CN116135850A

CN116135850A - 抗鼻咽癌的小分子抑制剂、化合物的制备方法及其应用

Info

Publication number: CN116135850A
Application number: CN202111358657.1A
Authority: CN
Inventors: 朱振东; 许正双; 黎婷; 车超; 任兴业; 陈思贵; 张家银; 张奔; 杨奇; 张传冰; 杨震
Original assignee: Peking University Shenzhen Graduate School; Shenzhen Bay Laboratory
Current assignee: Peking University Shenzhen Graduate School; Shenzhen Bay Laboratory
Priority date: 2021-11-16
Filing date: 2021-11-16
Publication date: 2023-05-19
Also published as: EP4431493A1; EP4431493A4; US20240308987A1; JP2024543351A; WO2023088285A1

Abstract

本发明提供靶向EB病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂，和/或包含其的药物组合物，其可用于治疗由EB病毒感染引起的疾病，如，但不限于，癌症、传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎等，特别是鼻咽癌。本发明进一步提供抗鼻咽癌的小分子抑制剂，和/或包含其的药物组合物，其可用于治疗鼻咽癌。

Description

抗鼻咽癌的小分子抑制剂、化合物的制备方法及其应用

技术领域

本发明提供抗鼻咽癌的小分子抑制剂、化合物的制备方法，以及用于治疗和/或预防鼻咽癌等肿瘤疾病的应用。

背景技术

鼻咽癌是中国南方的多发肿瘤之一，来源于鼻咽粘膜上皮细胞的低分化或非分化癌，是恶性度较高的肿瘤。鼻咽癌具有明显的种族倾向，大部分为中国人及其后裔。在中国发病率以广东省为最高，其次为广西、湖南、福建和江西等省。鼻咽癌可发生于各年龄段，以30- 50岁为发病高峰。

研究证实鼻咽癌的发病与Epstein-Barr病毒(EBV)感染高度相关。EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是人疱疹病毒(Human Herpes Virus 4，HHV-4)，属于γ-疱疹病毒亚科。EBV是人类普遍感染的嗜B淋巴细胞病毒。EBV初次感染发生于口咽鳞状上皮细胞，其后长期存在于B淋巴细胞呈潜伏感染状态。潜伏状态的EBV一旦处于活化状态，即可变为与包括肿瘤在内的许多疾病相关的病因。研究发现EBV除引起Burkitt淋巴瘤外，对霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、NK/T淋巴细胞瘤、平滑肌肉瘤，以及胃、乳腺和肺等部位的恶性上皮肿瘤都有关系。因此EBV被IARC(1997)列为第一类人类致癌病毒。

上述肿瘤细胞检测到感染EBV的情况下，均有EBNA1(病毒核抗原1)的检出。研究表明EBNA1是由EBV病毒表达且关系到病毒DNA复制过程、维持病毒潜伏和突变诱发肿瘤、引起肿瘤细胞迁移和诱导免疫逃逸等等重要病理过程的蛋白质。

近年来靶向EBNA1开发针对特定肿瘤的靶向化疗药物研究已经取得一定的进展，这为 EBNA1蛋白的靶标评价、结构基础的药物设计、小分子活性评价等奠定了基础。例如，Messick TE等人于2015和2016年申请了两个世界专利WO2016183534A1和 WO2015073864A1公开炔烃共轭连接的两个芳香环的化合物结构，用于抑制EBNA1与DNA 的结合，阻断EBV感染细胞的复制起到抗肿瘤的作用。2019年该小组报道了详细的研究内容，其VK系列分子具有良好的抑制EBNA1的活性，在细胞水平和小鼠的鼻咽癌模型上均体现出较好的效果，目前该系列分子处于临床-I期阶段[Sci.Transl.Med.2019,11,eaau5612.]。这一成果证明EBNA1蛋白可以作为新的药物靶标，用于开发与EBV感染有关的疾病，包括肿瘤的治疗药物研究。

本发明旨在利用结构基础的药物设计方法开发具有抗鼻咽癌的小分子药物。本发明的药用小分子化合物具有较低的在细胞水平选择性的抑制EBV阳性肿瘤细胞链增殖的活性，同时表现优异的药物ADMET功能，具有更好的成药性。对于其他EBV阳性或阴性的肿瘤增殖抑制活性，也显示出本发明的小分子具有广泛的应用前景。

发明内容

本发明提供作为抗鼻咽癌抑制剂的通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：

本发明进一步提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物。本发明进一步提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和 /或同位素取代衍生物和至少一种药学可接受载体、赋形剂或稀释剂。本发明进一步提供治疗和/或预防由EBNA1活性引起的疾病或障碍的方法。本发明进一步提供制备治疗和/或预防由EBNA1活性引起的疾病或障碍的药物用途。本发明进一步还提供治疗和/或预防鼻咽癌的方法。本发明进一步还提供制备治疗和/或预防鼻咽癌的药物的用途。本发明进一步还提供治疗和/或预防处于裂解期和/或潜伏期的EBV感染的方法。本发明进一步还提供制备治疗和/或预防处于裂解期和/或潜伏期的EBV感染的疾病的药物的用途。本发明进一步还提供制备治疗和/或预防其他非EBV感染的疾病的药物的用途。本发明进一步提供制备本发明化合物通式(I)的方法。

本发明涉及通式(I)的化合物或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：

其中：

R¹选自-H、-COOH、-C(＝O)-O-R^1a、-C(＝O)-NHR^1b、-C(＝O)-NR^1bR^1c；

其中，

R^1a、R^1b、R^1c是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、任选取代的C1-C4直链烷基、任选取代的C3-C4支链烷基、任选取代的C3-C4环烷基、任选取代的卤代C1-C4直链烷基、任选取代的卤代C3-C4支链烷基、任选取代的卤代C3-C4环烷基；

或，R^1b选自：羟基、C1-C4烷氧基；

或，R^1b与R^1c与它们所连接的原子一起形成环状基团；所述环状基团选自：任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶烷基、任选取代的哌嗪烷基或任选取代的吗啉烷基；

优选地，R¹选自-H、-COOH、-C(＝O)-O-R^1a、-C(＝O)-NHR^1b、-C(＝O)-NR^1bR^1c；

R^1a、R^1b、R^1c是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、任选取代的C1-C4直链烷基、任选取代的C3-C4支链烷基、任选取代的卤代C1-C4直链烷基、任选取代的卤代C3-C4支链烷基；

或，R^1b选自：羟基、C1-C4烷氧基；

或，R^1b与R^1c与它们所连接的原子一起形成环状基团；所述环状基团选自：任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶烷基；

更优选地，R¹选自-H、-COOH、-C(＝O)-O-R^1a、-C(＝O)-NHR^1b、-C(＝O)-NR^1bR^1c；

R^1a、R^1b、R^1c是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；

或，R^1b选自：羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；

或，R^1b与R^1c与它们所连接的原子一起形成环状基团；所述环状基团选自：吡咯烷基；

更优选地，R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-CONHOH、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-CON(c-C₄H₈)、-CONHOCH₃；

R²选自以下基团：

氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯基；

优选地，R²选自：氢、氯、甲基、吡咯基、吲哚基、苯基、氯苯基、羟基苯基、羟基烷氧基苯基；

L¹选自以下基团：

乙炔基；

其中圆点

表示L¹与通式(I)的化合物右侧A环相连的连接点；

其中星号*表示L¹与通式(I)的化合物左侧B环相连的连接点；

L²选自以下基团：

·-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-NH-(CH₂)_p-*、·-NH-C(＝O)-NH-*、·-N(CH₃)-C(＝O)- NH-*、-CH＝CH-、-(CH₂)_n-、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；

优选地，L²选自：·-CH₂-O-*、·-O-CH₂-*、-O-、-CH₂-O-CH₂-、·-CH₂-NH-*、·-CH₂-NH-CH₂-*、·-NH-CH₂-*、-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、·-NH-C(＝O)-*、·-NH-C(＝O)-CH₂-*、·-C(＝O)-NH-*、·-CH₂-C(＝O)-NH-*；

进一步优选地，L²选自：·-CH₂-O-*、-O-CH₂-*、-O-、-CH₂-O-CH₂-、·-CH₂-NH-*、·-NH-C(＝O)-NH-*、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、·-NH-C(＝O)-*、·- NH-C(＝O)-CH₂-*、·-CH₂-C(＝O)-NH-*；

其中圆点·表示L²与通式(I)的化合物右侧B环相连的连接点；

其中星号*表示L²与通式(I)的化合物左侧R³相连的连接点；

p和q分别独立地为0或1或2；

n为1或2或3；

R³选自：任选取代的芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基；

所述芳基、杂芳基任选地被氢、氟、氯、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基一次或多次相同或不同地取代；

优选地，所述芳基、杂芳基任选地被氢、氟、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基一次或多次相同或不同地取代；

更优选地，所述芳基任选地被氢、氰基、三氟甲基一次或多次相同或不同地取代；

更优选地，所述杂芳基任选地被氢、氟、甲基、甲氧基一次或多次相同或不同地取代；

进一步优选地，所述吡啶基任选地被氢、氟、甲基、甲氧基一次或多次相同或不同地取代；

更进一步优选地，R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、氰基苯基、三氟甲基苯基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；R⁴选自：氢、卤素、任选取代的C1-C4直链烷基、任选取代的C3-C4支链烷基、任选取代的卤代C1-C4直链烷基、任选取代的卤代C3-C4支链烷基、羟基；

优选地，R⁴选自：氢、氟、氯、甲基、羟基一次或多次相同或不同地取代。

本发明进一步涉及药物组合物，其包含上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物。

本发明进一步涉及药物组合物，其包含上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明进一步涉及治疗和/或预防由EBNA1活性引起的疾病或障碍的方法，所述方法包括给与对象施用有效量的涉及上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物。

本发明进一步涉及上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物用于制备治疗和/或预防由EBNA1活性引起的疾病的药物的用途。

本发明进一步还涉及治疗和/或预防鼻咽癌的方法，所述方法包括给与对象施用有效量的涉及上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物。

本发明进一步涉及上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物用于制备治疗和/或预防鼻咽癌的药物的用途。

本发明涉及的上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物或其药物组合物，以及上述方法中，可以用于治疗和/或预防以下疾病：针对由EBNA1活性引起的疾病或障碍。上述疾病或障碍是选自以下的至少一种：癌症、感染性单核细胞增多症、慢性疲乏综合征、多发性硬化、系统性红斑性狼疮和类风湿性关节炎等。所述癌症特别是鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、X-连锁性淋巴组织增生性疾病、移植后淋巴增殖性疾病、或霍奇金淋巴瘤等。

发明详述

在本发明的详述中，为了解释目的阐述了很多具体的细节以使得本领域技术人员能够对公开实施方案进行理解。然而，本领域技术人员将理解的是，这些实施方案的具体细节并不构成对本发明保护范围的限定。此外，本领域技术人员可容易地理解，本发明相关描述和实施方法的具体顺序仅仅是说明性的，可对相关顺序可进行改变，但其仍在本发明所公开的实施方案的精神和范围内。

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当所结合参考中的术语的定义与本发明说明书中提供的定义不同时，应以本说明书中提供的定义为准。

在整个说明书和权利要求中，下列术语采用本文明确相关的含义，除非上下文另有清楚指示。

本文所使用的短语“在一种实施方案中”不一定指相同的实施方案，尽管其可能指相同的实施方案。此外，如本文所使用的短语“在另一种实施方案中”不一定指不同的实施方案，尽管其可能指不同的实施方案。因此，可容易地组合本发明的多个实施方案，而不脱离本发明的范围或精神。

如本文所用，术语“EBNA1抑制剂”是指抑制EBNA1的化合物。

如本文所用，术语“EBV”是指EB病毒。

如本文所用，化合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是足以向施用化合物的对象提供有益效果的化合物的量。

如本文所用，术语“药学可接受载体”意为药学可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释液、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料，其涉及在对象体内运载或运送可用于本发明的化合物或运载或运送可用于本发明的化合物至对象，以便其可执行其预期的功能。

如本文所用，术语″烷基″，是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的直链、支链、环烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。烷基基团可以被任选地取代。取代的烷基基团的非限制性实例包括羟基甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟基乙基、1， 2-二氟乙基、3-羧基丙基等。

如本文所用，术语“烷氧基”，是指基团-O-烷基，其中烷基基团如上所定义。烷氧基基团可任选地进行取代。术语C3-C8环烷氧基是指包含3至8个碳原子和至少一个氧原子的环 (例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C8环烷氧基基团可任选地进行取代。

如本文所用，术语“卤代烷基”，是指包括直链和支链饱和脂肪族烃基团，其具有指定数目的碳原子，经一个或多个卤素取代。卤代烷基基团包括全卤代烷基基团，其中烷基基团的所有氢已被卤素代替(例如，-CF₃、CF₂CF₃)。卤代烷基基团可以任选地被除了卤素的一个或多个取代基取代。卤代烷基基团的实例包括，但不限于，氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基基团。

如本文所用，术语“卤素”，是指氯、溴、氟和碘。

如本文所用，术语“杂芳基”是指至少一个环成员为选自N、O和S的杂原子的环基团，优选地，所述杂原子的个数为1、2、3或4个。例如5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-10元含氮杂芳基。具体的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡嗪基、噁唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基等。

如本文所用，术语“任选取代的”，是指可取代的任意取代基的取代、或不发生取代的。

在本说明书中的各个地方，化合物的取代基以群组或范围公开。具体而言，该说明书包括这样的群组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C1-C8烷基”具体旨在单独地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1- C3、C1-C2、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3- C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6烷基。术语“C1-C6烷基”具体旨在单独地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1- C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。术语“C1-C4烷基”具体旨在单独地公开C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2- C4、C2-C3、和C3-C4烷基。

在本说明书中的各个地方，术语“芳基”，是指苯基、萘基、蒽基；术语“杂芳基”，是指噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡嗪基、噁唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基。

本发明涉及通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和 /或同位素取代衍生物：

其中：

R¹选自-H、-COOH、-C(＝O)-O-R^1a、-C(＝O)-NHR^1b、-C(＝O)-NR^1bR^1c；

其中，

或，R^1b选自：羟基、C1-C4烷氧基；

或，R^1b选自：羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；

R²选自以下基团：

L¹选自以下基团：

乙炔基；

其中圆点

表示L¹与通式(I)的化合物右侧A环相连的连接点；

其中星号*表示L¹与通式(I)的化合物左侧B环相连的连接点；

L²选自以下基团：

其中圆点·表示L²与通式(I)的化合物右侧B环相连的连接点；

其中星号*表示L²与通式(I)的化合物左侧R³相连的连接点；

p和q分别独立地为0或1或2；

n为1或2或3；

R³选自：任选取代的芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

更进一步优选地，R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、氰基苯基、三氟甲基苯基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；

R⁴选自：氢、卤素、任选取代的C1-C4直链烷基、任选取代的C3-C4支链烷基、任选取代的卤代C1-C4直链烷基、任选取代的卤代C3-C4支链烷基、羟基；

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：

当L²选自-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-时，

优选地，L²选自：·-CH₂-O-*、·-O-CH₂-*、-O-、-CH₂-O-CH₂-；

R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基；

所述芳基、杂芳基任选地被氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基一次或多次相同或不同地取代；

优选地，所述芳基、杂芳基任选地被氢、甲基、甲氧基一次或多次相同或不同地取代；

优选地，所述R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；

更优选地，L²选自：·-CH₂-O-*；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；

更优选地，L²选自：·-O-CH₂-*；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

更优选地，L²选自：-O-；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

更优选地，L²选自：-CH₂-O-CH₂-；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

或当L²选自-(CH₂)_q-NH-(CH₂)_p-、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH- 时，

优选地，L²选自：·-CH₂-NH-*、·-CH₂-NH-CH₂-*、·-NH-CH₂-*、·-NH-C(＝O)-*、·- NH-C(＝O)-CH₂-*、·-C(＝O)-NH-*、·-CH₂-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH-；R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：吡啶基；

更优选地，L²选自：·-CH₂-NH-*、·-CH₂-NH-CH₂-*、·-NH-CH₂-*；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；

更优选地，L²选自：·-CH₂-NH-*，R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，L²选自：·-CH₂-NH-*，R³选自：吡啶基；

更优选地，L²选自：·-NH-C(＝O)-*、·-NH-C(＝O)-CH₂-*；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

更优选地，L²选自：·-C(＝O)-NH-*、·-CH₂-C(＝O)-NH-*；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，L²选自：·-CH₂-C(＝O)-NH-*，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，L²选自：·-CH₂-C(＝O)-NH-*，R³选自：苯基、吡啶基；

更优选地，L²选自：-CH＝CH-；R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；进一步优选地，R³选自：苯基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

或当L²选自-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*时，

R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：吡啶基；

所述芳基、杂芳基被氢、氟、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基一次或多次相同或不同地取代；

优选地，所述芳基、杂芳基被氢、氟、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基一次或多次相同或不同地取代；优选地，所述R³选自：氰基苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、三氟甲基吡啶基、三氟甲氧基吡啶基；

更优选地，L²选自：-NH-C(＝O)-NH-；R³选自：氰基苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、三氟甲基吡啶基、三氟甲氧基吡啶基；进一步优选地， R³选自：三氟甲基苯基、吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基；

更优选地，L²选自：·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*；R³选自：氰基苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、三氟甲基吡啶基、三氟甲氧基吡啶基；进一步优选地，R³选自：氰基苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基；更进一步优选地，R³选自：氰基苯基；

或当L²选自-(CH₂)_n-时，

优选地，L²选自：-CH₂-、-CH₂-CH₂-；

R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：吡啶基、咪唑基；

更优选地，L²选自：-CH₂-；R³选自：苯基、吡啶基、咪唑基；进一步优选地，R³选自：咪唑基；

更优选地，L²选自：-CH₂-CH₂-；R³选自：苯基、吡啶基、咪唑基；进一步优选地，R³选自：吡啶基。

当L¹选自氧基-氮杂环丁烷基时，

R²选自：氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯基；

优选地，R²选自：氢、氯、甲基、吡咯基、吲哚基、苯基、氯苯基；

L²选自：-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-、-(CH₂)_q-NH-(CH₂)_p-、-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)- NH-*、-CH＝CH-、-(CH₂)_n-、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；

R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、氰基苯基、三氟甲基苯基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基；

或，R^1b选自：羟基、C1-C4烷氧基；

或，R^1b选自：羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；

进一步优选地，R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-CONHOH、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、 -CON(c-C₄H₈)、-CONHOCH₃；

更优选地，当R³选自：苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基时，L²选自：-NH-C(＝O)-NH-、·- N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；R²选自：吡咯基、氯苯基；R¹选自-H、-COOH、 -COOCH₃、-CONHOH；

更优选地，当R³选自：吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基时，L²选自：-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-、-(CH₂)_q-NH-(CH₂)_p-、-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH-、 -(CH₂)_n-、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；R²选自：氢、氯、甲基、吡咯基、吲哚基、苯基、氯苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-CONHOH、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、 -CON(c-C₄H₈)、-CONHOCH₃；

进一步优选地，当L²选自：·-CH₂-O-*、·-O-CH₂-*、-O-、-CH₂-O-CH₂-；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：吡咯基、苯基、氯苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、 -COOCH₂CH₃、-CONHOH、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-CON(c-C₄H₈)；

进一步优选地，当L²选自：·-CH₂-NH-*、·-CH₂-NH-CH₂-*、·-NH-CH₂-*；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：吡咯基、苯基、氯苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-CONHOH；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

进一步优选地，当L²选自：-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*；R³选自：吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基；R²选自：氢、吡咯基、苯基、氯苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-CONHOH、-CONHCH₃；

进一步优选地，当L²选自：-CH＝CH-；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：吡咯基、苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-CONHOH；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

进一步优选地，当L²选自：-CH₂-、-CH₂-CH₂-；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：吡咯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

进一步优选地，当L²选自：·-NH-C(＝O)-*、·-NH-C(＝O)-CH₂-*；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：氢、氯、甲基、吡咯基、苯基、氯苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-CONHOH、-CONHCH₃、-CONHOCH₃；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

进一步优选地，当L²选自：·-C(＝O)-NH-*、·-CH₂-C(＝O)-NH-*；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：氢、吲哚基、苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-CONHOH、-CONHCH₃；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

或当L¹选自乙炔基时，

R²选自：任选取代的吲哚基、任选取代的苯基；

L²选自：-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-、-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、·-NH-C(＝O)- (CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；

优选地，R²选自：吲哚基、苯基、氯苯基、羟基苯基、羟基烷氧基苯基；

R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；

更优选地，当L²选自：·-CH₂-O-*、·-O-CH₂-*、-O-、-CH₂-O-CH₂-；R³选自：吡啶基；R²选自：吲哚基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-CONHOH；

更优选地，当L²选自：-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*；R³选自：吡啶基、氟代吡啶基、甲基吡啶基；R²选自：吲哚基、苯基、羟基苯基、羟基烷氧基苯基；R¹选自-H、 -COOH、-COOCH₃、-CONHOH；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

更优选地，当L²选自：·-NH-C(＝O)-*、·-NH-C(＝O)-CH₂-*；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃；更进一步优选地，R³选自：吡啶基；

进一步优选地，当L²选自：·-C(＝O)-NH-*、·-CH₂-C(＝O)-NH-*；R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基；R²选自：吲哚基、苯基；R¹选自-H、-COOH、-COOCH₃、-CONHOH；更进一步优选地，R³选自：吡啶基。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其化合物选自：

3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3- (3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸乙酯、N-羟基-3-(3-(4- ((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、N-甲基-3-(3-(4- ((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、N,N-二甲基-3-(3- (4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、(3-(3-(4-((吡啶- 3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、3-((4-((1-(2-(1H-吡咯-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧基)吡啶、3-(3-(4-((4-甲基吡啶-3-基氧基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((4-甲基吡啶-3-基氧基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((5-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((5-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((6-甲基吡啶-3-基氧基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((6-甲基吡啶-3-基氧基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(((5-甲氧基吡啶-3-基) 氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-4-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-4-基氧基)甲基)苯氧基) 氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((喹啉-3-基氧基)甲基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((喹啉-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、N-羟基-2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基) 氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H- 吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯- 1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3- (3-(4-((吡嗪-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4- ((吡嗪-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((嘧啶-5-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((嘧啶-5-基氧基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-((嘧啶-5-氧基)甲基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(3-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(2-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(2-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基) 氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷 -1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)- [1,1'-联苯]-2-甲酰胺、3'-氯-6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3-(3-(3-氯-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1- 基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-氯-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(3-氟-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-氟-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(3-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、6- ((3-羟基-4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-3-基氨基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)- 2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(吡啶-4-基氧基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)苯氧基) 氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、(E)-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、(E)-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷 -1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、(E)-N-羟基-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁- 1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2- (1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯 -1-基)苯甲酸、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((噻吩-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((噻吩-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(烟酰胺基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(烟酰胺基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-(4-((1-(3-(羟基氨基甲酰基)-2-(1H-吡咯 -1-基)苯基)氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)烟酰胺、3-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((异噻唑-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((异噻唑-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2- (1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(2-氧代-2-(苯氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1- 基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-氧代-2-(苯氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基) 苯甲酸、(E)-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、 (E)-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、(E)-N-羟基-6- (3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酰胺、3'-氯-6-(3-(4-(3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6-(3-(4-(3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-氯-6-(3-(4-((吡啶-3- 基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-氯-N-羟基-6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺、6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)- [1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)- [1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、N-甲基-6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、3'-氯-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基) -[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基) -[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-氯-N-羟基-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1’- 联苯]-2-甲酰胺、6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-羧酸甲酯、 6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-(3- (吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、N-甲基-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基) 脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基) 苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酰胺、2-(4-((1-苯基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺、2-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-(4- (2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-(4- (2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰酰胺基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰酰胺)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、N-甲基-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、N-甲氧基-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷 -1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、N-(4-((1-([1,1'-联苯基]-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺、3-(3-(4-(3-(5-氟吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基) 苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(5-氟吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(5-甲基吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(5-甲基吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3'- 氯-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6- (3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3-(3-(4-(2-(吡啶- 3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、2-甲基-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基) 苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-甲基-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、6-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、2-氯-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-氯-3-(3- (4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3'-(2-羟基乙氧基)-6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、 6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基) 苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酰胺、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基) 苯甲酸甲酯、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯甲酸、6-((4-(2-氧代- 2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基) 乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酰胺、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)苯甲酸、6-((4-(2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-((4-(2-(吡啶-3-基) 乙酰胺基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-羟基-6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)- [1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯。

在另一个的实施方案中，本发明还涉及包含根据本发明的一种或多种上述通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物的药物组合物。

在另一个的实施方案中，本发明还涉及包含根据本发明的一种或多种上述通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

在另一个的实施方案中，本发明还涉及治疗和/或预防由EBNA1活性引起的疾病或障碍的方法，所述方法包括给与对象施用有效量的涉及上式通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物。本发明的通式(I)的化合物对 EBNA1在细胞水平上均呈现较优的抑制效果；特别地，当R³选自吡啶基、苯基时，呈现出更为优异的抑制活性。

在另一个的实施方案中，本发明还涉及包含根据本发明的一种或多种上述通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物用于制备治疗和/或预防由EBNA1活性引起的疾病的药物的用途，包括给予给与对象施用有效量的根据本发明的至少一种化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物。

在另一个的实施方案中，本发明还涉及治疗和/或预防鼻咽癌的方法，包括给予给与对象施用有效量的根据本发明的至少一种药物组合物。

在另一个的实施方案中，本发明还涉及包含根据本发明的一种或多种上述药物组合物用于制备治疗和/或预防鼻咽癌的药物的用途，包括给予给与对象施用有效量的根据本发明的至少一种药物组合物。

在优选的实施方案中，所述疾病或障碍是：癌症、传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎。

在更优选的实施方案中，其中所述癌症是鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、X-连锁性淋巴组织增生性疾病、移植后淋巴增殖性疾病、或霍奇金淋巴瘤。

本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物及其制备方法。应当理解，下述制备例和实施例的范围不以任何方式限制本发明的范围。

下面的合成路线描述了本发明的通式(I)衍生物的制备方法，如下合成路线中所用原料、试剂、催化剂、溶剂等均可通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购得到。本发明的全部最终衍生物都可都过路线中所描述的方法或其类似方法制得，这些方法都是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因素如下文定义或根据权利要求中的定义。

制备方法

如果没有特别说明，所有试剂都是从试剂公司购得，未经纯化处理直接使用，绝大部分反应是在氮气保护下的无水条件下进行操作。试剂和溶剂纯化参照Purification ofLaboratory Chemicals(W.L.F.Armarego,Christina Li Lin Chai,Elsevier Inc.2009)。如果没有特别说明，溶剂使用前均重蒸。四氢呋喃(THF)用钠-二苯甲酮体系处理，二氯甲烷和N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)用氢化钙处理，甲醇用镁屑处理后重新蒸馏备用。三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA) 和吡啶均用氢化钙处理并重蒸。反应通过薄层色谱法(TLC)监测，使用的薄层硅胶板采用 GF254(60-F250，0.2mm)，用UV(波长254nm)或碘显色，或者用磷钼酸、茚三酮溶液浸泡，然后加热显色。快速柱层析采用硅胶60(230-400mesh ASTM)填充，一般使用乙酸乙酯和正己烷或二氯甲烷和甲醇体系作为淋洗剂。¹H NMR采用DRX-300或者Brüker Avance- 400或者Brüker Avance-500核磁共振仪测定，化学位移使用氘代溶剂残留峰定位；高分辨质谱由ABI Q-star Elite质谱仪或Thermo公司Q Exactive Focus质谱仪测定；液相质谱仪为安捷伦6125。

通用实验操作一：

取N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷G1(1.0当量)溶解在二氯甲烷中，氮气保护，冰浴冷却下加入三乙胺(1.5当量)，然后缓慢滴加甲基磺酰氯(1.5当量)，升至室温反应2h。减压旋蒸去除溶剂，用大量乙酸乙酯稀释后用水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得浅黄色油状中间体化合物G2，未经继续纯化的G2溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入G3(1.2当量)和碳酸铯(2.2当量)后在氮气保护下加热到100℃反应14小时。冷却到室温，反应液用大量乙酸乙酯稀释，用氯化铵饱和水溶液洗两次，碳酸氢钠饱和水溶液洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物G4。

化合物G4(1当量)溶于溶剂中，在氮气保护和冰浴冷却下加入硼氢化钠(3.0当量)，再加入少量的甲醇，室温反应2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压除去有机相，用大量乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得化合物G5。化合物G5溶于适量二氯甲烷中，用过量三氟乙酸处理可以脱除Boc保护并得到化合物G6的三氟乙酸盐。

取中间体G6(1.0当量)、3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯G7(1.0当量)、碳酸铯(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下加热到50℃反应2小时。反应液冷却到室温后用大量乙酸乙酯稀释，用氯化铵饱和水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后用硅胶柱层析分离得化合物G8。

硝基还原操作：将需要还原的硝基取代化合物G8(1.0当量)溶解于甲醇：二氯甲烷1： 1的混合溶液中，冰浴冷却下加入氯化铵(5.0当量)，加入还原锌粉(3.0当量)，恢复室温搅拌2小时以上，薄层色谱法监测至反应结束。反应液经过滤除去固体不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用大量乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，水相用乙酸乙酯继续萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G9。

将化合物溶G9(1.0当量)溶解于无水氯仿中，分别加入适量干燥硅胶、化合物2,5-二甲氧基四氢呋喃(5.0当量)和无水醋酸(50.0当量)，然后氮气保护下回流反应2小时以上，薄层色谱法监测至反应结束。冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，水相用乙酸乙酯继续萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G10。

将化合物G10(1.0当量)、芳基硼酸化合物(R³B(OH)₂)(3.0当量)、无水醋酸铜(0.3当量)和适量40-60目4A分子筛混溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(5.0当量)，置换氧气环境，室温搅拌反应12小时，过滤除去不溶物，滤液用饱和氯化铵水溶液进行洗涤，水相用乙酸乙酯继续萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G11。

水解操作：将化合物G11(1.0当量)溶解于适量四氢呋喃中，加入氢氧化锂水溶液(1.0 摩尔每升，3.0当量)，置换氮气后室温搅拌4小时以上，薄层色谱法监测至反应结束。减压除去有机相，在残余水相中滴加稀盐酸(1.0摩尔每升)调节pH＝4，体系中析出大量白色固体，过滤得到固体，滤饼经水洗后干燥得到羧酸化合物G12。

将化合物G12(1.0当量)溶解于适量无水二氯甲烷中，冰浴冷却下分别加入三乙胺(3.0 当量)、亲核试剂XH(1.2当量)和HATU(1.5当量)，氮气保护下恢复室温搅拌4小时以上，薄层色谱法监测至反应结束。反应液用大量乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液进行洗涤，水相用乙酸乙酯继续萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G13。

将化合物G9(1.0当量)溶于1,4-二氧六环-水中，冰浴冷却下加入氢碘酸(20.0当量以上)，搅拌10分钟后缓慢加入亚硝酸钠(1.1当量)的水溶液，反应1小时后在冰浴冷却下加入碘化钾(1.5当量)的水溶液，缓慢升到室温反应16小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G14。

将化合物G14与芳香硼酸(R³B(OH)₂)(1.5当量)溶于四氢呋喃-水中，加入催化剂Pd(dppf)Cl₂(0.1当量)和K₂CO₃(3.0当量)，加热到90℃反应16小时。反应结束后减压除去有机相，残余物稀释于大量乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G15。

参考由化合物G10制备化合物G11的实验操作，由化合物G15制备化合物G16。

参考由化合物G11制备化合物G12的水解实验操作，由化合物G16制备化合物G17。

参考由化合物G12制备化合物G13的实验操作，由化合物G17制备化合物G18。

通用实验操作二：

将化合物G15(1.0当量)溶解于无水二氯甲烷，加入无水碳酸氢钠(5.0当量)，冰浴冷却下将戴斯-马丁氧化剂分批加入，逐渐恢复室温搅拌2小时以上，薄层色谱法监测至反应结束，加入大量乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G19。

将化合物G19溶解于无水甲醇中，加入芳基胺(R³-NH₂)(2.0当量)室温下搅拌过夜，再次冰浴冷却，加入氰基硼氢化钠(2.0当量)，室温下继续搅拌2小时以上，薄层色谱法监测至反应结束，冰浴下加入适量饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用大量乙酸乙酯稀释并萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G20。

将化合物G19(1.0当量)溶解于无水四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(1.5当量)，降温至-78℃，将芳基Wittig试剂(1.2当量)的THF溶液逐滴加入，保持-78℃继续搅拌2小时，将反应瓶转移至冰浴中，逐渐恢复至0℃搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用大量乙酸乙酯稀释并萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G21。

将化合物G21溶解于甲醇中，加入适量钯碳(0.2当量)，充分置换氢气氛围后于室温下搅拌2小时以上，薄层色谱法监测至反应结束，过滤除去不溶物，滤液浓缩后经柱层析进一步纯化得到化合物G22。

取3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(1.0当量)、3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯G7(1.0当量)、碳酸铯(2.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下加热到50℃反应2小时。反应液冷却到室温后用大量乙酸乙酯稀释，用氯化铵饱和水溶液洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物G24。将化合物G24(1.0当量)溶解于二氯甲烷中，加入咪唑(2.0当量)，冰浴冷却后加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.2当量)，恢复室温搅拌14小时，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用大量乙酸乙酯稀释并萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后所得粗产物参考由化合物G8制备化合物G9的硝基还原实验操作制备得到化合物G25。

参考由化合物G9制备化合物G10的实验操作，由化合物G25制备化合物G26的叔丁基二甲基硅醚中间体。将化合物G26的叔丁基二甲基硅醚中间体(1.0当量)溶解于二氯甲烷，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0摩尔每升，1.5当量)，室温下反应1小时以上，薄层色谱法监测至反应结束，减压除去溶剂，反应液用大量乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液进行洗涤，水相用乙酸乙酯继续萃取2次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G26(R²为吡咯环时)。

参考由化合物G9制备化合物G14的实验操作，由化合物G25制备化合物G27。

参考由化合物G14制备化合物G15的实验操作，由化合物G27制备化合物G26的叔丁基二甲基硅醚中间体，该中间体经由四丁基氟化铵脱除叔丁基二甲基硅醚保护基得到化合物 G26。

参考由化合物G7制备化合物G24的实验操作，由化合物G26与化合物G23制备化合物G28。

参考由化合物G8制备化合物G9的硝基还原实验操作，由化合物G28制备化合物G29。

冰浴冷却下，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)(3.0当量)加入到芳基胺(R³-NH₂)(3.0当量)的无水THF的溶剂中，氮气保护下在恢复室温搅拌2小时以上。加入化合物G29(1.0当量)后，反应体系回流反应14小时，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，减压除去有机相，用大量乙酸乙酯稀释并萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G30。

将芳甲基羧酸(R³-CH₂CO₂H)(2.0当量)溶解于适量无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却下分别加入N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)、化合物G29(1.0当量)和HATU(1.5当量)，氮气保护下恢复室温搅拌4小时以上，薄层色谱法监测至反应结束。反应液用大量乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液进行洗涤，水相用乙酸乙酯继续萃取2次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G31。

参考由化合物G29制备化合物G31的实验操作，由化合物G29制备化合物G32。

通用实验操作三：

参考由化合物G29制备化合物G30的实验操作，由芳基胺(R³-NH₂)与化合物G33制备化合物G34。

参考由化合物G29制备化合物G31的实验操作，由芳甲基羧酸(R³-CH₂CO₂H)与化合物 G33制备化合物G35。

参考由化合物G29制备化合物G31的实验操作，由芳基胺(R³-NH₂)与化合物G36制备化合物G37。

将化合物G34(1.0当量)和化合物G38(1.2当量)溶解于无水THF中，加入三乙胺(2.0当量)，将碘化亚铜(0.025当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.05当量)预混后一起加入反应体系中，氮气保护下于室温环境中搅拌14小时，反应液用大量乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液进行洗涤，水相用乙酸乙酯继续萃取2次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物G39。

实施例1：

参照通用实验操作一合成得到化合物1(9毫克，收率50％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.37 (dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),8.23(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),7.41-7.09(m,6H),6.83-6.55(m,5H),6.25 (t,J＝2.1Hz,2H),5.02(s,2H),4.93-4.78(m,1H),3.91-3.73(m,2H),3.71-3.31(m,5H)。质谱 (质荷比)：C₂₇H₂₅N₃NaO₄ ⁺[M+Na]⁺理论值：478.1737；实测值：478.1738。

实施例1a：

参照通用实验操作一合成得到化合物1a(3.8毫克，收率80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.41-8.30(m,1H),8.28-8.15(m,1H),7.42-7.19(m,6H),6.86-6.63(m,5H),6.37-6.05(m,2H), 5.02(s,2H),4.89-4.79(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.69-3.60(m,2H)。质谱(质荷比)： C₂₆H₂₃N₃NaO₄ ⁺[M+Na]⁺理论值：464.1581；实测值：464.1582。

实施例1b：

参照通用实验操作一合成得到化合物1b(10.5毫克,收率98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.58–8.11(m,2H),7.44–7.05(m,5H),6.78–6.58(m,5H),6.24(t,J＝2.1Hz,2H),5.02(s,2H), 4.90–4.77(m,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.85–3.71(m,2H),3.71–3.57(m,2H),1.09(t,J＝ 7.1Hz,3H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.2074；实测值：470.2080.

实施例1c:

参照通用实验操作一合成得到化合物1c(6.5毫克,收率96％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.44–8.13(m,2H),7.40–7.27(m,3H),7.27–7.15(m,3H),6.81–6.63(m,5H),6.43–6.29(m, 2H),5.01(s,2H),4.89–4.75(m,1H),3.88–3.75(m,2H),3.69–3.61(m,2H)。质谱(质荷比)： C₂₆H₂₅N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：457.1870；实测值：457.1870.

实施例1d:

参照通用实验操作一合成得到化合物1d(6.6毫克,收率64％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.47–8.08(m,2H),7.42–7.14(m,6H),6.75(t,J＝2.1Hz,2H),6.72–6.66(m,2H),6.66–6.58 (m,1H),6.31(t,J＝2.1Hz,2H),5.12–5.03(m,1H),5.01(s,2H),4.89–4.76(m,1H),2.61(d,J ＝4.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl₃)δ167.44,156.83,154.93,147.05,142.30,138.27, 135.76,129.49,129.03,128.93,124.17,123.94,123.71,121.56,119.36,115.32,114.78,110.27, 77.49,77.23,76.98,69.95,66.54,59.44,26.87.质谱(质荷比)：C₂₇H₂₇N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值： 455.2078；实测值：455.2087.

实施例1e:

参照通用实验操作一合成得到化合物1e(13.8毫克,收率33％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ8.54–8.03(m,2H),7.41–7.07(m,5H),6.97–6.64(m,5H),6.64–6.53(m,1H),6.21(t,J＝ 2.0Hz,2H),5.01(s,2H),4.89–4.76(m,1H),4.07–3.86(m,1H),3.71–3.44(m,3H),2.82(s, 3H),2.63(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₉N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：469.2234；实测值：469.2229.

实施例1f:

参照通用实验操作一合成得到化合物1f(10.4毫克,收率92％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.29(d,J＝69.3Hz,2H),7.37–7.13(m,5H),6.92–6.73(m,3H),6.73–6.64(m,2H),6.64– 6.51(m,1H),6.20(t,J＝2.1Hz,2H),5.00(s,2H),4.87–4.77(m,1H),3.79(s,2H),3.64–3.53 (m,2H),3.43–3.12(m,2H),3.08–2.91(m,2H),1.77–1.57(m,4H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₃₁N₄O₃ ⁺ [M+H]⁺理论值：495.2391；实测值：495.2394.

实施例1g：

参照通用实验操作一合成得到化合物1g(4.3毫克,收率48％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.47–8.13(m,2H),7.38–7.19(m,5H),7.19–7.08(m,1H),6.89–6.79(m,3H),6.76–6.69(m, 2H),6.65–6.55(m,1H),6.28(t,J＝2.1Hz,2H),5.02(s,2H),4.91–4.81(m,1H),3.89–3.76 (m,2H),3.69–3.57(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₄N₃O₂ ⁺[M+H]⁺理论值：398.1863；实测值：398.1863.

实施例2:

参照通用实验操作一合成得到化合物2(6毫克,收率25％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19 (d,J＝45.1Hz,2H),7.38–7.27(m,3H),7.15(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.77–6.63 (m,5H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),5.08(s,2H),4.88–4.80(m,1H),3.86–3.77(m,2H),3.70–3.64 (m,2H),3.62(s,3H),2.26(s,3H).质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.2074；实测值：470.2076.

实施例2a:

参照通用实验操作一合成得到化合物2a(3毫克,收率98％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.13(d,J＝47.0Hz,2H),7.38–7.21(m,4H),7.15(s,1H),6.81–6.73(m,2H),6.73–6.64(m, 3H),6.24(t,J＝1.9Hz,2H),5.07(s,2H),4.89–4.78(m,1H),3.85–3.75(m,2H),3.73–3.59 (m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.1918；实测值：456.1920.

实施例3：

参照通用实验操作一合成得到化合物3(7毫克,收率28％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14 (d,J＝40.5Hz,2H),7.38–7.22(m,3H),7.21–7.11(m,1H),7.08(s,1H),6.77–6.61(m,5H), 6.26(t,J＝2.1Hz,2H),5.00(s,2H),4.89–4.78(m,1H),3.85–3.75(m,2H),3.70–3.63(m,2H), 3.62(s,3H),2.32(s,3H).质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.2074；实测值： 470.2084.

实施例3a：

参照通用实验操作一合成得到化合物3a(4.3毫克,收率44％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.26–7.91(m,2H),7.39–7.19(m,4H),7.13(s,1H),6.84–6.62(m,5H),6.34–6.16(m,2H), 5.00(s,2H),4.88–4.78(m,1H),3.85–3.69(m,2H),3.65(dd,J＝8.7,4.8Hz,2H),2.32(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.1918；实测值：456.1920

实施例4：

参照通用实验操作一合成得到化合物4(11.4毫克,收率44％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.90–7.78(m,1H),7.39–7.07(m,5H),6.76–6.60(m,6H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),4.95(s,2H), 4.89–4.78(m,1H),3.89(s,3H),3.86–3.76(m,2H),3.69–3.63(m,2H),3.62(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₅ ⁺[M+H]⁺理论值：486.2023；实测值：486.2028.

实施例4a：

参照通用实验操作一合成得到化合物4a(1.3毫克,收率27％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11(s,1H),7.87–7.81(m,1H),7.37–7.18(m,5H),6.78–6.64(m,5H),6.30–6.22(m,2H), 4.95(s,2H),4.86–4.80(m,1H),3.89(s,3H),3.82–3.73(m,2H),3.69–3.61(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₅ ⁺[M+H]⁺理论值：472.1867；实测值：472.1869.

实施例5：

参照通用实验操作一合成得到化合物5(16毫克,收率42％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.40–6.97(m,6H),6.76–6.60(m,5H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),4.98(s, 2H),4.89–4.77(m,1H),3.86–3.73(m,2H),3.69–3.57(m,5H),2.49(s,3H)。质谱(质荷比)： C₂₈H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.2074；实测值：470.2076

实施例5a：

参照通用实验操作一合成得到化合物5a(8.1毫克,收率83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.33–8.09(m,1H),7.38–7.16(m,5H),7.16–6.98(m,1H),6.85–6.59(m,5H),6.34–6.11(m, 2H),4.99(s,2H),4.88–4.76(m,1H),3.85–3.73(m,2H),3.73–3.56(m,2H),2.47(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.1918；实测值：456.1917.

实施例6：

参照通用实验操作一合成得到化合物6(17毫克,收率44％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.12–7.85(m,2H),7.37–7.22(m,3H),7.20–7.10(m,1H),6.84–6.64(m,6H),6.25(t,J＝2.1 Hz,2H),5.00(s,2H),4.89–4.79(m,1H),3.88–3.74(m,5H),3.71–3.57(m,5H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₇N₃NaO₅ ⁺[M+Na]⁺理论值：508.1843；实测值：508.1845.

实施例6a：

参照通用实验操作一合成得到化合物6a(3.6毫克,收率52％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.97(s,2H),7.38–7.19(m,5H),6.88–6.64(m,5H),6.26(t,J＝2.0Hz,2H),5.00(s,2H),4.90– 4.77(m,1H),3.88–3.72(m,5H),3.71–3.60(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₅ ⁺[M+H]⁺理论值：472.1867；实测值：472.1873.

实施例7:

参照通用实验操作一合成得到化合物7(19毫克，收率68％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.66(t,J＝1.9Hz,1H),7.48(dt,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,2H),7.24-7.15(m,3H), 6.83-6.74(m,2H),6.74-6.66(m,3H),6.31-6.21(m,3H),4.92-4.79(m,1H),3.83(dd,J＝8.7,6.2 Hz,2H),3.67(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.28(s,3H)。高分辨质谱(质荷比)： C₃₀H₂₇N₅O₄Na⁺[M+Na]⁺理论值：544.1961；实测值：544.1956。

实施例7a:

参照通用实验操作一合成得到化合物7a(2毫克,收率30％)。¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄) δ7.82-7.77(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.29(s,1H), 7.29-7.21(m,2H),7.03-6.96(m,1H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),6.78-6.66(m,3H),6.16(s,2H), 4.81-4.75(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.56-3.48(m,3H),3.26(s,3H)。质谱(质荷比)： C₂₉H₂₅N₅O₄Na⁺[M+Na]⁺理论值：530.1804；实测值：530.1802。

实施例8：

参照通用实验操作一合成得到化合物8(4毫克,收率16％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76 –8.22(m,2H),7.36–7.22(m,4H),7.16(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.76–6.63(m, 5H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),5.02(s,2H),4.90–4.79(m,2H),3.81(dd,J＝9.1,6.2Hz,2H),3.70 –3.55(m,5H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.1918；实测值：456.1918.

实施例8a：

参照通用实验操作一合成得到化合物8a(3.2毫克,收率94％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.59–8.15(m,2H),7.42–7.11(m,5H),6.89(s,1H),6.79–6.55(m,5H),6.29–6.06(m,2H), 5.02(s,2H),4.87–4.75(m,1H),3.84–3.69(m,2H),3.68–3.52(m,2H)。质谱(质荷比)： C₂₆H₂₄N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：442.1761；实测值：442.1760.

实施例9：

参照通用实验操作一合成得到化合物9(18毫克,收率27％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.80–8.64(m,1H),8.11–7.97(m,1H),7.77–7.64(m,1H),7.62–7.43(m,3H),7.39(d,J＝8.6 Hz,2H),7.35–7.22(m,1H),7.22–7.07(m,1H),6.81–6.61(m,5H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H), 5.11(s,2H),4.90–4.80(m,1H),3.86–3.77(m,2H),3.71–3.64(m,2H),3.62(s,3H)。质谱(质荷比)：C₃₁H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：506.2074；实测值：506.2078.

实施例9a：

参照通用实验操作一合成得到化合物9a(8.1毫克,收率84％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.88–8.42(m,1H),8.13–7.89(m,1H),7.88–7.65(m,1H),7.65–7.45(m,3H),7.45–7.24(m, 3H),7.24–7.07(m,1H),6.87–6.53(m,5H),6.35–6.10(m,2H),5.12(s,2H),4.85(dd,J＝10.6, 5.7Hz,1H),3.84–3.69(m,2H),3.71–3.52(m,2H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：492.1918；实测值：492.1919.

实施例10：

参照通用实验操作二合成得到化合物10(11毫克,收率44％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54-7.44(m,2H),7.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.17-7.06(m,4H),6.69(q,J ＝2.2Hz,2H),6.65(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.60-6.54(m,2H),6.23(t,J＝2.1Hz,2H),4.70(p,J ＝5.3Hz,1H),3.75(dd,J＝8.6,6.1Hz,2H),3.58(dd,J＝8.9,4.7Hz,5H)。质谱(质荷比)： C₂₉H₂₅F₃N₄O₄Na⁺[M+Na]⁺理论值：573.1726；实测值：573.1722。

实施例10a：

参照通用实验操作二合成得到化合物10a(4.6毫克，收率72％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.25(m, 4H),7.03(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.73-6.66(m,5H),6.18(t,J＝2.1Hz,2H),4.82-4.79(m,1H), 3.80(dd,J＝8.7,6.0Hz,2H),3.51(dd,J＝8.9,4.3Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₃F₃N₄O₄Na⁺ [M+Na]⁺理论值：559.1569；实测值：559.1565。

实施例10b：

参照通用实验操作二合成得到化合物10b(2.5毫克，收率14.4％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ7.98–7.79(m,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.24(m, 4H),6.90–6.62(m,6H),6.21(t,J＝2.2Hz,2H),3.83(dd,J＝8.7,6.1Hz,2H),3.51(td,J＝10.5, 9.6,4.0Hz,2H).质谱(质荷比)：C₂₈H₂₄F₃N₅NaO₄ ⁺[M+Na]⁺理论值：574.16726实测值： 574.16748

实施例11：

参照通用实验操作一合成得到化合物11(8.7毫克,收率30％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.62–8.42(m,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.33–7.26(m,1H),7.19–7.07(m,1H),6.94(t,J＝ 4.7Hz,1H),6.75–6.57(m,5H),6.31–6.14(m,2H),5.36(s,2H),4.88–4.76(m,1H),3.84– 3.73(m,2H),3.67–3.57(m,5H).质谱(质荷比)：C₂₆H₂₅N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：457.1870；实测值：457.1877.

实施例11a：

参照通用实验操作一合成得到化合物11a(5.4毫克,收率93％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ8.52(d,J＝4.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.32–7.18(m,1H),7.08–6.99(m,1H),6.94 (t,J＝4.8Hz,1H),6.76–6.54(m,5H),6.23(t,J＝2.1Hz,2H),5.36(s,2H),4.87–4.77(m,1H), 3.82–3.68(m,2H),3.68–3.55(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₃N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：443.1714；实测值：443.1714.

实施例12：

参照通用实验操作一合成得到化合物12(5.8毫克,收率83％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.25–8.09(m,1H),7.65–7.51(m,1H),7.43–7.22(m,3H),7.21–7.07(m,1H),6.94–6.83(m, 1H),6.83–6.61(m,6H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),5.29(s,2H),4.89–4.78(m,1H),3.87–3.73 (m,2H),3.70–3.57(m,5H).

质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.1918；实测值：456.1917.

实施例12a：

参照通用实验操作一合成得到化合物12a(19.7毫克,收率24％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.23–8.09(m,1H),7.63–7.51(m,1H),7.40–7.19(m,4H),6.93–6.83(m,1H),6.77(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.74–6.62(m,5H),6.21(t,J＝2.1Hz,2H),5.24(s,2H),4.86–4.77(m,1H),3.82– 3.72(m,2H),3.68–3.58(m,2H).质谱(质荷比)：C₂₆H₂₄N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：442.1761；实测值：442.1766.

实施例13：

参照通用实验操作一合成得到化合物13(6毫克,收率33％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.25(s,1H),8.20–8.06(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,1H),7.19–7.08(m,1H), 6.76–6.63(m,5H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),5.31(s,2H),4.88–4.81(m,1H),3.86–3.75(m,2H), 3.69–3.63(m,2H),3.62(s,3H).质谱(质荷比)：C₂₆H₂₅N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：457.1870；实测值：457.1872.

实施例13a：

参照通用实验操作一合成得到化合物13a(4毫克,收率9％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23(s,1H),8.16–8.03(m,2H),7.40–7.26(m,4H),6.75–6.64(m,5H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H), 5.29(s,2H),4.86–4.78(m,1H),3.80–3.74(m,2H),3.68–3.61(m,2H)。质谱(质荷比)： C₂₅H₂₃N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：443.1714；实测值：443.1708.

实施例14：

参照通用实验操作一合成得到化合物14(3毫克，收率17％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.86(s,1H),8.45(s,2H),7.32(t,J＝8.3Hz,3H),7.16(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.76-6.66(m,5H), 6.26(t,J＝2.1Hz,2H),5.08(s,2H),4.88-4.81(m,1H),3.86-3.78(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.62 (s,3H).高分辨质谱(质荷比)：C₂₆H₂₅N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：457.1870；实测值：457.1873.

实施例14a：

参照通用实验操作一合成得到化合物14a(1.4毫克，收率48％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.84(s,1H),8.46(s,2H),7.42-7.15(m,4H),6.86-6.59(m,5H),6.24(s,2H),5.08(s,2H),4.89- 4.78(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.69-3.57(m,2H).高分辨质谱(质荷比)：C₂₅H₂₃N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：443.1714；实测值：443.1716.

实施例14b：

参照通用实验操作一合成得到化合物14b(1.7毫克,收率20％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ8.85(s,1H),8.45(s,2H),7.45–7.28(m,4H),6.87–6.58(m,5H),6.41(t,J＝1.9Hz,2H),5.08 (s,2H),4.93–4.78(m,1H),3.89–3.75(m,2H),3.75–3.59(m,2H)。质谱(质荷比)： C₂₅H₂₃N₅NaO₄ ⁺[M+Na]⁺理论值：480.16423；实测值：480.16483.

实施例15：

参照通用实验操作一合成得到化合物15(5毫克,收率10.5％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.49–8.15(m,2H),7.31–7.24(m,4H),7.15(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.71(t,J＝2.1Hz,2H), 6.68(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.25(t,J＝ 2.1Hz,2H),5.00(s,2H),4.88–4.78(m,1H),3.85–3.75(m,2H),3.67–3.63(m,2H),3.61(s, 3H),2.33(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.20743；实测值：470.20764.

实施例15a：

参照通用实验操作一合成得到化合物15a(2毫克，收率34.36％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.37(s,1H),8.24(s,1H),7.34–7.24(m,5H),6.75(t,J＝2.1Hz,2H),6.71(dd,J＝8.0,1.4Hz, 1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.27(t,J＝2.0Hz,2H),5.00(s,2H), 4.88–4.78(m,1H),3.86–3.74(m,2H),3.68–3.57(m,2H),2.33(s,3H)。质谱(质荷比)： C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.19178；实测值：456.19189。

实施例16：

参照通用实验操作一合成得到化合物16(5毫克,收率6.43％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.32–7.28(m,1H),7.28–7.21(m,2H),7.21–7.19(m,1H),7.17– 7.13(m,2H),6.71(t,J＝2.1Hz,2H),6.69(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),6.26 (t,J＝2.1Hz,2H),4.99(s,2H),4.89–4.79(m,1H),3.85–3.77(m,2H),3.68–3.64(m,2H),3.62 (s,3H),2.19(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.20743；实测值：470.2076

实施例16a：

参照通用实验操作一合成得到化合物16a(4毫克，收率58.90％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.32–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,2H),7.20–7.18(m,1H),7.17– 7.12(m,1H),6.76–6.71(m,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.27–6.22 (m,2H),4.98(s,2H),4.87–4.80(m,1H),3.81–3.74(m,2H),3.67–3.63(m,2H),2.19(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.19178；实测值：456.19193。

实施例17：

参照通用实验操作一合成得到化合物17(31毫克，收率35.2％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.46–7.13(m,11H),6.74–6.59(m,3H),5.02(s,2H),4.74(ddd,J＝ 6.2,4.8,1.4Hz,1H),3.77–3.63(m,2H),3.57–3.42(m,5H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₇N₂O₄ ⁺ [M+H]⁺理论值：467.19653；实测值：467.19669。

实施例17a：

参照通用实验操作一合成得到化合物17a(25毫克,收率85％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.31–8.15(m,1H),8.15–8.00(m,1H),7.52–7.39(m,1H),7.39–7.17(m,9H),7.17– 7.00(m,1H),6.78–6.61(m,3H),5.05(s,2H),4.79–4.68(m,1H),3.78–3.63(m,2H),3.41– 3.32(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₅N₂O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：453.2；实测值：453.2.

实施例17b：

参照通用实验操作一合成得到化合物17b(6.7毫克,收率79％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.28–8.16(m,1H),8.12–8.05(m,1H),7.49–7.39(m,1H),7.38–7.23(m,9H),6.85(d,J ＝7.4Hz,1H),6.74–6.63(m,3H),5.05(s,2H),4.78–4.72(m,1H),4.58(s,1H),3.78–3.64(m, 2H),3.41–3.35(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：468.2；实测值：468.2.

实施例18：

参照通用实验操作一合成得到化合物18(15毫克，收率19.0％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.39(s,1H),8.25(d,J＝4.5Hz,1H),7.44–7.12(m,11H),6.76–6.65(m,3H),5.04(s,2H), 4.79(p,J＝5.4Hz,1H),3.81(s,1H),3.71(s,2H),3.57(s,3H),3.50(s,1H)。质谱(质荷比)： C₂₉H₂₆ClN₂O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：501.15756实测值：501.15768

实施例19：

参照通用实验操作一合成得到化合物19(5毫克,收率4.21％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),7.26–7.22(m,2H),7.16 (dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),6.71(t,J＝2.1Hz,2H),6.68(dd,J＝8.2,1.2 Hz,1H),6.62(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),5.12(s,2H),4.85–4.77(m,1H), 3.81(dd,J＝8.9,6.3Hz,2H),3.64(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),3.62(s,3H)。质谱(质荷比)： C₂₇H₂₅ClN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：490.15281；实测值：490.15295

实施例19a：

参照通用实验操作一合成得到化合物19a(3毫克，收率44.12％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.33–7.20(m,4H),6.80–6.58(m,5H),6.25 (s,2H),5.11(s,2H),4.88–4.74(m,1H),3.83–3.72(m,2H),3.65–3.58(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₃ClN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：476.13716；实测值：476.13736。

实施例20：

参照通用实验操作一合成得到化合物20(5毫克,收率4.92％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.43(s,1H),8.30(s,1H),7.39–7.28(m,4H),7.18(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.74–6.67(m,3H), 6.56–6.45(m,2H),6.28(t,J＝2.0Hz,2H),5.09(s,2H),4.88–4.80(m,1H),3.83(dd,J＝8.9, 6.3Hz,2H),3.67(dd,J＝9.0,4.8Hz,2H),3.64(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₅FN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：474.18236；实测值：474.18250

实施例20a：

参照通用实验操作一合成得到化合物20a(1.5毫克，收率30.92％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.65–7.97(m,2H),7.37–7.27(m,4H),7.23–7.13(m,1H),6.72(s,2H),6.66–6.59(m,1H), 6.51–6.41(m,2H),6.25–6.13(m,2H),5.06(s,2H),4.83–4.73(m,1H),3.79–3.72(m,2H), 3.65–3.57(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₃FN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：460.16671实测值： 460.16672

实施例21：

参照通用实验操作一合成得到化合物21(3毫克,收率9.59％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.52–8.33(m,1H),8.33–8.18(m,1H),7.32–7.27(m,2H),7.26–7.22(m,2H),7.15(dd,J＝ 7.7,1.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.79–6.77(m,1H),6.70(t,J＝2.1Hz,2H),6.68(dd,J ＝8.2,1.3Hz,1H),6.64(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),5.06(s,2H),4.88–4.81 (m,1H),3.80(dd,J＝9.1,6.2Hz,2H),3.65(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),3.61(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.19178；实测值：456.19480

实施例22：

参照通用实验操作三合成得到化合物22(30毫克,收率43.05％)。¹H NMR(500MHz,DMSO) δ10.31(s,1H),9.55(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J＝4.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz, 1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz, 1H),7.45(dt,J＝14.2,6.9Hz,3H),7.30(d,J＝6.7Hz,3H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),6.62(d,J＝ 8.4Hz,1H),3.51(s,3H)ppm.质谱(质荷比)：C₂₈H₂₁O₄N₃ ⁺[M+H]⁺理论值：464.2；实测值 464.2。

实施例23：

参照通用实验操作一合成得到化合物23(39毫克,收率31％)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄) δ7.93–7.85(m,1H),7.76–7.67(m,1H),7.36–7.23(m,3H),7.13–6.94(m,3H),6.82–6.66 (m,5H),6.20(t,J＝2.1Hz,2H),4.87–4.79(m,1H),4.26(s,2H),3.89–3.80(m,2H),3.58–3.46 (m,5H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₇N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：455.20777；实测值：455.20776.

实施例23a：

参照通用实验操作一合成得到化合物23a(4.4毫克,收率80％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.01–7.62(m,2H),7.31–6.91(m,5H),6.89–6.63(m,5H),6.54(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H), 6.12(t,J＝2.1Hz,2H),4.84–4.73(m,1H),4.25(s,2H),3.81–3.65(m,2H),3.51–3.35(m, 2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₅N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：441.19212；实测值：441.19196.

实施例23b：

参照通用实验操作一合成得到化合物23b(3毫克,收率27％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12–7.85(m,2H),7.43–7.30(m,2H),7.27–7.17(m,2H),7.12–7.00(m,1H),6.93–6.80(m, 1H),6.80–6.57(m,5H),6.44–6.31(m,2H),4.88–4.77(m,1H),4.27(s,2H),3.85–3.74(m, 2H),3.70–3.61(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₆N₅O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：456.20302；实测值： 456.20313.

实施例24：

参照通用实验操作一合成得到化合物24(40毫克,收率39.85％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),7.78–7.72(m,1H),7.34–7.27(m,2H), 7.15(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.89–6.84(m,2H),6.70(t,J＝2.1Hz,2H),6.69–6.66(m,1H), 6.65–6.62(m,2H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),5.02(s,2H),4.80–4.74(m,1H),3.81–3.74(m,2H), 3.66–3.62(m,2H),3.61(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.19178；实测值：456.19189

实施例24a：

参照通用实验操作一合成得到化合物24a(6毫克，收率51.59％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.62(s,1H),8.59–8.49(m,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.33– 7.27(m,1H),7.26–7.20(m,1H),6.88–6.81(m,2H),6.74(s,2H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),6.66 –6.60(m,2H),6.26–6.20(m,2H),5.01(s,2H),4.79–4.73(m,1H),3.81–3.71(m,2H),3.66– 3.59(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₄N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：442.17613；实测值：442.17578。

实施例24b：

参照通用实验操作一合成得到化合物24b(10毫克，收率53.83％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄/CDCl₃)δ8.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.94–7.85(m,1H),7.43(dd, J＝7.8,5.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.86–6.82(m,1H),6.75(t,J＝ 2.1Hz,2H),6.69(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),6.67–6.62(m,2H),6.19(t,J＝2.1Hz,2H),5.06(s, 2H),4.79–4.75(m,1H),3.82–3.74(m,2H),3.60–3.50(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₅N₄O₄ ⁺ [M+H]⁺理论值：457.18703；实测值：457.18719。

实施例25：

参照通用实验操作一合成得到化合物25(8毫克，收率52％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.39–8.36(m,1H),8.36–8.33(m,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.27–7.21(m,2H),7.18(dd,J ＝7.7,1.3Hz,1H),7.00–6.96(m,2H),6.77–6.68(m,5H),6.28(t,J＝2.1Hz,2H),4.88–4.80 (m,1H),3.82(dd,J＝9.0,6.3Hz,2H),3.68(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),3.64(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₄N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：442.17613；实测值：442.17535。

实施例25a：

参照通用实验操作一合成得到化合物25a(6毫克，收率51.64％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.31–8.28(m,1H),8.28–8.24(m,1H),7.32–7.28(m,1H),7.27–7.23(m,2H),7.22–7.16 (m,1H),6.98–6.91(m,2H),6.74(t,J＝2.0Hz,2H),6.71–6.65(m,3H),6.23(t,J＝2.0Hz,2H), 4.84–4.75(m,1H),3.81–3.72(m,2H),3.66–3.61(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₂N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：428.16048；实测值：428.1606。

实施例26：

参照通用实验操作一合成得到化合物26(7毫克，收率48％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.50–8.45(m,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.20–7.17(m,1H),7.03–7.00(m,2H),6.84–6.80 (m,2H),6.77–6.71(m,5H),6.28(t,J＝2.1Hz,2H),4.89–4.81(m,1H),3.87–3.81(m,2H), 3.72–3.67(m,2H),3.64(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₄N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：442.17613；实测值：442.17609。

实施例26a：

参照通用实验操作一合成得到化合物26a(7毫克，收率72.30％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄-CDCl₃)δ8.33(d,J＝6.2Hz,2H),7.37–7.34(m,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.6 Hz,1H),7.00–6.95(m,2H),6.83–6.79(m,2H),6.74–6.71(m,3H),6.69–6.65(m,1H),6.20 (t,J＝1.9Hz,2H),4.87–4.75(m,1H),3.81–3.71(m,2H),3.65–3.58(m,2H)。质谱(质荷比)： C₂₅H₂₂N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：428.16048；实测值：428.16049。

实施例27：

参照通用实验操作一合成得到化合物27(11.4毫克，收率18.3％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.71–8.37(m,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.40–7.22(m,4H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.77 –6.60(m,5H),6.26(t,J＝2.2Hz,2H),4.84(q,J＝5.5Hz,1H),4.55(s,2H),4.50(s,2H),3.81 (dd,J＝8.6,6.2Hz,2H),3.64(d,J＝17.0Hz,5H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.20743；实测值：470.20859。

实施例27a：

参照通用实验操作一合成得到化合物27a(10.3毫克，收率17.11％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.64–8.44(m,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.19(m,4H),6.76(t,J＝2.2Hz,2H),6.72 –6.64(m,3H),6.25(t,J＝2.2Hz,2H),4.84(p,J＝5.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.50(s,2H),3.79 (dd,J＝8.6,6.2Hz,2H),3.65(dd,J＝8.7,4.9Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：456.19178；实测值：456.19113。

实施例27b：

参照通用实验操作一合成得到化合物27b(28毫克，收率64.72％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ8.64–8.33(m,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝9.7Hz,4H),6.82–6.54(m,5H),6.33 (s,2H),5.30(s,2H),4.90–4.72(m,1H),4.53(s,2H),4.49(s,2H),3.78(q,J＝7.2,6.7Hz,2H), 3.64(dd,J＝8.5,4.6Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₄NaO₄ ⁺[M+Na]⁺理论值：493.18463；实测值：493.18463。

实施例28：

参照通用实验操作二合成得到化合物28(12毫克，收率56.78％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.82(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.48–7.43 (m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.18(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.12(d,J＝16.4Hz,1H),6.95(d,J＝ 16.4Hz,1H),6.75–6.70(m,5H),6.28(t,J＝2.1Hz,2H),4.93–4.85(m,1H),3.84(dd,J＝9.2, 6.2Hz,2H),3.69(dd,J＝9.2,4.8Hz,2H),3.64(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：452.19687；实测值：452.19684。

实施例28a：

参照通用实验操作二合成得到化合物28a(5毫克，收率57.34％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ8.61(s,1H),8.42(d,J＝4.1Hz,1H),7.87–7.78(m,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.35–7.27 (m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.11(d,J＝16.4Hz,1H),6.91(d,J＝16.4Hz,1H),6.79–6.74(m, 2H),6.73–6.64(m,3H),6.32–6.21(m,2H),4.90–4.81(m,1H),3.86–3.73(m,2H),3.71–3.60 (m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₄N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：438.18122；实测值：438.18134

实施例28b：

参照通用实验操作二合成得到化合物28b(7毫克，收率57.34％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄/CDCl₃)δ8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(dd,J＝4.8,1.1Hz,1H),8.03(dt,J＝8.0,1.7Hz,1H), 7.53–7.47(m,2H),7.41(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.24(d,J＝16.4Hz,1H), 7.04(d,J＝16.4Hz,1H),6.85(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.77–6.70(m,5H),6.20(t,J＝2.1Hz, 2H),4.91–4.88(m,1H),3.84(dd,J＝8.9,6.2Hz,2H),3.54(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₅N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：453.19212；实测值：453.19217。

实施例29：

参照通用实验操作二合成得到化合物29(2.5毫克，收率49.78％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.47–8.42(m,1H),8.42–8.37(m,1H),7.45–7.40(m,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(dd, J＝7.7,4.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.71(t,J＝2.1Hz,2H), 6.68(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),4.84–4.76(m, 1H),3.79(dd,J＝8.9,6.3Hz,2H),3.65(dd,J＝9.0,4.9Hz,2H),3.61(s,3H),2.91–2.81(m, 4H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₈N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：454.21252；实测值：454.21262。

实施例29a：

参照通用实验操作二合成得到化合物28a(5.5毫克，收率56.76％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.46–7.36(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.21–7.15 (m,1H),7.15–7.10(m,1H),6.98–6.90(m,2H),6.69–6.58(m,3H),6.57–6.49(m,2H),6.19 –6.12(m,2H),4.77–4.69(m,1H),3.72–3.68(m,2H),3.58–3.54(m,2H),2.87–2.74(m,4H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：440.19687；实测值：440.19690。

实施例30：

参照通用实验操作一合成得到化合物30(7毫克，收率6.37％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.33–7.27(m,3H),7.15(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.72–6.67(m,6H),6.56(dd,J＝5.8,1.5Hz, 1H),6.27–6.24(m,3H),4.98(s,2H),4.88–4.81(m,1H),3.82–3.79(m,2H),3.67–3.63(m, 2H),3.62(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₅N₂O₄S⁺[M+H]⁺理论值：461.15295；实测值：461.15305

实施例30a：

参照通用实验操作一合成得到化合物30a(6毫克，收率61.89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.36–7.29(m,3H),7.23–7.17(m,1H),6.74–6.66(m,6H),6.60–6.55(m,1H),6.29–6.26 (m,1H),6.22(s,2H),5.00(s,2H),4.89–4.80(m,1H),3.82–3.73(m,2H),3.69–3.60(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₃N₂O₄S⁺[M+H]⁺理论值：447.13730；实测值：447.13751。

实施例31：

参照通用实验操作二合成得到化合物31(103毫克，收率79.90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ9.07(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz, 2H),7.42(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.29(dd,J＝14.2,6.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.70 (d,J＝8.8Hz,5H),6.25(t,J＝2.2Hz,2H),4.83(p,J＝5.5Hz,1H),3.81(t,J＝7.4Hz,2H),3.64 (d,J＝17.3Hz,5H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₄N₄NaO₄ ⁺[M+Na]⁺理论值：491.16898；实测值： 491.16910。

实施例31a：

参照通用实验操作二合成得到化合物31a(81毫克，收率92.78％)。¹H NMR(400MHz,DMSO- d₆)δ10.35(s,1H),9.08(s,1H),8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4 Hz,2H),7.55(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.85–6.60(m, 5H),6.11(s,2H),4.89(s,1H),3.78(t,J＝7.4Hz,2H),3.42(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₃N₄O₄ ⁺ [M+H]⁺理论值455.17138；实测值：455.17120。

实施例31b：

参照通用实验操作二合成得到化合物31b(3.4毫克，收率17.69％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ9.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,5.5Hz,3H),7.40– 7.25(m,1H),6.85(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.81–6.68(m,5H),6.22(t,J＝2.1Hz,2H),3.85(dd, J＝8.8,6.1Hz,2H),3.54(dd,J＝8.9,4.4Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₃N₅NaO₄ ⁺[M+Na]⁺理论值：492.16423；实测值：492.16479。

实施例32：

参照通用实验操作一合成得到化合物32(11毫克，收率23.99％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.39–7.35(m,2H),7.34–7.29(m,1H),7.19–7.13(m,2H),6.75–6.66(m,5H),6.27(t,J＝ 2.1Hz,2H),5.65(d,J＝2.3Hz,1H),5.11(s,2H),4.90–4.82(m,1H),3.82(dd,J＝9.1,6.2Hz, 2H),3.78(s,3H),3.67(dd,J＝9.2,4.9Hz,2H),3.64(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₇N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：459.20268；实测值：459.20270

实施例32a：

参照通用实验操作一合成得到化合物32a(6毫克，收率61.89％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ7.35–7.27(m,3H),7.26–7.21(m,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.73–6.65(m,5H),6.22(t,J ＝2.0Hz,2H),5.62(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.87–4.78(m,1H),3.80–3.75(m,2H),3.74 (s,3H),3.65–3.61(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₅N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：445.18703；实测值：445.18728。

实施例33：

参照通用实验操作一合成得到化合物33(23毫克，收率27.14％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃): δ8.44(d,J＝4.7Hz,1H),7.38–7.34(m,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.3Hz, 1H),6.72–6.67(m,5H),6.61(d,J＝4.7Hz,1H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),5.33(s,2H),4.87–4.81 (m,1H),3.83–3.78(m,2H),3.67–3.64(m,2H),3.61(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₄N₃O₄S⁺ [M+H]⁺理论值：462.14820；实测值：462.14835。

实施例33a：

参照通用实验操作一合成得到化合物33a(10毫克，收率68.76％)。¹H NMR(500MHz, CDCl₃/MeOH-d₄)δ8.46–8.37(m,1H),7.35–7.29(m,2H),7.25–7.19(m,1H),7.16–7.05(m, 1H),6.74–6.63(m,4H),6.63–6.52(m,2H),6.23–6.12(m,2H),5.26(s,2H),4.83–4.73(m, 1H),3.77–3.67(m,2H),3.62–3.54(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₄H₂₂N₃O₄S⁺[M+H]⁺理论值： 448.13255；实测值：448.13272。

实施例34：

参照通用实验操作二合成得到化合物34(40毫克，收率75.16％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.39(s,1H),8.30(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,14H),7.17(dd,J＝7.7, 1.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.77–6.64(m,8H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),4.82(t,J＝5.5Hz,1H), 3.86–3.78(m,2H),3.68–3.59(m,6H).质谱(质荷比)：C₂₇H₂₆N₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值： 484.19793；实测值：484.19885

实施例34a：

参照通用实验操作二合成得到化合物34a(25毫克，收率85.82％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ10.15(d,J＝2.6Hz,1H),9.72(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),9.55(ddd,J＝8.4,2.7,1.4Hz,1H), 8.96–8.89(m,1H),8.88–8.78(m,3H),8.52(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.30(t,J＝2.1Hz,2H), 8.28–8.20(m,3H),7.71(t,J＝2.1Hz,2H),6.39–6.27(m,1H),5.42–5.26(m,2H),5.05(dd,J ＝8.9,4.4Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₄N₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：470.18228；实测值：470.18253。

实施例34b：

参照通用实验操作二合成得到化合物34b(20毫克，收率76％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.48–7.22 (m,4H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(t,J＝2.1Hz,2H),6.76–6.59(m,3H),6.18(t,J＝2.2Hz, 2H),4.84–4.78(m,1H),3.80(dd,J＝8.7,6.1Hz,2H),3.50(dd,J＝8.9,4.4Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₆H₂₅N₆O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：485.2；实测值：485.2。

实施例35：

参照通用实验操作二合成得到化合物35(25毫克,收率18％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.35–7.03(m,7H),6.77–6.60(m,5H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),4.90– 4.79(m,1H),3.87–3.75(m,2H),3.71–3.64(m,4H),3.62(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₈N₃O₄ ⁺ [M+H]⁺理论值：482.20；实测值：482.20.

实施例35a：

参照通用实验操作二合成得到化合物35a(3.5毫克,收率25％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.35–7.04(m,7H),6.81–6.61(m,5H),6.30–6.17(m,2H),4.87– 4.78(m,1H),3.84–3.74(m,2H),3.70–3.60(m,4H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：468.19；实测值：468.20.

实施例36：

参照通用实验操作二合成得到化合物36(28毫克,收率66％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.84–8.28(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.23(m,9H),7.22–7.16(m,1H),7.07(d,J ＝16.4Hz,1H),6.91(d,J＝16.4Hz,1H),6.72–6.60(m,3H),4.80–4.69(m,1H),3.75–3.67(m, 2H),3.55–3.46(m,5H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₇N₂O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：463.20；实测值：463.20.

实施例36a：

参照通用实验操作二合成得到化合物36a(24毫克,收率90％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.89–8.40(m,2H),8.40–8.28(m,1H),7.74–7.61(m,1H),7.58–7.48(m,2H),7.46– 7.25(m,7H),7.12(t,J＝12.2Hz,2H),6.75(t,J＝9.1Hz,3H),4.82–4.76(m,1H),3.81–3.71 (m,2H),3.45–3.36(m,2H).

质谱(质荷比)：C₂₉H₂₅N₂O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：449.18597；实测值：449.20.

实施例36b：

参照通用实验操作二合成得到化合物36b(10毫克,收率59％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.62(s,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.43 –7.17(m,8H),7.03(d,J＝16.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.76–6.64(m,3H),4.83–4.73 (m,1H),3.79–3.68(m,2H),3.43–3.36(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₆N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：464.19687；实测值：464.20.

实施例37：

参照通用实验操作二合成得到化合物37(27毫克,收率56％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.56(d,J＝10.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.27(m,5H),7.23(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H), 7.21-7.15(m,3H),6.84(s,1H),6.70-6.62(m,3H),6.58(s,1H),4.73(t,J＝5.6Hz,1H),3.79-3.66 (m,2H),3.58-3.46(m,5H)。质谱(质荷比)：C₃₁H₂₄ClF₃N₃O₄ ^-[M-H]^-理论值：594.1；实测值： 594.2。

实施例37a：

参照通用实验操作二合成得到化合物37a(2.3毫克,收率34％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.24(m, 8H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.72-6.67(m,2H),4.80-4.76(m,1H),3.83- 3.70(m,2H),3.42(dd,J＝14.5,8.8Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₂ClF₃N₃O₄-[M-H]^-理论值： 580.1；实测值：580.2。

实施例38：

参照通用实验操作二合成得到化合物38(23毫克,收率55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14–7.89(m,2H),7.37–7.14(m,8H),7.12–7.03(m,1H),6.90–6.82(m,1H),6.71–6.61(m, 3H),4.81–4.70(m,1H),4.25(s,2H),3.83–3.63(m,2H),3.62–3.45(m,5H)。质谱(质荷比)： C₂₉H₂₇ClN₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：500.2；实测值：500.2.

实施例38a：

参照通用实验操作二合成得到化合物38a(16毫克,收率96％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ7.95–7.87(m,1H),7.87–7.79(m,1H),7.49–7.12(m,10H),6.81–6.66(m,3H),4.83– 4.75(m,1H),4.31(s,2H),3.84–3.69(m,2H),3.46–3.35(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₅ClN₃O₃ ⁺ [M+H]⁺理论值：486.2；实测值：486.1.

实施例38b：

参照通用实验操作二合成得到化合物38b(7.3毫克,收率85％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ7.96–7.79(m,1H),7.79–7.61(m,1H),7.43–7.18(m,7H),7.14–7.02(m,1H),7.02– 6.91(m,1H),6.91–6.82(m,1H),6.76–6.61(m,3H),4.82–4.70(m,1H),4.25(s,2H),3.88– 3.65(m,2H),3.48–3.27(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆ClN₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：501.2；实测值：501.1.

实施例39：

参照通用实验操作二合成得到化合物39(23毫克,收率63％)。)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.08–8.01(m,1H),8.01–7.92(m,1H),7.41–7.15(m,11H),7.10–7.02(m,1H),6.90–6.81 (m,1H),6.71–6.58(m,2H),4.77–4.68(m,1H),4.25(s,2H),3.73–3.66(m,2H),3.55–3.42 (m,5H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₈N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：466.2；实测值：466.2.

实施例39a：

参照通用实验操作二合成得到化合物39a(1.6毫克,收率32％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ7.92–7.81(m,1H),7.79–7.68(m,1H),7.38–7.14(m,9H),7.12–7.01(m,2H),6.73– 6.60(m,3H),4.76–4.66(m,1H),4.25(s,2H),3.73–3.66(m,2H),3.38–3.33(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：452.2；实测值：452.2.

实施例39b：

参照通用实验操作二合成得到化合物39b(2.2毫克,收率37％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ7.92–7.82(m,1H),7.77–7.66(m,1H),7.41–7.18(m,8H),7.16–7.09(m,1H),7.03– 6.95(m,1H),6.89–6.82(m,1H),6.74–6.60(m,3H),4.77–4.70(m,1H),4.25(s,2H),3.76– 3.67(m,2H),3.40–3.34(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₇N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：467.2；实测值：467.2.

实施例40：

参照通用实验操作二合成得到化合物40(65毫克,收率59％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.46–8.37(m,1H),8.37–8.29(m,1H),8.17–8.06(m,1H),7.44–7.06(m,10H),6.75–6.62 (m,3H),4.80–4.68(m,1H),3.77–3.61(m,4H),3.55–3.45(m,5H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₈N₃O₄ ⁺ [M+H]⁺理论值：494.2；实测值：494.2.。

实施例40a：

参照通用实验操作二合成得到化合物40a(5毫克,收率51％)。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄) δ8.76–8.63(m,1H),8.32–8.15(m,1H),8.14–8.02(m,1H),7.44–7.18(m,9H),7.15–7.07 (m,1H),6.76–6.62(m,3H),4.77–4.70(m,1H),3.76–3.65(m,2H),3.62(s,2H),3.39–3.33 (m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：480.2；实测值：480.2。

实施例40b：

参照通用实验操作二合成得到化合物40b(3.2毫克,收率46％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.75–8.63(m,1H),8.27–8.17(m,1H),8.13–8.03(m,1H),7.43–7.15(m,9H),6.88– 6.79(m,1H),6.72–6.59(m,3H),4.79–4.69(m,1H),3.75–3.66(m,2H),3.59(s,2H),3.40– 3.31(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₇N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：495.2；实测值：495.2.

实施例40c：

得到化合物40c(7.3毫克,收率44％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49–8.41(m,1H),8.30 (d,J＝4.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.93–7.84(m,1H),7.42–7.21(m,6H),7.16–7.08 (m,2H),7.08–7.01(m,1H),6.71–6.55(m,3H),5.17–5.06(m,1H),4.79–4.67(m,1H),3.76 –3.67(m,2H),3.62(s,2H),3.51–3.44(m,2H),2.57(d,J＝4.9Hz,3H)。质谱(质荷比)： C₃₀H₂₉N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：493.2；实测值：493.1.

实施例41：

参照通用实验操作二合成得到化合物41(50毫克,收率48.31％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.15–8.04(m,1H),7.36–7.30(m,4H), 7.27–7.19(m,4H),6.89–6.81(m,1H),6.73–6.62(m,3H),4.78–4.71(m,1H),3.83–3.75(m, 1H),3.74–3.65(m,1H),3.59(s,3H),3.58–3.53(m,1H),3.52–3.44(m,1H)。质谱(质荷比)： C₂₉H₂₆ClN₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：529.16371；实测值：529.16412

实施例41a：

参照通用实验操作二合成得到化合物41a(3毫克，收率30.82％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.64–8.58(m,1H),8.19(d,J＝3.6Hz,1H),8.04–7.98(m,1H),7.40–7.30(m,7H),7.29 –7.24(m,1H),7.17–7.13(m,1H),6.79–6.75(m,1H),6.74–6.69(m,2H),4.82–4.79(m,1H), 3.83–3.72(m,2H),3.48–3.41(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₄ClN₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值： 515.14806；实测值：515.14850。

实施例41b：

参照通用实验操作二合成得到化合物41b(11毫克，收率42.49％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(dd,J＝4.8,1.1Hz,1H),8.02–7.95(m,1H),7.40–7.26(m, 8H),6.89–6.84(m,1H),6.76–6.71(m,1H),6.71–6.66(m,2H),4.82–4.76(m,1H),3.86–3.71 (m,2H),3.49–3.36(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₅ClN₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：530.15896；实测值：530.15936。

实施例42：

参照通用实验操作二合成得到化合物42(50毫克,收率47.32％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.85–8.76(m,1H),8.42–8.33(m,1H),8.25–8.16(m,1H),7.66–7.41(m,9H),7.35– 7.23(m,1H),7.03–6.93(m,1H),6.92–6.84(m,2H),5.00–4.91(m,1H),3.99–3.91(m,2H), 3.68(s,3H),3.64–3.57(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₇N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：495.20268；实测值：495.20291。

实施例42a：

参照通用实验操作二合成得到化合物42a(4.2毫克，收率36.02％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.01–7.97(m,1H),7.38–7.31(m, 4H),7.31–7.26(m,5H),7.11(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.75–6.71(m,1H),6.69–6.64(m,2H), 4.76–4.71(m,1H),3.73–3.69(m,2H),3.39–3.36(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₅N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：481.18703；实测值：481.18729。

实施例42b：

参照通用实验操作二合成得到化合物42b(7.5毫克，收率35.09％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.22–8.16(m,1H),8.04–7.96(m,1H),7.41–7.34(m,6H),7.33 –7.28(m,3H),6.88(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.75–6.71(m,1H),6.71–6.66(m,2H),4.81–4.73 (m,1H),3.79–3.71(m,2H),3.42–3.38(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆N₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：496.19793；实测值：496.19809。

实施例42c：

参照通用实验操作二合成得到化合物42c(20毫克，收率64.91％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃): δ8.54(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J＝4.7,1.1Hz,1H),8.15–8.09(m,1H),7.72(s, 1H),7.36–7.18(m,7H),7.02(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.78–6.72(m,2H),6.61(dd,J＝8.3,0.8 Hz,1H),6.46–6.39(m,2H),5.42(q,J＝4.8Hz,1H),4.67–4.60(m,1H),3.66–3.59(m,2H), 3.38–3.32(m,2H),2.59(d,J＝4.9Hz,3H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₈N₅O₃ ⁺[M+H]⁺理论值： 494.21867；实测值：494.21881。

实施例43：

参照通用实验操作二合成得到化合物43(60毫克,收率56％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.49–8.39(m,1H),8.36–8.29(m,1H),8.18–7.98(m,1H),7.49–7.40(m,1H),7.39–7.20(m, 6H),7.17–7.11(m,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.70–6.62(m,1H),5.15–5.05(m,1H),4.44 –4.32(m,2H),3.99–3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.72(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₄H₂₄N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：418.2；实测值：418.1.

实施例43a：

参照通用实验操作二合成得到化合物43a(30毫克,收率68％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.78–8.67(m,1H),8.30–8.20(m,1H),8.16–8.07(m,1H),7.45–7.22(m,5H),7.17– 7.08(m,1H),6.91–6.80(m,2H),6.79–6.69(m,1H),5.19–5.07(m,1H),4.40–4.31(m,2H), 3.90–3.79(m,2H),3.67(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₃H₂₂N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：404.2；实测值：404.1.

实施例43b：

参照通用实验操作二合成得到化合物43b(2.3毫克,收率27％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.77–8.66(m,1H),8.28–8.19(m,1H),8.15–8.04(m,1H),7.43–7.19(m,4H),7.11– 7.02(m,1H),6.89–6.79(m,3H),6.71–6.61(m,1H),5.17–5.10(m,1H),4.57(s,1H),4.40– 4.29(m,2H),3.90–3.77(m,2H),3.66(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₃H₂₃N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值： 419.2；实测值：419.1.

实施例43c：

参照通用实验操作二合成得到化合物43c(10.5毫克,收率6.8％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.73(s,1H),8.24(d,J＝4.2Hz,1H),8.15–8.06(m,1H),7.41–7.32(m,1H),7.29(d,J＝ 8.7Hz,2H),7.22–7.13(m,2H),6.88–6.78(m,2H),6.77–6.68(m,1H),6.54–6.45(m,2H), 5.12–5.03(m,1H),4.33–4.21(m,2H),3.81–3.72(m,2H),3.65(s,2H)。质谱(质荷比)： C₂₂H₂₂N₃O₂ ⁺[M+H]⁺理论值：360.2；实测值：360.0.

实施例44：

参照通用实验操作二合成得到化合物44(15毫克,收率36％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.64–8.53(m,1H),8.41–8.33(m,1H),8.33–8.22(m,1H),8.14–8.03(m,1H),7.70–7.56(m, 2H),7.32–6.99(m,8H),6.70–6.62(m,1H),6.62–6.56(m,2H),6.56–6.48(m,1H),4.71–4.59 (m,1H),3.75–3.61(m,2H),3.59(s,2H),3.55–3.39(m,5H)。质谱(质荷比)：C₃₂H₂₉N₄O₄ ⁺ [M+H]⁺理论值：533.2；实测值：533.2

实施例44a：

参照通用实验操作二合成得到化合物44a(3毫克,收率25％)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄) δ8.73–8.64(m,1H),8.27–8.20(m,1H),8.12–8.04(m,1H),7.55–7.46(m,1H),7.42–7.30 (m,2H),7.27–7.13(m,4H),7.06–6.96(m,2H),6.73–6.52(m,3H),6.48–6.38(m,1H),4.73 –4.66(m,1H),3.76–3.62(m,2H),3.60(s,2H),3.39–3.34(m,2H)。质谱(质荷比)：C₃₁H₂₇N₄O₄ ⁺ [M+H]⁺理论值：519.2；实测值：519.2.

实施例45：

参照通用实验操作二合成得到化合物45(0毫克，收率75.86％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.60–8.54(m,2H),7.75–7.69(m,1H),7.38–7.26(m,9H),7.20(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.07 –7.03(br,1H),6.68–6.64(m,1H),6.61–6.55(m,2H),4.73–4.64(m,1H),3.70–3.64(m,4H), 3.51(s,3H),3.49–3.45(m,2H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₈N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：494.20743；实测值：494.20764。

实施例45a：

参照通用实验操作二合成得到化合物45a(30毫克，收率77.19％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.84(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.46– 7.37(m,3H),7.37–7.25(m,6H),7.11(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H), 6.68–6.60(m,2H),4.74–4.70(m,1H),3.73–3.67(m,4H),3.38–3.34(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：480.19178；实测值：480.19202。

实施例45b：

参照通用实验操作二合成得到化合物45b(8.1毫克，收率47.39％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.57–8.49(m,1H),8.49–8.41(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.46–7.27(m,9H),6.91– 6.85(m,1H),6.75–6.70(m,1H),6.70–6.63(m,2H),4.79–4.72(m,1H),3.79–3.70(m,4H), 3.41–3.37(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₇N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：495.20268；实测值：495.20288 实施例45c：

参照通用实验操作二合成得到化合物45c(10.3毫克,收率50％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.51(s,1H),8.44(d,J＝4.1Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.46–7.22 (m,9H),6.85(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.71–6.61(m,3H),4.77–4.69(m,1H),3.78–3.67(m, 4H),3.41–3.33(m,2H),2.52(d,J＝3.9Hz,3H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₉N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：493.2；实测值：493.0.

实施例45d：

参照通用实验操作二合成得到化合物45d(7.3毫克,收率34％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.44(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.84(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.47– 7.23(m,9H),6.85(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.74–6.68(m,1H),6.68–6.62(m,2H),4.78–4.70 (m,1H),3.79–3.73(m,2H),3.71(s,2H),3.42–3.37(m,2H),3.28(s,3H)。质谱(质荷比)： C₃₀H₂₉N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：509.2；实测值：509.2.

实施例45e：

参照通用实验操作二合成得到化合物45e(9.2毫克,收率50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.63–8.46(m,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.20(m,10H),7.19–7.09(m,1H),6.94– 6.85(m,1H),6.66–6.54(m,3H),4.81–4.71(m,1H),3.92–3.79(m,2H),3.67(s,2H),3.57– 3.46(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆N₃O₂ ⁺[M+H]⁺理论值：436.2；实测值：436.1.

实施例46：

参照通用实验操作二合成得到化合物46(41毫克，收率59％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ9.07(s,1H),8.72(s,1H),8.37(s,1H),8.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.94(dt,J＝11.7,2.3Hz,1H), 7.37–7.29(m,3H),7.01(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),6.74–6.69(m, 4H),6.14(t,J＝2.1Hz,2H),4.93–4.79(m,1H),3.81(dd,J＝8.7,6.3Hz,2H),3.48(s,3H),3.45 (dd,J＝9.0,4.1Hz,2H)ppm。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₄FN₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：502.2；实测值： 502.1。

实施例46a：

参照通用实验操作二合成得到化合物46a(11毫克，收率79％)。¹H NMR(500MHz,DMSO- d₆)δ10.06(s,1H),9.58(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝11.8Hz,1H),7.33(d,J＝ 8.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(t,J＝1.9Hz,2H),6.67(d,J＝ 8.9Hz,2H),6.59(d,J＝6.5Hz,1H),6.05(s,2H),4.83(s,1H),3.71(t,J＝7.1Hz,2H),3.37(d,J ＝6.8Hz,2H)ppm；质谱(质荷比)：C₂₆H₂₂FN₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：488.17286；实测值： 488.17319。

实施例47：

参照通用实验操作二合成得到化合物47(54毫克，收率78％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.34(dd,J＝15.3,8.5Hz,3H), 7.01(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.73(t,J＝2.1Hz,2H),6.69(d,J＝ 9.0Hz,2H),6.14(t,J＝2.1Hz,2H),4.93–4.79(m,1H),3.81(dd,J＝8.8,6.3Hz,2H),3.48(s, 3H),3.45(dd,J＝8.9,4.2Hz,2H),2.26(s,3H)ppm；质谱(质荷比)：C₂₈H₂₇N₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：498.2；实测值：498.1。

实施例47a：

参照通用实验操作二合成得到化合物47a(11毫克，收率75％)。¹H NMR(500MHz,DMSO- d₆)δ9.56(s,1H),9.40(s,1H),8.41(s,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H), 7.21(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(t,J＝2.0Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H), 6.57(d,J＝7.7Hz,1H),6.06(s,2H),4.83(d,J＝4.6Hz,1H),3.69(t,J＝7.3Hz,2H),3.38(d,J＝ 11.6Hz,2H),2.25(s,3H)ppm；质谱(质荷比)：C₂₇H₂₅N₅O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：484.19793；实测值：484.19809。

实施例48：

参照通用实验操作二合成得到化合物48(1.3毫克,收率2％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.66–8.44(m,2H),7.78–7.68(m,1H),7.40–7.06(m,9H),6.73–6.55(m,3H),4.79–4.67(m, 1H),3.83–3.60(m,4H),3.51(d,J＝47.9Hz,5H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₇ClN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：528.2；实测值：528.1.

实施例48a：

参照通用实验操作二合成得到化合物48a(2毫克,收率20％)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄) δ8.57–8.48(m,1H),8.48–8.40(m,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.26(m,7H),7.26– 7.19(m,1H),7.19–7.11(m,1H),6.80–6.72(m,1H),6.72–6.65(m,2H),4.81–4.74(m,1H), 3.85–3.68(m,4H),3.47–3.34(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₅ClN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：514.2；实测值：514.1.

实施例49：

参照通用实验操作二合成得到化合物49(6.6毫克,收率13％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.64–8.44(m,2H),7.81–7.70(m,1H),7.53–7.19(m,6H),7.17–7.06(m,1H),6.81–6.70(m, 2H),6.68–6.61(m,1H),5.09–5.00(m,1H),4.38–4.28(m,2H),3.97–3.84(m,5H),3.70(s, 2H)。质谱(质荷比)：C₂₄H₂₄N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：418.2；实测值：418.1.

实施例49a：

参照通用实验操作二合成得到化合物49a(3.2毫克,收率66％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.53(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.52–7.35(m,4H),7.28(t,J ＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),6.88–6.79(m,2H),6.78–6.69(m,1H),5.15–5.07(m,1H),4.39– 4.28(m,2H),3.87–3.80(m,2H),3.73(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₃H₂₂N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值： 404.2；实测值：404.1.

实施例50：

参照通用实验操作二合成得到化合物50(80毫克，收率57.04％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.61(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.01(ddd,J＝8.4,2.6,1.4Hz,1H), 7.43–7.35(m,4H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H),6.91–6.81(m,2H), 6.76(ddd,J＝8.1,2.6,1.1Hz,1H),5.13(ddd,J＝6.1,4.1,1.9Hz,1H),4.40–4.29(m,2H),3.92 –3.78(m,6H)。质谱(质荷比)：C₂₃H₂₃N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：419.17138实测值：419.17139

实施例50a：

参照通用实验操作二合成得到化合物50a(17毫克，收率70.36％)。¹H NMR(400MHz,DMSO- d₆)δ9.62(s,1H),9.45(s,1H),8.65(s,1H),8.25–8.05(m,1H),8.01–7.86(m,1H),7.43(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.34–7.22(m,3H),7.04(s,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝7.0Hz,1H), 5.12(h,J＝4.3Hz,1H),4.34(dd,J＝8.4,6.1Hz,2H),3.80(dd,J＝8.4,4.0Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₂H₂₁N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：405.15573；实测值：405.15573

实施例51：

参照通用实验操作二合成得到化合物51(55毫克，收率75.31％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.61–8.54(m,2H),7.76–7.69(m,1H),7.35–7.30(m,3H),7.29–7.27(m,1H),7.14(dd,J＝ 7.6,1.1Hz,1H),7.01(br,1H),6.69(t,J＝2.1Hz,2H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝9.0 Hz,2H),6.24(t,J＝2.1Hz,2H),4.82–4.75(m,1H),3.80–3.74(m,2H),3.70(s,2H),3.65–3.57 (m,5H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₇N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：483.20268；实测值：483.20282。

实施例51a：

参照通用实验操作二合成得到化合物51a(15毫克，收率61.80％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.48–7.41(m, 3H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.74– 6.66(m,4H),6.20(t,J＝2.1Hz,2H),4.82–4.79(m,1H),3.86–3.78(m,2H),3.74(s,2H),3.57 –3.51(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₂₅N₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：469.18703；实测值：469.18716。

实施例52：

参照通用实验操作二合成得到化合物52(65毫克，收率82.55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.61(m,2H),8.03(t,J＝9.0Hz,1H),7.81–7.69(m,1H),7.39–7.29(m,2H),7.20(br,1H), 7.19–7.15(m,1H),6.75–6.66(m,3H),6.52–6.47(m,1H),6.46–6.42(m,1H),6.26(t,J＝2.0 Hz,2H),4.83–4.75(m,1H),3.83–3.77(m,2H),3.76(s,2H),3.66–3.59(m,5H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₆FN₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：501.19326；实测值：501.19354

实施例52a：

参照通用实验操作二合成得到化合物52a(20毫克，收率51.44％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.56(s,1H),8.47(d,J＝4.3Hz,1H),7.94–7.84(m,1H),7.63–7.53(m,1H),7.46(dd,J＝ 7.8,4.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,1.2Hz, 1H),6.72(t,J＝2.1Hz,2H),6.63(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),6.58–6.52(m,1H),6.20(t,J＝2.1 Hz,2H),5.09–5.01(m,1H),3.88–3.79(m,4H),3.55–3.49(m,2H)。质谱(质荷比)： C₂₇H₂₄FN₄O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：487.17761；实测值：487.17767。

实施例53：

参照通用实验操作二合成得到化合物53(90毫克,收率65.15％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.61–8.53(m,2H),7.78–7.67(m,1H),7.40–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.15(t,J＝ 7.9Hz,1H),7.09(br,1H),6.78–6.74(m,2H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.05–4.93(m,1H),4.37 –4.29(m,2H),3.92–3.85(m,5H),3.71(s,2H),2.34(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₆N₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：432.19178；实测值：432.19177。

实施例53a：

参照通用实验操作二合成得到化合物53a(12毫克，收率72.96％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.50–8.42(m,1H),7.92–7.86(m,1H),7.52–7.42(m,3H),7.31 –7.26(m,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),6.83–6.77(m,1H),5.08–5.05(m, 1H),4.43–4.35(m,2H),3.89–3.82(m,2H),3.76(s,2H),2.36(s,3H)。质谱(质荷比)： C₂₄H₂₂N₃O₄ ^-[M-H]^-理论值：416.16158；实测值：416.16177

实施例54：

参照通用实验操作二合成得到化合物54(45毫克,收率73.64％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.62–8.54(m,2H),7.99(t,J＝9.0Hz,1H),7.75–7.68(m,1H),7.38–7.26(m,7H),7.21(d,J ＝6.7Hz,1H),7.13(br,1H),6.70–6.62(m,1H),6.43(dd,J＝12.2,2.7Hz,1H),6.40–6.34(m, 1H),4.69–4.64(m,1H),3.73(s,2H),3.70–3.63(m,2H),3.51(s,3H),3.47–3.42(m,2H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₇FN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：512.19801；实测值：512.19824。

实施例54a：

参照通用实验操作二合成得到化合物54a(6毫克，收率41.13％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.87–7.83(m,1H),7.53(t,J＝8.9 Hz,1H),7.45–7.40(m,1H),7.37–7.26(m,6H),7.14–7.08(m,1H),6.77–6.71(m,1H),6.57 (dd,J＝12.1,2.7Hz,1H),6.53–6.46(m,1H),4.76–4.75(m,1H),3.77(s,2H),3.72(dd,J＝8.9, 6.2Hz,2H),3.38–3.35(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₅FN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：498.18236；实测值：498.18250。

实施例55：

参照通用实验操作二合成得到化合物55(80毫克,收率73.64％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.57(d,J＝2.7Hz,2H),7.77–7.71(m,1H),7.41–7.36(m,2H),7.34–7.29(m,2H),7.20– 7.11(m,2H),6.76–6.72(m,2H),6.66(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),5.00–4.95(m,1H),4.57–4.49 (m,2H),4.05–4.01(m,2H),3.91(s,3H),3.70(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₄H₂₃ClN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：452.13716；实测值：452.13699。

实施例55a：

参照通用实验操作二合成得到化合物55a(11毫克，收率70.95％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.46(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.91–7.86(m,1H),7.50–7.43(m, 3H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.87–6.81(m,2H),6.78(dd,J＝8.2, 1.3Hz,1H),5.06–5.03(m,1H),4.56–4.52(m,2H),4.02–3.96(m,2H),3.74(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₃H₂₁ClN₃O₄ ⁺[M+H]⁺理论值：438.1；实测值：438.0。

实施例56：

参照通用实验操作二合成得到化合物56(12毫克，收率26.49％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ7.59(s,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.19–6.94(m,5H),6.70(t,J＝2.1Hz,2H),6.69–6.65 (m,3H),6.24(t,J＝2.1Hz,2H),5.03(s,2H),4.85–4.77(m,1H),3.79(dd,J＝9.1,6.2Hz,2H), 3.64(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),3.61(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₅H₂₅N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：429.2；实测值：429.2.

实施例56a：

参照通用实验操作二合成得到化合物56a(2毫克，收率20.68％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ7.96(s,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.23–7.19(m,2H),7.19–7.16(m,1H),7.10–7.06 (m,1H),7.00–6.95(m,1H),6.76–6.71(m,4H),6.69–6.66(m,1H),6.15(t,J＝2.0Hz,2H), 5.17(s,2H),4.87–4.85(m,1H),3.82–3.76(m,2H),3.49(dd,J＝8.9,4.4Hz,2H)。质谱(质荷比)：C₂₄H₂₃N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：415.2；实测值：415.2。

实施例57：

参照通用实验操作三合成得到化合物57(120毫克，收率71.0％)。¹H NMR(400MHz,MeOD) δ8.60(s,1H),8.24–8.15(m,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.72(dd,J＝7.8,3.5Hz,2H),7.46(t, J＝7.8Hz,1H),7.42–7.31(m,4H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.96 (s,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),4.12–4.02(m,2H),3.92–3.83(m,2H),3.58(s,3H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₆N₃O₅ ⁺[M+H]⁺理论值：508.19；实测值：508.20.

实施例58：

参照通用实验操作三合成得到化合物58(50毫克，收率52.80％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.01(ddd,J＝8.4,2.6,1.4Hz,1H), 7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.48–7.41(m,4H),7.39–7.35(m,3H),7.34–7.30(m,2H),7.09–7.04 (m,2H),3.55(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₂N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：448.16557；实测值： 448.16568。

实施例58a：

参照通用实验操作三合成得到化合物58a(1.4毫克，收率14.45％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.62–8.56(m,1H),8.22–8.16(m,1H),8.05–7.99(m,1H),7.75–7.62(m,3H),7.43– 7.36(m,8H),7.10–7.06(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₁₈N₃O₃ ^-[M-H]^-理论值：432.13537；实测值：432.13550。

实施例58b：

参照通用实验操作三合成得到化合物58b(3.7毫克，收率43.94％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.61(s,1H),8.19(d,J＝4.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.47– 7.36(m,10H),7.12–7.05(m,2H)。质谱(质荷比)：C₂₇H₁₉N₄O₃-[M-H]^-理论值：447.14626；实测值：447.14661。

实施例59：

参照通用实验操作三合成得到化合物59(40毫克，收率41.15％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.99(ddd,J＝8.4,2.6,1.4Hz,1H), 7.71(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,0.5Hz,1H),7.44– 7.39(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.32–7.27(m,3H),7.01–6.95(m,3H),6.52(dd,J＝3.1,0.9 Hz,1H),3.49(s,3H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₃N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：487.17647；实测值： 487.17667。

实施例59a：

参照通用实验操作三合成得到化合物59a(5.5毫克，收率80.90％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄):δ8.63–8.58(m,1H),8.21–8.17(m,1H),8.05–7.99(m,1H),7.67–7.59(m,3H),7.53– 7.49(m,1H),7.42–7.28(m,6H),7.01–6.98(m,2H),6.53–6.50(m,1H)。质谱(质荷比)： C₂₉H₂₁N₄O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：473.16082；实测值：473.16101。

实施例60：

参照通用实验操作三合成得到化合物60(55毫克，收率48.51％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.10(ddd,J＝8.4,2.5,1.5Hz,1H), 7.77–7.72(m,2H),7.48–7.36(m,5H),7.33–7.29(m,2H),7.28–7.24(m,2H),7.13–7.08(m, 2H),3.69(s,2H),3.54(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₃N₂O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：447.17032；实测值：447.17050。

实施例60a：

参照通用实验操作三合成得到化合物60a(7.1毫克，收率81.45％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.30–8.24(m,1H),8.16–8.09(m,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.0Hz, 1H),7.73(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.49–7.36(m,7H),7.32–7.24(m,2H),7.16–7.09(m,2H), 3.72(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₁N₂O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：433.15467；实测值：433.15485。

实施例60b：

参照通用实验操作三合成得到化合物60b(4毫克，收率15.84％)。¹H NMR(400MHz,MeOH- d₄)δ8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.30–8.25(m,1H),8.15–8.09(m,1H),7.75–7.68(m,1H),7.50 –7.38(m,8H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),3.72(s,2H)。质谱(质荷比)： C₂₈H₂₀N₃O₃ ^-[M-H]^-理论值：446.15102；实测值：446.15088。

实施例61：

参照通用实验操作三合成得到化合物61(65毫克，收率61.43％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.74–8.64(m,1H),8.29–8.21(m,1H),8.13–8.04(m,1H),7.75–7.70(m,1H),7.67(dd, J＝7.8,1.3Hz,1H),7.61–7.57(m,1H),7.45–7.41(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.29(d,J＝3.1 Hz,1H),7.21–7.16(m,2H),7.04–7.00(m,2H),6.97(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.50(dd,J＝3.1, 0.9Hz,1H),3.66(s,2H),3.49(s,3H)。质谱(质荷比)：C₃₁H₂₄N₃O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：486.18122；实测值：486.18149。

实施例61a：

参照通用实验操作三合成得到化合物61a(15毫克，收率38.62％)。¹H NMR(500MHz,MeOH- d₄)δ8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.11–8.04(m,1H),7.72–7.66(m, 2H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.47–7.44(m,1H),7.43–7.35(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.21 –7.16(m,2H),7.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.03–6.98(m,2H),6.49(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H), 3.66(s,2H)。质谱(质荷比)：C₃₀H₂₀N₃O₃-[M-H]^-理论值：470.15102；实测值：470.15100。

实施例62：

参照通用实验操作三合成得到化合物62(60毫克，收率52.92％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.59–8.56(m,1H),8.54(s,1H),7.79(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.44–7.29 (m,10H),7.10–7.03(m,2H),3.70(s,2H),3.58(s,3H)。质谱(质荷比)：C₂₉H₂₃N₂O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：447.17032；实测值：447.17038。

实施例62a：

参照通用实验操作三合成得到化合物62a(45毫克，收率84.47％)。¹H NMR(500MHz,DMSO- d₆)δ10.37(s,1H),8.49(d,J＝1.4Hz,1H),8.44(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.76–7.66(m,3H), 7.59–7.28(m,9H),7.12–7.04(m,2H),3.69(s,2H)。质谱(质荷比)：C₂₈H₂₁N₂O₃ ⁺[M+H]⁺理论值：433.15467；实测值：433.15475。

实施例63：

参照通用实验操作三合成得到化合物63(68毫克，收率71.38％)。¹H NMR(400MHz,DMSO) δ9.49(s,1H),9.06(s,1H),8.97(s,1H),8.45(d,J＝152.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.75 (dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz, 2H),7.34(dt,J＝16.0,7.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),3.53(s,3H)ppm.质谱(质荷比)： C₂₈H₂₁O₄N₃ ⁺[M+H]⁺理论值：464.2；实测值：464.2。

实施例64：C666-1细胞活力测定

为了评估本发明的小分子化合物对EBNA1在细胞水平的抑制效应，进行了细胞毒性实验检测。本发明的小分子化合物可以选择性杀伤EB病毒阳性的细胞系(C666-1细胞)，明显优于对EB病毒阴性的细胞系(HONE1细胞和HK1细胞)。

如本发明背景介绍所述，鼻咽癌是一种与EB病毒潜伏性感染高度相关的疾病。潜伏状态下的EB病毒仅表达有限的蛋白以维持其基因组的复制，其中EBNA1蛋白就是其中必不可少的功能性蛋白。研究证实，对EBNA1的抑制可以降低其增殖或杀死对应的鼻咽癌细胞。因此选择EB病毒阳性的鼻咽癌肿瘤细胞(C666-1细胞)进行实验，可以验证本发明小分子化合物的作用。

在测试时，将100微升不同细胞系接种于透明96孔板，C666-1每孔接种5×10³个细胞。细胞在37℃5％二氧化碳培养箱中培养24小时后，将10微升浓度范围为1毫摩尔/ 升至7.8微摩尔/升的化合物加到每个孔(8个点，2倍稀释，终浓度为100-0.78微摩尔/ 升)，在37℃二氧化碳培养箱中处理72小时。使用氧化还原指示剂刃天青(Resazurin)来评估细胞活力。在每孔加10微升600微摩尔/升的Resazurin，在37℃孵育3小时后，使用Tecan酶标仪，检测560纳米波长激发590纳米波长发射的荧光信号，使用软件拟合抑制曲线并计算半最大效应浓度(EC₅₀)。通过比较EB病毒阳性和EB病毒阴性细胞系的EC₅₀，评估化合物活性的选择性。

EC₅₀：<1uM++++；1-10uM+++；10–50uM++；>50uM+

上表数据说明本发明化合物可以有效抑制C666-1细胞的增殖活力，呈剂量依赖关系。

尽管所述技术已经结合具体的示例性实施方案进行描述，应理解的是如所要求的本发明不应被过度限制在这样的具体实施方案中。实际上，对本领域技术人员显而易见的在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以设计出本发明的其他实施方式和变型。所附权利要求旨在被解释为包括所有这样的实施方式和等同变型。

Claims

1.通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：

其中：

R¹选自-H、-COOH、-C(＝O)-O-R^1a、-C(＝O)-NHR^1b、-C(＝O)-NR^1bR^1c；

其中，

或，R^1b选自：羟基、C1-C4烷氧基；

R²选自以下基团：

L¹选自以下基团：

乙炔基；

其中圆点

表示L¹与通式(I)的化合物右侧A环相连的连接点；

其中星号*表示L¹与通式(I)的化合物左侧B环相连的连接点；

L²选自以下基团：

·-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-NH-(CH₂)_p-*、·-NH-C(＝O)-NH-*、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH-、-(CH₂)_n-、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；

其中圆点·表示L²与通式(I)的化合物右侧B环相连的连接点；

其中星号*表示L²与通式(I)的化合物左侧R³相连的连接点；

p和q分别独立地为0或1或2；

n为1或2或3；

R³选自：任选取代的芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

R⁴选自：氢、卤素、任选取代的C1-C4直链烷基、任选取代的C3-C4支链烷基、任选取代的卤代C1-C4直链烷基、任选取代的卤代C3-C4支链烷基、羟基。

2.根据权利要求1所述的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：

当L²选自-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-时，

R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

或当L²选自-(CH₂)_q-NH-(CH₂)_p-、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH-时，

R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：吡啶基；

或当L²选自-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*时，

R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：吡啶基；

或当L²选自-(CH₂)_n-时，

R³选自芳基、芳杂基；

所述芳基选自：苯基；

所述杂芳基选自：吡啶基、咪唑基。

3.根据权利要求1所述的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：

当L¹选自氧基-氮杂环丁烷基时，

L²选自：-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-、-(CH₂)_q-NH-(CH₂)_p-、-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、-CH＝CH-、-(CH₂)_n-、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；

R³选自：苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、氰基苯基、三氟甲基苯基、氟代吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基吡唑基。

4.根据权利要求1所述的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：

当L¹选自乙炔基时，

R²选自：任选取代的吲哚基、任选取代的苯基；

L²选自：-(CH₂)_q-O-(CH₂)_p-、-NH-C(＝O)-NH-、·-N(CH₃)-C(＝O)-NH-*、·-NH-C(＝O)-(CH₂)_p-*、·-(CH₂)_q-C(＝O)-NH-*；

R³选自：吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基。

5.权利要求1所述的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其化合物选自：

3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸乙酯、N-羟基-3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、N-甲基-3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、N,N-二甲基-3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、(3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、3-((4-((1-(2-(1H-吡咯-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧基)吡啶、3-(3-(4-((4-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((4-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((5-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((5-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((6-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((6-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-4-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-4-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((喹啉-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((喹啉-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、N-羟基-2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡嗪-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡嗪-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((嘧啶-5-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((嘧啶-5-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-((嘧啶-5-氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(3-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(2-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(2-甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、3'-氯-6-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3-(3-(3-氯-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-氯-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(3-氟-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-氟-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(3-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、6-((3-羟基-4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、(E)-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、(E)-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、(E)-N-羟基-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((噻吩-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吡咯-1-基)-3-(3-(4-((噻吩-2-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(烟酰胺基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(烟酰胺基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-(4-((1-(3-(羟基氨基甲酰基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯基)氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)烟酰胺、3-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((异噻唑-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((异噻唑-3-基氧基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺、3-(3-(4-(2-氧代-2-(苯氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-氧代-2-(苯氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、(E)-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、(E)-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、(E)-N-羟基-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酰胺、3'-氯-6-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-氯-6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-氯-N-羟基-6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺、6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、N-甲基-6-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、3'-氯-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-氯-N-羟基-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺、6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、N-甲基-6-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸、N-羟基-3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酰胺、2-(4-((1-苯基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺、2-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-(4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰酰胺基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰酰胺)苯氧基)氮杂环丁-1-基)-[1,1‘-联苯]-2-甲酰胺、N-甲基-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、N-甲氧基-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺、N-(4-((1-([1,1'-联苯基]-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺、3-(3-(4-(3-(5-氟吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(5-氟吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(5-甲基吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(5-甲基吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3'-氯-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、3'-氯-6-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、2-甲基-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-甲基-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、6-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-(3-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、2-氯-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯、2-氯-3-(3-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸、3-(3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯、3-(3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸、3'-(2-羟基乙氧基)-6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酰胺、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯甲酸、6-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、N-羟基-6-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酰胺、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯、2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)苯基)乙炔基)苯甲酸、6-((4-(2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯、6-((4-(2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸、3'-羟基-6-((4-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯。

6.药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任何一项的通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，和/或药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

7.一种治疗和/或预防由EBNA1活性引起的疾病或障碍的方法，所述方法包括给与对象施用有效量的根据权利要求1至5中的至少一种化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，或给与对象施用有效量的根据权利要求6中的至少一种药物组合物。

8.一种治疗和/或预防鼻咽癌的方法，所述方法包括给与对象施用有效量的根据权利要求1至5中的至少一种化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，或给与对象施用有效量的根据权利要求6中的至少一种药物组合物。

9.权利要求7所述的方法，其中所述由EBNA1活性引起的疾病或障碍是癌症、传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎。

10.权利要求9所述的方法，其中所述癌症是鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、X-连锁性淋巴组织增生性疾病、移植后淋巴增殖性疾病、或霍奇金淋巴瘤。