，见附图9所示。
通过上述结果表明，L-精氨酸盐酸盐能够改善卵巢切除大鼠骨小梁的骨微结构参数和骨微结构变化。
如附图10-17所示，实验分组情况及干预同上，OVX模型建立及治疗16周后，取各组血清，检测其骨转化相关生化指标变化。检测显示，与Sham组相比，OVX组的骨吸收标志物BALP(P<0.001)、血浆ALP活性(P<0.01)均显著升高。然而大剂量精氨酸(1800mg/Kg/d)相较于OVX组对于BALP有更加明显的降低作用(P<0.01)；小剂量精氨酸(450mg/Kg/d)可显著降低ALP的活性(P<0.05)。对于各组血钙，血磷、尿钙、尿磷进行了测定，相较于假手术组，OVX组的血钙血磷均下降，呈现为一定程度的低血钙和低血磷，不同剂量精氨酸治疗后均有回升(血钙，假手术组vsOVX组(***P<0.001)；L-Arg450mg/KgvsOVX组#P<0.05)，血磷各组间均无统计学差异。尿钙尿磷表现为OVX组较于假手术组排出均增加，不同剂量精氨酸治疗后有所下降，但测定值差异无统计学意义，且不呈剂量依赖性。
L-精氨酸盐酸盐对甲状旁腺及机体的影响
如附图18-20所示，分离各组甲状旁腺进行病理HE染色，观察各组甲状旁腺大小、细胞形态、以及组织增殖方面无明显差异。OVX手术后16周时，由于雌激素降低及BALP的升高，OVX组PTH相较于假手术组有所升高，但无统计学差异。在16周连续腹腔注射精氨酸后，精氨酸刺激PTH的急性升高作用依然存在，表现为注射5min时有明显的升高，30min内已基本下降至正常水平，且大小剂量组并未因连续16周的注射，使得PTH基础值增高。提示，L-精氨酸盐酸盐在长期治疗骨质疏松过程中对于甲状旁腺乃至机体并无明显的副作用。
本发明在治疗绝经期妇女骨质疏松疾病时，L-精氨酸盐酸盐给药剂量为每日15mg/Kg，可通过静脉输注。
对于任何熟悉本领域的技术人员而言，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案作出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应仍属于本发明技术方案保护的范围内。
Claims (8)
1.精氨酸在在治疗骨质疏松中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述精氨酸为L-精氨酸盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，用于治疗绝经期妇女的骨质疏松。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，在治疗绝经期妇女骨质疏松疾病时，L-精氨酸盐酸盐给药剂量为每日15mg/Kg。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，在以下任一项中的应用：
A1、用于制备治疗骨质疏松的药物；
A2、用于制备预防骨质疏松的保健品。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物或所述保健品为刺激甲状旁腺素的分泌、促进骨合成的药物或保健品。
7.一种治疗骨质疏松的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括L-精氨酸盐酸盐。
8.根据权利要求7所述治疗骨质疏松的药物，其特征在于，所述L-精氨酸盐酸盐通过CaSR的介导，刺激PTH分泌，使血钙水平升高，血磷水平下降，调节骨的合成、分解代谢。
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