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CN116135847A - 一种构建含手性季碳中心环状β-酮酸酯类化合物的方法 - Google Patents

一种构建含手性季碳中心环状β-酮酸酯类化合物的方法 Download PDF

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CN116135847A
CN116135847A CN202111359283.5A CN202111359283A CN116135847A CN 116135847 A CN116135847 A CN 116135847A CN 202111359283 A CN202111359283 A CN 202111359283A CN 116135847 A CN116135847 A CN 116135847A
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carbon
ester compound
reaction
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CN202111359283.5A
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胡向平
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Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
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Abstract

本发明提供一种Cu‑催化不对称脱羧炔丙基化构建含手性季碳立体中心环状β‑酮酸酯类化合物的方法，所述方法包括以铜催化剂催化炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物进行分子内脱羧炔丙基取代反应来制备含有全碳季碳立体中心环状β‑酮酸酯类化合物。本发明的方法操作简单、反应条件温和、收率高，而且具有高的对映选择性。

Description

一种构建含手性季碳中心环状β-酮酸酯类化合物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种通过Cu-催化不对称脱羧炔丙基化策略来构建含手性季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物的方法。
背景技术
手性全碳季碳立体中心广泛存在于天然产物、药物中，但其合成一直是有机合成中的难点，因此发展简洁、高效的合成新策略实现手性全碳季碳立体中心的高立体选择性构建是有机合成领域长期孜孜以求的目标。在过去十多年里，Cu-催化的不对称炔丙基取代取得了重要进展，许多亲核试剂和炔丙基底物已成功应用于这一反应中[(a)Ljungdahl,N.；Kann,N.Transition-Metal-Catalyzed Propargylic Substitution.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,642-644.(b)Miyake,Y.；Uemura,S.；Nishibayashi,Y.CatalyticPropargylic Substitution Reactions.ChemCatChem 2009,1,342-356.(c)Detz,R.J.；Hiemstra,H.；van Maarseveen,J.H.Catalyzed Propargylic Substitution.Eur.J.Org.Chem.2009,6263-6276.(d)Ding,C.-H.；Hou,X.-L.Catalytic AsymmetricPropargylation.Chem.Rev.2011,111,1914-1937.(e)Hu,X.-H.；Liu,Z.-T.；Shao,L.；Hu,X.-P.Recent Advances in Catalytic Stereocontrolled Cycloaddition withTerminal Propargylic Compounds.Synthesis 2015,913-923.(f)Zhang,D.-Y.；Hu,X.-P.Recent Advances in Copper-Catalyzed Propargylic Substitution.TetrahedronLett.2015,56,283-295.(g)Roh,S.W.；Choi,K.；Lee.C.Transition Metal Vinylidene-and Allenylidene-Mediated Catalysis in Organic Synthesis.Chem.Rev.2019,119,4293-4356.]。由于其温和的反应条件及广泛的底物适应性，这一方法也是潜在的高效构建季碳立体中心的方法。当前利用这一方法已成功实现季碳立体中心的构建，但这一方法构建季碳立体中心仍然面临着巨大的挑战。目前这一方法仅能够实现在炔丙位上构建季碳立体中心或在炔丙位和亲核试剂上构建含一个季碳的双手性中心[(a)Zhao,L.；Huang,G.；Guo,B.；Xu,L.；Chen,J.；Cao,W.；Zhao,G.；Wu,X.Diastereo-and EnantioselectivePropargylation of Benzofuranones Catalyzed by Pybox-CopperComplex.Org.Lett.2014,16,5584-5587.(b)Shao,W.；Li,H.；Liu,C.；Liu,C.-J.；You,S.-L.Copper-Catalyzed Intermolecular Asymmetric Propargylic Dearomatization ofIndoles.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,7684-7687.(c)Huang,G.；Cheng,C.；Ge,L.；Guo,B.；Zhao,L.；Wu,X.Trialkyl Methanetricarboxylate as Dialkyl Malonate Surrogatein Copper-Catalyzed Enantioselective Propargylic Substitution.Org.Lett.2015,17,4894-4897.(d)Shao,W.；You,S.-L.Highly Diastereo-and EnantioselectiveSynthesis of Tetrahydro-5H-Indolo[2,3-b]quinolines through Copper-CatalyzedPropargylic Dearomatization of Indoles.Chem.-Eur.J.2017,23,12489-12493.(e)Fu,Z.；Deng,N.；Su,S.-N.；Li,H.；Li,R.-Z.；Zhang,X.；Liu,J.；Niu,D.Diastereo-andEnantioselective Propargylation of 5H-Thiazol-4-ones and 5H-Oxazol-4-ones asEnabled by Cu/Zn and Cu/Ti Catalysis.Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,15217-15221.(f)Chen,H.；Lu,X.；Xia,X.；Zhu,Q.；Song,Y.；Chen,J.；Cao,W.；Wu,X.AsymmetricCatalytic[4+2]Cycloaddition via Cu–Allenylidene Intermediate:StereoselectiveSynthesis of Tetrahydroquinolines Fused with aγ-LactoneMoiety.Org.Lett.2018,20,1760-1763.(g)Simlandy,A.K.；Ghosh,B.；Mukherjee,S.Enantioselective[4+2]-Annulation of Azlactones with Copper-Allenylidenesunder Cooperative Catalysis:Synthesis of
Figure BDA0003358498910000031
Org.Lett.2019,21,3361-3366.(h)Hattori,G.；Yoshida,A.；Miyake,Y.；Nishibayashi,Y.Enantioselective Ring-Opening Reactions of Racemic Ethynyl Epoxides viaCopper-Allenylidene Intermediates:Efficient Approach to Chiralβ-AminoAlcohols.J.Org.Chem.2009,74,7603-7607.(i)Tsuchida,K.；Senda,Y.；Nakajima,K.；Nishibayashi,Y.Construction of Chiral Tri-and Tetra-Arylmethanes BearingQuaternary Carbon Centers:Copper-Catalyzed Enantioselective Propargylation ofIndoles with Propargylic Esters Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,9728-9732.(j)Shemet,A.；Carreira,E.M.Total Synthesis of(-)-Rhazinilam and Formal Synthesisof(+)-Eburenine and(+)-Aspidospermidine:Asymmetric Cu-Catalyzed PropargylicSubstitution.Org.Lett.2017,19,5529-5532.(k)Gómez,J.E.；Guo,W.；Gaspa,S.；Kleij,A.W.Copper-Catalyzed Synthesis ofγ-Amino Acids Featuring QuaternaryStereocenters.Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,15035-15038.(l)Tian,L.；Gong,L.；Zhang,X.Copper-Catalyzed Enantioselective Synthesis ofβ-Amino AlcoholsFeaturing Tetrasubstituted Tertiary Carbons.Adv.Synth.Catal.2018,360,2055-2059.(m)Liu,S.；Ong,J.-Y.；Poh,S.B.；Tsang,T.；Zhao,Y.Transition-Metal-FreeDecarboxylative Propargylic Substitution/Cyclization with either AzoliumEnolates or Acyl Anions.Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,5714-5719.(n)Zhang,Y.-C.；Zhang,B.-W.；Geng,R.-L.；Song,J.Enantioselective[3+2]Cycloaddition Reaction ofEthynylethylene Carbonates with Malononitrile Enabled by Organo/MetalCooperative Catalysis.Org.Lett.2018,20,7907-7911.(o)Gómez,J.E.；Cristofol,A.；Kleij,A.W.Copper-Catalyzed Enantioselective Construction of TertiaryPropargylic Sulfones.Angew.Chem.,Int.Ed.2019,58,3903-3907.]。而在亲核试剂上构建单一手性立体中心还甚少有成功报道的例子。在前期研究中，我们发现通过Cu-催化的炔丙醇酯与β-酮酸酯间的分子间不对称炔丙基取代能实现在亲核试剂上构建手性季碳立体中心，但高对映选择性仅在使用昂贵的五氟苯甲酸炔丙醇酯底物及低温反应条件的情况下实现。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种由铜催化剂催化炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物通过分子内脱羧炔丙基取代，高效、高对映选择性合成含手性季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物的方法。该反应以铜金属前体和手性二茂铁P,N,N-配体原位生成的金属络合物为催化剂，在室温反应条件下以甲醇等为溶剂进行，是一条操作简单、高收率、高对映选择性的合成新路线。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了一种Cu-催化不对称脱羧炔丙基化构建手性季碳立体中心的方法，所述方法包括以铜催化剂催化炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物(其结构如式I所示)进行脱羧炔丙基取代反应制备含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物(其结构如式II所示)：
Figure BDA0003358498910000051
其中，Ar为苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；
R选自C1-C40链烷基、取代或未被取代的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基；所述取代C3-C12环烷基、苯基以及苄基的取代基各自独立地选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；
X为O或CH2；n为0或1。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所述的炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物以及环状β-酮酸酯类化合物均如此处所定义。
在本发明的实施方式中，所述铜催化剂为金属络合物，其以铜金属前体和手性二茂铁P,N,N-配体原位生成。
其中，所述铜金属前体为铜盐，选自Cu(OTf)2、Cu(OTf).1/2C6H6、CuCl、CuI、CuCl2、Cu(OAc)2、[Cu(MeCN)4]BF4、[Cu(MeCN)4]ClO4、[Cu(MeCN)4]PF6中的一种或多种。
所述手性二茂铁P,N,N-配体具有式L-1或L-2所示结构，配体L-1和L-2互为对映异构体：
Figure BDA0003358498910000052
在本发明的一些实施方式中，所述炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物，其结构如式I所示，举例而言，其可以为以下结构：
Figure BDA0003358498910000061
在本发明的一些实施方式中，所述含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物，其结构如式II所示，举例而言，可以为以下结构：
Figure BDA0003358498910000062
在本发明的一些实施方式中，所述铜金属前体选自无水Cu(OTf)2、CuCl、Cu(OAc)2、[Cu(MeCN)4]BF4或[Cu(MeCN)4]PF6，优选为[Cu(MeCN)4]BF4或[Cu(MeCN)4]PF6，尤其当铜金属前体为[Cu(MeCN)4]BF4，制备得到的铜催化剂的催化活性较好，以此催化剂催化的反应更容易进行，收率和对映选择性较高。
在本发明的实施方式中，所述铜盐与手性二茂铁P,N,N-配体的摩尔比1:0.1-10，优选为1:1-5，更优选为1:1-3。
在本发明的实施方式中，所述含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物的制备方法包括以下步骤：
氮气保护下，将铜盐与手性二茂铁P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-1:10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得铜催化剂溶液；
将炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述制备好的铜催化剂溶液中，室温条件下搅拌(常压)反应不少于12小时(优选24小时)制备含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物。
在本发明中，所述反应介质选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈和二氯甲烷等质子性溶剂和/或非质子性溶剂中的一种或多种；尤其当反应介质为甲醇或甲苯，特别是为甲醇时，反应更容易进行。(上述反应介质均为无水介质)。
在本发明中，所述碱添加剂为无机碱或有机碱，比如所述碱添加剂选自iPr2NEt、NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、K2CO3、CH3ONa和Cs2CO3中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述碱添加剂选自iPr2NEt、NEt3或Cs2CO3，特别是碱添加剂为iPr2NEt时，反应更容易进行。
在本发明中，所述铜催化剂与炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物的摩尔比为0.001-1：1。
在本发明中，所述碱添加剂与炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物的摩尔比为0.1-10：1，优选为1-3：1，更优选为1.2-2:1。
在本发明中，所述含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物的制备方法按以下反应路线进行：
Figure BDA0003358498910000071
所述方法包括：在反应瓶中加入金属前体[Cu]及配体L，氮气保护下加入无水甲醇，室温搅拌，得到手性铜催化剂溶液；然后将炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物和碱添加剂溶于无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的铜催化剂溶液中，室温搅拌反应，反应完毕后减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥的步骤。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、起始原料廉价易得；
2、配体易制备，稳定性好，用量少；
3、反应活性好、对映选择性高，反应条件易实现；
4、底物适用范围广。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例9制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例9制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-2的核磁共振碳谱；
图5为实施例10制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例10制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例11制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例11制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例12制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例12制备的含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-5的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例的核磁共振是通过Bruker 400核磁共振仪测定。如无特殊说明，本发明的实施例中铜催化剂与炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物的摩尔比均在0.001-1：1范围内。本发明中所述化合物可用于药物合成中，例如避孕药米非司酮(Synthesis,2017,49,3874-3884.)。
实施例1[Cu(MeCN)4]BF4和L-1作为催化剂催化反应，生成含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-1。
在反应瓶中加入金属前体[Cu(MeCN)4]BF4(0.01mmol，5mol％)及配体L-1(0.011mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水甲醇，室温搅拌1小时。然后将炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物I-1(0.2mmol，1.0equiv),和iPr2NEt(0.24mmol，1.2equiv)溶于2.0mL无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，室温搅拌反应24h。反应完毕，减压浓缩至无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得无色油状物II-1，97％收率，96％ee。
产物II-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示，产物表征数据如下：[α]D 23＝-82.0(c 1.01,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.65(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.16-7.12(m,1H),3.18(dd,J＝17.1,2.6Hz,1H),2.95(dd,J＝17.1,2.6Hz,1H),1.92(t,J＝2.6Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.1,172.7,163.5,138.7,124.9,122.7,119.5,113.5,89.3,84.3,71.3,27.7,24.1.HRMS calc.for C16H16O4[M+Na]+:295.0946,found:295.0938.
I-1，II-1的结构式如下：
Figure BDA0003358498910000101
实施例2 L-2作为配体反应生成产物II-1
与实施例1不同之处在于，将实施例1中的配体L-1用配体L-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物II-1，93％收率，94％ee。
实施例3 Cu(OTf)2催化反应生成产物II-1
与实施例1不同之处在于，将实施例1中用Cu(OTf)2代替，其余同实施例1。得到化合物II-1，86％收率，90％ee。
实施例4 CuCl催化反应生成产物II-1
与实施例1不同之处在于，将实施例1中用CuCl代替，其余同实施例1。得到化合物II-1，75％收率，82％ee。
实施例5 Cu(OAc)2催化反应生成产物II-1
与实施例1不同之处在于，将实施例1中用Cu(OAc)2代替，其余同实施例1。得到化合物II-1，87％收率，88％ee。
实施例6[Cu(MeCN)4]PF6催化反应生成产物II-1
与实施例1不同之处在于，将实施例1中用[Cu(MeCN)4]PF6代替，其余同实施例1。得到化合物II-1，95％收率，94％ee。
实施例7 Et3N作为碱添加剂反应生成产物II-1
与实施例1不同之处在于，将实施例1中的iPr2NEt替换为Et3N，其余同实施例1。得到化合物II-1，71％收率，89％ee。
实施例8 Cs2CO3作为碱添加剂反应生成产物II-1
与实施例1不同之处在于，将实施例1中的iPr2NEt替换为Cs2CO3，其余同实施例1。得到化合物IV-1，53％收率，76％ee。
实施例9 I-2作为底物反应生成生成含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-2
与实施例1不同之处在于，将实施例1中的炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物I-1替换为I-2，其余同实施例1，得到化合物II-2，89％收率,94％ee。产物II-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示，产物表征数据如下：[α]D 23＝-33.1(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.52(m,2H),7.23-7.21(m,1H),3.16(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),2.98(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),1.91(d,J＝1.6Hz,1H),1.44(d,J＝1.0Hz,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.0,171.1,163.0,138.5,128.3,124.2,120.8,114.8,90.2,84.7,76.5,71.5,27.7,24.0.HRMS calc.for C16H15ClO4[M+Na]+:329.0557,found:329.0548.
I-2，II-2的结构式如下：
Figure BDA0003358498910000111
实施例10 I-3作为底物反应生成生成含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-3
与实施例1不同之处在于，将实施例1中的炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物I-1替换为I-3，其余同实施例1，得到化合物II-3，97％收率,93％ee。产物II-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示，产物表征数据如下：[α]D 23＝-96.9(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.55(m,1H),6.70-6.67(m,2H),3.90(s,3H),3.17(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),2.91(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),1.94(t,J＝2.4Hz,1H),1.46(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.5,175.3,168.8,163.8,126.0,112.58,112.4,96.2,90.2,84.2,71.1,56.0,27.7,24.1.HRMS calc.for C17H18O5[M+Na]+:325.1052,found:325.1044.
I-2，II-2的结构式如下：
Figure BDA0003358498910000112
实施例11 I-4作为底物反应生成生成含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-4
与实施例1不同之处在于，将实施例1中的炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物I-1替换为I-4，其余同实施例1，得到化合物II-4，95％收率,96％ee。产物II-3的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示，产物表征数据如下：[α]D 23＝-58.7(c 1.01,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.60(m,1H),7.27(s,1H),7.14-7.11(m,1H),3.16(ddd,J＝17.2,3.5,2.5Hz,1H),2.99(ddd,J＝17.2,3.6,2.5Hz,1H),1.92(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),1.45(s,9H).HRMScalc.for C16H15ClO4[M+Na]+:329.0557,found:329.0548.
I-4，II-4的结构式如下：
Figure BDA0003358498910000121
实施例12 I-5作为底物反应生成生成含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物II-5
与实施例1不同之处在于，将实施例1中的炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物I-1替换为I-5，其余同实施例1，得到化合物II-5，97％收率,90％ee。产物II-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示，产物表征数据如下：[α]D 22＝19.4(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.04(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.22(m,1H),3.16(ddd,J＝16.9,11.4,4.8Hz1H),2.95(dt,J＝17.5,4.4Hz,1H),2.84(m,2H),2.57(dt,J＝16.7,4.4Hz,1H),2.42(ddd,J＝13.7,11.5,5.0Hz,1H),2.00(t,J＝2.6Hz,1H),1.34(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.2,169.9,143.0,133.4,132.2,128.7,127.9,126.7,82.7,80.0,71.0,57.1,30.9,27.8,26.0,24.2.HRMS calc.for C18H20O3[M+Na]+:307.1310,found:307.1302.
I-5，II-5的结构式如下：
Figure BDA0003358498910000131
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种构建含手性季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物的方法，其特征在于，是Cu-催化不对称脱羧炔丙基化构建含手性季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物的方法，包括以铜催化剂催化炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物进行脱羧炔丙基取代反应制备含手性季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物；
其中，所述炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物具有式I所示结构，所述含手性季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物具有式II所示结构：
Figure FDA0003358498900000011
其中，Ar为苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；
R选自C1-C40链烷基、取代或未被取代的环碳数为C3-C12的环烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基；所述取代C3-C12环烷基、取代苯基以及取代苄基上的取代基各自独立地选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；
X为O或CH2；n为0或1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂为金属络合物，其以铜金属前体和手性二茂铁P,N,N-配体原位生成；
其中，所述铜金属前体为铜盐，选自Cu(OTf)2、Cu(OTf).1/2C6H6、CuCl、CuI、CuCl2、Cu(OAc)2、[Cu(MeCN)4]BF4、[Cu(MeCN)4]ClO4、[Cu(MeCN)4]PF6中的一种或多种，优选为[Cu(MeCN)4]BF4；
所述手性二茂铁P,N,N-配体具有式L-1或L-2所示结构中的一种或二种，配体L-1和L-2互为对映异构体：
Figure FDA0003358498900000021
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述铜盐与手性二茂铁P,N,N-配体的摩尔比1:0.1-10，优选为1:1-5，更优选1:1-3。
4.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
氮气保护下，将铜盐与手性二茂铁P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得铜催化剂溶液；将炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述制备好的铜催化剂溶液中，室温条件下搅拌(常压)反应不少于12小时(优选24小时)制备含有全碳季碳立体中心环状β-酮酸酯类化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应介质选自质子性溶剂和/或非质子性溶剂；优选地，所述反应介质选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种；更优选地，所述反应介质为甲醇或甲苯中的一种或二种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱添加剂为无机碱或有机碱，选自iPr2NEt、NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、K2CO3、CH3ONa和Cs2CO3中的一种或多种；优选地，所述碱添加剂为iPr2NEt。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂(以铜计)与炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物的摩尔比为0.001-1：1，优选为0.01-1:1，更优选为0.03-1:1。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱添加剂与炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物的摩尔比为0.1-10：1，优选为1-3：1，更优选为1.2-2:1。
9.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括反应完毕后减压浓缩至无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得产物。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：底物炔丙醇环状烯醇碳酸酯类化合物于反应介质中的浓度范围为0.001-0.01mol/L。
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