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CN116120274A - 依利格鲁司他可药用盐及其晶型 - Google Patents

依利格鲁司他可药用盐及其晶型 Download PDF

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CN116120274A
CN116120274A CN202111342542.3A CN202111342542A CN116120274A CN 116120274 A CN116120274 A CN 116120274A CN 202111342542 A CN202111342542 A CN 202111342542A CN 116120274 A CN116120274 A CN 116120274A
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naphthalenedisulfonate
salt
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吴燕昇
郭春哲
王晓晖
严知愚
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Shufang Shanghai Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供了依利格鲁司他的多种可药用盐，包括萘二磺酸盐、草酸盐、戊二酸盐、粘酸盐，以及他们的各种晶型，还提供了包含这些盐和晶型的药物组合物、其制备方法及其用于治疗戈谢病、法布雷病、多囊性肾病的用途。

Description

依利格鲁司他可药用盐及其晶型
技术领域
本发明涉及依利格鲁司他的可药用盐的及其晶型、制备方法和含有所述晶型的药物组合物及其用途，属于医药技术领域。
背景技术
依利格鲁司他(Eliglustat)，化学名为N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，通过靶向葡萄糖神经酰胺合成酶降低葡萄糖神经酰胺的产生。依利格鲁司他胶囊
Figure BDA0003352700200000011
2014年获美国FDA批准，用于一线治疗1型戈谢病成年患者的长期治疗。临床研究表明，依利格鲁司他胶囊
Figure BDA0003352700200000012
与CYP2D6和CYP3A4抑制剂药物联用有可能显著增加药物的暴露量而引起PR,QTc,和/或QRS心动间隔的延长,导致心律失常；在依利格鲁司他血浆浓度达到500ng/mL时，药代动力学/药效学模型预测PR、QRS和QTcF间期平均增加22(26)、7(10)和13(19)毫秒。相对于CYP2D6广泛和中间代谢者84毫克一天口服两次的用量，针对CYP2D6代谢不良者，依利格鲁司他胶囊的用量下调至84毫克一天口服一次，以避免对CYP2D6代谢不良者产生心律失常的副作用。基于上述因素，上市的依利格鲁司他胶囊
Figure BDA0003352700200000013
在临床使用上存在诸多不便。
在US6916802B2中描述了依利格鲁司他及其制备方法，并简单描述了“药学上可接受的盐”例如是无机酸，例如硫酸，盐酸，磷酸等，或有机酸，例如乙酸盐。没有对药用盐的物理化学性质进行研究，也未对盐的晶型进行研究。
在US7196205B2中简单的描述了依利格鲁司他生理上可接受的盐的种类，没有对药用盐的物理化学性质进行研究，也未对盐的晶型进行研究。
受到依利格鲁司他游离碱本身性质影响，获得稳定的固体形式的盐型及其晶型存在技术困难。例如WO2011066325A1中描述了依利格鲁司他的盐包括柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、甲基磺酸盐和醋酸盐，但是这些盐不能以固体形式获得；尽管能以固体形式获得到盐酸盐和1∶1的酒石酸盐，但是两者都不是结晶形态，且对于制剂而言吸湿性太强。依利格鲁司他半酒石酸盐比游离碱和其他盐更容易配制和合成。该专利具体公开了依利格鲁司他半酒石酸盐及其晶型是结晶的、非吸湿性的、水溶性的且流动性好于相应游离碱和其他盐，适于大规模制备，在5.1°,6.6°,10.7°,1 1.0°,15.9°,和21.7°的2θ处存在主要的X-射线粉末衍射峰。在CN107445938A中描述了另一种依利格鲁司他的L-半酒石酸盐晶型，X-射线粉末衍射在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要特征峰，DSC图谱显示在161℃～162℃有吸热峰。
本发明提供一种新的依利格鲁司他盐及其晶型，能够以稳定的固体形式存在。相对依利格鲁司他半酒石酸盐晶型A，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐及其晶型具有更低的吸湿性，并且在水、模拟胃液中的溶解度差异小，预期口服后具有更平缓的血浆药物浓度，减轻因露剂量增加所导致的心律失常的不良反应。
发明内容
本发明提供一种能够以稳定的固体形式存在的依利格鲁司他的可药用盐、溶剂合物及或其晶型。
在一些实施方案中，依利格鲁司他的可药用盐、溶剂合物及或其晶型在水和模拟胃液中的溶解度小于等于6.0mg/mL。
在一些实施方案中，依利格鲁司他的可药用盐为萘二磺酸盐、粘酸盐、戊二酸盐。
在一些实施方案中，依利格鲁司他的萘二磺酸盐可以选自1,5-萘二磺酸盐、1,6-萘二磺酸、1,7-萘二磺酸、2,6-萘二磺酸盐或2,7-萘二磺酸盐。
在一些实施方案中，依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸与依利格鲁司他的摩尔比为1:1或1:2。
在一些实施方案中，依利格鲁司他的可药用盐为1,5-萘二磺酸盐的水合物或非溶剂化物。1,5-萘二磺酸盐的水合物为半水合物、一水合物、二水合物。
在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D，具有在4.9°、5.9°、18.7°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在7.0°、10.4°、24.7°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在14.2°、16.2°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型D具有与图3A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B，具有在7.3°、14.6°、6.5°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型B进一步具有在22.8°、21.0°、20.8°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型B进一步具有13.1°、3.3°、15.1°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型B具有与图4A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C，具有在9.4°、13.6°、20.1°、12.1°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型C进一步具有在24.3°、12.8°、19.6°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型C进一步具有在6.2°、14.0°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型C具有与图5A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他草酸盐的晶型A，具有在7.5°、15.5°、19.0°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的草酸盐的晶型A进一步具有在10.0°、22.3°、23.3°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的草酸盐的晶型A进一步具有在12.8°，18.3°，20.70°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，依利格鲁司他草酸盐的晶型A具有与图6A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他戊二酸盐的晶型A，具有在5.1°、19.3°、21.3°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的戊二酸盐的晶型A进一步具有在15.5°、6.4°、10.6°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的戊二酸盐的晶型A进一步具有在18.6°、21.9°、13.1°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，依利格鲁司他戊二酸盐的晶型A具有与图7A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他粘酸盐的晶型A，具有在6.4°、8.4°、20.7°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的粘酸盐的晶型A进一步具有在5.3°、14.0°、12.4°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的粘酸盐的晶型A进一步具有在17.0、19.6、17.9±0.2°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，依利格鲁司他粘酸盐的晶型A具有与图8A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，本发明的依利格鲁司他的可药用盐，其中的化合物为按重量计至少60％的单晶型、至少70％的单晶型、至少80％的单晶型、至少90％的单晶型、至少95％的单晶型或至少99％的单晶型。
本发明还提供一种药物组合物，活性成分包含依利格鲁司他的可药用盐，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的水合物，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型B，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型C，依利格鲁司他草酸盐晶型A，依利格鲁司他戊二酸盐晶型A，或依利格鲁司他粘酸盐晶型A，和药学上可接受的载体。
本发明所述的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经口腔、经粘膜或在眼用制剂中给药。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。一个方面，本发明提供的药物组合物以口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水混悬剂、分散体和溶液。
药学上可接受的载体是指无毒的载体、辅剂或载体，其不会对与其一起配制的化合物的药理活性产生不利影响，并且对人类使用也是安全的。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂和润滑剂中的一种或数种。
本发明还提供一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D的制备方法。在一些实施方案中，包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱及1-1.1当量的1,5-萘二磺酸溶解在甲基叔丁基醚中，将混合物体系置于室温下磁力搅拌后进行离心分离，将所得固体在室温条件下真空干燥过夜后得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D。
在一些实施方案中，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D的制备方法包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱及1-1.1当量的1,5-萘二磺酸溶解在甲基叔丁基醚中，将混合物体系置于室温下磁力搅拌1-3天后进行离心分离，将所得固体在室温条件下真空干燥过夜。所述1,5-萘二磺酸可以是非溶剂化物或水合物，具体都选择1,5-萘二磺酸四水合物。
本发明还提供一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B的制备方法。在一些实施方案中，包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的1,5-萘二磺酸溶解在四氢呋喃/正庚烷中，持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥后得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B。
在一些实施方案中，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B的制备方法包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的1,5-萘二磺酸溶解在四氢呋喃/正庚烷(1:9,v:v)中，在20-40℃温度下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥后得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B。
本发明提供一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C的制备方法。在一些实施方案中，包括以下步骤，将1,5-萘二磺酸盐晶型B加入H2O后在室温下搅拌，分离固体，使用氧化钙干燥，得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C。
在一些实施方案中，依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C的制备方法包括以下步骤，将1,5-萘二磺酸盐晶型B加入10倍重量的H2O，于室温下搅拌过夜，分离固体，在盛有氧化钙的干燥器中干燥24小时，得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C。
本发明还提供一种依利格鲁司他草酸盐晶型A的制备方法。在一些实施方案中，包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的草酸溶解在甲基叔丁基醚中，在15-50℃下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥，得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐草酸盐晶型A。
在一些实施方案中，依利格鲁司他草酸盐晶型A的制备方法包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱溶解在甲基叔丁基醚中，搅拌下分批加入0.5当量草酸，并置于40℃下悬浮搅拌，反应过夜后，抽滤分离固体，室温真空干燥，得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐草酸盐晶型A。
本发明还提供一种依利格鲁司他戊二酸盐晶型A的制备方法。在一些实施方案中，包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的戊二酸溶解在乙酸异丙酯/正庚烷(1:5,v:v)中，在20-40℃温度下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥，得依利格鲁司他戊二酸盐晶型A
在一些实施方案中，依利格鲁司他戊二酸盐晶型A的制备方法包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的戊二酸溶解在乙酸异丙酯/正庚烷(1:5,v:v)中经室温悬浮搅拌1天及40℃悬浮搅拌2天，将析出固体干燥，得依利格鲁司他戊二酸盐晶型A。
本发明还提供一种依利格鲁司他粘酸盐晶型A的制备方法。在一些实施方案中，包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的粘酸分散在丙酮/正庚烷(1:9,v:v)中，在35-45℃温度下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥，得依利格鲁司他粘酸盐晶型A。
在一些实施方案中，依利格鲁司他粘酸盐晶型A的制备方法包括以下步骤，将依利格鲁司游离碱加入分散在丙酮/正庚烷(1:9,v:v)中，搅拌下分批加入0.5当量的粘酸，并将体系在50℃～5℃温度循环2-4次，分离固体并以正庚烷洗涤，室温真空干燥，得依利格鲁司他粘酸盐晶型A。
本发明还提供一种依利格鲁司他的可药用盐、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐水合物、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型B、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型C、依利格鲁司他草酸盐晶型A、依利格鲁司他戊二酸盐晶型A、依利格鲁司他粘酸盐晶型A在治疗戈谢病、法布雷病、多囊性肾病的用途。
本发明还提供一种依利格鲁司他的可药用盐、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐水合物、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型B、依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型C、依利格鲁司他草酸盐晶型A、依利格鲁司他戊二酸盐晶型A、依利格鲁司他粘酸盐晶型A在制备治疗戈谢病、法布雷病、多囊性肾病药物中的用途。
在一些实施方案中，疾病的患者为CYP2D6广泛代谢者、中间代谢者或不良者代谢者。
在一些实施方案中，戈谢病为1型戈谢病、所述多囊性肾病为常染色显性多囊性肾病。
定义
当单独使用时，当描述依利格鲁司他的可药用盐，术语“形式A”、“形式B”、“形式C”和分别指依利格鲁司他的可药用盐的晶型A、B和C。在本文中“形式A”和“晶型A”、“形式B”和“晶型B”以及“形式C”和“晶型C”可互换使用。
如本文所用，“结晶”指依利格鲁司他或其可药用盐的固体形式，其中存在着原子位置的长程原子有序。固体的结晶性质可以通过例如检查X射线粉末衍射图谱来确认。如果XRPD显示XRPD中的尖锐的强度峰，则所述化合物为晶体。作为“结晶”是完全结晶或部分结晶的固体，并且包含按重量计至少80％结晶、85％结晶、90％结晶、95％结晶和99％结晶的固体。
术语“溶剂合物”指化学计量或非化学计量量的溶剂或溶剂混合物被引入晶体结构中。
术语“水合物”指化学计量或非化学计量的水被引入晶体结构中。水合物是一种溶剂合物，其中结合到晶体结构中的溶剂是水。术语“无水的”在用于关于化合物时，指基本上没有结合到晶体结构中的溶剂，例如通过TGA、卡尔·费希尔分析、单晶数据确定的小于0.1重量％。无水的化合物在本文中称为“无水物”。
术语“主峰”指XRPD数据图谱中的三个最强峰，或指具有最强峰的100％相对强度的至少50％的峰。
本文各晶型XRPD列表中具体的°2θ的数值保留了四位小数，各数据保留一位、两位、三位或四位小数的数值都视为本申请公开的具体数据，并纳入本申请的公开内容中。本文所述晶型的X射线粉末衍射图的2-θ值可能因仪器的不同而略有不同，也取决于样品制备的差异和批次之间的差异。因此，除非另有定义，否则本文所述的XRPD图谱和/或2-θ峰值不应被解释为绝对的，并且可以变化±0.2度。本文提供的2-θ值是使用Cu Kα1辐射获得的。
温度值(例如，DSC峰值温度和DSC起始温度)可能因仪器不同而略有不同，并且还取决于样品制备的变化、实验过程中温度的上升速率、材料的批次间变化以及其他环境因素。因此，除非另有定义，否则本文所述的温度值不应被解释为绝对的，并且可以变化±5°。
“基本相同的XRPD图谱”或“基本相似的X射线粉末衍射图谱”是指，为便于比较目的，至少90％的显示的峰存在。应进一步理解，为比较目的，允许2-θ峰值位置与所示位置之间存在一定的变异，例如±0.2度。应当理解，当表述“特征在于2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰”后接±0.2°的2-θ峰位置列表时，适用于所列的每一个峰位置。
附图说明
图1A依利格鲁司他酒石酸盐晶型A的XRPD图谱
图1B依利格鲁司他酒石酸盐晶型A的TGA/DSC曲线
图1C依利格鲁司他酒石酸盐晶型A的1H HMR图谱
图2A依利格鲁司他游离碱晶型A的XRPD图谱
图2B依利格鲁司他游离碱晶型A的TGA/DSC曲线
图2C依利格鲁司他游离碱晶型A的TGA/DSC曲线
图3A依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D的XRPD图谱
图3B依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D的TGA/DSC曲线
图3C依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D的1H HMR图谱
图4A依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型B的XRPD图谱
图4B依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型B的TGA/DSC曲线
图4C依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型B的1H HMR图谱
图5A依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型C的XRPD图谱
图5B依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型C的TGA/DSC曲线
图5C依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型C的1H HMR图谱
图6A依利格鲁司他草酸盐晶型A的XRPD图谱
图6B依利格鲁司他草酸盐晶型A的TGA/DSC曲线
图6C依利格鲁司他草酸盐晶型A的XRPD图谱
图7A依利格鲁司他戊二酸盐晶型A的XRPD图谱
图7B依利格鲁司他戊二酸盐晶型A的TGA/DSC曲线
图7C依利格鲁司他戊二酸盐晶型A的1H HMR图谱
图8A依利格鲁司他粘酸盐晶型A的XRPD图谱
图8B依利格鲁司他粘酸盐晶型A的TGA/DSC曲线
图8C依利格鲁司他粘酸盐晶型A的1H HMR图谱
具体实施方式
如以下实施例所述，按照以下一般程序制备结晶和无定形形式。
本发明使用的典型溶剂缩写概述如下：
表1.溶剂缩写
Figure BDA0003352700200000101
溶液
模拟胃液的配制(SGF)
称取0.2g氯化钠和0.1g曲纳通X-100至100mL容量瓶中，加纯水溶解，搅拌至固体完全溶解后加约1.632mL盐酸(1M)，用1M盐酸或1M氢氧化钠调节pH至1.8，最后使用纯水定容。
模拟禁食状态肠液的配制(FaSSIF)
分别称取0.34g磷酸二氢钠(NaH2PO4，无水)、0.042g氢氧化钠、0.62g氯化钠至100-mL容量瓶中，加约48mL纯水溶解，用1M盐酸或1M氢氧化钠调节pH至6.5，用纯水定容得到储备液。取50-mL容量瓶加入0.11g SIF粉末，用上述储备液溶解定容，超声使粉末完全溶解。
XRPD
XRPD图在PANalytacal生产的X射线粉末衍射分析仪上采集，表2列出了XRPD参数。
表2.XRPD参数
Figure BDA0003352700200000111
TGA和DSC
TGA和DSC图分别在TA Q5000/Discovery 5500热重分析仪和TA Q2000/Discovery2500
差示扫描量热仪上采集。详细参数见表3。
表3.TGA和DSC参数
Figure BDA0003352700200000121
动态水分吸附DVS
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。表4列出了DVS试验的参数。
表4.DVS参数
Figure BDA0003352700200000122
液态核磁(Solution NMR)
液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
离子色谱/高效液相色谱(IC/HPLC)
试验中纯度测试、动态溶解度和稳定性测试由安捷伦1260高效液相色谱仪测试完成，离子的成盐摩尔比测试由离子色谱测试完成，分析条件如表5和表6。
表5.高校液相色谱测试条件
Figure BDA0003352700200000131
表6离子色谱测试条件
Figure BDA0003352700200000132
Figure BDA0003352700200000141
实施例1依利格鲁司他酒石酸盐晶型A的制备及表征
通过市售获得格鲁司他酒石酸盐，并测定其XRPD图谱。该依利格鲁司他酒石酸盐的XRPD图谱参见图1A，显示样品为晶态，与WO2011066325A1中说明书附图图1的XRPD图谱数据吻合，在本发明中描述为依利格鲁司他酒石酸盐晶型A。TGA/DSC结果(图1B)显示，样品加热至150℃时有0.2％的失重，且在165.9℃(峰值温度)观察到吸热峰。1H NMR在DMSO-d6中测得，结果参见图1C，结果显示酒石酸与API的摩尔比约为0.5，未见明显有机溶剂残留。
实施例2游离依利格鲁司他的制备及表征
游离态晶型A由以下方法制备得到：在烧杯中称取约200mg起始酒石酸盐晶型A，加入2mL去离子水溶解，向该溶液中快速加入20mL饱和NaHCO3溶液，并于室温下搅拌1.5小时，抽滤收集所得固体，经室温真空燥过夜后，测试所得样品XRPD，图2A显示样品呈结晶态，命名为游离态晶型A，其XRPD结果如图2A所示。TGA/DSC结果(图2B)显示，样品加热至80℃时有0.8％的失重，且在88.9℃(峰值温度)观察到吸热峰。1H NMR在DMSO-d6中测得，结果列于图2C，未见明显有机溶剂残留。
实施例3盐型筛选
以制备得到的游离态晶型A为原料，选用28种酸性配体，分三阶段共设置了154个盐型筛选试验。筛选试验具体步骤如下：称取约20mg游离态晶型A样品和相应配体至HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂混合得到悬浊液。室温悬浮搅拌2天后(第三阶段筛选试验在40℃下进行)，离心分离固体并在室温下真空干燥。室温搅拌后所得澄清溶液转至5℃搅拌或反溶剂(正庚烷)添加诱导析出固体，仍澄清的转为室温敞口挥发以得到固体；所得胶状物转至50℃～5℃温度循环(一个循环：4.5℃/min升温至50℃，在50℃恒温2小时；0.1℃/min降温至5℃；在5℃恒温2小时)。测试所得固体XRPD，结果显示，三阶段XRPD筛选试验中共得到11种盐型，包括1,5-萘二磺酸盐晶型A或B、草酸盐晶型A、粘酸盐晶型A、苹果酸盐晶型A或B、戊二酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、盐酸盐晶型A及富马酸盐晶型A。对11种盐晶型的XRPD、TGA、DSC和1H NMR或IC/HPLC表征，表征结果汇总于表7-1至表7-4。
表7-1第一轮盐型筛选试验结果总结
Figure BDA0003352700200000151
Figure BDA0003352700200000161
*：固体于XRPD测试时发生潮解；
胶状物：样品经低温搅拌、反溶剂添加、温度循环及室温敞口挥发后仍为胶状物；
1:室温搅拌得到澄清溶液，5℃及-20℃搅拌后得到固体进行XRPD测试；
2:室温及5℃搅拌得到澄清溶液，以正庚烷进行反溶剂添加后得到胶状物，经温度循环(50℃～5℃)后得到固体进行XRPD测试；
3:室温搅拌得到胶状物，经温度循环(50℃～5℃)后得到固体进行XRPD测试；
4:室温搅拌得到澄清溶液，5℃搅拌得到胶状物，经温度循环(50℃～5℃)后得到固体进行XRPD测试；
5:室温搅拌得到澄清溶液，以正庚烷进行反溶剂添加后得到油状物，经室温敞口挥发后得到固体进行XRPD测试。
表7-2第二轮盐型筛选试验结果总结
Figure BDA0003352700200000171
澄清溶液：没有观察到晶体
表7-3第三轮盐型筛选试验结果总结*
Figure BDA0003352700200000172
*:该轮试验投料摩尔比均为1:2(配体酸/API)；NA:未设置。
1:40℃搅拌后得到胶状物，经温度循环(50℃～5℃)后得到固体进行XRPD测试。
2:样品初次XRPD测试得到游离态晶型A，补加0.25eq对应配体酸后继续于40℃下搅拌，得到固体进行测试。
表7-4筛选所得盐型样品表征结的果汇总
Figure BDA0003352700200000181
*:样品于XRPD测试时观察到潮解；
#:此两盐型样品为盐型与游离态样品的混合物。
--:因样品明显潮解，未收集此表征数据；NA:因筛选所得样品不足，未进行该表征。
+：1,5-萘二磺酸盐晶型A在之后的研究中被确认为混合物，在晶型筛选中获得了稳定的1,5-萘二磺酸盐晶型D。
晶型筛选
实施例4 1,5-萘二磺酸盐晶型D的制备和表征
将49.6mg依利格鲁司游离碱及45.7mg的1,5-萘二磺酸四水合物(1.1当量)溶解在2.0mL的MTBE中，将混合物体系置于室温下磁力搅拌(约750rpm)约3天后进行离心分离(10000rpm,2min)，将所得固体在室温条件下真空干燥过夜，得依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D。
样品XRPD结果如图3A所示。TGA/DSC曲线如图3B所示，结果显示加热至130℃失重为9.82％，且在114.7和159.8℃(峰值温度)观察到吸热信号。1H NMR谱图在DMSO-d6中测试得到，列于图3C，结果显示，配体酸与API摩尔比约为1.0。
表8依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型D的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000191
Figure BDA0003352700200000201
实施例5 1,5-萘二磺酸盐晶型B的制备和表征
将游离态晶型A与0.5当量的1,5-萘二磺酸于THF/正庚烷(1:9,v:v)中经室温悬浮搅拌1天及40℃悬浮搅拌2天，离心分离固体，真空干燥后得到游离态晶型A。
样品XRPD结果如图4A所示。TGA/DSC曲线如图4B所示，结果显示加热至150℃失重为1.5％，且在75.9,167.9℃(峰值温度)观察到吸热信号。1H NMR谱图在DMSO-d6中测试得到，列于图4C，结果显示，配体酸与API摩尔比约为0.5，未观察到残留溶剂。
表9依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型B的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000202
Figure BDA0003352700200000211
实施例6 1,5-萘二磺酸盐晶型C的制备和表征
称取119.9mg 1,5-萘二磺酸盐晶型B样品于3-mL玻璃瓶中，加入2mL H2O，于室温下磁力搅拌(～750rpm)过夜，离心分离固体，在盛有氧化钙的干燥器中晾干24小时后，收集固体用于表征测试及研究。
XRPD结果列于图5A。TGA及DSC结果列于图5B，TGA结果显示，从室温加热到150℃失重6.6％；DSC曲线于73.5及171.4℃(峰值温度)处观察到吸热峰。1H NMR在DMSO-d6中测得，结果列于图5C，样品中配体酸及API摩尔比为0.5，未检测到明显THF及正庚烷残留。通过加热试验对1,5-萘二磺酸盐晶型C进行鉴定。1,5-萘二磺酸盐晶型C在氮气保护下加热至100℃并冷却至室温后，转为1,5-萘二磺酸盐晶型B。结合TGA曲线的失重、液态核磁结果及加热试验结果，1,5-萘二磺酸盐晶型C为二水合物。
表10依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐晶型C的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000221
Figure BDA0003352700200000231
Figure BDA0003352700200000241
实施例7草酸盐晶型A的制备和表征
称取300.4mg游离态晶型A样品于20-mL玻璃瓶中，加入15mL MTBE溶解。磁力搅拌(～750rpm)下分批加入33.0mg草酸(约0.5当量)，并置于40℃下悬浮搅拌。反应过夜后，抽滤分离固体，室温真空干燥并收集固体用于表征测试及研究。
XRPD结果列于图6A。TGA及DSC结果列于图6B，TGA结果显示，从室温加热到150℃失重7.4％；DSC曲线于90.1及116.0℃(峰值温度)处观察到吸热峰。1H NMR在DMSO-d6中测得，结果列于图6C，样品中未检测到明显MTBE残留。IC/HPLC测试结果显示，样品中配体酸与API摩尔比为0.5。
表11依利格鲁司他草酸盐晶型A的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000242
Figure BDA0003352700200000251
实施例8粘酸盐晶型A的制备和表征
称取500.8mg游离态晶型A样品于20-mL玻璃瓶中，加入15mL acetone/正庚烷(1:9,v:v)分散。磁力搅拌(～750rpm)下分批加入129.8mg粘酸(约0.5当量)，并将体系置于50℃下反应。反应过夜后，体系上部溶液澄清，底部固体呈粘稠胶状。将体系转至温度循环(50℃～5℃)，两次循环后，反应体系转为白色悬浊液。反应过夜后，抽滤分离固体并以正庚烷洗涤，室温真空干燥2天后，收集固体用于表征测试及研究。
XRPD测试结果列于图8A。TGA及DSC结果列于图8B。1HNMR在DMSO-d6中测得，结果列于图8C，样品中未检测到明显MTBE残留。
表12依利格鲁司他粘酸盐晶型A的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000261
实施例9苹果酸盐晶型A/B的制备和表征
将游离态晶型A与0.5当量的L-苹果酸于EtOAc中经1天室温悬浮搅拌后得到。离心分离固体，真空干燥后得到苹果酸盐晶型A。因样品在室湿条件下明显潮解，未收集其他表征数据。
由游离态晶型A与0.5当量的L-苹果酸于IPAc/正庚烷(1:5,v:v)中经室温悬浮搅拌1天及40℃悬浮搅拌2天后,离心分离固体，真空干燥后得到苹果酸盐晶型B。因样品于室湿下剧烈吸湿，未对其进行后续表征。
实施例10戊二酸盐晶型A的制备和表征
戊二酸盐晶型A由游离态晶型A与0.5当量的戊二酸于IPAc/正庚烷(1:5,v:v)中经室温悬浮搅拌1天及40℃悬浮搅拌2天后得到。离心分离固体，真空干燥后用于后续表征。
样品XRPD结果如图7A所示。TGA/DSC曲线如图7B所示，结果显示加热至150℃失重为3.7％，且在86.7,101.4,177.4℃(峰值温度)观察到吸热信号，据此结果，推测其为戊二酸盐晶型A与游离态晶型A混合物。1H NMR谱图在DMSO-d6中测试得到，列于图7C，结果显示，配体酸与API摩尔比约为0.7，未观察到残留溶剂。
表13依利格鲁司他戊二酸盐晶型A的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000271
Figure BDA0003352700200000281
实施例11琥珀酸盐晶型A的制备和表征
将游离态晶型A与0.5当量的琥珀酸于IPAc/正庚烷(1:5,v:v)中室温悬浮搅拌1天及40℃悬浮搅拌2天后，所得固体为游离态晶型A。额外补加0.25当量琥珀酸后，继续于40℃下悬浮搅拌一周，离心分离得到固体，真空干燥后用于后续表征。
样品XRPD结果如表14所示。TGA/DSC曲线显示加热至120℃失重为7.3％，且在83.7,169.9℃观察到吸热信号。1H NMR谱图在DMSO-d6中测试得到，结果显示，配体酸与API摩尔比约为0.6，未观察到残留溶剂。
表14依利格鲁司他琥珀酸盐晶型A的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000282
实施例12磷酸盐晶型A的制备和表征
由游离态晶型A与1当量的磷酸(85％)于MTBE中经室温悬浮搅拌1天后得到。离心分离固体，真空干燥后用于后续表征。
样品XRPD结果如表15所示。TGA/DSC显示加热至100℃失重为4.4％，且在79.7,106.4,131.5℃(峰值温度)观察到吸热信号。1H NMR谱图在DMSO-d6中测试得到，结果显示，未观察到残留溶剂。IC/HPLC测试结果显示样品中配体酸与API摩尔比为1.4。
表15依利格鲁司他磷酸盐晶型A的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000291
实施例13盐酸盐晶型A的制备和表征
将游离态晶型A样品与等当量的盐酸于EtOAc中室温悬浮搅拌得到澄清溶液，再经正庚烷反溶剂添加后形成胶状物。将该胶状物样品转至50℃至5℃温度循环，2天后得到固体样品，离心分离并真空干燥后用于后续表征。
样品XRPD结果如表16所示。TGA/DSC结果显示加热至150℃失重为11.7％，且在48.6,93.0℃(峰值温度)观察到吸热信号。因筛选所得样品量不足，未进行核磁测试。样品IC/HPLC测试结果显示，样品中配体酸与API摩尔比为1.0。
表16依利格鲁司他盐酸盐晶型A的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000301
实施例14富马酸盐晶型A的制备和表征
将游离态晶型A样品与0.5当量的富马酸于EtOH/正庚烷(1:1,v:v)中室温悬浮搅拌后得到澄清溶液，再经正庚烷反溶剂添加后得到油状物，室温敞口挥发后得到固体，真空干燥后用于后续表征。样品XRPD结果如表17所示。TGA/DSC曲线显示加热至100℃失重为9.1％，且在54.6,86.8,134.1℃(峰值温度)观察到吸热信号。1H NMR谱图在DMSO-d6中测试得到，结果显示，配体酸与API摩尔比约为0.5，未观察到残留溶剂。
表17依利格鲁司他富马酸盐晶型A的XRPD峰列表
Figure BDA0003352700200000311
实施例15动态溶解度测试
取1,5-萘二磺酸盐晶型B/晶型C、草酸盐晶型A、酒石酸盐晶型A及游离态晶型A在水和三种生物溶媒中的动态溶解度进行了评估。
试验中，以～10mg/mL的固体投料浓度(～40mg固体投入4mL溶剂中)在37℃下旋转混合，并在不同时间点(1、4和24小时)测定各样品在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF1四种体系中的溶解度。每个时间点取样后经离心过滤(0.45μm PTFE过滤头)，测定滤液中的游离态浓度和pH值，离心后的固体样品测试XRPD。溶解度试验结果总结于表18。
表18溶解度测试结果总结
Figure BDA0003352700200000321
S：溶解度(mg/mL，游离态浓度)；FC：晶型变化；NA：因样品溶清，未作XRPD表征；
实施例16引湿性评估
通过DVS对1,5-萘二磺酸盐晶型B/晶型C、草酸盐晶型A、酒石酸盐晶型A及游离态晶型A进行了引湿性评估。
结果显示，25℃下湿度高于80％RH时，1,5-萘二磺酸盐晶型B会发生明显吸湿增重，并在DVS测试后转为晶型C；1,5-萘二磺酸盐晶型C于25℃/80％RH吸湿增重为0.33wt％，且未在DVS测试后出现晶型变化；草酸盐晶型A于25℃/80％RH吸湿增重为7.64wt％，在湿度低于10％RH时观察到明显失重，且未在DVS测试后发现晶型变化。酒石酸盐晶型A样品略有引湿性，在于25℃/80％RH吸湿增重为1.11wt％，游离态晶型A样品几乎无引湿性3，且在DVS测试后两样品均未发生晶型变化。DVS测试结果列于表19。
表19引湿性测定结果
晶型 25℃/80％RH吸湿增重 晶型变化
1,5-萘二磺酸盐晶型B 0.59％ 转化成晶型C
1,5-萘二磺酸盐晶型C 0.33％ 无变化
草酸盐晶型A 7.64％ 无变化
酒石酸盐晶型A 1.11％ 无变化
游离态晶型A 0.01％ 无变化
实施例17固态稳定性评估
将1,5-萘二磺酸盐晶型C在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下敞口放置1周、3周及4周后，通过XRPD和HPLC检测样品的物理和化学稳定性，并以酒石酸晶型A及游离态晶型A1周、2周及4周的稳定性数据作为参照。同时，对1,5-萘二磺酸盐晶型B及草酸盐晶型A进行了25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下敞口放置1周的稳定性考察。结果显示，1,5-萘二磺酸盐晶型C、酒石酸盐晶型A及游离态晶型A样品在对应条件下敞口放置4周后，均未观察到晶型变化或HPLC纯度的下降。对于1,5-萘二磺酸盐晶型B及草酸盐晶型A样品，在对应条件下敞口放置1周后未观察到HPLC纯度的下降，但1,5-萘二磺酸盐晶型B于40℃/75％RH条件下敞口放置一周后部分转变为晶型C。
实施例18药效研究
葡萄糖神经酰胺(GL-1)的血浆水平被认为是戈谢患者底物减少疗法(SRT)的生物标志物和法布雷患者SRT的替代生物标志物，以评估新发现的盐在临床前物种中的生物学效应。
虽然已经描述了多个实施方案，但是本公开的范围将由所附权利要求书来限定，而不是由已经通过示例方式表示的特定实施方案来限定。本申请全文引用的所有参考文献(包括文献参考、已公布专利、已公开专利申请和共同未决专利申请)的内容在此通过引用全部明确纳入本申请。除非另有定义，本申请中使用的所有科技术语均具有本领域普通技术人员所熟知的含义。

Claims (44)

1.一种依利格鲁司他的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐在水和模拟胃液中的溶解度小于等于6.0mg/mL。
2.一种依利格鲁司他的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为萘二磺酸盐、粘酸盐、戊二酸盐。
3.一种依利格鲁司他的可药用盐，其特征在于，所述萘二磺酸盐为1,5-萘二磺酸盐。
4.权利要求3所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中1,5-萘二磺酸与依利格鲁司他的摩尔比为1:1或1:2。
5.权利要求4所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述可药用盐为1,5-萘二磺酸盐的水合物或非溶剂化物。
6.权利要求5所述的依利格鲁司他的可药用盐，所述1,5-萘二磺酸盐的水合物为半水合物、一水合物、二水合物。
7.权利要求1-6中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为1,5-萘二磺酸盐的晶型D，具有在4.9°、5.9°、18.7°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
8.权利要求7所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在7.0°、10.4°、24.7°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
9.权利要求8所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在14.2°、16.2°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
10.权利要求7所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型D具有与图3A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
11.权利要求1-6中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为1,5-萘二磺酸盐的晶型B，具有在7.3°、14.6°、6.5°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
12.权利要求11所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型B进一步具有在22.8°、21.0°、20.8°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
13.权利要求12所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型B进一步具有13.1°、3.3°、15.1°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
14.权利要求13所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型B具有与图4A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
15.权利要求1-6中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为1,5-萘二磺酸盐的晶型C，具有在9.4°、13.6°、20.1°、12.1°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
16.权利要求15所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型C进一步具有在24.3°、12.8°、19.6°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
17.权利要求16所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型C进一步具有在6.2°、14.0°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
18.权利要求15所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5-萘二磺酸盐的晶型C具有与图5A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
19.一种依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为草酸盐的晶型A，具有在7.5°、15.5°、19.0°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
20.权利要求19所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的草酸盐的晶型A进一步具有在10.0°、22.3°、23.3°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
21.权利要求20所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的草酸盐的晶型A进一步具有在12.8°，18.3°，20.70°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
22.权利要求19所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的草酸盐的晶型A具有与图6A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
23.权利要求1-2中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为戊二酸盐的晶型A，具有在5.1°、19.3°、21.3°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
24.权利要求23所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的戊二酸盐的晶型A进一步具有在15.5°、6.4°、10.6°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
25.权利要求24所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的戊二酸盐的晶型A进一步具有在18.6°、21.9°、13.1°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
26.权利要求23所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的戊二酸盐的晶型A具有与图7A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
27.权利要求1-2中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为粘酸盐的晶型A，具有在6.4°、8.4°、20.7°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
28.权利要求27所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的粘酸盐的晶型A进一步具有在5.3°、14.0°,、12.4°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
29.权利要求28所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的粘酸盐的晶型A进一步具有在17.0°、19.6°、17.9°的2θ角(±0.2°)的X射线粉末衍射峰。
30.权利要求27所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的粘酸盐的晶型A具有与图8A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
31.权利要求7-30中任一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中的化合物为按重量计至少60％的单晶型、至少70％的单晶型、至少80％的单晶型、至少90％的单晶型、至少95％的单晶型或至少99％的单晶型。
32.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，或权利要求5-6中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的水合物，或利要求7-10中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D，或权利要求11-14中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B，或权利要求15-18中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C，或权利要求19-22中任一项所述的草酸盐晶型A，或权利要求23-26中任一项所述的戊二酸盐晶型A，或权利要求31-34中任一项所述的粘酸盐晶型A，和药学上可接受的载体。
33.一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D的制备方法，其特征在于，将依利格鲁司游离碱及1-1.1当量的1,5-萘二磺酸溶解在甲基叔丁基醚中，将混合物体系置于室温下磁力搅拌1-3天后进行离心分离，将所得固体在室温条件下真空干燥过夜。
34.一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B的制备方法，其特征在于，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的1,5-萘二磺酸溶解在四氢呋喃/正庚烷(1:9,v:v)中，在20-40℃温度下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥。
35.一种依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C的制备方法，其特征在于，将1,5-萘二磺酸盐晶型B加入H2O后在室温下搅拌，分离固体，使用氧化钙干燥。
36.一种依利格鲁司他草酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的草酸溶解在甲基叔丁基醚中，在15-50℃下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥。
37.一种依利格鲁司他戊二酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的戊二酸溶解在乙酸异丙酯/正庚烷(1:5,v:v)中，在20-40℃温度下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥。
38.一种依利格鲁司他粘酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将依利格鲁司游离碱与0.5当量的粘酸分散在丙酮/正庚烷(1:9,v:v)中，在35-45℃温度下持续悬浮搅拌，并将析出固体干燥。
39.权利要求1-4中任一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，或权利要求5-6中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的水合物，或利要求7-10中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D，或权利要求11-14中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B，或权利要求15-18中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C，或权利要求19-22中任一项所述的草酸盐晶型A，或权利要求23-26中任一项所述的戊二酸盐晶型A，或权利要求27-30中任一项所述的粘酸盐晶型A，在治疗戈谢病、法布雷病、多囊性肾病的用途。
40.权利要求39所述的用途，其中疾病的患者为CYP2D6广泛代谢者、中间代谢者或不良者代谢者。
41.权利要求39或40所述的用途，其中所述戈谢病为1型戈谢病，所述多囊性肾病为常染色显性多囊性肾病。
42.权利要求1-4中任一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，或权利要求5-6中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的水合物，或利要求7-10中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型D，或权利要求11-14中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型B，或权利要求15-18中任一项所述的依利格鲁司他1,5-萘二磺酸盐的晶型C，或权利要求19-22中任一项所述的草酸盐晶型A，或权利要求23-26中任一项所述的戊二酸盐晶型A，或权利要求27-30中任一项所述的粘酸盐晶型A在制备治疗戈谢病、法布雷病、多囊性肾病的药物中的用途。
43.权利要求42所述的用途，其中疾病的患者为CYP2D6广泛代谢者、中间代谢者或不良者代谢者。
44.权利要求42或43所述的用途，其中所诉戈谢病为1型戈谢病，所述多囊性肾病为常染色显性多囊性肾病。
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