CN116115835A - 一种生物可吸收聚合物支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种生物可吸收聚合物支架及其制备方法。包括以下步骤：S1：将原料干燥，之后进行热成型加工处理，得到原始管材；S2：将原始管材进行热处理结晶得到生物可吸收聚合物支架，所述热处理结晶包括熔体结晶或冷结晶。本发明的生物可吸收聚合物支架的支撑力高、径向变窄程度低、回弹低；并且制备方法简单，易实现大规模工业化生产。

Description

一种生物可吸收聚合物支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及复合材料技术领域，尤其涉及一种生物可吸收聚合物支架及其制备方法。

背景技术

冠心病是常见的一种心血管疾病，严重威胁人类生命健康，在美国等很多发达国家冠心病甚至排在死亡原因榜首，我国冠心病的患病率和死亡率也在不断攀升，冠心病是由于冠脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞从而引起心肌缺血缺氧而坏死的一种疾病，因此寻求解决这一问题的方法至关重要。

生物可吸收支架是一种中空管状装置，冠状动脉内植入生物可吸收支架是现今治疗冠心病的一种常用手段，植入早期为血管提供径向支撑，防止血管的弹性回缩，后期完全吸收后其对血管的束缚被解除，从而有效地降低再狭窄率和血栓的形成。

生物可吸收支架包括生物可吸收聚合物支架和生物可吸收金属支架。目前，常用的生物可吸收聚合物支架可降解聚合物材料包括PLLA、PDLLA、聚己内酯、和聚乙交酯及其共聚物等。其中，主要以左旋聚乳酸(PLLA)或PLLA共混物(与其他生物可吸收材料共混)为基础材料，在植入体后可有效支撑狭窄血管，随后完全降解并被人体吸收。然而，PLLA植入血管一段时间后，会发生由于支架内部残留应力导致支架出现径向变窄的现象。产生这一现象的原因是，在生产过程中，支架原始管材经历了双向拉伸扩大直径的技术处理，在材料内部残留管材中心轴方向的材料内应力，内应力的存在使得支架趋向于恢复到变形前的尺寸状态，即径向变窄。植入血管内一段时间后，支架出现蠕变变形，径向变窄，支撑力减小，较小的支撑力将使得血管有再次狭窄的风险。

为了获得足够的径向力，在支架设计过程中往往会选择增加支架筋的宽度和厚度，增加连接杆的宽度以及增加金属覆盖率等方法，而这些因素的改变，会同时改变支架的柔顺性、推送性、血流动力学等特性，造成支架整体性状的改变。但为了增加支撑强度而选择高屈服强度的支架材料，会造成球囊释放压力后支架的快速回弹，即有较高的弹性回缩率。

CN102497970A公开了可降解管径向膨胀的方法。主要是通过使用热源沿着模具和管的圆柱轴平移，将模具加热至可降解管的变形温度，在可降解管内增加压力的作用下使可降解管沿径向膨胀而抵靠在所述模具的内表面上形成可降解管，提高了可降解管的径向强度，从而进一步提高基于可降解管所制造的可降解支架的径向强度。由于此法要求热源在较低的平移速度(例如0.2-1.2mm/s)平移，以使可降解管能获得足够的温度进行膨胀，加工效率较低。如制备200mm长的可降解管，需要至少5min。此外，由于可降解管径向膨胀的过程中，热源需要沿着模具和可降解管平移，因此，可降解管的长度受制于模具的长度限制，而模具的长度由于加工的限制不能做的很长，且可降解管从长模具的内表面拔出来也会非常困难，由此可见，CN102497970A所提供的方法不能制备较长的可降解管，且降低了制备可降解支架的效率。

CN102499999A公开了使可降解管径向形变的方法，将可降解管置于传热模具中，加热模具在传热模具外部轴向移动对可降解管进行预加热，采用机械芯轴在可降解管内部旋进，使可降解管径向扩张以形成可降解管。此法同样要求芯轴轴向移动的速度较低(0.2～1mm/s)，可降解管长度受制于传热模具的长度限制，不能制备较长的可降解管，降低了制备可降解支架的效率。

CN102210616A公开了一种可降解支架的制备方法，通过将可降解管的原材料加工成型为可降解管形状，具体通过挤出工艺或注塑工艺制备可降解管的形状。这里挤出工艺可以制备足够长度的可降解管，但其没有快速降温至“玻璃化转变温度”的过程，管体从熔融状态开始缓慢降温，降温方式包括水冷和风冷，管体在熔融状态下，受到重力、气流、水流的影响，很难保持均匀的尺寸，可操作性较低，废品率极高。

CN102497970A公开了控制生物可吸收支架的结晶形态，包括一种用于制造支架的方法，提供PLLA管而将其安置在圆柱形模具内；而且通过对整个模具和管加热的热源将模具和管加热，例如立刻加热至管变形温度；在管内增加压力；允许管内增加的压力使所述管径向膨胀而抵靠在模具的内表面上，且随后通过冷却源立刻冷却整个模具和管体，但其未有有效的消除应力的操作，使其管体在人体温度下容易发生径向回弹。

因此，急需一种径向支撑力高且弹性回缩率低的新型生物可降解支架。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种生物可吸收聚合物支架及其制备方法，其解决了现有生物可吸收聚合物支架存在的在提高径向支撑力的同时会导致径向回弹高的问题。

本发明一方面，提供一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，包括以下步骤：

S1：将原料干燥，之后进行热成型加工处理，得到原始管材；

S2：将原始管材进行热处理结晶得到生物可吸收聚合物支架，所述热处理结晶包括熔体结晶或冷结晶。

进一步地，所述熔体结晶包括将原始管材置于热水槽进行真空冷却，所述真空冷却温度为70-90℃，冷却时间为30min-2h,之后通过牵引机进行牵引拉伸，再缓慢冷却至室温；

或所述冷结晶包括将原始管材先置于冷水槽进行冷却定型，所述冷却定型温度为15-35℃，之后通过牵引机进行牵引拉伸，再置于加热室进行加热处理，所述加热处理的温度为70-80℃，时间为1-5h，再缓慢降至室温。

进一步地，步骤S1中，所述干燥温度为40℃-70℃，干燥时间为4-20h。

进一步地，步骤S1中，所述热成型加工处理的温度为180-220℃。

进一步地，所述热成型加工包括挤出吹塑、注塑吹塑、熔体纺丝中的一种或几种。

进一步地，按质量百分比计，所述原料包括聚酯聚合物60-100％；不可生物降解的聚合物0-40％。

进一步地，所述聚酯聚合物包括聚L-乳酸、聚D,L-乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物中的一种或几种，优选地，包括聚(L-乳酸/D,L-乳酸)、聚(乙交酯/丙交酯)、聚乙丙交酯、聚(L-乳酸/己内酯)、聚(乙交酯/己内酯)、聚(D,L-乳酸/己内酯)。

进一步地，所述不可生物降解的聚合物包括聚氨酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)中的一种或几种。

进一步地，所述原料由聚乳酸和聚氨酯组成，

优选地，聚乳酸和聚氨酯的质量比为7：3。

本发明另一方面，提供一种生物可吸收聚合物支架，通过上述方法制备得到。

其中，所述生物可吸收聚合物支架的管腔直径为1-5mm,壁厚为0.1-0.3mm。

本发明的技术原理为：本发明中的原料经挤出机料筒加热至熔点以上，形成粘流态，后经螺杆推送及模具限位，熔体形成原始管材进入水中，并在水中冷却定型。

根据冷却水的不同温度，其具体技术原理如下：

1、熔体结晶：熔体经模具挤出后，进入到温度70-90℃的冷却水中结晶。在熔体结晶过程中，熔体中聚合物分子随着温度降低运动越来越慢，最后形成一个晶核。成核后聚合物分子再围绕晶核成长，形成结晶成长过程。冷却温度是影响结晶质量和结晶速度的关键因素，此处使用的冷却水温度应设置在原材料的“玻璃化转变温度”附近。

2、冷结晶：熔体经模具挤出后，进入到温度15-35℃的冷却水中定型，并经牵引机牵引切割定长，随后将管材放置于70-80℃的加热室中继续处理1-5h。在冷结晶过程中，熔体中聚合物熔融后再骤冷降温，这个过程中结晶度很低，形成玻璃态的状态。之后再升温，固态的聚合物中冻结的分子逐渐能够运动，从而发生结晶。升温温度是影响结晶质量和结晶速度的关键因素。

综上可知，本发明中的两种结晶方法，均可促进材料的结晶度，制备出具有小尺寸晶体、更高结晶度、更易消除内应力的管体，使得管体不仅具有增强的径向力，而且减小了弹性回缩。进一步，发明人还发现，冷结晶中加热室的处理不仅可以使得管体充分结晶，而且可以有足够的时间使得晶体进行缺陷修复；并可以更有效的消除管体的内应力，防止管体后期因内应力影响而产生形变。更重要的是，与聚乳酸管体材料相比，当管体材料为70％的聚乳酸和30％的聚氨酯时，管体的弹性回缩最小，同时径向支撑力与聚乳酸材料管体相当。

本发明具有以下有益效果：

本发明方法制备的支架，具有较高的结晶度，内应力已完全消除，因此，支架具有良好的支撑力，并且可避免支架的回缩。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明中的技术方案进一步说明。

实施例1生物可吸收聚合物支架的制备

1、选择PLLA(聚乳酸)为原料，将PLLA放置于真空烘箱中真空干燥，真空度-0.095Mpa，温度65℃，干燥时间6h。

2、使用精密挤出机对步骤1中所述烘干后的原料进行挤出，挤出温度设置温度梯度，从进料口到出料口温度为160-200℃，原料经高温料筒和模具加热，转变为均一的熔体状态，同时，在挤出机螺杆的推送下，熔体经挤出机模具出料口挤出。

3、步骤2所述的模具出口，芯棒中设置有通气孔，通气孔连接在氮气瓶上，氮气经流量阀以一定的流量通向芯棒，以实现熔体为中空、圆柱形。

4、熔体挤出模具后，迅速进入温度为25±2℃的冷却水中，冷却水以冷水机循环的形式保持恒温，冷水槽长度为5m。

5、熔体经水槽内冷却水快速冷却定型后，连接至牵引机处，以保证稳定而持久的牵引，从而实现管体尺寸均一。调整牵引机牵引速率及氮气流量，使管体尺寸为外径3.0mm，壁厚0.12mm，同时设置管体长度为1m，牵引机将根据牵引长度自动将管体切割。

6、经切割后的管体转移至80℃加热室中，管体垂直悬挂，以防止加热不均造成的管体变形，热处理时间为2h，热处理完毕后，加热室缓慢降温至室温，降温速度为5℃/min。

7、从降至室温的加热室中取出管体，即为支架基体，可用于后续的激光切割制备支架。

实施例2生物可吸收聚合物支架的制备

1组：与实施例1类似，不同之处在于：原料为30％PLLA(聚乳酸)和70％TPU(聚胺酯)。

具体如下：

1、选择PLLA(聚乳酸)为原料，将PLLA放置于真空烘箱中真空干燥，真空度-0.095Mpa，温度65℃，干燥时间6h。将TPU(聚胺酯)放置于真空烘箱中真空干燥，真空度-0.095Mpa，温度85℃，干燥时间6h。

2、使用机械混料机对PLLA和TPU进行机械共混，作为优选PLLA和TPU的质量比为7:3。其余步骤与实施例1相同。

2组：与实施例1类似，不同之处在于：步骤4中冷却水温度为15℃；

3组：与实施例1类似，不同之处在于：步骤4中冷却水温度为35℃；

4组：与实施例1类似，不同之处在于：步骤6中加热室温度为70℃，时间为5h；

5组：与实施例1类似，不同之处在于：步骤6中加热室温度为70℃，时间为5h；

实施例3生物可吸收聚合物支架的制备

1、选择PLLA(聚乳酸)为原料，将PLLA放置于真空烘箱中真空干燥，真空度-0.095Mpa，温度65℃，干燥时间6h。将TPU(聚胺酯)放置于真空烘箱中真空干燥，真空度-0.095Mpa，温度85℃，干燥时间6h。

2、使用机械混料机对PLLA和TPU进行机械共混，作为优选PLLA和TPU的质量比为7:3。

3、使用精密挤出机对步骤2中所述共混后的原料进行挤出，挤出温度设置温度梯度，从进料口到出料口温度为160-200℃，原料经高温料筒和模具加热，转变为均一的熔体状态，同时，在挤出机螺杆的推送下，熔体经挤出机模具出料口挤出。

4、步骤2所述的模具出口，芯棒中设置有通气孔。

5、熔体挤出模具后，迅速进入温度为80±2℃的热水槽中，热水以加热棒控温的形式保持恒温，热水槽长度为10m，时间为1h。

6、冷却水槽为真空水槽，使用定径套对挤出的熔体进行定型，真空的环境可保证熔体贴壁定径套，实现管材轮廓为正圆。

7、熔体经热水槽热处理后，连接至牵引机处，以保证稳定而持久的牵引，从而实现管体尺寸均一。调整牵引机牵引速率，使管体尺寸为外径3.0mm，壁厚0.12mm同时设置管体长度为1m，牵引机将根据牵引长度自动将管体切割。

8、经切割后的管体转移至悬挂架上，管体垂直悬挂，以防止冷却不均造成的管体变形，冷却时间为1h，从悬挂架上取下管体，即为支架基体，可用于后续的激光切割。

实施例4生物可吸收聚合物支架的制备

1组：与实施例3类似，不同之处在于：步骤5中温度为70℃，时间为2h；

2组：与实施例3类似，不同之处在于：步骤5中温度为90℃，时间为0.5h。

对比例1

与实施例1类似，不同之处在于：步骤6中，加热室温度为60℃。

对比例2

与实施例1类似，不同之处在于：步骤6中，加热室温度为100℃。

对比例3

与实施例1类似，不同之处在于：不包括步骤6、7。

从牵引机上收取管体后，即为支架基体，可用于后续的激光切割制备支架。

对比例4

按照专利CN106361465A实施例1的方式制备外径3.0mm，壁厚0.12mm的管体。

试验例生物可吸收聚合物支架的物理力学性能

1、径向回弹测试

按照标准YY/T0473-2004《外科植入物聚交酯共聚物和共混物体外降解实验》4.2.1配制磷酸盐缓冲液。按照缓冲液体积(毫升)和管体质量(克)比值30:1的比例，将管体浸泡在缓冲液中，并以37℃水浴处理。

2、支撑力性能测试

使用支架支撑力测试仪对管体施加持续的压力(推进速度0.1mm/s),直至支架直径变化率达到10％，记录这一测试过程中最大压力值,单位以毫米汞柱(mmHg)表示。

3、结晶度测试

结晶度采用ISO11357-1-2016标准方法测定。

DSC测试方法具体为：测试聚合物的DSC曲线，得到熔融曲线和基线包围的面积，换算成热量，即为聚合物结晶部分的熔融热，聚合物结晶部分熔融热比100％结晶时的理论熔融热焓，即为此聚合物的结晶度。

管体各径向回弹数据、径向支撑力和结晶度如表1所示。

表1径向回弹性能检测

由以上结果可知，实施例2中1组的回弹系数明显低于实施例1，这可能是由于管材中30％TPU弹性体的存在，使得PLLA分子链的运动能力更强，在相同结晶环境下，PLLA和TPU在微观上形成了“海-岛”状结构，以PLLA为骨架，TPU分散在PLLA基体中，使得PLLA的结晶度更高，消除内应力的效果更好，从而使该组管材在保持了足够的径向支撑力，并且该组管材的径向支撑力上与纯PLLA无明显差异的同时，还保持了回弹系数最低。

对比例1中，虽然管材回弹系数较小，但由于加热室温度过低，结晶度低，管材径向支撑力过低。对比例2中，热处理温度(100℃)较高，管材受重力影响出现形变，不具备可检测性。对比例3未经过加热室处理，虽然回弹系数小，但结晶度低，管材径向支撑力较低。对比例4中经膨胀拉伸后的管体，有明显的回弹现象，其数据远高于实施例1。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1：将原料干燥，之后进行热成型加工处理，得到原始管材；

S2：将原始管材进行热处理结晶得到生物可吸收聚合物支架，所述热处理结晶包括熔体结晶或冷结晶。

2.如权利要求1所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：所述熔体结晶包括将原始管材置于热水槽进行真空冷却，所述真空冷却温度为70-90℃，冷却时间为30min-2h,之后通过牵引机进行牵引拉伸，再缓慢冷却至室温；

或所述冷结晶包括将原始管材先置于冷水槽进行冷却定型，所述冷却定型温度为15-35℃，之后通过牵引机进行牵引拉伸，再置于加热室进行加热处理，所述加热处理的温度为70-80℃，时间为1-5h，再缓慢降至室温。

3.如权利要求1所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述干燥温度为40℃-70℃，干燥时间为4-20h。

4.如权利要求1所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述热成型加工处理的温度为160-220℃。

5.如权利要求1所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述热成型加工包括挤出吹塑、注塑吹塑、熔体纺丝中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：按质量百分比计，所述原料包括聚酯聚合物60-100％；不可生物降解的聚合物0-40％。

7.如权利要求6所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：所述聚酯聚合物包括聚L-乳酸、聚D,L-乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物中的一种或几种，优选地，包括聚(L-乳酸/D,L-乳酸)、聚(乙交酯/丙交酯)、聚乙丙交酯、聚(L-乳酸/己内酯)、聚(乙交酯/己内酯)、聚(D,L-乳酸/己内酯)。

8.如权利要求6所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：所述不可生物降解的聚合物包括聚氨酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)中的一种或几种。

9.如权利要求6所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法，其特征在于：所述原料由聚乳酸和聚氨酯组成，

优选地，聚乳酸和聚氨酯的质量比为7：3。

10.一种生物可吸收聚合物支架，其特征在于：由权利要求1-9所述的一种生物可吸收聚合物支架的制备方法得到的。