CN116075300A

CN116075300A - 用于精神障碍或精神增强的有利苯并呋喃组合物

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Publication number: CN116075300A
Application number: CN202180059254.9A
Authority: CN
Inventors: M·巴格特
Original assignee: Taikogen Co
Current assignee: Taikogen Co
Priority date: 2020-06-08
Filing date: 2021-06-08
Publication date: 2023-05-05
Anticipated expiration: 2041-06-08
Also published as: US20230150963A1; US12404257B2; WO2021252538A2; CN120040398A; KR20230066313A; MX2022015613A; IL298769A; US20250188049A1; AU2021289434A1; EP4161503A4; EP4161503A2; US12344591B2; US20240083864A1; WO2021252538A3; US12365661B2; CN116075300B; US20250034102A1; CA3179785A1; JP2023530092A; US11767305B2

Abstract

本发明提供了药物活性苯并呋喃组合物，用于治疗精神障碍或用于精神增强，包括用于共情激发疗法。本发明还包括苯并呋喃化合物、组合物和方法，用于一般性地调节中枢神经系统活动和治疗中枢神经系统障碍。

Description

用于精神障碍或精神增强的有利苯并呋喃组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年6月8日提交的美国临时申请号63/036,382、2020年6月30日提交的美国临时申请号63/046,496、2020年7月6日提交的美国临时申请号63/048,616、2020年7月23日提交的美国临时申请号63/055,897、2020年8月6日提交的美国临时申请号63/062,434、2021年2月13日提交的美国临时申请号63/149,223、和2021年3月24日提交的美国临时申请号63/165,731的权益。这些申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本发明属于用于治疗精神障碍或用于精神增强，包括用于共情激发疗法(entactogenic therapy)的药物活性苯并呋喃组合物领域。本发明还包括苯并呋喃化合物、组合物和方法，用于一般性地调节中枢神经系统活动和治疗中枢神经系统障碍。

背景技术

精神障碍，包括创伤后应激障碍(PTSD)，在社会中比大多数人认识到的更为普遍，因为它们可能是沉默的或隐藏的。美国国家心理健康研究所(NIMH)报告称，70％的成年人一生中至少经历过一次创伤事件，其中20％的人会患上PTSD。NIMH估计大约3.6％的美国成年人在一年时间内患有PTSD。PTSD会严重损害一个人在工作、家庭和社交方面的能力。虽然很多人将PTSD与退伍军人和战斗联系在一起，但事实上，它普遍存在于社会的各个方面。

世界卫生组织报告说，抑郁症是一种严重医学障碍，影响着全球各个年龄段至少2.64亿的人。当持续时间长且强度中等或严重时，抑郁症可能会成为一种严重的健康病症。它是导致残疾的主要原因，如果不加以治疗，可能会导致自杀念头和想法，进而发展成自杀和成瘾。据WHO称，自杀是全球15-29岁人群的第二大死因。

可能严重影响一个人的正常社会功能的其他精神障碍包括焦虑障碍如广泛性焦虑障碍、恐惧症、恐慌障碍、分离焦虑障碍、压力相关障碍、适应障碍、解离障碍、进食障碍(例如贪食症、厌食等)、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、破坏性障碍、神经认知障碍、强迫症和人格障碍等。

虽然针对一系列精神障碍的药物可用或正在临床测试中，但这些障碍在全球范围内仍然是一个巨大的疾病负担，并且没有得到充分治疗。此外，许多药物都有数周或更长时间的爬坡(ramp-up)期，在此期间，一些需要治疗的患者会因为急躁或认为药物无效而停止用药。

许多精神障碍是由神经递质水平改变引起、受其影响和/或可以治疗的，神经递质是将信号从一个神经元通过突触传递到另一个神经元的化学物质。脑神经递质系统包括血清素系统、去甲肾上腺素(降肾上腺素)系统、多巴胺系统和胆碱能系统。多巴胺、血清素和去甲肾上腺素(降肾上腺素)被归类为苯乙胺，去甲肾上腺素也是一种儿茶酚胺。阻止神经递质与其受体结合的药物称为受体拮抗剂。与受体结合并模拟正常神经递质的药物是受体激动剂。其他药物会在神经递质释放后干扰其失活，从而延长其作用。这可以通过阻断递质的再摄取(再摄取抑制剂)或通过抑制降解递质的酶来实现。直接激动剂直接与其相关的受体位点结合。间接激动剂通过刺激神经递质的释放或阻止神经递质的再摄取来增加神经递质在靶受体上的结合。

多巴胺受体参与许多神经过程，例如动机、愉悦、认知、记忆、学习和精细运动控制。它是参与奖励途径的主要神经递质。增加多巴胺的药物可能会产生欣快感。一些广泛使用的药物(例如甲基苯丙胺)会改变多巴胺转运蛋白(DAT)的功能，该转运蛋白负责从神经突触中去除多巴胺。

去甲肾上腺素，也称为降肾上腺素，可调动身体进行活动，并且在压力或危险期间处于高水平。它使注意力集中并提高觉醒和警觉性。

血清素(5-羟色胺或“5-HT”)受体影响各种神经功能，如攻击性、焦虑、食欲、认知、学习、记忆、情绪和睡眠。5-HT受体是FDA批准药物和未批准药物的靶标，包括抗抑郁药、抗精神病药、致幻剂(迷幻剂)和共情激发剂(神入感激发剂(empathogen))。存在七个5-HT受体家族，每个家族都有亚型，形成了高度复杂的信号系统。例如，当5-HT_2A处于激动状态时，它通常会诱发致幻作用，而更主要地存在于外周而不是脑中的5-HT_2B则在长期激动时引起心脏瓣膜病等毒性。相比之下，5-HT_1B在激动时会调节血清素能神经元，并可能有助于共情激发剂(entactogen)的社交影响。

目前对一系列精神障碍的治疗通常涉及使用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)和舍曲林(Zoloft)。SSRI阻断血清素重吸收(即再摄取)到神经元中，从而增加脑中血清素的水平。然而，SSRI通常很难获得具有临床意义的益处，需要数周才能产生治疗作用。此外，许多患者是无反应者并且根本没有显示出任何益处(Masand等人,Harv.Rev.Psychiatry[哈佛精神病学述评],1999,4:69-84；Rosen等人,J.Clin.Psychopharmacol.[临床精神药理学杂志],1999,19:67-85)。

相比之下，安非他酮(Wellbutrin)是抗抑郁药，是去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，可提供更多兴奋作用，包括减肥。

治疗CNS精神障碍的另一类药物是单胺释放剂。单胺释放剂诱导脑中神经元释放一种或多种单胺神经递质(例如，多巴胺、血清素或肾上腺素)。单胺释放剂可快速调节受SSRI影响较慢的脑系统。然而，它们的兴奋和欣快作用经常导致它们有很高的滥用倾向。因此，尽管基于苯乙胺结构的单胺释放剂，如苯丙胺(Benzedrine、Dexedrine)和甲基苯丙胺(Obetrol、Pervitin)在20世纪中期被广泛用作抗抑郁药，但现在此类药物的使用更加谨慎，并且主要治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。

在寻找针对有缺陷的现有CNS精神障碍疗法的替代品时，已经研究了各种其他类别的化学结构。例如，美国公开号2020/0000747A1披露了用作暴食症调节剂的刚性2-氨基茚满衍生物。在苯并呋喃环上具有芳基取代基的氨烷基二氢苯并呋喃已在美国专利号7,396,857中披露用于治疗抑郁症和相关障碍，在美国专利号7,368,477和美国公开号2008/0200541A1中披露用于治疗精神分裂症和相关障碍。PCT申请WO1994029290A1中还披露了许多仲胺作为可食用动物的抗糖尿病剂和抗肥胖剂。

虽然上述药物可能对某些患者或环境有帮助，但仍强烈需要更好的替代品。未经批准的药物用于自我药物治疗的普遍使用促使人们寻求一种解决方案，即使用另外的经批准的药物，以更充分地治疗精神障碍或能够提供精神增强。

共情激发剂(神入感激发剂)已成为解决其中一些严重健康问题的更引人关注的焦点。它们增加真实感和情感开放性，同时减少社交焦虑(Baggott等人,Journal ofPsychopharmacology[精神药理学杂志]2016,30.4:378-87)。共情激发剂通常是单胺释放剂，它们似乎部分通过释放血清素来产生作用，血清素刺激下丘脑血清素能受体，从而触发激素催产素的释放，同时还刺激脑伏隔核区细胞上的血清素能5-HT_1B受体。它们可以与主要是致幻剂或迷幻剂的药物以及主要是兴奋剂的苯丙胺区别开来。最广为人知的共情激发剂是MDMA(3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺)。MDA、MBDB、MDOH和MDEA等是共情激发剂的其他示例，但是，这些药物确实具有因与一系列5-HT受体结合而产生的不同且复杂的作用。

其中氨基烷基苯并呋喃1-(1-苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺(5-MAPB)和1-(1-苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺)(6-MAPB)据报道与共情激发剂有一些共同作用，并已进行了初步药理学分析(Rickli等人British Journal of Pharmacology[英国药理学杂志],2015,172:3412-3425；Sahai等人,Progress in Neuropsychopharmacology&BiologicalPsychiatry[神经精神药理学与生物精神病学进展],2017,75(1-9)；Fuwa等人,TheJournal of Toxicological Sciences[毒理学杂志],2016,41(3),329-37)。

在实验室环境中进行研究之前，这些化合物和少量类似化合物，如1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丁-2-胺(5-MBPB)最初在黑市或灰色市场上出售，用于自我药物治疗或它们的欣快效应(欧洲毒品和毒瘾监测中心-欧洲刑警组织(EMCDDA–Europol)(2015年)关于执行理事会决定2005/387/JHA和欧洲药物报告的年度报告，趋势和发展(Annual Report onthe Implementation of Council Decision2005/387/JHA and European Drug Report,Trends and Developments)(2020年)，欧洲毒品和毒瘾监测中心(European MonitoringCentre for Drugs and Drug Addiction))。此外，美国专利号7,045,545公开了某些氨烷基苯并呋喃作为血清素5-HT_2C受体的激动剂。

5-MAPB和6-MAPB已被证明可作用于许多调节神经递质水平的酶。重要的是，外消旋5-MAPB和6-MAPB抑制血清素转运蛋白(SERT)、多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)(即抑制SERT、DAT和NET的再摄取)(Eshleman等人,Psychopharmacology[精神药理学],2019,236:939-952；Shimshoni等人,Naunyn-Schmiedeberg’s ArchivesPharmacol.[Naunyn-Schmiedeberg的药物学档案],2017,390(1),15-24)。它们还被证明会影响5-HT_2A、5-HT_2B、和5-HT_2C受体的激动作用，并与毒蕈碱、烟碱乙酰胆碱α4β2、去甲肾上腺素能(α-1、α-2、β-1、β-2)、GABA和多巴胺(DA₁、DA_2S、DA₃、DA₄)受体相互作用(Shimshoni等人,Naunyn-Schmiedeberg’s Archives Pharmacol.[Naunyn-Schmiedeberg的药物学档案],2017,390(1),15-24)。此外，它们已被证明是酶MAO-A的底物或抑制剂，并且在较小程度上是儿茶酚-o-甲基转移酶(Shimshoni等人,Naunyn-Schmiedeberg’s Archives Pharmacol.[Naunyn-Schmiedeberg的药物学档案],2017,390(1),15-24)。

通过与DAT相互作用，5-MAPB增加了脑中多巴胺的细胞外浓度，与其具有一定的滥用倾向一致(Sahai等人,Progress in Neuropsychopharmacology&BiologicalPsychiatry[神经精神药理学与生物精神病学进展],2017,75(1-9))。虽然尚未研究该机制，但5-MAPB也被证明可以增加小鼠纹状体中的细胞外血清素、多巴胺和去甲肾上腺素(Fuwa等人,The Journal of toxicological sciences[毒理学杂志],2016,41(3),329-37)。外消旋5-MAPB的微透析研究还发现，它增加了大鼠伏隔核中的血清素并降低了多巴胺代谢物3,4-二羟基苯乙酸的水平(Kim等人,Forensic Toxicology[法医毒理学],2019,37(1),104-12)。同一份报告确定外消旋5-MAPB抑制DAT(IC₅₀ 3.1μM)和SERT(IC₅₀ 8.5μM)再摄取。

MDMA目前正在美国(clinicaltrials.gov；NCT03537014)和欧洲进行人体临床试验，以获准用于严重PTSD的心理治疗阶段，并被认为有助于社会认知(Preller&Vollenweider,Frontiers in Psychiatry[精神病学前沿],2019,10；Hysek等人,Socialcognitive and affective neuroscience[社会认知和情感神经科学],2015,9.11,1645-52)。FDA授予了该试验突破性疗法名称，并同意扩展访问计划，两者都指示有前景的结果。(Feduccia等人,Frontiers in Psychiatry[精神病学前沿],2019,10:650；Sessa等人,Frontiers in Psychiatry[精神病学前沿],2019,10:138)。虽然MDMA具有显著的治疗潜力，但它具有许多可能使其对某些患者为禁忌的特征。这包括它产生急性欣快感、急性高血压效应、低钠血症风险和氧化应激的能力。

对精神障碍、精神增强和其他CNS障碍的更有效治疗的迫切需求是明确的，并需要大量的新研究和关注。

本发明的目的是提供用于治疗精神障碍和精神增强的有利组合物及其用途和制造。另外目的是提供起效更快的药物，用于临床环境，例如咨询，例如PTSD和其他障碍咨询或家庭环境，这会打开患者的同理心、同情心和接受度。另一个目的是提供对一系列CNS障碍的有效治疗。

发明内容

本发明提供了化合物、组合物和方法的多个实施方案，用于治疗精神障碍和更普遍的中枢神经障碍，以及用于精神增强。本发明的化合物提供有利的药理学特性，这些特性非常适合作为治疗精神障碍的疗法，特别是作为心理疗法和神经疗法。

提出本发明的实施方案是为了通过提供更温和的治疗剂来满足帮助患有精神障碍(这些人希望精神增强)或患有其他CNS障碍的人的目标，这些治疗剂起效迅速并且减少了降低患者体验、对疗法起反作用或有不希望的毒性的性质。本发明的一个目标是提供增加对自己和他人的同理心、同情心、开放性和接受度的治疗组合物，如果需要，可以将其作为治疗咨询的一部分服用，或者在必要时，按医疗保健提供者的处方偶尔服用，甚至持续地服用。

令人惊奇地发现，本发明的组合物和化合物表现出渗透性，表明该化合物在人体中起效迅速。这代表了相对于SSRI的显著改进，SSRI是许多CNS和心理障碍的当前护理标准。起效慢是SSRI疗法最显著的缺点之一。相比之下，在一个实施方案中，本发明的化合物用作速效治疗，这代表了临床应用的显著进步。在通常持续一小时、两小时或几个小时的临床治疗环境中使用速效治疗剂是有利的。

在第一实施方案中，已经发现某些化合物的共情激发特性可以通过以下来改善：向有需要的宿主如人施用有效量的对映异构体富集的组合物(一种对映异构体丰度超过另一种对映异构体)，或者(对于本文所述的一些化合物而言)基本上纯的对映异构体(或非对映异构体，如果相关的话)。已经发现，某些对映异构体富集形式的共情激发剂与外消旋体对各种5-HT受体、多巴胺受体、烟碱乙酰胆碱受体和去甲肾上腺素受体的作用不同，产生不同的效果，并且可以基于患者的期望结果来选择那些效果。鉴于神经递质系统的复杂性，这无法提前预测。

可以通过多种公开的方法评估药物的共情激发特性，包括但不限于实施例28(减少的神经质的共情激发作用的评估)和实施例29(共情激发作用真实性的评估)中描述的方法。

因此，在该实施方案的一方面，本发明提供药物组合物，其包含对映异构体富集的或(对于一些适应症)基本上对映异构体纯的R-5-MAPB、S-5-MAPB、R-6-MAPB或R-6-MAPB或其药学上可接受的盐或盐混合物。在某些方面，提供了药物组合物，其包含5-MAPB或6-MAPB的R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物：

在某些实施方案中，本发明化合物的分离的对映异构体表现出与治疗精神障碍或精神增强的目标相关的所需受体和转运蛋白的改善的结合。

已经发现，优选地是不为外消旋混合物的这些共情激发剂化合物的S-或R-对映异构体富集混合物。令人惊奇地发现，具有更大量的S-对映异构体5-MAPB或6-MAPB的对映异构体富集混合物使血清素受体依赖性治疗作用最大化，并且具有更大量5-MAPB或6-MAPB的R-对映异构体的对映异构体富集混合物使烟碱受体依赖性治疗作用最大化。因此，本发明的一个方面是S-5-MAPB和R-5-MAPB的平衡混合物或S-6-MAPB和R-6-MAPB的平衡混合物，其实现血清素-受体依赖性治疗作用和烟碱-受体依赖性或多巴胺能治疗作用的预先确定的组合。可以根据需要调节效果以获得最佳治疗作用。

因此，在一个实施方案中，当施用给需要的宿主(例如哺乳动物，包括人)时，S-5-MAPB的对映异构体富集混合物或S-6-MAPB对映异构体富集混合物使血清素受体依赖性治疗作用最大化，并使不需要的烟碱作用或多巴胺能作用最小化。

在另一实施方案中，当施用给需要的宿主(包括哺乳动物，例如人)时，R-5-MAPB的对映异构体富集混合物或R-6-MAPB的对映异构体富集混合物可最大化烟碱受体依赖性或多巴胺能受体依赖性治疗作用，同时最小化不希望的影响。

令人惊奇地发现，非外消旋的5-MAPB的对映异构体富集混合物具有相对较大的一些治疗作用(例如情感开放)，同时具有与滥用倾向相关的较小作用(例如可察觉的“良好药物作用”)。此外，预期任何此类滥用倾向都会减弱到物质也增加细胞外血清素的程度(参见，例如，Wee等人,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics[药理学与实验治疗学杂志],2005,313(2),848-854)。因此，本发明的一方面是S-5-MAPB和R-5-MAPB的平衡非外消旋混合物或S-6-MAPB和R-6-MAPB的平衡非外消旋混合物，其达到情感治疗作用和可感知情绪作用的预先确定的结合。可以根据需要调节效果以获得最佳治疗作用。

因此，在一个实施方案中，S-5-MAPB的对映异构体富集混合物或S-6-MAPB的对映异构体富集混合物在施用于有需要的宿主(例如哺乳动物，包括人)时平衡情感开放和可感知情绪作用。

本发明还提供了用于调节CNS活性的方法和/或用于治疗精神障碍(包括但不限于创伤后应激障碍和适应障碍或本文所述的任何其他障碍)的方法，所述方法包括以有效量以对映异构体富集形式施用5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB或Bk-6-MAPB或其药学上可接受的盐或盐混合物至患者如人，以获得所期望特性：

在又其他实施方案中，本发明提供式A、式B、式C、式D、式E或式F的对映异构体富集化合物或其药学上可接受的盐或混合盐，其通过向患者如人施用有效量的对映异构体富集化合物以实现所期望效果从而用于本文所述的任何用途：

其中

R是氢或羟基；

R^A是—CH₃、—CH₂Y、—CHY₂、—CY₃、—CH₂CH₃、—CH₂CH₂Y、—CH₂CHY₂、—CH₂CY₃、—CH₂OH、或—CH₂CH₂OH；

Q选自：

Y是卤素。

可以通过仔细选择对映异构体的平衡来最小化的不希望的影响的非限制性实例包括致幻影响、精神活性影响(例如过度刺激或镇静)、生理影响(例如短暂性高血压或食欲抑制)、毒性影响(例如对脑或肝脏的影响)、促进滥用倾向影响(如欣快感或多巴胺释放)和/或其他副作用。

本发明包括对神经递质转运蛋白具有有益选择性特征的化合物。弱激活NET(以降低心血管毒性风险)和降低相对于外消旋体的DAT与SERT比率(以增加相对于成瘾倾向的治疗作用)之间的平衡是由本发明的化合物和组合物展示的共情激发疗法的理想特征。

对映异构体富集混合物是包含一种对映异构体的量大于另一种的混合物。S-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的S-对映异构体，通常至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的S-对映异构体。R-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的R-对映异构体，通常至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的R-对映异构体。S或R对映异构体的具体比率可由保健专家根据患者的需要来选择以平衡所期望的效果。

本文所用的术语对映异构体富集混合物既不包括外消旋混合物也不包括纯的或基本上纯的对映异构体。

本发明还为所述化合物提供了新的医学用途，包括但不限于以有效量施用给有需要的宿主(例如人)，用于：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症或解离障碍或此处描述的任何其他障碍，包括在背景技术中描述的那些。一种特定的治疗是针对适应障碍，其在社会上非常普遍，目前尚未得到充分解决。在非限制性方面，治疗中使用的化合物包括例如5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、5-Bk-5-MAPB、6-Bk-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB，或其组合的对映异构体富集组合物或基本上纯的R-或S-对映异构体。

已经发现本发明的几种苯并呋喃衍生物是直接的5-HT_1B激动剂。很少有已知物质是5-HT1B激动剂及5-HT释放剂，并且这些物质具有显著的毒性。例如，间氯苯基哌嗪(mCPP)就是示例，但它会致焦虑并引起头痛，从而限制了任何临床应用。

然而，MDMA本身并不直接与5-HT_1B结合(Ray.2010.PloS one[公共科学图书馆·综合],5(2),e9019)。5-HT_1B激动作用值得注意，因为间接刺激这些受体(继发于升高的细胞外血清素)已被假设为MDMA的亲社会效应所必需的(Heifets等人2019.Sciencetranslational medicine[科学转化医学],11(522))，而共情激发剂作用的其他方面被归因于单胺释放(例如，Luethi&Liechti.2020.Archives of toxicology[毒理学档案],94(4),1085-1133)。因此，所披露的化合物所显示的5-HT_1B刺激和单胺释放的独特比率能够实现不同的治疗作用谱，这似乎不是由MDMA或其他已知共情激发剂实现的。

迄今为止，人们对共情激发剂对映异构体和对映异构体组合物的一般药理学知之甚少。它们很难分离，目前还不容易预测可能基于个体复合物受体结合的个体对映异构体或对映异构体富集组合物的治疗作用。此外，单个对映异构体的贡献趋势通常不会转化为同一类化合物的其他成员。例如，MDMA的S-(+)-对映异构体比R-(-)-对映异构体更具精神活性，但在3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA，与MDMA的区别仅在于不存在N-甲基基团)中，S-(+)-对映异构体的活性低于其相应的R-(-)-对映异构体(Anderson等人,NIDA ResMonogr,1978,22:8-15；Nichols.J.Psychoactive Drugs[精神作用药物期刊],1986,18:305-13)。

就苯丙胺(一种非共情激发剂兴奋剂)而言，据观察，对映异构体的对映异构体富集混合物显示出优于外消旋混合物或单独的任一对映异构体的特性(Joyce等人,Psychopharmacology[精神药理学],2007,191:669-677)。药物Adderall是苯丙胺对映异构体混合物的范例。混合物含有等份的外消旋苯丙胺和右旋苯丙胺混合盐(硫酸盐、天冬氨酸盐和蔗糖酸盐(saccharate))，这导致右旋苯丙胺和左旋苯丙胺之间的比率约为3:1。这两种对映异构体的差异足以使Adderall具有不同于外消旋体或d-对映异构体的效果。然而，迄今为止，尚未报道或预测本文所述的共情激发剂化合物的对映异构体混合物会产生什么性质或如何在疗法中使用该混合物。

理解共情激发剂对映异构体的药理学因共情激发剂的治疗作用不等同于更容易识别的精神活性作用而变得更加复杂。此外，不同的对映异构体可能以不同且不可预测的方式在效力和活性方面有所不同。例如，当在人中比较3,4-亚甲基二氧基-N-乙基苯丙胺(MDE)的对映异构体时，得出的结论是，MDE的治疗作用是由于S-(+)-对映异构体，而R-(-)-对映异构体主要导致不需要的作用和毒性作用(Spitzer等人,Neuropharmacology[神经药理学],2001,41.2:263-271)。相比之下，有人认为MDMA的R-(-)-对映异构体可以保持(±)-MDMA的治疗作用，具有降低的副作用谱(Pitts等人,Psychopharmacology[精神药理学],2018,235.2:377-392)。因此，不可能预测哪种对映异构体将最好地保留或提供治疗活性。虽然5-MAPB的对映异构体已至少部分分离(Kadkhodaei等人Journal of SeparationScience[分离科学杂志],2018,41(6):1274-1286)，但据发明人所知，在本发明之前，还没有任何表征苯并呋喃共情激发剂的分离的对映异构体的药理作用的研究。

如非限制性说明性实施例9中所述，在一个实施方案中，本发明的化合物是血清素的快速释放剂。这种作用机制与抑制血清素再摄取并行起作用。抑制再摄取和增加释放的组合显著提高血清素水平并增强治疗作用。

此外，选择的本发明化合物保留了血清素转运蛋白(SERT)的拮抗作用，这被认为是SSRI的主要作用机制。以这种方式，本发明提供了化合物和方法，它们以与目前对包括精神障碍在内的许多CNS障碍的护理标准类似的方式起作用，但不存在延迟发作的关键缺点。

最后，本发明的化合物显示出对治疗用途很重要的5-HT选择性模式。5-HT_2A受体的激动可引起恐惧感和幻觉，但5-HT_1B的激动被认为与共情激发剂的亲社会作用有关。

令人惊奇地发现，本发明的对映异构体富集组合物可被选择为5-HT_2A的弱激动剂，但对5-HT_1B表现出活性。例如，如非限制性说明性实施例6中所述，大多数化合物不表现出5-HT_2A激动剂活性，但确实表现出在大约5μM到0.05μM或甚至3μM到0.10μM的非限制范围内的5-HT_1B激动剂活性。重要的是，5-HT_1B激动剂活性作用通过对受体的直接作用发生，而不是血清素释放的间接结果。这是一个出乎意料的发现，因为以前没有在包括MDMA在内的共情激发剂中观察到过这种特性。在一个实施方案中，相比于5-HT_2A受体，5-HT_1B受体的选择性允许接受本发明化合物治疗的患者有更放松和治疗上有成效的体验。

在其他实施方案中，以有效量提供本发明的化合物或组合物以治疗患有CNS障碍的宿主，通常是人，该障碍可以是神经病症(通常由神经科医生治疗的病症)或精神病症(通常由精神科医生治疗的病症)。神经障碍通常是那些影响脑、脊髓或其他神经的结构、生物化学或正常电功能的障碍。精神病症更通常被认为是精神障碍，主要是思想、感觉或行为异常，会导致严重的痛苦或个人功能受损。

因此，所披露的化合物可以有效量使用以改善有此需要的患者的神经功能或精神功能。神经适应症包括但不限于改善神经可塑性，包括治疗中风、脑外伤、痴呆和神经退行性疾病。MDMA促进神经发生的EC₅₀为7.41nM，Emax约为氯胺酮的两倍，氯胺酮具有被认为由其促进神经可塑性的能力介导的快速作用的精神病学益处，所述神经可塑性包括树突棘的生长、突触蛋白的合成增加和突触反应的增强(Ly等人Cell reports[细胞报道]23,no.11(2018):3170-3182；图S3)。本发明的化合物同样可以被认为是致幻剂，即能够诱导快速神经可塑性的小分子(Olson,2018,Journal of experimental neuroscience[实验神经科学杂志],12,1179069518800508.https://doi.org/10.1177％2F1179069518800508)。例如，在某些实施方案中，所披露的化合物和组合物可用于改善口吃和其他运动障碍或治疗帕金森病或精神分裂症。

术语“改善精神功能”旨在包括传统上不由神经科医生治疗但有时由精神科医生治疗也可以由心理治疗师、生活教练、私人健身教练、冥想老师、咨询师等治疗的心理健康和生活状况。例如，预期所披露的化合物将允许个体有效地考虑通常令人不安或甚至压倒性的实际或可能的经历。这包括患有致命疾病的人规划他们的最后时日和他们的财产处置。这还包括夫妻讨论他们关系中的困难以及如何解决这些困难。这也包括希望更有效地规划职业生涯的个人。

在其他实施方案中，本发明的组合物和化合物可以有效量用于治疗宿主，通常是人，以调节免疫或炎症反应。本文披露的化合物改变已知改变免疫功能的细胞外血清素。MDMA在免疫反应中产生急性时间依赖性增加和减少。

在其他实施方案中，本发明提供用于本文所述的任何用途的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X的活性化合物或其药物可接受的盐或混合盐或组合物。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX和式X的化合物是：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^3B和R^4B独立地选自-H、-X、C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃，其中R^3B和R^4B中的至少一个不是-H；

R^3I和R^4I独立地选自-H、-X、-OH、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、和C₁-C₄烷基；其中R^3I和R^4I中的至少一个不是-H；

R^3J和R^4J独立地选自-H、-X、-OH、C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃；

R^4E选自C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃；

R^4H选自-X、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂X、和-CHX₂；

R^5A和R^5G独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₂-C₄烷基，当R^5A为C₂烷基或H时，R^6A不是-H，且当R^5G是-H或C₂烷基时，R^6G不是-H；

R^5B选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₁-C₄烷基；

R^5C选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₂-C₄烷基；

R^5D、R^5E、R^5F和R^5J独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₁-C₄烷基，当R^5F是-H或C₁烷基，R^6F不能是-H，且当R^5J是C₁烷基时，R^3J和R^4J中的至少一个不是H；

R^5I选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₁-C₄烷基；其中R^3I、R^4I和R^5I中的至少一个不是C₁烷基；

R^6A、R^6B、R^6E、R^6F和R^6G独立选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br；和

Z选自O和CH₂。

在某些实施方案中，式I-X的化合物以对映异构体富集形式如本文所述使用以实现本发明的目标。在其他实施方案中，化合物作为外消旋体或纯的，包括基本上纯的对映异构体使用。

本发明还包括用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX和式X的化合物或其药学上可接受的盐或混合盐治疗如本文进一步描述的神经或精神中枢神经系统障碍(包括精神障碍)或提供精神增强的方法。

在进一步的实施方案中，本发明包括用式XI、式XII和式XIII的对映异构体富集化合物或其药学上可接受的盐或混合盐来治疗如本文进一步描述的神经或精神中枢神经系统障碍的方法：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^3L和R^4L独立地选自-H、-X、-OH、C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃，其中R^3L和R^4L中的至少一个不是-H；

R^5K选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₂-C₄烷基；

R^5L和R^5M独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₁-C₄烷基；和

R^6K、R^6L和R^6M独立地选自-H和-CH₃。

在这些实施方案的某些方面，一种或多种选择的化合物可以通过向有需要的宿主如人施用有效量的对映异构体富集的组合物(一种对映异构体丰度超过另一种对映异构体)或基本上纯的对映异构体(或非对映异构体，如果相关的话)或其混合物的组成形式而得到改善或“调节”。如上所述，对映异构体对各种5-HT受体、多巴胺受体、烟碱乙酰胆碱受体和去甲肾上腺素受体的作用各不相同，产生不同的效果，并且可以基于患者的期望结果来选择那些效果。

在某些实施方案中，任何选定的本发明化合物或混合物以有效量结合心理疗法、认知增强或生活指导(药物治疗)或作为常规医学疗法的一部分施用给人患者。

任何化合物，包括对映异构体富集化合物，可以以药学上可接受的盐或盐的混合物的形式使用。非限制性实例包括以下那些，其中一种或多种药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。

因此，本发明至少包括以下方面：

(i)5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII、或式A、式B、式C、式D、式E或式F的对映异构体富集化合物，或其药学上可接受的盐、或盐混合物、同位素衍生物或前药、或相关的非对映异构体富集形式；

(ii)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药；

(iii)式XI、式XII或式XIII的对映异构体富集化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药；

(iv)药物组合物，其包含患者治疗有效量(effective patient-treatingamount)的(i)、(ii)或(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药，任选地连同药学上可接受的载剂或稀释剂；

(v)(iv)的药学上可接受的组合物，呈固体或液体、全身、口服、局部或肠胃外剂型；

(vi)治疗患有如本文所述的任何神经或心理CNS障碍的患者的方法，所述方法包括将有效量的(i)、(ii)或(iii)的化合物施用于有需要的患者(例如人)，

(vii)治疗如下的方法：PTSD、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症或解离障碍，所述方法包括将有效量的本文所述的(i)、(ii)或(iii)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药施用给有需要的患者(通常是人)；

(viii)(i)、(ii)或(iii)的化合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药，用于以本文进一步描述的有效量治疗本文描述的任何障碍；

(ix)化合物(i)、(ii)或(iii)，用于制备用于治疗本文所述任何障碍的药物；

(x)化合物(i)、(ii)或(iii)或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药以如本文进一步描述的有效量治疗如本文描述的任何障碍的用途；

用于制备含有有效量化合物的治疗产品的方法，所述化合物包括5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式A、式B、式C、式D、式E或式F或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药的对映异构体富集形式，如本文所述。

附图说明

图1提供了本文提及的几种化合物的结构和名称。

图2是显示埋珠测定(marble burying assay)的结果的图表，所述测定用以测量由S-5-MAPB、RS-5-MAPB和R-5-MAPB治疗引起的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠与安慰剂相比的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线表示95％的置信区间。实施例5中描述了该测定的详细信息和程序信息。

图3是显示埋珠测定的结果的图表，所述测定用以测量由S-6-MAPB、RS-6-MAPB和R-6-MAPB治疗引起的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠与安慰剂相比的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线表示95％的置信区间。实施例5中描述了该测定的详细信息和程序信息。

图4是显示埋珠测定的结果的图，所述测定用以测量由(+)-Bk-5-MAPB、RS-Bk-5-MAPB、和(-)-Bk-R-5-MAPB治疗引起的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠与安慰剂相比的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线表示95％的置信区间。实施例5中描述了该测定的详细信息和程序信息。

图5是显示埋珠测定的结果的图，所述测定用以测量由(+)-Bk-5-MBPB、RS-Bk-5-MBPB、和(-)-Bk-R-5-MBPB治疗引起的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠与安慰剂相比的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线表示95％的置信区间。实施例5中描述了该测定的详细信息和程序信息。

图6是显示埋珠测定的结果的图，所述测定用以测量由5-MAPB的单个对映异构体相比外消旋混合物治疗引起的焦虑和神经质减少，证明了两种对映异构体的非加和效应。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠与安慰剂相比的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线表示95％的置信区间。实施例5中描述了该测定的详细信息和程序信息。

图7A是显示来自体外大鼠突触体血清素摄取抑制测定的结果的图。所述图显示了[³H]-标记的5-HT随RS-5-MBPB、R-5-MBPB、和S-5-MBPB浓度变化而变化的再摄取百分比。该数据表明每种测试化合物通过抑制再摄取迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT再摄取。

图7B是显示来自体外大鼠突触体血清素释放测定的结果的图。所述图显示了随RS-5-MBPB、R-5-MBPB、和S-5-MBPB浓度变化而变化的[³H]-标记的5-HT释放。这些数据表明，每种测试化合物通过刺激释放迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT释放。

图8A是显示来自体外大鼠突触体血清素摄取抑制测定的结果的图。所述图显示了[³H]-标记的5-HT随RS-6-MBPB、R-6-MBPB、和S-6-MBPB浓度变化而变化的再摄取百分比。该数据表明每种测试化合物通过抑制再摄取迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT再摄取。

图8B是显示来自体外大鼠突触体血清素释放测定的结果的图。所述图显示了随RS-6-MBPB、R-6-MBPB、和S-6-MBPB浓度变化而变化的[³H]-标记的5-HT释放。这些数据表明，每种测试化合物通过刺激释放迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT释放。

图9A是显示来自体外大鼠突触体血清素摄取抑制测定的结果的图。所述图显示了[³H]-标记的5-HT随R-5-MAPB和S-5-MAPB浓度变化而变化的再摄取百分比。该数据表明每种测试化合物通过抑制再摄取迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT再摄取。

图9B是显示来自体外大鼠突触体血清素流出测定的结果的图。所述图显示了随R-5-MAPB和S-5-MAPB浓度变化而变化的[³H]-标记的5-HT释放。这些数据表明，每种测试化合物通过刺激释放迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT释放。

图10A是显示来自体外大鼠突触体血清素摄取抑制测定的结果的图。所述图显示了[³H]-标记的5-HT随R-6-MAPB和S-6-MAPB浓度变化而变化的再摄取百分比。该数据表明每种测试化合物通过抑制再摄取迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT再摄取。

图10B是显示来自体外大鼠突触体血清素流出测定的结果的图。所述图显示了随R-6-MAPB和S-6-MAPB浓度变化而变化的[³H]-标记的5-HT释放。这些数据表明，每种测试化合物通过刺激释放迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT释放。

图11A是显示来自体外大鼠突触体血清素摄取抑制测定的结果的图。所述图显示了[³H]-标记的5-HT随(-)-Bk-5-MAPB和(+)-Bk-5-MAPB浓度变化而变化的再摄取百分比。该数据表明每种测试化合物通过抑制再摄取迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT再摄取。

图11B是显示来自体外大鼠突触体血清素流出测定的结果的图。所述图显示随(-)-Bk-5-MAPB和(+)-Bk-5-MAPB浓度变化而变化的[³H]-标记的5-HT释放。这些数据表明，每种测试化合物通过刺激释放迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT释放。

图12A是显示来自体外大鼠突触体血清素摄取抑制测定的结果的图。所述图显示了[³H]-标记的5-HT随(-)-Bk-6-MAPB和(+)-Bk-6-MAPB浓度变化而变化的再摄取百分比。该数据表明每种测试化合物通过抑制再摄取迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT再摄取。

图12B是显示来自体外大鼠突触体血清素流出测定的结果的图。所述图显示随(-)-Bk-6-MAPB和(+)-Bk-6-MAPB浓度变化而变化的[³H]-标记的5-HT释放。这些数据表明，每种测试化合物通过刺激释放迅速增加细胞外血清素。实施例9中描述了该测定的详细信息和程序信息。x轴是以摩尔为单位测量的log[剂量]浓度，y轴是以百分比测量的[³H]-标记的5-HT释放。

图13是模式1A(5-MAPB盐酸盐或5-MAPB HCl)的粉末XRPD衍射图。衍射图证实了模式1A的结晶性质。XRPD衍射图显示5-MAPB游离碱如实施例11中所述获得并显示在表7中。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图14是液-液萃取后回收的5-MAPB游离碱的粉末XRPD衍射图。XRPD衍射图显示5-MAPB游离碱如实施例11中所述获得并显示在表7中。衍射图证实了5-MAPB游离碱的无定形性质。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图15是在各种溶剂中模式1A、模式2A(5-MAPB HBr)和模式4A(5-MAPB H₃PO₄)的XRPD衍射图盐筛选的比较。衍射图证实了模式1A(5-MAPB HCl)、模式1A(丙酮中的5-MAPBHCl)、模式1A(MeOH:H₂O 90:10中的5-MAPB HCl)、模式2A(MeOH:H₂O 90:10中的5-MAPB HBr)和模式4A(丙酮中的5-MAPB H₃PO₄)的各种抗衡离子中5-MAPB的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例13中所述和表9中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图16是在各种溶剂以及溶剂草酸和马来酸中模式9A(5-MAPB草酸)和模式10A(5-MAPB马来酸)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式9A(丙酮中的5-MAPB草酸)、模式9A(MeOH:H₂O 90:10中的5-MAPB草酸)、模式10A(丙酮中的5-MAPB马来酸)和模式10A(MeOH:H₂O90:10中的5-MAPB马来酸)的各种抗衡离子中5-MAPB的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例13中所述和表9中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图17是在各种溶剂中模式1A、模式2A(5-MAPB HBr)和模式4B(5-MAPB H₃PO₄)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式1A(5-MAPB HCl)、模式1A(DCM中的5-MAPB HCl)、模式1A(EtOH:H₂O 90:10中的5-MAPB HCl)、模式2A(EtOH:H₂O 90:10中的5-MAPB HBr)、模式4B(DCM中的5-MAPB H₃PO₄)和模式4B(EtOH:H₂O 90:10中的5-MAPB H₃PO₄)的各种抗衡离子中5-MAPB的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例14中所述和表10中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图18是在各种溶剂以及溶剂草酸和马来酸中模式9A(5-MAPB草酸)和模式10A(5-MAPB马来酸)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式9A(DCM中的5-MAPB草酸)、模式9A(EtOH:H₂O 90:10中的5-MAPB草酸)、模式10A(DCM中的5-MAPB马来酸)和模式10A(EtOH:H₂O90:10中的5-MAPB马来酸)的各种抗衡离子中5-MAPB的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例14中所述和表10中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图19是在各种溶剂中模式4(5-MAPB H₃PO₄)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式4A(丙酮中的5-MAPB H₃PO₄)、模式4B(DCM中的5-MAPB H₃PO₄)和模式4C(THF中的5-MAPBH₃PO₄)的各种抗衡离子中5-MAPB的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例15中所述和表11中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图20是模式1A的光学显微照片。模式1A似乎具有不规则团聚体的形态。

图21是模式2B的光学显微照片(模式2A的放大)。模式2B似乎具有不规则团聚体的形态。

图22是模式10A的光学显微照片。模式10A似乎具有不规则团聚体的形态。

图23是模式1A对映异构体(5-MAPB HCl，纯对映异构体)的粉末XRPD衍射图。衍射图证实了模式1A对映异构体的结晶性质。XRPD衍射图显示5-MAPB游离碱如实施例12中所述获得。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图24是在各种溶剂中模式1A对映异构体(P1AE)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式1A对映异构体(5-MAPB HCl纯对映异构体)、模式1AE(MeOH:H₂O 90:10中的5-MAPBHCl纯对映异构体)、和模式1AE(丙酮中的5-MAPB HCl纯对映异构体)的各种平衡离子中模式1A对映异构体(5-MAPB HCl纯对映异构体，P1AE)的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例17中所述和表13中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图25是模式2A(5-MAPB对映异构体HBr)和模式4A(5-MAPB对映异构体H₃PO₄)在各种溶剂中的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式2A对映异构体(模式2AE，丙酮中的5-MAPB对映异构体HBr)、模式2A对映异构体(模式2AE，MeOH:H₂O 90:10中的5-MAPB对映异构体HBr)和模式4A对映异构体(模式4AE，丙酮中的5-MAPB对映异构体H₃PO₄)的各种抗衡离子中模式1A对映异构体(5-MAPB HCl纯对映异构体，P1AE)的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例17中所述和表13中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图26是在各种溶剂中草酸和模式8A对映异构体(模式8AE，5-MAPB对映异构体草酸)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式8A对映异构体(丙酮中的5-MAPB对映异构体草酸)和模式8A对映异构体(MeOH:H₂O 90:10中的5-MAPB对映异构体草酸)的各种抗衡离子中模式8A对映异构体(5-MAPB对映异构体草酸)的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例17中所述和表13中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图27是在各种溶剂中模式1A对映异构体(P1AE)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式1A对映异构体(5-MAPB HCl纯对映异构体)、模式1AE(在EtOH:H₂O 90:10中的5-MAPBHCl纯对映异构体)、和模式1AE(THF中的5-MAPB HCl纯对映异构体)的各种抗衡离子中模式1A对映异构体(5-MAPB HCl纯对映异构体，P1AE)的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例18中所述和表14中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图28是在各种溶剂中模式2AE(5-MAPB对映异构体HBr)和模式4AE(5-MAPB对映异构体H₃PO₄)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式2A对映异构体(模式2AE，THF中的5-MAPB对映异构体HBr)、模式2A对映异构体(模式2AE，EtOH:H₂O 90:10中的5-MAPB对映异构体HBr)、模式4A对映异构体(模式4AE，5-MAPB对映异构体H₃PO₄，于THF中)和模式4A对映异构体(模式4AE，5-MAPB对映异构体H₃PO₄，于EtOH:H₂O 90:10中)的各种抗衡离子中模式1A对映异构体(5-MAPB HCl纯对映异构体，P1AE)的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例18中所述和表14中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图29是在各种溶剂中草酸和模式8A对映异构体(模式8AE，5-MAPB对映异构体草酸)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式8A对映异构体(THF中的5-MAPB对映异构体草酸)和模式8A对映异构体(EtOH:H₂O 90:10中的5-MAPB对映异构体草酸)的各种抗衡离子中模式8A对映异构体(5-MAPB对映异构体草酸)的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例18中所述和表14中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图30是富马酸和模式10A对映异构体(模式10AE，5-MAPB对映异构体富马酸)在EtOH/H₂O 90:10中的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式10A对映异构体(模式10AE，富马酸中的5-MAPB对映异构体)在EtOH/H₂O 90:10中的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例18中所述和表14中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图31是模式1A对映异构体(模式1AE，5-MAPB对映异构体HCl)、模式1A对映异构体(模式1AE，5-MAPB对映异构体ACN)、模式2A对映异构体(模式2AE，5-MAPB对映异构体HBr)和模式4A对映异构体(模式4AE，5-MAPB对映异构体H₃PO₄)的XRPD衍射图的比较。衍射图证实了模式1AE(5-MAPB对映异构体HCl)、模式1AE(5-MAPB对映异构体ACN)、模式2AE(ACN中的5-MAPB对映异构体HBr)和模式4A(ACN中的5-MAPB对映异构体H₃PO₄)的各种抗衡离子中模式1A对映异构体的结晶性质。XRPD衍射图显示如实施例15中所述和表15中所示，从大多数测试溶液中获得了盐筛选。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图32是模式1A对映异构体(模式1AE)的光学显微照片。模式1A对映异构体似乎具有不规则形态。

图33是模式4A对映异构体(模式4AE)的光学显微照片。模式4AE似乎具有不规则团聚体和细粒的形态。

图34是模式8A对映异构体(模式8AE)的光学显微照片。模式8AE似乎具有不规则团聚体的形态。

图35是模式1A(HCl)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约194℃开始吸热(可能熔化)，TGA显示高达150℃时约0.09％重量损失并在更高温度(>200℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图36是模式2A(HBr)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约135℃开始吸热(可能熔化)，显示高达150℃时约2.00％重量损失并在更高温度(>240℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图37是模式4A(H₃PO₄)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约178℃开始吸热(可能熔化和分解)，TGA显示高达150℃时约0.01％重量损失并在更高温度(>180℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图38是模式4B(H₃PO₄)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示没有明显的热事件，TGA显示高达150℃时重量损失为约0.42％。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图39是模式4C(H₃PO₄)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约133℃开始的宽吸热曲线，TGA显示高达140℃时重量损失为约2.82％。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图40是模式9A(草酸)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约122℃开始吸热，TGA显示高达150℃时约1.37％重量损失并在更高温度(>180℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图41是模式10A(马来酸)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约117℃开始吸热，TGA显示高达150℃时约0.45％重量损失并在更高温度(>160℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图42是模式1A对映异构体HCl的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约199℃开始急剧吸热(可能熔化)，TGA显示高达150℃时约0.08％重量损失并在更高温度(>200℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图43是模式2A对映异构体(HBr)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约161℃开始急剧吸热(可能熔化)，TGA显示高达160℃的重量损失约1.68％。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图44是模式4A对映异构体(H₃PO₄)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在较高温度(>150℃)下没有明显的热事件和嘈杂的基线，而TGA显示在高达150℃时重量损失约0.55％并在更高温度(>180℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图45是模式8A对映异构体(草酸)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示在约146℃开始吸热，TGA(蓝色曲线)显示高达150℃时重量损失为约0.58％。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图46是模式10A对映异构体(富马酸)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)图。DSC显示宽吸热，在约106℃和约124℃处有峰，TGA显示高达140℃时重量损失约0.62％并在更高温度(>180℃)下分解。用于DSC/TGA的方法如实施例20表16中所述进行。x轴是以摄氏度测量的温度，y轴是以百分比测量的重量和以W/g测量的热流。

图47是如实施例25所述用于液-液萃取以提供R-5-MAPB的R-5-MAPB HCl的粉末XRPD衍射图。x轴是以度为单位测量的2θ，y轴是以任意单位测量的强度。

图48提供了本文提及的选定共情激发剂化合物的名称和结构。

具体实施方式

提出本发明的实施方案是为了通过提供更温和的治疗剂来满足帮助患有精神障碍(这些人希望精神增强)或患有其他CNS障碍的人的目标，这些治疗剂起效迅速并且减少了降低患者体验、对疗法起反作用或有不希望的毒性的性质。本发明的一个目标是提供增加对自己和他人的同理心、同情心、开放性和接受度的治疗组合物，如果需要，可以将其作为治疗咨询的一部分服用，在必要时，按医疗保健提供者的处方偶尔服用，甚至持续地服用。

令人惊奇地发现，本发明的组合物化合物表现出渗透性，表明该化合物将在人体中起效迅速。这代表了相对于SSRI的显著改进，SSRI是许多CNS和心理障碍的当前护理标准。起效慢是SSRI疗法最显著的缺点之一。相比之下，在一个实施方案中，本发明的化合物用作速效治疗，这代表了临床应用的显著进步。在通常持续一或两个小时的临床治疗环境中使用速效治疗剂是有利的。

1.在某些实施方案中，提供了5-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体：

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

2.在某些实施方案中，提供了6-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体：

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

3.在某些实施方案中，提供了5-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体：

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

4.在某些实施方案中，提供了6-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体：

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

5.在某些实施方案中，提供了6-Bk-5-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体：

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

6.在某些实施方案中，提供了6-Bk-6-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体：

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

7.在某些实施方案中，提供了6-Bk-5-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体：

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

8.在某些实施方案中，提供了6-Bk-6-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体，

或其药学上可接受的盐或混合盐的对映异构体富集混合物。

9.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物比相应的外消旋混合物在人中具有更多的共情激发作用。

10.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的烟碱受体依赖性治疗作用。

11.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的血清素受体依赖性治疗作用。

12.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其在人中增强血清素受体依赖性治疗作用并降低烟碱作用或多巴胺能作用。

13.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低致幻作用的对映异构体的平衡。

14.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低不希望的精神活性作用的对映异构体的平衡。

15.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低生理作用的对映异构体的平衡。

16.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低毒性作用的对映异构体的平衡。

17.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低滥用可能性的对映异构体平衡。

18.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的S-对映异构体。

19.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的S-对映异构体。

20.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的S-对映异构体。

21.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的S-对映异构体。

22.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的R-对映异构体。

23.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的R-对映异构体。

24.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的R-对映异构体。

25.如实施方案1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的R-对映异构体。

26.如实施方案1-25中任一项所述的对映异构体富集混合物，其显示出比相应的外消旋混合物更大量的情感开放的治疗作用。

27.如实施方案1-26中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。

28.如实施方案1-27中任一项所述的对映异构体富集混合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

29.如实施方案28所述的对映异构体富集混合物，其也是血清素再摄取抑制剂。

30.如实施方案1-29中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有最小的或没有5-HT_2A激动作用。

31.在某些实施方案中，提供了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐或同位素衍生物，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^4E选自C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃；

R^4H选自-X、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂X、和-CHX₂；

R^6A、R^6B、R^6E、R^6F和R^6G独立选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br；和

Z选自O和CH₂。

32.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式I：

或药学上可接受的盐或混合盐。

33.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式II：

或药学上可接受的盐或混合盐。

34.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式III：

或药学上可接受的盐或混合盐。

35.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：

或药学上可接受的盐或混合盐。

36.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式V：

或药学上可接受的盐或混合盐。

37.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式VI：

或药学上可接受的盐或混合盐。

38.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式VII：

或药学上可接受的盐或混合盐。

39.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII：

或药学上可接受的盐或混合盐。

40.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式IX：

或药学上可接受的盐或混合盐。

41.如实施方案31所述的化合物，其中所述化合物具有式X：

或药学上可接受的盐或混合盐。

42.如实施方案31或32所述的化合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

43.如实施方案31或33所述的化合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

44.如实施方案31或37所述的化合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

45.如实施方案31或38所述的化合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

46.如实施方案31或40所述的化合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

47.如实施方案42所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

48.如实施方案43所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

49.如实施方案44所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

50.如实施方案45所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

51.如实施方案46所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

52.如实施方案31或37所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

53.如实施方案31、37或52中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构

或其药学上可接受的盐或混合盐。

54.如实施方案31、37或52中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构

或其药学上可接受的盐或混合盐。

55.在某些实施方案中，提供了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^4E选自C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃；

R^4H选自-X、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂X、和-CHX₂；

R^6A、R^6B、R^6E、R^6F和R^6G独立选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br；和

Z选自O和CH₂。

56.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

57.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式II：

或药学上可接受的盐或混合盐。

58.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式III：

或药学上可接受的盐或混合盐。

59.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式IV：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

60.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式V：

或药学上可接受的盐或混合盐。

61.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VI：

或药学上可接受的盐或混合盐。

62.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VII：

或药学上可接受的盐或混合盐。

63.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VIII：

或药学上可接受的盐或混合盐。

64.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式IX：

或药学上可接受的盐或混合盐。

65.如实施方案55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式X：

或药学上可接受的盐或混合盐。

66.如实施方案55或56所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

67.如实施方案55或57所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

68.如实施方案55或61所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

69.如实施方案55或62所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

70.如实施方案55或64所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

71.如实施方案55或66所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或药学上可接受的盐或混合盐。

72.如实施方案55或67所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

73.如实施方案55或68所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

74.如实施方案55或69所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

75.如实施方案55或70所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

76.如实施方案55或61所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

77.一种式XI、式XII或式XIII的化合物的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^5L和R^5M独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₁-C₄烷基；

R^6K、R^6L和R^6M独立地选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

78.如实施方案77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XI

或其药学上可接受的盐或混合盐。

79.如实施方案77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XII

或其药学上可接受的盐或混合盐。

80.如实施方案77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XIII

或其药学上可接受的盐或混合盐。

81.在某些实施方案中，式A、式B、式C、式D、式E或式F的化合物的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R是氢或羟基；

Q选自：

并且

Y是卤素。

82.如实施方案81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式A

或其药学上可接受的盐或混合盐。

83.如实施方案81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式B

或其药学上可接受的盐或混合盐。

84.如实施方案81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式C

或其药学上可接受的盐或混合盐。

85.如实施方案81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式D

或其药学上可接受的盐或混合盐。

86.如实施方案81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式E

或其药学上可接受的盐或混合盐。

87.如实施方案81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式F

或其药学上可接受的盐或混合盐。

88.如实施方案81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

89.如实施方案81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

90.如实施方案81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

91.如实施方案81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

92.如实施方案81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物是：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

93.如实施方案81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

94.如实施方案81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物是：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

95.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中具有共情激发作用。

96.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中具有烟碱受体依赖性治疗作用。

97.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中具有血清素受体依赖性治疗作用。

98.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中增强血清素受体依赖性治疗作用并降低烟碱作用或多巴胺能作用。

99.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低致幻作用的对映异构体富集形式。

100.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低不希望的精神活性作用的对映异构体富集形式。

101.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低生理作用的对映异构体富集形式。

102.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低毒性作用的对映异构体富集形式。

103.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低滥用可能性的对映异构体富集形式。

104.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

105.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

106.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

107.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

108.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

109.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

110.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

111.如实施方案31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

112.如实施方案31-54或95-111中任一项所述的化合物，其显示情感开放治疗作用。

113.如实施方案31-54或95-112中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。

114.如实施方案31-54或95-113中任一项所述的化合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

115.如实施方案114所述的化合物，其也是血清素再摄取抑制剂。116.如实施方案31-54或95-115中任一项所述的化合物，其具有最小的或没有5-HT_2A激动作用。

117.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物比相应的外消旋混合物在人中具有更多的共情激发作用。

118.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的烟碱受体依赖性治疗作用。

119.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的血清素受体依赖性治疗作用。

120.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其在人中增强血清素受体依赖性治疗作用并降低烟碱作用或多巴胺能作用。

121.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低致幻作用的对映异构体的平衡。

122.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低不希望的精神活性作用的对映异构体的平衡。

123.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低生理作用的对映异构体的平衡。

124.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低毒性作用的对映异构体的平衡。

125.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低滥用可能性的对映异构体平衡。

126.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的S-对映异构体。

127.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的S-对映异构体。

128.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的S-对映异构体。

129.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的S-对映异构体。

130.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的R-对映异构体。

131.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的R-对映异构体。

132.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的R-对映异构体。

133.如实施方案55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的R-对映异构体。

134.如实施方案55-94或117-133中任一项所述的对映异构体富集混合物，其显示出比相应的外消旋混合物更大量的情感开放的治疗作用。

135.如实施方案55-94或117-134中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。

136.如实施方案55-94或117-135中任一项所述的对映异构体富集混合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

137.如实施方案136所述的对映异构体富集混合物，其也是血清素再摄取抑制剂。

138.如实施方案55-94或117-137所述的对映异构体富集混合物，其具有最小的或没有5-HT_2A激动作用。

139.在某些实施方案中，提供了一种用于治疗中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用有效量的如实施方案1-138中任一项所述的对映异构体富集混合物。

140.在某些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的宿主的中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括施用有效量的式XI、式XII或式XIII的化合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M独立地选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

141.在某些实施方案中，提供了一种治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍的方法：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍，所述方法包括施用有效量的对映体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、

6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB、或其药学上可接受的盐或混合盐。

142.如实施方案139-141中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。143.如实施方案139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是广泛性焦虑。

144.如实施方案139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是社交焦虑。

145.如实施方案139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

146.如实施方案139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

147.如实施方案139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

148.如实施方案147所述的方法，其中所述进食障碍是贪食症。

149.如实施方案147所述的方法，其中所述进食障碍是暴食。

150.如实施方案147所述的方法，其中所述进食障碍是厌食症。

151.如实施方案139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

152.如实施方案139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

153.如实施方案139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

154.如实施方案139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在家庭环境中或其他非临床环境中施用。

155.如实施方案139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

156.如实施方案139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

157.在某些实施方案中，提供了药物组合物，其包含患者治疗有效量的如实施方案31-54中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。

158.在某些实施方案中，提供了药物组合物，其包含患者治疗有效量的如实施方案1-138中任一项所述的对映异构体富集混合物或化合物以及药学上可接受的载剂或赋形剂。

159.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物是全身施用。

160.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物是口服施用。

161.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物被施用于粘膜组织。

162.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物经直肠施用。

163.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物是局部施用。

164.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物经皮下施用。

165.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物经静脉内施用。

166.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物被肌内施用。

167.如实施方案157或158所述的药物组合物，其中所述组合物通过吸入施用。

168.如实施方案157所述的药物组合物，其中所述组合物作为片剂施用。

169.如实施方案157所述的药物组合物，其中所述组合物作为囊形片(gelcap)施用。

170.如实施方案157所述的药物组合物，其中所述组合物作为胶囊施用。

171.如实施方案157所述的药物组合物，其中所述组合物作为水性乳剂施用。

172.如实施方案157所述的药物组合物，其中所述组合物作为水溶液施用。

173.如实施方案157所述的药物组合物，其中所述组合物作为丸剂施用。

174.如实施方案158所述的药物组合物，其中所述组合物作为口含片施用。

175.如实施方案158所述的药物组合物，其中所述组合物作为舌下片施用。

176.如实施方案158所述的药物组合物，其中所述组合物作为舌下含片(sublingual strip)施用。

177.如实施方案163所述的药物组合物，其中所述组合物作为乳膏施用。

178.如实施方案163所述的药物组合物，其中所述组合物作为局部用溶液施用。

179.如实施方案160所述的药物组合物，其中所述组合物作为水溶液施用。

180.如实施方案160所述的药物组合物，其中所述组合物作为粉末施用。

181.如实施方案160所述的药物组合物，其中所述组合物作为气雾剂施用。

182.在某些实施方案中，提供了如实施方案1-138中任一项所述的化合物或其对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

183.在某些实施方案中，提供式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，用于治疗宿主的中枢神经系统障碍：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M独立地选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

184.在某些实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍，其中所述化合物是对映异构体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、或Bk-6-MBPB。

185.如实施方案182-184中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述宿主是人。

186.如实施方案182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑障碍。

187.如实施方案186所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑障碍是广泛性焦虑。

188.如实施方案186所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑障碍是社交焦虑。

189.如实施方案182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

190.如实施方案182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

191.如实施方案182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

192.如实施方案182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

193.如实施方案192所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是贪食症。

194.如实施方案192所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是暴食。

195.如实施方案192所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是厌食症。

196.如实施方案182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

197.如实施方案182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

198.如实施方案182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

199.如实施方案182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在家庭环境中施用。

200.如实施方案182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

201.如实施方案182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

202.在某些实施方案中，提供如实施方案55-138中任一项所述的化合物或其对映异构体富集的混合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的用途。

203.在某些实施方案中，提供式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的用途：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M独立地选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

204.在某些实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍的用途：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍，其中所述化合物是对映异构体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、或Bk-6-MBPB。

205.在某些实施方案中，提供根据实施方案55-138中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途。

206.在某些实施方案中，提供了式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M独立地选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

207.在某些实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍的药物的用途：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍，其中所述化合物是对映异构体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、或Bk-6-MBPB。

208.如实施方案202-207中任一项所述的用途，其中所述宿主是人。

209.如实施方案202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑障碍。

210.如实施方案209所述的用途，其中所述焦虑障碍是广泛性焦虑。

211.如实施方案209所述的用途，其中所述焦虑障碍是社交焦虑。

212.如实施方案202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

213.如实施方案202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

214.如实施方案202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

215.如实施方案202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

I.定义

当介绍本发明的元件或其优选实施方案时，冠词“一种”、“一个”、“该”和“所述”意在表示存在一个或多个(一种或多种)要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意在包含而非排他(即，除了所列举的要素之外可能还有其他要素)。因此，本文所用的术语“包括有”、“可包括”和“包括”是指短语“包括但不限于”，并可与短语“包括但不限于”互换使用。

在提供值范围的情况下，应当理解，上限和下限以及该范围的上限和下限之间的每个中间值都包含在实施方案中。

除非另有定义，否则本文中的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的含义。如果本文中的一个术语有多个定义，除非另外说明，否则以本节中的定义为准。可帮助读者理解所披露的实施方案的进一步定义如下，并且当这些术语在本文中使用时，此类定义可用于解释所定义的术语。然而，定义中给出的实例通常是非穷举的并且不得解释为限制本发明。还应理解，取代基应符合与其连接的特定分子相关的化学键合规则和空间相容性限制。

如本文所用，术语“CNS障碍”是指神经病症(通常由神经科医生治疗的病症)或精神病症(通常由精神科医生治疗的病症)。神经障碍通常是那些影响脑、脊髓或其他神经的结构、生物化学或正常电功能的障碍。精神病症更通常被认为是精神障碍，主要是思想、感觉或行为异常，会导致严重的痛苦或个人功能受损。因此，所披露的化合物可以有效量使用以改善有此需要的患者的神经功能或精神功能。神经适应症包括但不限于改善神经可塑性，包括治疗中风、脑外伤、痴呆和神经退行性疾病。本发明的化合物可以被认为是致幻剂，即能够诱导快速神经可塑性的小分子。例如，在某些实施方案中，所披露的化合物和组合物可用于改善口吃和其他运动障碍或治疗帕金森病或精神分裂症。

术语“神经传递功能不足”与对正常健康的神经传递产生不利影响的CNS障碍同义。

本发明还包括化合物，包括对映异构体富集化合物及其用途，例如5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XII、式A、式B、式C、式D、式E、和式F，具有至少一个所期望的原子同位素取代，其数量高于同位素的自然丰度，即同位素富集。同位素是具有相同原子序数但不同质量数的原子，即相同质子数但不同中子数的原子。

可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁶Cl。在一个非限制性实例方案中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F标记的化合物可能是PET或SPECT研究特别希望的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过下文描述的反应方案或实例和制备中公开的程序来制备。

作为一般示例而非限制，氢的同位素，例如氘(²H)和氚(³H)可以用于所描述的结构中的任何地方，以实现期望的结果。可替代地或另外地，可以使用碳的同位素，例如¹³C和¹⁴C。

同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，同位素在任何目的位置处的同位素方面至少富集60％、70％、80％、90％、95％或99％或更多。在一个非限制性实施方案中，氘在所期望位置富集90％、95％或99％。

在一个非限制性实施方案中，可以在本文所述的化合物或组合物中提供氢原子对氘原子的取代。在一个非限制性实施方案中，氢原子对氘原子的取代发生在选自Q、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中的任一个基团内。例如，当任何基团通过取代是或包含例如甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方案中，CDH₂、CD₂H、CD_3、CH₂CD₃、CD₂CD₃、CHDCH₂D、CH₂CD₃、CHDCHD₂、OCDH₂、OCD₂H、或OCD₃等)。本发明的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界中常规发现的原子质量不同的原子质量。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、¹⁸F、和³⁶Cl。

例如，5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB和Bk-6-MAPB的氮上的甲基基团经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一些实施方案中，5-MAPB或6-MAPB是用氘取代N-甲基基团上的三个氢中的一些或全部来制备。在一个实施方案中，5-MBPB或6-MBPB是用氘取代N-甲基基团上的三个氢中的一些或全部来制备。在一个实施方案中，Bk-5-MAPB或Bk-6-MAPB是用氘取代N-甲基基团上的三个氢中的一些或全部来制备。这会产生更高的键断裂活化能和更慢的甲基代谢物形成。类似地，呋喃环上的两个氢可以被一个或两个氘取代，以减少呋喃环的代谢打开和羟基取代的代谢物的形成。

类似地，本发明的式A、式B、式C和式D的氮上的甲基基团经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一个实施方案中，式A或式B是用氘取代N-甲基基团上的三个氢中的一些或全部来制备。在一个实施方案中，式C或式D是用氘取代N-甲基基团上的三个氢中的一些或全部来制备。本发明的式C和式D的伯胺保留了治疗作用，同时呈现出不同的药理作用谱。因此，在适用的情况下，本披露还包括式C和式D的伯胺变体。

式E和式F的氮上的乙基基团也经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一个实施方案中，式E或式F是用氘取代N-乙基基团上的三个氢中的一些或全部来制备的。本发明的式E和式F的伯胺保留了治疗作用，同时呈现出不同的药理作用谱。因此，在适用的情况下，本披露还包括式E和式F的伯胺变体。

适用时5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、或式XII的氮上的甲基或乙基基团也经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、或式XII是用氘取代N-乙基或N-甲基基团上的三个氢中的一些或全部来制备的。本发明的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、和式XII的伯胺在保留疗效的同时呈现出不同的药理作用谱。

术语“同位素标记的”类似物是指如下类似物：“氘化类似物”、“¹³C-标记的类似物”或“氘化/¹³C-标记的类似物”术语“氘化类似物”是指本文所述的化合物，其中H同位素，即氢/氕(¹H)被氢同位素，即氘(²H)取代。氘取代可以是部分或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。在某些实施方案中，同位素在任何目的位置处的同位素方面至少富集60％、70％、80％、90％、95％或99％或更多。在一些实施方案中，氘在所期望位置富集90％、95％或99％。除非另有说明，所选位置的氘化至少为80％。核苷的氘化可以发生在任何可提供所期望结果的可替换氢处。

“烷基”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的饱和或不饱和的、支链的、直链的或环状的一价烃基。典型的烷基包括甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙-1-基、丙-2-基、环丙基-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及类似物。烷基应理解为包括环状烷基，例如环丙基、环丁基和环戊基。

“烷基”包括具有任何饱和度或水平的基团，即仅具有单碳-碳键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键和三键的混合的基团。在意指特定饱和度的情况下，使用表述“烷基”、“烯基”和“炔基”。优选地，烷基包含1至26个碳原子，更优选地，1至10个碳原子。

“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。对于含有两个或更多个卤素的基团，例如—CHX₂或—CX₃，例如“其中X是卤素”，应当理解每个Y独立地是选自卤素。

“羟基”是指基团—OH。

“氧基”是指二价基团＝O。

“立体异构体”包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物的组分及其组合。可以如本文所述或通过使用其他方法制备或分离立体异构体。

“异构体”包括立体异构体和几何异构体，以及非对映异构体。几何异构体的实例包括跨双键的顺式异构体或反式异构体。在本披露的化合物中考虑了其他异构体。异构体可以以纯形式或与本文所述化合物的其他异构体混合使用。

“激动作用”是指受体或酶被调节剂或激动剂激活以产生生物反应。

“激动剂”是指与受体或酶结合并激活受体以产生生物反应的调节剂。作为非限制性实例，“5HT_1B激动剂”可用于指代相对于5HT_1B活性表现出EC₅₀不超过约10μΜ、25μΜ或甚至50μM的化合物。在一些实施方案中，“激动剂”包括完全激动剂或部分激动剂。“完全激动剂”是指结合并激活受体的调节剂，其具有激动剂可在受体处引起的最大反应。“部分激动剂”是指结合并激活给定受体的调节剂，但相对于完全激动剂而言，在受体上具有部分功效，即低于最大反应。

“拮抗作用”是指通过调节剂或拮抗剂使受体或酶失活。例如，受体的拮抗作用是当分子与受体结合时，不允许活性发生。

“拮抗剂”或“中性拮抗剂”是指与受体或酶结合并阻断生物反应的调节剂。拮抗剂在没有激动剂或反向激动剂的情况下没有活性，但可以阻断其中任一者的活性使得不会引起生物反应的变化。

“DAT比SERT比率”是指物质(例如，化合物或药物)相比于增加细胞外5-HT浓度增加细胞外多巴胺的趋势。该比率的较高数字表明多巴胺的增加比血清素增加更多，而较低的数字表明5-HT的增加多于多巴胺。确切的数字取决于所使用的分析。该比率在本文中计算为(DAT EC50)^-1/(SERT EC50)^-1。一些出版物使用针对抑制摄取的IC50而不是针对释放的EC50来计算这个比率，这对于单胺释放剂的物质通常会产生非常不同的结果。因此，重要的是要根据所使用的测定和测量来审查这些数字。

“IC50”是指生物过程抑制50％所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在合适的测定中确定的物质的半最大(50％)抑制浓度(IC)。同样，EC50指的是引起在基线活性和最大反应之间的中间点反应的物质的浓度。在一些情况下，IC50或EC50在体外测定系统中确定。在本文使用的一些实施方案中，IC50(或EC50)是指受体例如5HT_1B的50％抑制(或激发)所需的调节剂的浓度。

“做调节”或“进行调节”或“调节”是指特定活性、功能或分子的数量、质量或效果的增加或减少。作为说明而非限制，G蛋白偶联受体(例如，5-HT_1B)的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和变构调节剂(例如，正变构调节剂)是受体的调节剂。

“神经可塑性”是指脑在整个受试者生命过程中改变其结构和/或功能的能力。脑变化的实例包括但不限于适应或响应内部和/或外部刺激(例如由于损伤)的能力，以及产生新的神经突、树突棘和突触的能力。

如上下文所用，“进行治疗”或“治疗”疾病包括(i)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展或进展；(ii)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。例如，抑制疾病将包括预防。因此，本领域技术人员将理解，为了实现本发明的目的而进行治疗所必需的治疗量将例如是提供具有临床可诊断症状的患者的改善的客观指标的量。普通技术人员将理解其他这样的测量、益处和替代或临床终点，无论是单独的还是组合的。

II.本发明的化合物

对映异构体富集混合物是包含一种对映异构体的量大于另一种的混合物。S-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的S-对映异构体，通常至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％或更多的S-对映异构体。R-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的R-对映异构体，通常至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的R-对映异构体。S或R对映异构体的具体比率可由保健专家根据患者的需要来选择以平衡所期望的效果。

本申请中使用的术语对映异构体富集混合物不包括外消旋混合物并且不包括纯异构体或基本上纯的异构体。尽管如此，应该理解，如果本文所述的任何对映异构体富集形式的化合物达到本文所述的任何具体列举的治疗方法的目标，则它可以作为基本纯的异构体使用，包括但不限于5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、5-Bk-5-MAPB、6-Bk-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。

本申请中通常提到的手性碳是苯乙胺基序中胺的α碳。当然，这些化合物可以具有另外的手性中心，从而产生非对映异构体。尽管如此，在本申请中，术语“对映异构体富集”中提到的手性伯碳是所提供结构中胺的α碳。

在本发明的一方面，提供包含对映异构体富集或对映异构体基本上纯的R-5-MAPB、S-5-MAPB、R-6-MAPB或R-6-MAPB的化合物或其药学上可接受的盐或混合盐。在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含5-MAPB或6-MAPB的R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物：

已经发现，具有这些不为消旋混合物的共情激发剂化合物的S-或R-对映异构体富集混合物是有用的。令人惊奇地发现，具有更大量S-对映异构体5-MAPB或6-MAPB的对映异构体富集混合物可使血清素受体依赖性治疗作用最大化，而5-MAPB或6-MAPB的对映异构体富集R-对映异构体使烟碱受体依赖性治疗作用最大化。因此，本发明的一个方面是S-5-MAPB和R-5-MAPB的平衡混合物或S-6-MAPB和R-6-MAPB的平衡混合物，其实现血清素-受体依赖性治疗作用和烟碱-受体依赖性或多巴胺能治疗作用的预先确定的组合。可以根据需要调节效果以获得最佳治疗作用。

令人惊奇地发现，非外消旋的5-MAPB的对映异构体富集混合物具有相对较大的一些治疗作用(例如情绪开放)，同时具有与滥用倾向相关的较小效果(例如可导致相对于开放的滥用的可察觉的“良好药物效果”，这会导致更多的安宁与平和)。因此，本发明的一方面是S-5-MAPB和R-5-MAPB的平衡混合物或S-6-MAPB和R-6-MAPB的平衡混合物，其达到情感治疗作用和可感知情绪作用的预先确定的结合。可以根据需要调节效果以获得最佳治疗作用。

在某些实施方案中，优选S-或R-对映异构体富集混合物。令人惊奇地发现，具有更大量的5-MAPB或6-MAPB的R-对映异构体的对映异构体富集混合物使烟碱受体依赖性治疗作用最大化，并且具有更大量的5-MAPB或6-MAPB的S-对映异构体的对映异构体富集混合物使血清素受体依赖性治疗作用最大化。因此，本发明的一个方面是S-5-MAPB和R-5-MAPB的平衡混合物或S-6-MAPB和R-6-MAPB的平衡混合物，其实现血清素-受体依赖性治疗作用和烟碱-受体依赖性治疗作用的预先确定的组合。

因此，在一个实施方案中，当施用给需要的宿主(例如哺乳动物，包括人)时，S-5-MAPB的对映异构体富集混合物或S-6-MAPB的对映异构体富集混合物使血清素受体依赖性治疗作用最大化，并使不需要的烟碱作用最小化。

在另一实施方案中，当施用给需要的宿主(包括哺乳动物，例如人)时，R-5-MAPB的对映异构体富集混合物或R-6-MAPB的对映异构体富集混合物可最大化烟碱受体依赖性治疗作用，同时最小化不希望的影响。

本发明还提供了式I-X的化合物和5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、5-Bk-5-MAPB、6-Bk-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB的对映异构体富集的组合物、或式A-F的化合物的新医学用途，所述用途是通过向患者(例如人)施用有效量来治疗CNS障碍，包括但不限于，抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症或解离障碍或此处描述的任何其他障碍，包括在背景技术中描述的那些。

已经发现本发明的几种苯并呋喃衍生物是直接的5-HT_1B激动剂。很少有已知物质是5-HT1B激动剂及5-HT释放剂，其中一些显示出显著的毒性。例如，间氯苯基哌嗪(mCPP)就是示例，但它会引起焦虑并引起头痛，从而限制了任何临床应用。MDMA本身并不与5-HT_1B结合(Ray.2010.PloS one[公共科学图书馆·综合],5(2),e9019)。5-HT_1B激动作用值得注意，因为间接刺激这些受体(继发于升高的细胞外血清素)已被假设为MDMA的亲社会效应所必需的(Heifets等人2019.Science translational medicine[科学转化医学],11(522))，而共情激发剂作用的其他方面被归因于单胺释放(例如，Luethi&Liechti.2020.Archives ofToxicology[毒理学档案],94(4),1085-1133)。因此，所披露的化合物所显示的5-HT_1B刺激和单胺释放的独特比率能够实现不同的治疗作用谱，这是由MDMA或其他已知共情激发剂不能实现的。

本发明的化合物显示出对治疗用途很重要的5-HT选择性模式。5-HT受体的各种亚型可以在患者身上引起不同的感觉体验。5-HT_2A受体的激动可引起恐惧感和幻觉，但5-HT_1B的激动被认为与共情激发剂的亲社会作用有关。5-HT受体的各种亚型也可能对患者造成不同的毒性风险。MDMA和其他血清素能药物的施用与低钠血症的急性风险升高有关。已知刺激5-HT₂受体是抗利尿激素释放的重要触发因素(Iovino等人Current pharmaceuticaldesign 18[当前药物设计18],第30期(2012):4714-4724)。

令人惊讶地发现，本发明的对映异构体组合物可选择为5-HT_2A的弱激动剂，但表现出对5-HT_1B的活性。例如，如非限制性说明性实施例6中所述，大多数化合物不表现出5-HT_2A激动剂活性，但表现出在大约5至0.0005μM，或3至0.10μM的范围内的5-HT_1B激动剂活性。重要的是，5-HT_1B激动剂活性作用通过对受体的直接作用发生，而不是血清素释放的间接结果。这是一个出乎意料的发现，因为以前没有在包括MDMA在内的共情激发剂中观察到过这种特性。在一个实施方案中，相比于5-HT_2A受体，对5-HT_1B受体的选择性允许接受本发明化合物治疗的患者有更放松和治疗上有成效的体验。

所披露的化合物显示出的5-HT_1B刺激和5-HT释放的独特比率能够实现不同的治疗作用谱和副作用，这是MDMA或其他已知共情激发剂无法实现的。释放5-HT的不良影响可能是低钠血症或食欲不振。d-芬氟拉明等药物通过与SERT相互作用释放5-HT，从而增加所有血清素受体的激动作用，已被用作厌食药。类似地，已知MDMA会急剧抑制食欲(参见，例如，Vollenweider等人Neuropsychopharmacology[神经精神药理学]19,第4期(1998):241-251.)。

因此，如非限制性说明性实施例9所述，本发明的对映异构体组合物具有释放5-HT的能力，其效力(EC50)在约5至0.001μM或1.3至0.003μM的范围内。因此，在另一个实施方案中，相对于SERT介导的5-HT释放，对5-HT_1B受体的选择性允许接受本发明化合物治疗的患者获得治疗上有成效的体验，而血清素释放的其他副作用较少，例如食欲下降或低钠血症的风险。

本发明还包括对神经递质转运蛋白具有有益选择性特征的化合物。弱激活NET(以降低心血管毒性风险)和相对低的DAT比SERT比率(以增加相对于成瘾倾向的治疗作用)之间的平衡是由本发明的化合物和组合物展示的共情激发疗法的理想特征。

在其他实施方案中，本发明提供式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X的活性化合物：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^4E选自C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃；

R^4H选自-X、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂X、和-CHX₂；

R^6A、R^6B、R^6E、R^6F和R^6G独立选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br；和

Z选自O和CH₂。

式I-X的化合物可以作为外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体富集的或基本上纯的或纯的异构体使用，以实现治疗目标。

在进一步的实施方案中，本发明包括式XI、式XII和式XIII的对映异构体富集化合物或其药学上可接受的盐或混合盐：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M选自-H和-CH₃。

在其他实施方案中，本发明提供式A、式B、式C、式D、式E或式F的对映异构体富集化合物或其药学上可接受的盐或混合盐，其通过向患者如人施用有效量的对映异构体富集化合物以实现所期望效果从而用于本文所述的任何用途：

其中

R是氢或羟基。

Q选自：

并且

Y是卤素。

在这些实施方案的某些方面，将有效量的基本上纯的对映异构体(或非对映异构体，如果相关的话)的组合物或者可替代地对映异构体富集组合物(一种对映异构体丰度超过另一种对映异构体)施用给有需要的宿主如人，一种或多种所选的式I-XIII或式A-F的化合物可以被改进或“调节”。这样，如上所述，对映异构体形式对各种5-HT受体、多巴胺受体、烟碱乙酰胆碱受体和去甲肾上腺素受体的作用各不相同，产生不同的效果，并且可以基于患者的期望结果来选择那些效果。

在某些实施方案中，任何选定的本发明化合物或混合物以有效量与心理疗法、认知增强或生活指导(药物治疗)或作为常规医学疗法的一部分一起施用给患者。

在一个实施方案中，式A和式B的化合物被卤化，例如通过用一个或多个卤素代替连接在α碳处的乙基基团上的一个或多个氢。

本发明还提供了在某些实施方案中可以用于调节CNS活性的方法中和/或用于治疗CNS障碍(包括但不限于创伤后应激障碍和适应障碍)的方法中的化合物，所述方法包括施用式C或式D或其药学上可接受的盐：

其中R^A是—CH₃、—CH₂Y、—CHY₂、—CY₃、—CH₂CH₃、—CH₂CH₂Y、—CH₂CHY₂、—CH₂CY₃、—CH₂OH、或—CH₂CH₂OH；

Q选自：

并且

Y是卤素。

在一个实施方案中，式C和式D的化合物被卤化，例如通过用一个或多个卤素代替连接在α碳处的烷基基团上的一个或多个氢，例如，如位置R^A(例如，卤代α-乙基或α-甲基化合物)所定义。

本发明还提供了可用于调节CNS活性的方法中和/或治疗CNS障碍(包括但不限于创伤后应激障碍和适应障碍)的方法中的化合物，所述方法包括施用式E或式F或其药学上可接受的盐：

Q选自：

并且

Y是卤素。

在一个实施方案中，式E和式F的化合物被卤化，例如通过用一个或多个卤素代替连接在α碳处的烷基基团上的一个或多个氢，例如，如位置R^A(例如，卤代α-乙基或α-甲基化合物)所定义。

本发明还提供对映异构体富集化合物Bk-5-MAPB和Bk-6-MAPB或其药学上可接受的盐或混合盐：

化合物可以在对映异构体富集的组合物中提供，例如对映异构体的混合物，其中一种对映异构体过量存在，特别是达到60％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、或98％或更多(包括100％)。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

本发明的某些化合物还可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。例如，酮-烯醇互变异构是氢从与羰基相邻的α碳可逆转移，然后是双键转移。在溶液中，化合物会自发地经历从一种互变异构体到另一种互变异构体的动力学转变，直到达到平衡，通常强烈倾向于酮互变异构体而不是烯醇互变异构体，但这取决于溶剂、pH和温度等因素。酮和烯醇互变异构体可能具有不同的物理化学性质；然而，因为它们会在溶液中相互转化，所以提及其酮形式的化合物(例如，其中Q是

)将被理解为是指并包括其烯醇形式的化合物(例如，其中Q是

)，除非上下文另有明确说明。这些化合物也可以作为环链互变异构体存在，如下所述。

对映异构体化合物的制备

用于制备光学活性形式和测定活性的多种方法在本领域中是已知的。此类方法包括本文所述的标准过程和本领域熟知的其他类似测定。可用于获得根据本披露的化合物的旋光异构体的方法的实例包括但不限于以下：

a)晶体的物理分离，其中单个对映异构体的宏观晶体是手动分离的。如果存在单独的对映异构体的晶体(即材料是聚结物)，并且晶体在视觉上是不同的，则可以特别使用此技术；

b)同时结晶(其中单个对映异构体从外消旋体的溶液中单独结晶)，只有当后者是固态的聚结物时才有可能；

c)酶促拆分，通过对映异构体与酶的不同反应速率，部分或完全分离外消旋体；

d)酶促不对称合成，其是一种合成技术，其中至少一个合成步骤使用酶促反应来获得所期望对映异构体的对映异构体纯或富集的合成前体；

e)化学不对称合成，其中所期望对映异构体是在产物中产生不对称性(即手性)的条件下从非手性前体合成的，这可以使用手性催化剂或手性助剂来实现；

f)非对映异构体分离，其中外消旋化合物与对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应，所述试剂将单个对映异构体转化为非对映异构体。得到的非对映异构体然后由于它们现在更明显的结构差异通过色谱法或结晶分离，手性助剂随后被去除以获得所需的对映异构体；

g)一阶和二阶不对称转换，由此来自外消旋体的非对映异构体平衡以在溶液中产生主要来自所期望对映异构体的非对映异构体，或者其中来自所期望对映异构体的非对映异构体的优先结晶扰乱了平衡，使得最终原则上所有材料都是从所期望对映异构体转化为结晶非对映异构体。然后所期望对映异构体从非对映异构体释放；

h)动力学拆分包括外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分化合物的进一步拆分)，这是由于在动力学条件下对映异构体与手性、对映异构体富集的试剂或催化剂的反应速率不同；

i)从对映异构体富集的前体进行对映异构体特异性合成，由此从非手性起始材料获得所期望对映异构体，并且在合成过程中立体化学完整性不受损或仅最低限度地受损；

j)手性液相色谱法，其中外消旋体的对映异构体凭借它们与固定相的不同相互作用在液体流动相中分离。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含另外的手性材料以引发不同的相互作用；

k)手性气相色谱法，其中外消旋体挥发，对映异构体根据它们在气态流动相中与含有固定对映异构体富集手性吸附相的柱的不同相互作用而分离；

l)用手性溶剂萃取，其中通过一种对映异构体优先溶解到特定手性溶剂中来分离对映异构体；和

m)跨手性膜运输，其中外消旋体与薄膜屏障接触。屏障通常将两种可混溶的流体分开，一种包含外消旋体，并且诸如浓度或压差的驱动力导致优先运输穿过膜屏障。分离是由于膜的对映异构体富集的手性性质而发生的，它只允许外消旋体的一种对映异构体通过。

当存在非对映异构体时，化合物可以以任何非对映异构体形式或多种形式的混合物使用，如本文教导的那样，可为患者提供适当的治疗作用。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物可以外消旋混合物、作为R-对映异构体、作为S-对映异构体、或作为对映异构体富集混合物或非对映异构体形式施用。

以下化合物表示当指定的R基团不是氢时，主要立体中心存在的位置。在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5A不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5B不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5C不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5D不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5E不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5F不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5G不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^4H不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5J不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5K不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5L不是氢。

在某些实施方案中，本发明的对映异构体包括：

其中R^5M不是氢。

对映异构体富集药物组合物

本发明的手性化合物可以通过手性色谱法从外消旋或对映异构体富集的游离胺制备。手性化合物的药学上可接受的盐可以通过外消旋或对映异构体富集的游离胺和手性酸的盐的分级结晶来制备。可替代地，游离胺可与手性助剂反应，通过色谱法分离对映异构体，然后除去手性助剂以再生游离胺。此外，对映异构体的分离可以在本发明化合物的合成中的任何方便的点进行。本发明的化合物也可以使用手性合成来制备。

对映异构体富集混合物是包含一种对映异构体的量大于另一种的混合物。S-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的S-对映异构体，更通常至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的S-对映异构体。R-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的R-对映异构体，更通常至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的R-对映异构体。

在一个实施方案中，具有更大量R-对映异构体的对映异构体富集混合物最大化烟碱受体依赖性治疗作用。在一个实施方案中，具有更大量S-对映异构体的对映异构体富集混合物最大化血清素受体依赖性治疗作用。因此，在一个实施方案中，当施用给需要的宿主(例如哺乳动物，包括人)时，S-5-MAPB的对映异构体富集混合物或S-6-MAPB的对映异构体富集混合物使血清素受体依赖性治疗作用最大化，并使不需要的烟碱作用最小化。在另一实施方案中，当施用给需要的宿主(包括哺乳动物，例如人)时，R-5-MAPB的对映异构体富集混合物或R-6-MAPB的对映异构体富集混合物可最大化烟碱受体依赖性治疗作用，同时最小化不希望的影响。

可以最小化的不希望的影响的非限制性实例包括精神活性影响(例如过度刺激或镇静)、生理影响(例如短暂性高血压或食欲抑制)、毒性影响(例如对脑或肝脏的影响)、促进滥用倾向影响(如欣快感或多巴胺释放)和其他副作用。

本发明的一个方面是S-5-MAPB和R-5-MAPB(非外消旋体)的平衡混合物或S-6-MAPB和R-6-MAPB(非外消旋体)的平衡混合物，其实现血清素-受体依赖性治疗作用和烟碱-受体依赖性治疗作用的预先确定的组合。

在某些实施方案中，提供了5-MAPB或6-MAPB的对映异构体制富集制剂的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物富集S-5-MAPB。在一个实施方案中，药物组合物富集R-5-MAPB。在一个实施方案中，药物组合物富集S-6-MAPB。在一个实施方案中，药物组合物富集R-6-MAPB。

下文的实施例1提供了用于制备5-MAPB的某些对映异构体富集制剂(即，包含S-5-MAPB和R-5-MAPB)的非限制性实例。6-MAPB的对映异构体富集制剂(即S-6-MAPB、R-6-MAPB)可以使用外消旋6-MAPB HCl类似地生产。

本发明的药物组合物，包括对映异构体富集药物组合物的具体实施方案包括：

a)S-5-MAPB；

b)R-5-MAPB；

c)S-6-MAPB；

d)R-6-MAPB；

e)实施方案(a)-(d)，其中化合物是游离碱；

f)实施方案(a)-(d)，其中化合物是盐；

g)实施方案(f)，其中化合物是盐酸盐；

h)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

i)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

j)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

k)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

l)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；

m)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，多于65％的混合物是S-对映异构体，少于35％的混合物是R-对映异构体；

n)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，多于90％的混合物是S-对映异构体，少于10％的混合物是R-对映异构体；

o)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；p)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，少于35％的混合物是S-对映异构体，多于65％的混合物是R-对映异构体；

q)S-5-MAPB、R-5-MAPB的混合物，少于10％的混合物是S-对映异构体，多于90％的混合物是R-对映异构体；

r)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；s)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，多于65％的混合物是S-对映异构体，少于35％的混合物是R-对映异构体；

t)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，多于90％的混合物是S-对映异构体，少于10％的混合物是R-对映异构体；

u)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，35％或更少的混合物是S-对映异构体，65％或更多的混合物是R-对映异构体；

v)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；和

w)S-6-MAPB、R-6-MAPB的混合物，少于10％的混合物是S-对映异构体，多于90％的混合物是R-对映异构体。

x)S-5-MBPB；

y)R-5-MBPB；

z)S-6-MBPB；

aa)R-6-MBPB；

bb)实施方案(x)-(aa)，其中化合物是游离碱；

cc)实施方案(x)-(aa)，其中化合物是盐；

dd)实施方案(cc)，其中化合物是盐酸盐；

ee)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

ff)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

gg)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

hh)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

ii)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；

jj)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，多于约65％的混合物是S-对映异构体，少于约35％的混合物是R-对映异构体；

kk)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，多于约90％的混合物是S-对映异构体，少于约10％的混合物是R-对映异构体；

ll)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；

mm)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，少于约35％的混合物是S-对映异构体，多于约65％的混合物是R-对映异构体；

nn)S-5-MBPB、R-5-MBPB的混合物，少于约10％的混合物是S-对映异构体，多于约90％的混合物是R-对映异构体；

oo)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；

pp)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，多于约65％的混合物是S-对映异构体，少于约35％的混合物是R-对映异构体；

qq)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，多于约90％的混合物是S-对映异构体，少于约10％的混合物是R-对映异构体；

rr)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，约35％或更少的混合物是S-对映异构体，约65％或更多的混合物是R-对映异构体；

ss)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；

和

tt)S-6-MBPB、R-6-MBPB的混合物，少于约10％的混合物是S-对映异构体，多于约90％的混合物是R-对映异构体。

uu)S-Bk-5-MAPB；

vv)R-Bk-5-MAPB；

ww)S-Bk-6-MAPB；

xx)R-Bk-6-MAPB；

yy)实施方案(uu)-(xx)，其中化合物是游离碱；

zz)实施方案(uu)-(xx)，其中化合物是盐；

aaa)实施方案(zz)，其中化合物是盐酸盐；

bbb)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

ccc)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

ddd)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

eee)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

fff)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；

ggg)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，多于约65％的混合物是S-对映异构体，少于约35％的混合物是R-对映异构体；

hhh)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，多于约90％的混合物是S-对映异构体，少于约10％的混合物是R-对映异构体；

iii)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；

jjj)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，少于约35％的混合物是S-对映异构体，多于约65％的混合物是R-对映异构体；

kkk)S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB的混合物，少于约10％的混合物是S-对映异构体，多于约90％的混合物是R-对映异构体；

lll)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；

mmm)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，多于约65％的混合物是S-对映异构体，少于约35％的混合物是R-对映异构体；

nnn)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，多于约90％的混合物是S-对映异构体，少于约10％的混合物是R-对映异构体；

ooo)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，约35％或更少的混合物是S-对映异构体，约65％或更多的混合物是R-对映异构体；

ppp)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；和

qqq)S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB的混合物，少于约10％的混合物是S-对映异构体，多于约90％的混合物是R-对映异构体。

rrr)S-Bk-5-MBPB；

sss)R-Bk-5-MBPB；

ttt)S-Bk-6-MBPB；

uuu)R-Bk-6-MBPB；

vvv)实施方案(rrr)-(uuu)，其中化合物是游离碱；

www)实施方案(rrr)-(uuu)，其中化合物是盐；

xxx)实施方案(www)，其中化合物为盐酸盐；

yyy)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

zzz)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

aaaa)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB的混合物，S-对映异构体多于R-对映异构体；

bbbb)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB的混合物，S-对映异构体少于R-对映异构体；

cccc)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；dddd)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB，多于约65％的混合物是S-对映异构体，少于约35％的混合物是R-对映异构体；

eeee)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB，多于约90％的混合物是S-对映异构体，少于约10％的混合物是R-对映异构体；

ffff)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；

gggg)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB的混合物，少于约35％的混合物是S-对映异构体，多于约65％的混合物是R-对映异构体；

hhhh)S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB的混合物，少于约10％的混合物是S-对映异构体，多于约90％的混合物是R-对映异构体；

iiii)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB，约65％的混合物是S-对映异构体，约35％的混合物是R-对映异构体；

jjjj)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB，多于约65％的混合物是S-对映异构体，少于约35％的混合物是R-对映异构体；

kkkk)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB，多于约90％的混合物是S-对映异构体，少于约10％的混合物是R-对映异构体；

llll)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB的混合物，约35％或更少的混合物是S-对映异构体，约65％或更多的混合物是R-对映异构体；

mmmm)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB的混合物，约35％的混合物是S-对映异构体，约65％的混合物是R-对映异构体；和

nnnn)S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB的混合物，少于约10％的混合物是S-对映异构体，多于约90％的混合物是R-对映异构体。

应当理解，可以组合上述实施方案和实施方案类别以形成另外的优选实施方案。

III.包括精神障碍在内的CNS障碍治疗和精神增强的方法

本发明提供了用于治疗CNS障碍(包括但不限于本文所述的精神障碍，包括创伤后应激障碍和适应障碍)的方法和用途，包括施用本文所述的苯并呋喃化合物或组合物或其药学上可接受的盐或盐混合物。令人惊奇地发现，这些化合物显示出许多有利于它们用作治疗剂的药理学特性，并且代表了对现有治疗剂的改进。

本发明还提供例如治疗障碍的方法，所述障碍包括但不限于抑郁症、心境恶劣、焦虑和恐惧障碍(包括广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、创伤后压力和适应障碍)、喂食和进食障碍(包括暴食症、贪食症、和神经性厌食症)、其他暴食症、身体畸形综合征、酗酒、烟草滥用、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍(包括反社会、回避型、边缘型、表演型、自恋癖、强迫症、偏执狂、分裂样和分裂型人格障碍)、依恋障碍、自闭症、和解离障碍。

除了治疗各种疾病和障碍外，所采用的调节血清素能系统活性的方法尤其可用于改善非疾病状态下的CNS功能，例如减少神经质和心理防御、增加体验的开放性、增加创造力、并协助决策。

在其他实施方案中，以有效量提供本发明的化合物或组合物以治疗患有CNS障碍的宿主，通常是人，该障碍可以是神经病症(通常由神经科医生治疗的病症)或精神病症(通常由精神科医生治疗的病症)。神经障碍通常是那些影响脑、脊髓或其他神经的结构、生物化学或导致电异常的障碍。精神病症更通常被认为是精神障碍，主要是思想、感觉或行为异常，会导致严重的痛苦或个人功能受损。

因此，所披露的化合物可以有效量使用以改善有此需要的患者的神经功能或精神功能。神经适应症包括但不限于改善神经可塑性，包括治疗中风、脑外伤、痴呆和神经退行性疾病。据报道，MDMA促进神经发生的EC50为7.41nM，Emax约为氯胺酮的两倍，氯胺酮具有被认为由其促进神经可塑性的能力介导的快速作用的精神病学益处，所述神经可塑性包括树突棘的生长、突触蛋白的合成增加和突触反应的增强。在Ly等人(Cell reports[细胞报道]23,no.11(2018):3170-3182,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.022)中，图S3。本发明的化合物同样可以被认为是致幻剂，即能够诱导快速神经可塑性的小分子(Olson,2018,Journal of experimental neuroscience[实验神经科学杂志],12,1179069518800508.https://doi.org/10.1177％2F1179069518800508)。例如，在某些实施方案中，所披露的化合物和组合物可用于改善口吃和其他运动障碍或治疗帕金森病或精神分裂症。

以下非限制性实例与本文所述的任何病症、适应症、使用方法或给药方案相关。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约99％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方案中，用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约99％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方案中，用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约99％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中R对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约99％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方案中，用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、混合盐、同位素衍生物或前药治疗宿主，例如人，其中S对映异构体的百分比大于约55％或60％。

本发明还提供了通过施用药学有效量的本发明的化合物调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法，所述化合物包括S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB和/或R-6-MAPB或其药学上可接受的盐或混合盐。

在一些实施方案中，提供了通过施用药学有效量的5-MBPB和/或6-MBPB或其药学上可接受的盐调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法。在一个实施方案中，提供了通过施用药学有效量的式A和/或式B或其药学上可接受的盐来调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法。在一个实施方案中，提供了通过施用药学有效量的式C和/或式D或其药学上可接受的盐来调节有此需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法。在一个实施方案中，提供了通过施用药学有效量的式E和/或式F或其药学上可接受的盐来调节有需要的哺乳动物(包括人)中的CNS的方法。在一个实施方案中，提供了通过施用药学有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐来调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法。在一个实施方案中，提供了通过施用药学有效量的式XI、式XII和/或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐来调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法。

在一个实施方案中，提供了治疗与CNS中神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用5-MBPB和6-MBPB或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗与CNS中神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用Bk-5-MAPB和Bk-6-MAPB或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗与CNS中神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用Bk-5-MBPB和Bk-6-MBPB或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗与CNS中神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用式A和式B或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗与CNS中神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用式C和式D或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗与CNS中神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用式E和式F或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗与CNS中神经传递功能不足有关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB和/或R-6-MAPB或药学上可接受的盐或组合物用于治疗对感知到的心理威胁的不适应反应。在一个实施方案中，S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB和/或R-6-MAPB或药学上可接受的盐或组合物在心理治疗的背景下施用。在一个实施方案中，S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB和/或R-6-MAPB或药学上可接受的盐或组合物作为独立治疗施用。

本发明还提供了将有效量的5-MBPB和/或6-MBPB或药学上可接受的盐或组合物施用于宿主(通常是人)，以治疗对感知到的心理威胁的不适应反应。在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB或药学上可接受的盐或组合物在心理治疗的背景下施用。在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB或药学上可接受的盐或组合物作为独立治疗施用。

本发明还提供有效量的式A或式B或药学上可接受的盐或组合物用以治疗对感知到的心理威胁的不适应反应。在一个实施方案中，式A或式B或药学上可接受的盐或组合物在心理治疗的背景下施用。在一个实施方案中，式A或式B或药学上可接受的盐或组合物作为独立治疗施用。

本发明还提供了式C或式D或药学上可接受的盐或组合物用以治疗对感知到的心理威胁的不适应反应的用途。在一个实施方案中，式C或式D或药学上可接受的盐或组合物在心理治疗的背景下施用。在一个实施方案中，式C或式D或药学上可接受的盐或组合物作为独立治疗施用。

本发明还提供了式E和/或式F或药学上可接受的盐或组合物用以治疗对感知到的心理威胁的不适应反应的用途。在一个实施方案中，式E和/或式F或药学上可接受的盐或组合物在心理治疗的背景下施用。在一个实施方案中，式E和/或式F或药学上可接受的盐或组合物作为独立治疗施用。

本发明还提供了Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或药学上可接受的盐或组合物用以治疗对感知到的心理威胁的不适应反应的用途。在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或药学上可接受的盐或组合物在心理治疗的背景下施用。在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或药学上可接受的盐或组合物作为独立治疗施用。

本发明还提供了Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或药学上可接受的盐或组合物用以治疗对感知到的心理威胁的不适应反应的用途。在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或药学上可接受的盐或组合物在心理治疗的背景下施用。在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或药学上可接受的盐或组合物作为独立治疗施用。

药物治疗用途的非限制性实例

用本文所述的化合物或药学上可接受的盐作为辅助手段(以下称为“药物治疗”)进行的心理疗法、认知增强或生活指导通常在间隔很长的阶段内进行，每阶段施用一次、两次或很少三次或更多次共情激发剂。这些阶段可以像每周一次一样频繁，但更常见的是大约每月一次，甚至更少。在大多数情况下，患者需要进行少量的药物治疗阶段(大约一到三次)才能体验到显著的临床进展，例如，通过减少精神痛苦的体征和症状，通过在生活的某个领域中功能的改善，通过对某个问题达成满意的解决方案，或者通过增加对其他人的亲密感和理解所指示。在一些实施方案中，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的对映异构体富集的S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB和/或R-6-MAPB或其药学上可接受的盐进行。在一些实施方案中，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的对映异构体富集的Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或其药学上可接受的盐进行。或者，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的对映异构体富集的Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方案中，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的对映异构体富集的式A和/或式B或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方案中，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的对映异构体富集的式C和/或式D或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方案中，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的对映异构体富集的式E和/或式F或其药学上可接受的盐进行。

在一个实施方案中，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII和/或式XIII或其药学上可接受的盐进行。

在一个实施方案中，心理疗法、认知增强或生活指导是用有效量的式XI、式XII和/或式XIII或其药学上可接受的盐进行。

以下部分提供了药物治疗的详细实例。虽然描述了常见的程序，但这些只是说明性的、非限制性的实例。预计开处方的医生和治疗团队可能希望根据他们对患者需求的临床判断，指定与此处描述的程序不同的程序。

实例治疗方法也可以通过非常小的更改进行修改，以同时治疗多个患者，包括情侣或家庭。因此，“患者”应该被理解为指一个或多个人。

本发明的化合物或组合物结合常规心理疗法或辅导的用途

在一个实施方案中，将本发明的化合物或组合物作为药物治疗的用途整合到患者正在进行的心理治疗或辅导(下文简称为“心理疗法”)中。如果需要药物治疗的患者没有处于持续的心理治疗，则在处方医师和治疗心理治疗师、医师、教练、神职人员或其他类似的专业人员或在此类专业人员监督下行事的人(以下简称“治疗师”)可以开始心理治疗，并在同意药物治疗是必要的，并且患者和治疗师之间已经进行了充分的会面以建立有效的治疗联盟之后，增加药物治疗。

如果患者没有药物治疗经验，治疗师或治疗团队的其他成员通常会进行对话，解决患者对药物的问题和疑虑，并让患者熟悉药物治疗辅助阶段的流程。治疗师描述了在药物治疗期间可以预期的各种体验。任选地，该对话的部分内容采用书面、记录或交互式数字解释，如临床试验的知情同意过程中可能使用的那样。治疗师还可以承诺支持参与者的医疗保健和健康过程。反过来，可能会要求患者做出自己的承诺(例如不伤害自己或他人，并在药物治疗前后的适当时期内戒除禁忌药物或药品)。

本发明的化合物和组合物(或替代地，为方便起见，在本文中称为“药物”)在预定的心理疗法阶段之前不久或期间施用，任选地选择时间使得治疗作用在心理疗法开始时开始。在施用之前或之后不久，治疗师通常会提醒他们在治疗阶段期间的相互承诺和预期事件。

心理治疗阶段由治疗师执行，任选地，治疗师可以是远程的，并且使用适合于远程保健或远程医疗的通信手段，例如电话、视频或其他远程双向通信方法，与患者进行通信。任选地，患者反应或行为的视频或其他监控用于记录或测量阶段。治疗师使用他们的临床判断和可用数据来根据患者的需要调整阶段。许多治疗师认为他们的责任是促进而不是指导患者的体验。这有时可能涉及无声的同理心倾听，而其他时候可能包括更积极的支持，以帮助患者对他们的生活有新的看法。

预计药物的治疗作用将使患者取得比正常情况下更快的治疗进展。这些作用包括减少神经质和增加真实感。患者通常能够冷静地思考实际或可能的经历，这些经历通常会令人沮丧甚至是压倒性的。除了心理健康之外，这还可以促进决策制定和创造力。

任选地，处方医生可以允许第二次或甚至第三次施用药物或另一种精神治疗剂，以延长治疗作用。任选地，使用调释药物制剂来使这成为不必要的。

由于预定的心理治疗阶段的持续时间可能比药物的治疗作用短，因此治疗师可建议患者在心理治疗阶段结束后进行支持进一步的心理治疗进展的活动。可替代地，治疗师可以继续与患者一起工作，直到药物的治疗作用在临床上变得最小。

在随后的非药物心理治疗阶段中，治疗师和患者通常会讨论患者在药物治疗阶段中的经历，治疗师通常会帮助患者回忆治疗作用，并帮助他们将这些经历融入日常生活。

根据治疗医师和治疗团队对患者需求的判断，可以根据需要重复药物治疗阶段。

在常规心理治疗之外使用本发明的化合物或组合物

在一个实施方案中，本发明的化合物或组合物在常规心理治疗之外施用。这个实例方法是一种更广泛、更灵活的药物治疗方法，不以治疗师的监督为中心。这些药物治疗阶段可以在许多不同的安静和安全的环境中进行，包括患者的家中。通常选择的环境是提供一个安静的环境，干扰最少，让患者感到心理安全和情绪放松。环境可以是患者的家，也可以是诊所、疗养中心或酒店房间。

在一个可替代的实施方案中，患者定期服用药物以维持血液中活性化合物的治疗浓度。在另一个可替代的实施方案中，根据需要服用药物用于规定的心理治疗阶段。

任选地，可以遵循清单来准备即时环境以最小化干扰并最大化治疗或决策制定益处。该清单可包括以下项目：将电话和其他通信设备静音、清洁和整理环境、准备点心、准备适当音乐的播放列表，以及如果患者不在家中接受药物治疗，则预先安排阶段结束时的交通。

在药物治疗阶段之前，可能会初步确定治疗目标或其他与生活相关的目标(例如，决策制定、提高创造力或简单地欣赏生活)，这将是药物治疗阶段的重点。这些目标可选地在治疗师的支持下提前确定。

任选地，治疗师可以帮助患者选择刺激物，如照片、视频、增强或虚拟现实场景、或小物件如个人物品，这将有助于将患者的注意力集中在药物治疗阶段的目标或患者更宽阔的人生旅程上。作为说明性而非限制性的实例，这些刺激可以包括患者年轻时的照片，这可以增加自我同情，或者可以包括与患者经历的创伤事件或恐惧症相关的刺激，这可以帮助患者重新评估和改变他们对此类刺激的反应。任选地，患者在没有帮助的情况下(例如，没有治疗师的参与)选择这些刺激或不使用任何刺激。任选地，由治疗师或算法基于阶段的事件实时选择刺激物，以最大化对患者的益处为目标。

如果患者没有药物治疗经验，治疗师会进行对话，解决患者对药物的问题和疑虑，并让患者熟悉药物治疗辅助阶段的流程。治疗师描述了在药物治疗辅助阶段期间可以预期的各种体验。任选地，该对话的部分内容采用书面、记录或交互式数字解释，如临床试验的知情同意过程中可能使用的那样。治疗师还可以承诺支持参与者的医疗保健和健康过程。反过来，可能会要求患者做出自己的承诺(例如不伤害自己或他人，并在药物治疗前后的适当时期内戒除禁忌药物或药品)。

选定的阶段目标和任何承诺或其他关于患者和治疗团队之间行为的协议在施用前即刻进行审查。取决于药物制剂和施用途径，药物的治疗作用通常在一小时内开始。典型的治疗作用包括减少神经质和增加真实感。患者通常能够冷静地思考实际或可能的经历，这些经历通常会令人沮丧甚至是压倒性的。除了心理健康之外，这还可以促进决策制定和创造力。

任选地，可以使用带有音乐或舒缓噪音的睡眠罩和耳机来减少对环境的干扰。任选地，可以使用虚拟现实或沉浸式现实系统来提供支持治疗过程的刺激。任选地，这些刺激是预选的；任选地，它们由个人或算法基于阶段中的事件实时选择，目的是使患者受益最大化。任选地，治疗师或患者熟知的其他人在附近或通过电话、视频或其他通信方法可联系，以防患者希望交谈；但是患者可以选择在没有治疗师帮助的情况下进行治疗阶段。任选地，患者可以编写或创建与所选治疗阶段目标相关的艺术作品。任选地，患者可以练习伸展运动或其他有益的身体运动，例如瑜伽(“运动活动”)。

任选地，在其他实施方案中，患者可以练习包括更剧烈的身体运动的运动活动，例如舞蹈或其他有氧运动。运动活动也可以使用跑步机或自行车等健身器材。

在一些另外的实施方案中，可以向患者呈现音乐、视频、听觉消息或其他感知刺激。任选地，可以根据患者的运动或其他可测量的方面来调整这些刺激。这种调整可以由治疗师在有或没有计算机帮助的情况下完成，或者由计算机响应所述患者方面单独完成，包括通过算法或人工智能，并且“计算机”广义上指适用于此类目的的任何电子工具，无论是佩戴还是附着在患者身上(例如，手表、健身追踪器、“可穿戴设备”和其他个人设备；生物传感器或医疗传感器；医疗设备)，无论是直接耦合或有线连接到患者还是无线连接(包括桌面、膝上型电脑和笔记本电脑；平板电脑、智能手机和其他移动设备；等等)，无论是在治疗室内还是远程(例如，基于云的系统)。

例如，来自这些工具的患者的可测量方面(例如，面部表情、眼球运动、呼吸率、脉率、肤色变化、患者语音质量或内容、患者对问题的回答)可以通过减去典型值然后乘以常数而单独转换为标准化量表的得分，这些得分可以进一步乘以常数并加在一起以创建一个总分，该总分可以任选地通过与诸如logit函数的链接函数相乘来转换，以创建总分。该得分可用于选择或调整刺激，例如选择每分钟更高或更低节拍的音乐或更快或更慢音符的音乐，选择具有不同情感或自传意义的图像、音频或视频，或选择患者参与的活动(例如特定动作、日记提示或冥想咒语)。

应当容易理解，患者可以参与许多治疗有益的活动，其中此类参与在施用本发明的化合物或组合物之后或与其结合，包括关于预选主题的写作、参与瑜伽或其他运动活动、冥想、创作艺术、观看照片或视频或唤起情感的物体、使用虚拟现实或增强现实系统、与人交谈以及思考预先选择的问题或主题，应当理解，这种参与可以在有或没有治疗师参与或指导的情况下发生。

通常在八小时内，患者通常会留在即时环境中，直到药物的急性治疗作用在临床上达到最低限度。在这一点之后，阶段被认为已经完成。

治疗计划通常包括与治疗师的随访阶段。随访阶段发生在药物治疗阶段结束后，通常是第二天，但有时是几天后。在此阶段中，患者与治疗师讨论他们在药物治疗阶段期间的经历，治疗师可以帮助他们回忆治疗作用并帮助他们将这些经历融入日常生活。

IV.药物组合物和盐

本文所述的化合物和组合物可以作为纯化学品以有效量施用，但更典型的是作为药物组合物以有效量给需要这种治疗的宿主(通常是人)施用，以治疗本文所述的任何障碍。本文披露的化合物或组合物可以口服、局部施用、全身、肠胃外、通过吸入、吹入或喷雾、粘膜(例如，口腔、舌下)、舌下、透皮、直肠、静脉内、主动脉内、颅内、皮下、腹膜内、肌肉内、吸入、鼻内、皮下、经鼻或通过其他方式在含有常规药学上可接受的载剂的剂量单位制剂中施用。此类组合物以制药领域熟知的方式制备并且包含至少一种活性化合物。(参见，例如，Remington,2005,Remington:The science and practice of pharmacy[雷明顿:药物科学与实践],第21版,Lippincott Williams&Wilkins.[利品考特威廉姆斯&威尔金斯公司])

药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如作为气雾剂、乳膏、凝胶、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、栓剂、含服或舌下制剂、肠胃外制剂、滴眼液或医疗器械。一些剂型，例如片剂和胶囊剂，被细分为适当大小的单位剂量，其中含有适量的活性成分，例如达到所期望目的的有效量。

因此，“药学上可接受的组合物”是指至少一种本发明的化合物(其可以是对映异构体或非对映异构体的混合物，如本文中充分描述的)和药学上可接受的媒剂、赋形剂、稀释剂或其他载剂，其量有效治疗宿主，通常是人，可能是患者。

在某些非限制性实施方案中，药物组合物是在单位剂型中含有约0.1mg至约1500mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg至约800mg、或从约200mg至约600mg的活性化合物和任选地从约0.1mg至约1500mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg至约800mg、或从约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型。实例是具有至少0.1、1、5、10、20、25、40、50、100、125、150、200、250、300、400、500、600、700、或750mg活性化合物或其盐或混合盐的剂型。

本文所述的药物组合物可以配制成任何合适的剂型，包括片剂、胶囊、囊形片、水性口服分散体、水性口服悬浮液、固体剂型，包括口服固体剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、冻干制剂、丸剂、粉剂、缓释制剂、速释制剂、调释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合速释制剂及控释制剂。一般而言，该组合物应以有效量施用，以使一定量的本发明活性剂达到与在体内有效的浓度相称的血浆水平持续有效的时间段，以在没有滥用倾向的情况下引发所期望的治疗作用。

在制备本发明所用的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或封装在胶囊、小袋、纸或其他容器形式的载剂中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，作为活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可以是片剂形式(包括口腔崩解剂、可吞咽、舌下、口腔、和咀嚼片)、丸剂、粉末、糖锭、锭剂、口腔贴膜、薄片、冲剂、扁形胶囊、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、浆液、糖浆、气溶胶(固体或液体介质中)、含有例如多达10重量％的活性化合物的软膏，软和硬明胶胶囊、栓剂、吸入用干粉、用于汽化和吸入的液体制剂、局部用制剂、透皮贴剂、无菌注射液、和无菌包装的粉末。组合物可以配制为速释、控释、持续释放(延释)或调释制剂。

本发明的组合物可以通过多种途径施用，根据不同患者的偏好、并存症、副作用谱和其他因素(IV、PO、透皮等)，这些途径在不同患者中可能不同。在一个实施方案中，药物组合物包括本领域技术人员已知的具有活性药物的其他物质，例如填充剂、载剂、凝胶、皮肤贴剂、锭剂或制剂中的其他修饰以促进通过各种途径的吸收(例如但不限于胃肠道、透皮等)和/或延长药物的作用，和/或达到更高或更稳定的血清水平或增强组合中活性药物的治疗作用。

在制备制剂时，可能需要在与其他成分组合之前研磨活性化合物以提供合适的粒度。如果活性化合物基本上不溶，则通常将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则通常通过研磨来调节粒度以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括但不限于润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。可以配制本发明的组合物以便在通过使用本领域已知的程序对患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。

组合物优选配制成单位剂型，每个剂量含有至少约0.05至约350mg或更少，更优选至少约5.0至约180mg或更少的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算用于产生希望的治疗作用的预定量的活性材料，其与适合的药物载剂、稀释剂或赋形剂结合。

活性化合物在宽剂量范围内有效。例如，按需剂量通常落在至少约0.01mg/kg至约4mg/kg或更少的范围内。在成人治疗中，特别优选单剂量至少约0.2mg/kg至约3mg/kg或更少的范围。

应当理解，实际施用的化合物的量将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的一种或多种化合物、年龄、体重和个体患者的反应，以及患者症状的严重程度，因此上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。

在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能已完全足够，而在其他情况下，可以使用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，条件是例如可以将这种更大的剂量首先分成几个较小的施用剂量。

通常，本发明的药物组合物可以根据良好的医疗实践来施用和给予，同时考虑施用的方法和时间安排、之前和伴随的药物和医疗补充剂、个体患者的临床状况和潜在疾病的严重程度、患者的年龄、性别、体重和与医疗从业者相关的其他此类因素，以及所用一种或多种特定化合物的知识。因此，起始剂量水平和维持剂量水平对于不同时间的个体患者，以及对于不同的药物组合物可因患者而异，但应该能够用普通技术来确定。

在一个实施方案中，包含本文所述的本发明的活性剂的粉末可以配制为包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。这样的粉末可以例如通过将本发明的活性剂与任选的药物赋形剂混合以形成散装混合组合物来制备。另外的实施方案还包括助悬剂和/或润湿剂。这种散装混合物被统一细分为单位剂量包装或多剂量包装单元。术语“均匀”是指在包装过程中基本保持散装混合物的均匀性。

口服制剂

在某些实施方案中，任何一种或多种选择的本发明化合物以有效量配制在药学上可接受的口服剂型中。在一个实施方案中，一种或多种化合物是5-MBPB和/或6-MBPB或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，一种或多种化合物是Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，一种或多种化合物是Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，一种或多种化合物是式A和/或式B或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，一种或多种化合物是式C和/或式D或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，一种或多种化合物是式E和/或式F或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，一种或多种化合物是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、或式XIII的化合物，或其药学上可接受的盐。口服剂型可包括但不限于口服固体剂型和口服液体剂型。口服固体剂型可包括但不限于片剂、胶囊剂、囊片剂、粉剂、球丸、多颗粒剂、珠剂、球剂和/或其任何组合。口服固体剂型可以配制为速释、控释、持续释放(延释)或调释制剂。

本发明的口服固体剂型还可以含有药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、结合剂、分散剂、助悬剂、崩解剂、增粘剂、成膜剂、造粒助剂、调味剂、甜味剂、包衣剂、增溶剂、及其组合。

在一些实施方案中，本发明的固体剂型可以是片剂的形式(包括悬浮片、速溶片剂、咀嚼崩解片、快速崩解片、泡腾片剂、或囊片剂)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配粉末、或泡腾粉)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如，由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“分散型胶囊(sprinkle capsule)”)、固体分散体、固溶体、生物溶蚀性剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、球丸、颗粒、或气溶胶。在其他实施方案中，药物制剂是粉末形式。在其他实施方案中，药物制剂是片剂形式，包括速溶片剂。此外，本发明的药物制剂可以作为单一胶囊或多胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两个、或三个或四个胶囊或片剂施用。

本文所述的药物固体剂型可包含本文所述的本发明组合物的活性剂和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容性载剂、结合剂、络合剂、离子分散调节剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种组合。

可替代地，本文所述的药物固体剂型可以包含本发明的一种或多种活性剂(即，“活性剂”；但为方便起见，“一种活性剂”和“多种活性剂”均指“一种或多种活性剂”，除非上下文明确指出预期或适用的是仅一种试剂或仅两种或更多种试剂)和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如作为兼容的载剂，结合剂、络合剂、离子分散调节剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种组合。

在其他方面，使用标准包衣程序，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第20版(2000)中描述的那些，在本发明制剂的活性剂周围提供薄膜包衣。在一个实施方案中，包衣本发明的活性剂颗粒中的一些或全部。在另一个实施方案中，本发明的活性剂颗粒中的一些或全部被微囊化。在又另一个实施方案中，本发明的活性剂中的一些或所有是包衣和/或用惰性赋形剂微囊化的无定形材料。在又一个实施方案中，本发明的活性剂颗粒未被微囊化且未被包衣。

适用于本文所述固体剂型的载剂包括阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基醋酸纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。

适用于本文所述固体剂型的填充剂包括乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素(例如，

PH101、

PH102、

PH105、等)、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、右旋糖、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基醋酸纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇、等等。

如果需要的话，适用于本文所述固体剂型的崩解剂包括天然淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)，预胶化淀粉(例如National 1551或

)，或羧甲淀粉钠(例如

或

)，纤维素如木制品，微晶纤维素(例如，

PH101、

PH102、

PH105、

P100、

Ming

和

)，Ac-Di-Sol，甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，或交联纤维素(例如交联的羧甲基纤维素钠

交联的羧甲基纤维素，或交联的交联羧甲基纤维素，交联的淀粉例如乙醇酸淀粉钠，交联的聚合物如交联聚维酮，交联的聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠，粘土例如

HV(硅酸镁铝)，胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、或黄芪胶)，羧甲淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂例如阳离子交换树脂，柑橘浆，月桂基硫酸钠，月桂基硫酸钠结合淀粉等等。

粘合剂赋予固体口服剂型粘合性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于形成可填充到软壳或硬壳胶囊中的栓塞；在片剂制剂中，粘合剂确保片剂在压缩后保持完整，并有助于确保在压缩或填充步骤之前混合均匀。适用于本文所述固体剂型的粘合剂的材料适当地包括羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，

)、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603、羟丙基甲基醋酸纤维素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，

)、乙基纤维素(例如，

))、和微晶纤维素(例如，

)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄芪胶、糊精、糖例如蔗糖(如

)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如

)、乳糖、天然或合成树胶，如阿拉伯胶、黄芪胶、印度树胶、艾沙婆(isapol)果壳的粘液，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，

CL、

CL、

XL-10、和

K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖，

聚乙二醇、蜡、海藻酸钠、等等。一般来说，粉末填充明胶胶囊制剂中通常使用20％-70％的粘合剂水平。片剂制剂中的粘合剂用量取决于是直接压制、湿法制粒、碾压或使用其他赋形剂，例如本身可作为适度粘合剂的填充剂。本领域技术人员可以确定制剂的粘合剂水平，但片剂制剂中粘合剂使用水平高达70％是常见的。

适用于本文所述固体剂型的润滑剂或助流剂包括硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌，蜡、

硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，例如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000，丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、甘油棕榈硬脂酸酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、等等。

适用于本文所述固体剂型的稀释剂包括糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。

非水溶性稀释剂是通常用于药物制剂的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素，以及微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如

粉末状纤维素)和滑石。

适用于本文所述固体剂型的润湿剂包括油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat

)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。润湿剂包括表面活性剂。

适用于本文所述固体剂型的表面活性剂包括多库酯及其药学上可接受的盐、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；例如，

(BASF)、等等。

适用于本文所述固体剂型的助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约18000的分子量)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、海藻酸钠、胶质(比如例如，黄芪胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原树胶)、糖、纤维素(比如例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、聚乙氧基化山梨聚糖单月桂酸酯、聚乙氧基化山梨聚糖单月桂酸酯、聚维酮等等。

适用于本文所述固体剂型的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸钠、维生素E TPGS、抗坏血酸、山梨酸和生育酚。

速释制剂可以通过将超级崩解剂如交联羧甲基纤维素钠和不同等级的微晶纤维素以不同的比率组合来制备。为帮助崩解，将添加羧甲淀粉钠。

上面列出的添加剂应仅作为实例，而不是限制可包含在本发明的固体剂型中的添加剂类型。此类添加剂的量可由本领域技术人员根据所期望的特定性质容易地确定。

口服液体剂型包括溶液、乳剂、悬浮液和糖浆剂。这些口服液体剂型可以与本领域技术人员已知的用于制备液体剂型的任何药学上可接受的赋形剂一起配制。例如，水、甘油、简单糖浆、醇及其组合。

用于口服施用的液体剂型可以是药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、悬浮液和溶液的形式，其可以含有惰性稀释剂，例如水。药物制剂和药物可以使用无菌液体(例如但不限于油、水、醇)制备成液体悬浮液或溶液，可以添加这些药学上合适的表面活性剂、助悬剂、乳化剂的组合以用于口服或肠胃外施用。悬浮液可能含有油。这些油包括花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包括醇类，例如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚类例如聚(乙二醇)、石油烃类例如矿物油和凡士林、以及水也可以用于悬浮液制剂中。

在一些实施方案中，提供包含5-MAPB和/或6-MAPB的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含5-MBPB和/或6-MBPB的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含式A和/或式B的化合物的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含式C和/或式D的化合物的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含式E和/或式F的化合物的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的颗粒或其药学上可接受的盐和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方案中，提供包含式XI、式XII或式XIII的颗粒或其药学上可接受的盐和至少一种分散剂或助悬剂的制剂，用于向有需要的受试者口服施用。

制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合后，获得基本上均匀的悬浮液。如本文所述，水性分散体可包含由多种有效粒度组成的无定形和非无定形颗粒，使得药物随时间以受控方式被吸收。在某些实施方案中，水性分散体或悬浮液是速释制剂。在另一个实施方案中，配制包含无定形颗粒的水性分散体，使得本发明的一部分颗粒在施用后例如约0.75小时内被吸收，其余颗粒在较早的颗粒吸收后2至4小时被吸收。

在其他实施方案中，向水性分散体中添加络合剂会导致更大的颗粒跨度以延长活性剂的药物吸收阶段，使得50％-80％的颗粒在第一个小时内被吸收，约90％大约4小时被吸收。用于口服施用的剂型可以是选自包括药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液和糖浆的组的水性悬浮液。参见，例如.,Singh等人,Encyclopedia of Pharm.Tech.[制药技术百科全书],第2版.,754-757(2002)。除了本发明的活性剂颗粒外，液体剂型还可包含添加剂，例如(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增粘剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种调味剂。

在水悬浮液和分散液中使用的崩解剂的实例包括淀粉(例如天然淀粉(如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶凝淀粉(如National 1551或

)、羧甲淀粉钠(如

或

))、纤维素(如木制品)、微晶纤维素(如

PH101、

PH102、

PH105、

P100、

Ming

和

)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素(例如交联的羧甲基纤维素钠

交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维)；交联的淀粉(如羧甲淀粉钠)；交联的聚合物(如交联聚维酮)；交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐(如藻酸或藻酸的盐，如海藻酸钠)；粘土(如

HV(硅酸镁铝))；胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、或黄芪胶)；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂(如阳离子交换树脂)；柑橘渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠结合淀粉等。

在一些实施方案中，适用于本文所述的水性悬浮液和分散体的分散剂是本领域已知的并且包括亲水聚合物、电解质、

60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名称为

)以及基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、非晶纤维素、镁铝硅酸盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(

如S-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(如Pluronics

和

它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)以及泊洛沙姆(例如Tetronic

也称为泊洛沙姆

它是通过向乙二胺顺序添加环氧丙烷和环氧乙烷而衍生的四官能团嵌段共聚物(BASF Corp.，Parsippany，N.J.))。

在其他实施方案中，分散剂选自不包含如下试剂之一的组：亲水聚合物；电解质；

60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(如HPMC K100、HPMC K4M、HPMCK15M和HPMC K100M和

USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基醋酸纤维素硬脂酸酯；非晶纤维素；镁铝硅酸盐；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(如Pluronics

和

它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)或泊洛沙姆(例如Tetronic

或泊洛沙姆

)。

适用于本文所述的水性悬浮液和分散体的润湿剂(包括表面活性剂)是本领域已知的并且包括乙酰基醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售的

例如，Tween

和Tween

(ICI特种化学品))、和聚乙二醇(例如，Carbowaxs

和

和Carpool

(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。

适用于本文所述水性悬浮液或分散体的防腐剂包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯如对羟基苯甲酸丁酯，醇如乙醇或苯甲醇，酚类化合物例如苯酚，或季铵化合物例如苯扎氯铵。如本文所用，防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。

在一个实施方案中，水性液体分散体可以包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，按水性液体分散体的重量计对羟基苯甲酸甲酯浓度范围为至少约0.01重量％至约0.3重量％或更少和对羟基苯甲酸丙酯至少约0.005重量％至约0.03重量％或更少。在又一实施方案中，水性液体分散体可包含水性分散体的至少约0.05至约0.1wt％或更少wt％的对羟基苯甲酸甲酯和至少约0.01至约0.02wt％或更少wt％的对羟基苯甲酸丙酯。

用于本文所述的水性悬浮液或分散体的合适的粘度增强剂包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、

S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选择的试剂和所期望的粘度。

除上述添加剂外，本发明的液体制剂还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂、乳化剂和/或甜味剂。

在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有5-MAPB和/或6-MAPB或其药学上可接受的盐的泡腾粉。在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有5-MBPB和/或6-MBPB或其药学上可接受的盐的泡腾粉。在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或其药学上可接受的盐的泡腾粉。在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或其药学上可接受的盐的泡腾粉。在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有式A和/或式B或其药学上可接受的盐的泡腾粉。在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有式C和/或式D或其药学上可接受的盐的泡腾粉。泡腾盐已用于将药物分散在水中以供口服施用。在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有式E和/或式F或其药学上可接受的盐的泡腾粉。在一个实施方案中，用于口服递送的制剂是含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐的泡腾粉。泡腾盐已用于将药物分散在水中以供口服施用。泡腾盐已用于将药物分散在水中以供口服施用。泡腾盐是颗粒或粗粉，在干混合物中含有通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成药物。当将本发明的盐加入水中时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。任何导致二氧化碳释放的酸碱组合都可以用来代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适合制药用途并产生约6.0或更高的pH。

此处描述的本发明的片剂可以通过本领域熟知的方法制备。用于制备速释制剂、调释制剂、控释和延释剂型(例如，作为骨架片、具有一层或多层修饰、控制或延长释放层的片剂等)的各种方法和其中的媒剂是本领域众所周知的。公认的方法纲要包括：Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿:药物科学与实践]，Alfonso R.Gennaro编辑，第20版，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，费城，宾夕法尼亚州；和Sheth等人(1980),Compressed tablets,in Pharmaceuticaldosage forms[制药剂型中的压缩片剂],第1卷,Lieberman和Lachtman编辑,Dekker(德克公司),纽约州。

在某些实施方案中，固体剂型，例如片剂、泡腾片和胶囊，通过将本发明的活性剂颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装混合组合物来制备。当将这些散装混合组合物称为均质时，是指本发明的活性剂颗粒均匀地分散在整个组合物中，以便可以容易地将组合物细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。单独的单位剂量还可以包含薄膜包衣，其在口服摄入或与稀释剂接触时崩解。这些本发明制剂的活性剂可以通过常规制药技术制造。

用于制备固体剂型的常规制药技术包括，例如，以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压片，(3)研磨，(4)干法或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等人,Theory and Practice of Industrial Pharmacy[工业药学理论与实践](1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如Wurster包衣)、切向包衣、顶喷、压片、挤出等。

压制片剂是通过将上述本发明制剂的活性剂的散装混合物压实而制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计成在口中溶解的压缩片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压缩片剂将包含围绕最终压缩片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供本发明制剂的活性剂的延迟释放。在其他实施方案中，薄膜包衣有助于患者依从性(例如，

包衣或糖衣)。包含

的薄膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。用于延迟释放的薄膜包衣通常占片剂重量的2-6％或喷雾分层珠重量的7-15％。在其他实施方案中，压缩片剂包含一种或多种赋形剂。

可以制备胶囊，例如，通过将上述本发明制剂的活性剂的散装混合组置于胶囊内部。在一些实施方案中，本发明的制剂(非水悬浮液和溶液)被置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，本发明的制剂被置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，本发明的制剂被置于分散型胶囊中，其中胶囊可以被整个吞服或者胶囊可以被打开并且在进食之前将内容物洒在食物上。在本发明的一些实施方案中，治疗剂量被分成多个(例如两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，本发明活性剂的全部剂量以胶囊形式递送。

在某些实施方案中，本发明的成分(包括或不包括活性剂)被湿法制粒。片剂制备的湿法制粒过程中的各个步骤包括研磨和筛分成分、干粉混合、湿法聚集、造粒、干燥和最终研磨。在各种实施方案中，本发明组合物的活性剂在湿法制粒后被添加到药物制剂的其他赋形剂中。可替代地，可以对成分进行干法制粒，例如，通过在重型旋转压片机上将粉末混合物压缩成粗片或“块”。然后通过研磨操作将块破碎(通常通过振荡造粒机)成粒状颗粒。各个步骤包括混合粉末、压缩(压制)和研磨(压击或造粒)。任何步骤均不涉及湿粘合剂或水分。

在一些实施方案中，本发明制剂的活性剂与药物制剂中的其他赋形剂一起干法制粒。在其他实施方案中，本发明制剂的活性剂在干法制粒后添加到药物制剂的其他赋形剂中。

在其他实施方案中，本文所述的本发明制剂的制剂是固体分散体。生产此类固体分散体的方法是本领域已知的并且包括美国专利号4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269；和美国公开号2004/0013734。在一些实施方案中，本发明的固体分散体包含本发明的无定形和非无定形活性剂，并且与本发明制剂的常规活性剂相比可以具有增强的生物利用度。在其他实施方案中，本文所述的本发明制剂的活性剂是固溶体。固溶体将物质与活性剂和其他赋形剂结合在一起，这样加热混合物会导致药物溶解，然后将所得组合物冷却以提供固体混合物，该固体混合物可进一步配制或直接加入胶囊或压制成片剂。

用于口服递送的制剂的非限制性实例

在一个非限制性实施方案中，包含以下成分的硬明胶胶囊通过混合成分并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中来制备。

成分	数量(mg/胶囊)
		S-6-MAPB	30.0
淀粉	205.0
		α硫辛酸	100.0
硬脂酸镁	5.0

成分	数量(mg/胶囊)
		6-MBPB(100％R-对映异构体)	30.0
淀粉	205.0
		α硫辛酸	100.0
硬脂酸镁	5.0

成分	数量(mg/胶囊)
		式F化合物(100％R-对映异构体)	30.0
淀粉	205.0
		α硫辛酸	100.0
硬脂酸镁	5.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下成分的片剂制剂。

将这些成分混合并压制成片剂，每片重240mg。

将这些成分混合并压制成片剂，每片重240mg。

将这些成分混合并压制成片剂，每片重240mg。

将这些成分混合并压制成片剂，每片重240mg。

将这些成分混合并压制成片剂，每片重240mg。

将这些成分混合并压制成片剂，每片重240mg。

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括R-6-MAPB和S-6-MAPB)的片剂。活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目美国筛。如此生产的颗粒在50-60℃下干燥并通过16目美国筛。将预先过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

成分	数量(mg/片剂)
		R-6-MAPB	20.0
S-6-MAPB	10.0
		淀粉	45.0
微晶纤维素	35.0
		聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)	4.0
羧甲基淀粉钠	4.5
		硬脂酸镁	0.5
滑石	1.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括R-5-MBPB和6-MBPB)的片剂。活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目美国筛。如此生产的颗粒在50-60℃下干燥并通过16目美国筛。将预先过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括式A的化合物的R-对映异构体和式B的外消旋化合物)的片剂。活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目美国筛。如此生产的颗粒在50-60℃下干燥并通过16目美国筛。将预先过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括式C的化合物的R-对映异构体和式D的外消旋化合物)的片剂。活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目美国筛。如此生产的颗粒在50-60℃下干燥并通过16目美国筛。将预先过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括R-Bk-5-MAPB和Bk-6-MAPB)的片剂。活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目美国筛。如此生产的颗粒在50-60℃下干燥并通过16目美国筛。将预先过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括式E的化合物的R-对映异构体和式F的外消旋化合物)的片剂。活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目美国筛。如此生产的颗粒在50-60℃下干燥并通过16目美国筛。将预先过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

成分	数量(mg/片剂)
		式E的化合物(R-对映异构体)	20.0
式F的化合物(外消旋)	10.0
		淀粉	45.0
微晶纤维素	35.0
		聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)	4.0
羧甲基淀粉钠	4.5
		硬脂酸镁	0.5
滑石	1.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括R-5-MAPB和S-5-MAPB)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		S-5-MAPB	10.0
R-5-MAPB	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括R-6-MBPB和5-MBPB)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		5-MBPB(外消旋)	10.0
6-MBPB(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括式A的外消旋化合物和式B的化合物的R-对映异构体)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		式A的化合物(外消旋)	10.0
式B的化合物(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括式C的外消旋化合物和式D的化合物的R-对映异构体)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		式C的化合物(外消旋)	10.0
式D的化合物(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括R-Bk-6-MAPB和Bk-5-MAPB)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		Bk-5-MAPB(外消旋)	10.0
Bk-6-MAPB(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分(包括式E的外消旋化合物和式F的化合物的R-对映异构体)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含15mg S-5-MAPB的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以425mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		S-5-MAPB	15.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含100mg R-5-MBPB的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以510mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		5-MBPB(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含100mg式A的化合物的R-对映异构体的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以510mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式A的化合物(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含100mg式C的化合物的R-对映异构体的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以510mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式C的化合物(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含100mg R-Bk-5-MAPB的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以510mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		Bk-5-MAPB(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含100mg式E的化合物的R-对映异构体的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以510mg的量装入硬明胶胶囊中。

延释制剂

根据所需的释放曲线，药物制剂(例如口服固体剂型)可以包含适量的控释剂、延释剂和/或调释剂(例如，缓释剂)。可以进一步配制包含本文所述的本发明活性剂的药物固体口服剂型以提供本发明活性剂的调释或控释。在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可以配制为缓释剂型，例如肠溶包衣的缓释口服剂型，即，作为本文所述的药物组合物的口服剂型，其使用肠溶包衣影响胃肠道小肠的释放。肠溶包衣剂型可以是压缩或模制或挤出的片剂/模具(包衣或未包衣)，含有颗粒、粉末、丸粒、珠粒或活性成分和/或其他组合物组分的颗粒，它们本身是包衣或未包衣的。肠溶包衣口服剂型也可以是胶囊(包衣或未包衣)，其含有固体载剂或组合物的丸粒、珠粒或颗粒，它们本身是包衣或未包衣的。肠溶包衣也可用于制备其他控释剂型，包括缓释剂型和脉冲释放剂型。

在其他实施方案中，本文所述制剂的活性剂使用脉冲剂型递送。包含本文所述的本发明活性剂的脉冲剂型可以使用本领域已知的多种制剂施用。例如，这样的制剂包括在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135、和5,840,329中描述的那些。适用于本发明活性剂的其他剂型描述于例如美国专利号4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441、和5,837,284。

在一个实施方案中，控释剂型是包含至少两组颗粒的脉冲释放固体口服剂型，每组颗粒包含如本文所述的本发明的活性剂。第一组颗粒在被受试者摄入后提供基本上即时剂量(immediate dose)的本发明的活性剂。第一组颗粒可以是未包衣的或包含包衣和/或密封剂。第二组颗粒包含包衣颗粒，其可占所述制剂中本发明活性剂总剂量的按重量计至少约2％至约75％或更少，优选至少约2.5％至约70％或更少，或至少约40％至约70％或更少，与一种或多种粘合剂混合。

在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于5-MAPB和/或6-MAPB或包含5-MAPB和/或6-MAPB的核。在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于5-MBPB和/或6-MBPB或包含5-MBPB和/或6-MBPB的核。在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或包含Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的核。在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或包含Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的核。在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于式A和/或式B或者包含式A和/或式B的核。在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于式C和/或式D或者包含式C和/或式D的核。在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于式E和/或式F或者包含式E和/或式F的核。在一个实施方案中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣应用于式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、或式XIII或含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、或式XIII的核。

包衣可以包含足够量的药学上可接受的成分，例如以在摄入后释放活性剂之前提供例如约1小时至约7小时的延释。合适的包衣包括一种或多种可差异降解的包衣，例如，仅举例来说，pH敏感包衣(肠溶包衣)，例如单独或与纤维素衍生物(例如，乙基纤维素)混合的丙烯酸树脂(例如，

EPO、

L30D-55、

FS 30D

L100-55、

L100、

S100、

RD100、

E100、

L12.5、

S12.5和

NE30D、

)，或具有可变厚度以提供本发明制剂的活性剂的差异释放的非肠溶包衣。

许多其他类型的控释/缓释/延释系统是本领域普通技术人员已知的并且适用于与本文所述的本发明制剂的活性剂一起使用。此类递送系统的实例包括基于聚合物的系统，例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯、纤维素衍生物(例如，乙基纤维素)、多孔基质、基于非聚合物的脂质系统(为脂质)，包括甾醇，例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、生物可蚀解剂型、使用常规粘合剂的压缩片剂等。参见，例如，Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型],第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology[制药技术百科全书],第2版,第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725；4,624,848；4,968,509；5,461,140；5,456,923、5,516,527；5,622,721、5,686,105；5,700,410；5,977,175；6,465,014和6,932,983。

在某些实施方案中，控释系统可包含与一种或多种药物一起掺入到基质中的控释/缓释/延释材料，而在其他制剂中，控释材料可应用于含有一种或多种药物的核。在某些实施方案中，一种药物可掺入核中而另一种药物掺入包衣中。在一些实施方案中，材料包括虫胶、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物。在其他实施方案中，材料包括

系列E、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、乙酸邻苯二甲酸纤维素、Aquateric、乙酸偏苯三酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸醋酸酯和Cotteric。

控释/缓释/延释系统可以使用亲水性聚合物，包括水溶胀性聚合物(例如，天然或合成胶)。亲水性聚合物可以是任何药学上可接受的聚合物，其在水的存在下溶胀和扩展以缓慢释放本发明的活性剂。这些聚合物包括聚环氧乙烷、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。

丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可以根据取代度和类型而变化。可用于基质制剂或包衣中的合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可溶解在有机溶剂、水分散体或干粉中获得。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道但具有渗透性，主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶，在肠中溶解；Opadry肠溶在胃中也不溶，在肠中溶解。

适用于基质制剂或包衣的纤维素衍生物的实例包括乙基纤维素；纤维素偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能会根据取代的程度和类型而有所不同。醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)是水基系统并且是喷雾干燥的CAP假乳胶(psuedolatex)，颗粒<1μm。Aquateric中的其他成分包括普朗尼克、吐温和乙酰化甘油单酯。其他合适的纤维素衍生物包括偏苯三酸醋酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能会根据取代的程度和类型而有所不同。例如，如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等级的HPMCP是合适的。性能会根据取代的程度和类型而有所不同。例如，合适等级的羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯包括在pH 5下溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5下溶解的AS-MG(MF)和在较高pH下溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物以颗粒或细粉的形式提供，用于水分散体。其他合适的纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素。

在一些实施方案中，包衣可以包含增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，例如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这些都是本领域众所周知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(甘油三乙酸酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常含有10-25wt％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。采用常规包衣技术如喷涂或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中所需的局部递送部位之前保持完整。

多层片剂递送(例如，如GeoMatrix^TM技术中使用的)包含含有活性成分的亲水性基质核和一层或两层不可渗透或半渗透的聚合物包衣。该技术在核的一侧或两侧使用薄膜或压缩聚合物屏障包衣。聚合物包衣(例如GeoMatrix^TM技术中使用的包衣)的存在改变了核的水合/溶胀率并减少了可用于药物释放的表面积。这些部分包衣可调节药物溶出谱：它们降低了装置的释放速率，并将典型的时间依赖性释放速率朝向恒定释放偏移。该技术能够实现定制水平的特定活性剂的控释和/或可以从单个片剂中以不同速率同时释放两种不同的活性剂。层(每一层都具有不同的溶胀、胶凝和侵蚀速率)的组合用于确定药物在体内的释放速率。部分包衣导致的多层片剂暴露可能会影响释放和溶蚀速率，因此，将考虑在脱离屏障层后所有侧都暴露于胃肠液的多层片剂的转变。

可以使用亲水性和疏水性聚合物基质制备含有两种不同活性剂的速释和调释/延释组合或单一剂型中相同药物双重释放速率的多层片剂。可以制备双重释放重复作用多层片剂，其具有初始剂量的胃中快速崩解基质的外部压制层和用不溶于胃介质但在肠环境中有效释放的组分配制的核内层片剂。

在一个实施方案中，该剂型是一种固体口服剂型，它是一种速释剂型，其中>80％的本发明活性剂在施用后2小时内释放。在其他实施方案中，本发明提供了一种(例如，固体口服)剂型，其是控释或脉冲释放剂型。在这种情况下，释放可以是，例如，按重量计30％至60％的本发明的活性剂颗粒在施用后约2小时内从剂型中释放，并且按重量计约90％的本发明活性剂例如在施用后约4小时内从剂型中释放。在其他实施方案中，剂型包括至少一种速释形式的活性剂和至少一种缓释形式或延释形式的活性剂。在其他实施方案中，剂型包括至少两种以不同速率释放的活性剂，如通过体外溶解测试或通过口服施用所确定的。

上面讨论的各种释放剂型和本领域技术人员已知的其他剂型可以通过它们的崩解谱来表征。谱的特征在于所选的测试条件。因此，可以在预先选择的设备类型、轴速度、温度、体积和分散介质的pH下生成崩解谱。可以获得几个崩解谱。例如，可以在接近胃的pH水平(约pH 1.2)下测量第一崩解谱；可以在接近肠中一个点的pH水平或接近肠中多个点的几个pH水平(约6.0至约7.5，更具体地，约6.5至7.0)下测量第二崩解谱。可以使用蒸馏水测量另一种崩解谱。制剂的释放也可以通过它们的药代动力学参数来表征，例如，Cmax、Tmax和AUC(0-τ)。

在某些实施方案中，本发明的固定剂量组合中的一种或多种活性剂的控释、缓释或延释可以是胶囊形式，其具有包含限速膜材料(包括前面讨论的任何包衣材料)的外壳，并填充有本发明的活性剂颗粒。这种配置的一个特别优点是胶囊可以独立于本发明的活性剂颗粒制备；因此，可以使用会对药物产生不利影响的工艺条件来制备胶囊。

可替代地，制剂可包含具有外壳的胶囊，该外壳由通过热成型工艺制成的多孔或pH敏感聚合物制成。另一种替代形式是非对称膜形式(即在一个表面上具有薄表皮且其大部分厚度由高渗透性多孔材料构成的膜)的胶囊壳。非对称膜胶囊可通过溶剂交换相转化来制备，其中包衣在胶囊成形模上的聚合物溶液通过用可混溶的非溶剂交换溶剂而被诱导相分离。在另一个实施方案中，将本发明的喷雾分层活性剂颗粒填充在胶囊中。

用于制造本发明的喷雾分层活性剂的示例性工艺是流化床喷涂工艺。可以将上文所述的本发明的活性剂悬浮液或本发明的活性剂复合悬浮液在50℃至60℃的入口温度及30℃至50℃的空气温度下喷雾到具有Wurster柱插入物的糖或微晶纤维素(MCC)珠(20-35目)上。15至20wt％的总固体含量悬浮液(基于悬浮液固体含量总重量包含45至80wt％的本发明活性剂、10至25wt％的羟甲基丙基纤维素、0.25至2wt％的SLS、10至18wt％的蔗糖、0.01至0.3wt％的二甲基硅油乳液(30％乳液)和0.3至10％ NaCl)通过1.2mm的喷嘴以10mL/min和1.5巴的压力喷射(底部喷射)到珠粒上，直到与初始珠粒重量相比达到400-700％wt％的分层。所得的本发明喷雾分层活性剂颗粒或本发明活性剂复合颗粒包含基于颗粒总重量的约30至70wt％的本发明活性剂。

在一个实施方案中，胶囊是0号软明胶胶囊。在一个实施方案中，胶囊是溶胀塞装置。在另一个实施方案中，溶胀塞装置进一步包衣有醋酸邻苯二甲酸纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些实施方案中，胶囊包括至少40mg(或至少100mg或至少200mg)的本发明的活性剂并且具有小于800mg(或小于700mg)的总重量。胶囊可含有多种含有本发明活性剂的珠粒，例如喷雾分层珠粒。在一些实施方案中，珠粒是按重量计12-25％的本发明的活性剂。在一些实施方案中，包含珠粒的本发明的一些或所有活性剂包衣有占珠粒总重量的6至15％(或8至12％)的包衣。优化工作通常涉及较低的负载水平，珠粒占成品珠粒重量的30％到60％。胶囊可含有粒状组合物，其中粒状组合物包含本发明的活性剂。

胶囊可以提供本发明口服剂型的活性剂的脉冲释放。在一个实施方案中，制剂包含：(a)包含5-MBPB和/或6-MBPB的第一剂量单位，其在向患者口服施用所述剂型后基本上立即释放；(b)包含5-MBPB和/或6-MBPB的第二剂量单位，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

胶囊可以提供本发明口服剂型的活性剂的脉冲释放。在一个实施方案中，制剂包含：(a)包含5-MAPB和/或6-MAPB的第一剂量单位，其在向患者口服施用所述剂型后基本上立即释放；(b)包含5-MAPB和/或6-MAPB的第二剂量单位，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

在一个实施方案中，制剂包含：(a)包含式A和/或式B的化合物的第一剂量单位，其在向患者口服施用该剂型后基本上立即释放；(b)包含式A和/或式B的化合物的第二剂量单位，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

在一个实施方案中，制剂包含：(a)包含式C和/或式D的化合物的第一剂量单位，其在向患者口服施用剂型后基本上立即释放；(b)包含式C和/或式D的化合物的第二剂量单位，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

在一个实施方案中，制剂包含：(a)包含式E和/或式F的化合物的第一剂量单位，其在向患者口服施用剂型后基本上立即释放；(b)包含式E和/或式F的化合物的第二剂量单位，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

在一个实施方案中，制剂包含：(a)包含Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的第一剂量单位，其在向患者口服施用剂型后基本上立即释放；(b)包含Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的第二剂量单位，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

在一个实施方案中，制剂包含：(a)包含Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的第一剂量单位，其在向患者口服施用剂型后基本上立即释放；(b)包含Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的第二剂量单位，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

在一个实施方案中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐，其在向患者口服施用剂型后基本上立即释放；(b)第二剂量单位，其包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐，其在将剂型施用于患者后约2至6小时释放。

对于包含珠粒的脉冲释放胶囊，珠粒可以包衣有占珠粒总重量的6至15％(或8至12％)的包衣。在一些实施方案中，包衣是在pH 1至2下不溶且在大于5.5的pH下可溶的包衣。在其他实施方案中，脉冲释放胶囊包含配制用于调释的多个珠粒，并且本发明的至少一种药剂例如被喷雾造粒用于速释。

在一些实施方案中，本发明的活性剂颗粒的释放可以用调释包衣进行调节，例如使用醋酸邻苯二甲酸纤维素的肠溶包衣或包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的持续释放包衣。在一个实施方案中，基于例如喷雾分层颗粒的重量，肠溶包衣可以以约0.5至约15wt％，更具体地，约8至约12wt％的量存在。在一个实施方案中，可以将包衣有缓释和/或持续释放包衣的喷雾分层颗粒填充到调释胶囊中，其中本发明珠粒的肠溶包衣颗粒和速释颗粒都填充到软明胶胶囊中。胶囊中的包衣颗粒也可以填充其他合适的赋形剂。未包衣的颗粒在施用后立即释放本发明的活性剂，而包衣的颗粒直到这些颗粒到达肠才释放本发明的活性剂。通过控制包衣和未包衣颗粒的比率，也可以获得理想的脉冲释放谱。在一些实施方案中，未包衣颗粒与包衣颗粒之间的比率为例如20/80、或30/70、或40/60、或50/50(w/w)，以获得期望的释放。

在某些实施方案中，可以将本发明的喷雾分层活性剂与常用的药物赋形剂一起压制成片剂。用于形成包衣的任何合适的设备都可用于制备肠溶包衣片剂，例如，使用Wurster柱的流化床包衣、包衣锅或旋转包衣机中的粉末分层；双压技术干包衣；通过薄膜包衣技术等对片剂进行包衣。参见，例如，美国专利号5,322,655；Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook:Chapter 90[雷明顿药物科学：第90章]“Coating ofPharmaceutical Dosage Forms，[药物剂型包衣]”1990。

在某些实施方案中，将上文描述的本发明的喷雾分层活性剂和一种或多种赋形剂干混并压制成团块，例如片剂，其硬度足以提供口服施用后在少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解的药物组合物，从而将本发明制剂的活性剂释放到胃肠液中。在其他实施方案中，将本发明的喷雾分层活性剂颗粒或喷雾分层活性剂复合颗粒与上述肠溶包衣和一种或多种赋形剂干混并压制成团块，例如片剂。

在某些实施方案中，本发明活性剂的脉冲释放制剂包括第一剂量单位(其包含：由本发明的活性剂制成的包含由喷雾干燥或喷雾造粒过程制成的颗粒的制剂，或者由本发明的活性剂复合物制成的包含由喷雾干燥或喷雾造粒过程制成的颗粒的制剂，没有肠溶或持续释放包衣)以及第二剂量单位(其包含喷雾分层的本发明活性剂颗粒，或喷雾分层的本发明复合物颗粒的活性剂，具有肠溶或持续释放包衣)。在一个实施方案中，将活性剂湿法或干法混合并压制成团块以制备脉冲释放片剂。

在某些实施方案中，将粘合剂、润滑剂和崩解剂混合(湿法或干法)到本发明的喷雾分层活性剂中以制备可压缩的混合物。在一个实施方案中，包含5-MBPB和/或6-MBPB的剂量单位和包含其他药理学药剂的剂量单位被分别压制然后一起压制以形成双层片剂。在又一个实施方案中，包含其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含5-MBPB和/或6-MBPB的第二剂量单位。在又一个实施方案中，含有5-MBPB和/或6-MBPB的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖含有其他药理学药剂的第二剂量单位。

在某些实施方案中，将粘合剂、润滑剂和崩解剂混合(湿法或干法)到本发明的喷雾分层活性剂中以制备可压缩的混合物。在一个实施方案中，包含5-MAPB和/或6-MAPB的剂量单位和包含其他药理学药剂的剂量单位被分别压制然后一起压制以形成双层片剂。在又一个实施方案中，包含其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含5-MAPB和/或6-MAPB的第二剂量单位。在又一个实施方案中，含有5-MAPB和/或6-MAPB的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖含有其他药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方案中，包含Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的剂量单位和包含其他药理学药剂的剂量单位被分别压制然后一起压制以形成双层片剂。在又一个实施方案中，包含其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的第二剂量单位。在又一个实施方案中，包含Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含其他药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方案中，包含Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的剂量单位和包含其他药理学药剂的剂量单位被分别压制然后一起压制以形成双层片剂。在又一个实施方案中，包含其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的第二剂量单位。在又一个实施方案中，包含Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含其他药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方案中，包含式A和/或式B的剂量单位和包含其他药理学药剂的剂量单位被分别压制然后一起压制以形成双层片剂。在又一个实施方案中，包含其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含式A和/或式B的第二剂量单位。在又一个实施方案中，含有式A和/或式B的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖含有其他药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方案中，包含式C和/或式D的剂量单位和包含其他药理学药剂的剂量单位被分别压制然后一起压制以形成双层片剂。在又一个实施方案中，包含其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含式C和/或式D的第二剂量单位。在又一个实施方案中，包含式C和/或式D的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含其他药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方案中，包含式E和/或式F的剂量单位和包含其他药理学药剂的剂量单位被分别压制然后一起压制以形成双层片剂。在又一个实施方案中，包含其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖包含式E和/或式F的第二剂量单位。在又一个实施方案中，含有式E和/或式F的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖含有其他药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方案中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物的剂量单位和含有其他药理学药剂的剂量单位分别压制然后一起压制形成双层片剂。在又一个实施方案中，含有其他药理学药剂的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物的第二剂量单位。在另一个实施方案中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物的剂量单位呈外衣形式并且完全覆盖含有其他药理学药剂的第二剂量单位。

全身制剂

本发明的制剂可以包括适用于肌内、皮下或静脉注射形式(可以包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，和用于重新配制成无菌注射液或分散体的无菌粉末)的用于任何公开适应症的任何选定的本发明化合物。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、cremophor等)、它们的合适混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。此外，本发明的活性剂可以使用水溶性β-环糊精(例如β-磺丁基-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精)以大于约1mg/ml的浓度溶解。恰当的流动性可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)来维持，在分散体的情况下通过维持所需的粒径来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。

适用于皮下注射的本发明制剂还可含有添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)确保防止微生物的生长。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射药物形式的延长药物吸收。设计用于通过皮下或肌内注射延释的本发明制剂可以避免首过代谢并且需要较低剂量的本发明活性剂以维持约50ng/ml的血浆水平。在此类制剂中，本发明活性剂的粒度和本发明活性剂颗粒的粒度范围可用于通过控制脂肪或肌肉中的溶解速率来控制药物的释放。

在一个实施方案中，含有5-MAPB和/或6-MAPB或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成适合肠胃外使用的剂型。在一个实施方案中，含有5-MBPB和/或6-MBPB或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成适合肠胃外使用的剂型。在一个实施方案中，含有式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成适合肠胃外使用的剂型。在一个实施方案中，含有式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成适合肠胃外使用的剂型。在一个实施方案中，含有Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的药物组合物或其药学上可接受的盐被配制成适合肠胃外使用的剂型。在一个实施方案中，含有Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的药物组合物或其药学上可接受的盐被配制成适合肠胃外使用的剂型。在一个实施方案中，含有式E和/或式F的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成适合肠胃外使用的剂型。在一个实施方案中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成适于肠胃外使用的剂型。剂型可以选自但不限于冻干粉、溶液或悬浮液(例如长效悬浮液(depot suspension))。

在一个实施方案中，含有5-MBPB和/或6-MBPB或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。在一个实施方案中，含有Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。在一个实施方案中，含有5-MAPB和/或6-MAPB或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。在一个实施方案中，含有Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。在一个实施方案中，含有式A和/或式B或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。在一个实施方案中，含有式C和/或式D或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。在一个实施方案中，含有式E和/或式F或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。在一个实施方案中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被配制成局部用剂型。局部用剂型选自但不限于贴剂、凝胶剂、糊剂、乳膏剂、乳剂、搽剂、香膏剂、洗剂和软膏剂。

本发明方法中使用的另一种优选制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用在本领域中是众所周知的。这样的贴剂可以构造成用于连续、脉动或按需递送药剂。

通常，希望或有必要将药物组合物直接或间接地引入脑。直接技术通常涉及将药物输送导管置入宿主的脑室系统以绕过血脑屏障。通常优选的间接技术通常涉及配制组合物以通过将亲水性药物转化为脂溶性药物或前药来提供药物潜伏化(druglatentiation)。潜伏化通常通过阻断药物上存在的羟基、羰基、硫酸盐和伯胺基团从而使药物更易溶于脂并易于运输穿过血脑屏障来实现。可替代地，可以通过动脉内输注高渗溶液来增强亲水性药物的递送，高渗溶液可以暂时打开血脑屏障。

用于全身递送的制剂的非限制性实例

在一个非限制性实施方案中，制备了包含25mg的S-6-MAPB的栓剂。将活性成分通过60目美国筛并悬浮在预先使用必要的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		S-6-MAPB	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方案中，制备了包含25mg的R-5-MBPB的栓剂。将活性成分通过60目美国筛并悬浮在预先使用必要的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		R-5-MBPB	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方案中，制备了包含25mg的式A化合物的栓剂。将活性成分通过60目美国筛并悬浮在预先使用必要的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		式A的化合物(R-对映异构体)	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方案中，制备了包含25mg的式C化合物的栓剂。将活性成分通过60目美国筛并悬浮在预先使用必要的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		式C的化合物(R-对映异构体)	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方案中，制备了包含25mg的R-Bk-5-MAPB的栓剂。将活性成分通过60目美国筛并悬浮在预先使用必要的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		R-Bk-5-MAPB	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方案中，制备了包含25mg的式E的化合物的栓剂。将活性成分通过60目美国筛并悬浮在预先使用必要的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		式E的化合物(R-对映异构体)	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备每5.0ml剂量包含50mg S-5-MAPB的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、香料和色素用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备每5.0ml剂量包含50mg R-5-MBPB的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、香料和色素用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。

成分	量
		5-MBPB(R-对映异构体)	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		风味和颜色	适量
纯化水	至5.0ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备每5.0ml剂量包含50mg式A的化合物的R-对映异构体的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、香料和色素用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。

成分	量
		式A的化合物(R-对映异构体)	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		风味和颜色	适量
纯化水	至5.0ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备每5.0ml剂量包含50mg式C的化合物的R-对映异构体的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、香料和色素用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。

成分	量
		式C的化合物(R-对映异构体)	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		风味和颜色	适量
纯化水	至5.0ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备每5.0ml剂量包含50mg R-Bk-5-MAPB的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、香料和色素用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备每5.0ml剂量包含50mg式E的化合物的R-对映异构体的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、香料和色素用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备静脉内制剂：

成分	量
		R-6-MAPB	250.0mg
等渗盐水	1000ml

成分	量
		Bk-6-MAPB(R-对映异构体)	250.0mg
等渗盐水	1000ml

成分	量
		式F的化合物(R-对映异构体)	250.0mg
等渗盐水	1000ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备局部用制剂。加热白色软石蜡直至熔化。添加液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。添加活性成分并继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却至固体。

成分	量(g)
		6-MBPB(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备局部用制剂。加热白色软石蜡直至熔化。添加液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。

添加活性成分并继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却至固体。

成分	量(g)
		式B的化合物(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

成分	量(g)
		式D的化合物(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

成分	量(g）
		Bk-6-MAPB(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

在一个实施方案中，使用以下成分制备包含10mg S-5-MAPB的舌下或口含片剂。将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混合在一起并将温度保持在约90℃。当聚合物已经进入溶液时，将溶液冷却至约50-55℃并且药剂慢慢混合。将均匀混合物倒入由惰性材料制成的形式中以产生具有约2-4mm厚度的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有适当尺寸的单个片剂。

在一个实施方案中，使用以下成分制备包含20mg R-5-MBPB的舌下或口含片剂。将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混合在一起并将温度保持在约90℃。当聚合物已经进入溶液时，将溶液冷却至约50-55℃并且药剂慢慢混合。将均匀混合物倒入由惰性材料制成的形式中以产生具有约2-4mm厚度的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有适当尺寸的单个片剂。

在一个实施方案中，包含20mg的式A的化合物的R-对映异构体的舌下或口含片剂使用以下成分制备。将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混合在一起并将温度保持在约90℃。当聚合物已经进入溶液时，将溶液冷却至约50-55℃并且药剂慢慢混合。将均匀混合物倒入由惰性材料制成的形式中以产生具有约2-4mm厚度的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有适当尺寸的单个片剂。

成分	量(mg/片剂)
		式A的化合物(R-对映异构体)	20.0
甘油	210.5
		水	143.0
柠檬酸钠	4.5
		聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯烷酮	15.5

在一个实施方案中，包含20mg的式C的化合物的R-对映异构体的舌下或口含片剂使用以下成分制备。将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混合在一起并将温度保持在约90℃。当聚合物已经进入溶液时，将溶液冷却至约50-55℃并且药剂慢慢混合。将均匀混合物倒入由惰性材料制成的形式中以产生具有约2-4mm厚度的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有适当尺寸的单个片剂。

成分	量(mg/片剂)
		式C的化合物(R-对映异构体)	20.0
甘油	210.5
		水	143.0
柠檬酸钠	4.5
		聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯烷酮	15.5

在一个实施方案中，使用以下成分制备包含20mg R-Bk-5-MAPB的舌下或口含片剂。将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混合在一起并将温度保持在约90℃。当聚合物已经进入溶液时，将溶液冷却至约50-55℃并且药剂慢慢混合。将均匀混合物倒入由惰性材料制成的形式中以产生具有约2-4mm厚度的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有适当尺寸的单个片剂。

成分	量(mg/片剂）
		Bk-5-MAPB(R-对映异构体)	20.0
甘油	210.5
		水	143.0
柠檬酸钠	4.5
		聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯烷酮	15.5

在一个实施方案中，包含20mg的式E的化合物的R-对映异构体的舌下或口含片剂使用以下成分制备。将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混合在一起并将温度保持在约90℃。当聚合物已经进入溶液时，将溶液冷却至约50-55℃并且药剂慢慢混合。将均匀混合物倒入由惰性材料制成的形式中以产生具有约2-4mm厚度的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有适当尺寸的单个片剂。

成分	量(mg/片剂)
		式E的化合物(R-对映异构体)	20.0
甘油	210.5
		水	143.0
柠檬酸钠	4.5
		聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯烷酮	15.5

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含R-5-MPBP的用于汽化的液体制剂。将活性混合物混合并添加到液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		5-MPBP(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含式A的化合物的用于汽化的液体制剂。将活性混合物混合并添加到液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		式A的化合物(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含式C的化合物的用于汽化的液体制剂。将活性混合物混合并添加到液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		式C的化合物(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含R-Bk-5-MAPB的用于汽化的液体制剂。将活性混合物混合并添加到液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		Bk-5-MAPB(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含式E的化合物的用于汽化的液体制剂。将活性混合物混合并添加到液体汽化器具中。

	量(单位)
		式E的化合物(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方案中，制备包含以下组分的用于吹入的干粉的制剂。将活性混合物与乳糖混合，并将混合物添加到干粉吸入器中。

成分	重量％
		S-5-MAPB	5
乳糖	95

成分	重量％
		5-MAPB(R-对映异构体)	5
乳糖	95

成分	重量％
		式A的化合物(R-对映异构体)	5
乳糖	95

成分	重量％
		式C的化合物(R-对映异构体)	5
乳糖	95

成分	重量％
		Bk-5-MAPB(R-对映异构体)	5
乳糖	95

药学上可接受的盐

如果需要，本文所述的化合物，包括对映异构体富集混合物，可以作为药学上可接受的盐或混合盐施用。混合盐可用于增加活性物质的溶解度、改变药代动力学或用于控制释放或其他目的。

本发明的化合物是胺类，因此是碱性的，因此与无机酸和有机酸反应形成药学上可接受的酸加成盐。在一些实施方案中，作为游离胺的本发明化合物是油性的并且在室温下具有降低的稳定性。在这种情况下，可能优选将游离胺转化成它们的药学上可接受的酸加成盐以便于处理和施用，因为在一些实施方案中，药学上可接受的盐在室温下是固体。

通常用于形成这种盐的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸等。在一个实施方案中，本发明的化合物作为草酸盐施用。在本发明的一个实施方案中，化合物作为磷酸盐施用。

示例性的盐包括但不限于2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯丙酸盐、醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、砷酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、芬那特盐(finnarate)、葡庚糖酸盐、葡庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、己基对苯二甲酸盐、羟胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、酰基磺酸盐(sethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐(mucate)、萘二甲酸盐(naphthylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、磷酰二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、蔗糖盐(saccharate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、十一酸盐、和戊酸盐，等等。

可替代地，示例性的盐包括2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯丙酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、茶碱乙酸盐(acefyllinate)、醋酸盐、乙酰甘氨酸盐(aceturate)、己二酸盐、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、铵、砷酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、钙、樟脑碳酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、胆酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、环戊丙酸盐、d-天冬氨酸盐、d-右旋樟脑磺酸盐、d-乳酸盐、癸酸盐、二氯乙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐(edentate)、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、乙基硫酸盐、芬那特盐(finnarate)、富马酸盐、糠酸盐(furate)、梭链孢酸盐(fusidate)、半乳糖二酸盐(galactarate)(粘液酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡庚酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、半硫酸盐、庚酸盐(庚酸的阴离子型)、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、己基对苯二甲酸盐、sethiona、羟苯酰苯酸盐(hybenzate)、羟胺盐、氢溴酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐、氢碘酸盐、氢氧化物、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、酰基磺酸盐(sethionate)、l-天冬氨酸盐、l-右旋樟脑磺酸盐、l-乳酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、锂、镁、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、内消旋酒石酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、豆蔻酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、萘二磺酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、磷酰二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、丙酸盐、焦磷酸盐、蔗糖盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、磺基水杨酸盐(sulfosalicylate)、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、对苯二酸盐、硫氰酸盐、硫代水杨酸盐、甲苯磺酸盐、三溴苯酚盐(tribrophenate)、三乙基碘、十一酸盐、十一烯酸盐、戊酸盐、丙戊酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、锌，等等。(参见Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts[药用盐]，”J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]66:1-19.)优选的药学上可接受的盐是使用盐酸盐阴离子的盐。

工作实施例12-15、17-19、21-24和26提供了本发明示例性化合物的盐或用于本发明方法的非限制性实例。虽然举例说明了5-MAPB或6-MAPB的盐，但本文所述的任何化合物都可以被取代，包括但不限于5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。化合物可以以对映异构体富集形式或基本上纯的对映异构体形式的盐或混合盐的形式使用。非限制性实例是草酸盐和磷酸盐(并且其中MAPB仅用于示例目的以便于起草，但可以取代任何本文中的其他化合物)：

在某些示例性非限制性实施方案中，5-MAPB或6-MAPB的药学上可接受的盐，包括对映异构体富集的5-MAPB或6-MAPB，选自：

前药

在某些方面，本发明的化合物作为前药施用。前药是在体内代谢或以其他方式转化为感兴趣的一种或多种活性药剂的化合物。因此，前药将包含“活性”成分(例如，Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB、5-MBPB、6-MBPB、5-MAPB、6-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MAPB；或式A、式B、式C、式D、式E或式F的化合物和前药部分)。实例包括向胺中添加氨基酸，胺可在体内通过酯酶或类似酶去除，以及在酮基上反应形成烯醇醚、烯醇酯和亚胺。在转化为母体药物之前，前药通常(但不一定)在药理学上活性较低或无活性。这是通过化学或生物反应在体内进行的。在某些情况下，由其形成的部分或化学物质也可能具有有益效果，包括增加治疗作用、减少不良副作用或以其他方式改变活性药物的药代动力学或药效学。当由前药部分形成的化学物质具有有助于前药施用的整体有益作用的有益作用时，则形成的化学物质被认为是“共药”。

预期在本发明范围内的前药类型包括在身体的各器官或部位(例如，肝、肾、胃肠道(G.I.)、肺、组织)中转化以释放活性化合物的化合物。例如，肝脏前药将包括与聚合物或化学部分缀合的活性化合物，其直到被肝脏细胞色素酶作用才释放，并且CYP代谢包括脱烷基化、脱氢、还原、水解、氧化和芳环分解。肾脏前药将包括与L-γ-谷氨酰或N-乙酰基-L-γ谷氨酸部分缀合的活性化合物，以便它们在具有生物活性之前被γ-谷氨酰转肽酶代谢。可替代地，化合物可以与烷基葡糖苷部分缀合以产生基于糖基化的前药。消化道或胃肠道前药将包括其中活性化合物例如被配制成微球或纳米球的那些，这些微球或纳米球在球体经受酸性pH之前不会降解；用酰胺配制的那些，该酰胺可抵抗生化降解，直到达到结肠pH值；或者，与线性多糖(如果胶)缀合的那些，这将延迟激活，直到组合到达结肠中的细菌处。除了这些示例性的前药形式之外，许多其他形式对于普通技术人员来说是已知的。

V.组合疗法

在某些实施方案中，可以向宿主，例如可以是患者的人提供药物组合物与有效量的一种或多种本发明的其他化合物或其他活性化合物(与一种或多种其他活性化合物一起组合)，以及一种或多种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。

在一些方面，本发明的化合物与其他活性化合物配制在药物制剂中以增加治疗功效、减少不希望的影响、增加稳定性/保质期和/或改变药代动力学。此类其他活性化合物包括，但不限于抗氧化剂(如酸或盐形式的α-硫辛酸盐、酸或盐形式的抗坏血酸、硒、或N-乙酰半胱氨酸)；H2-受体激动剂或拮抗剂(如法莫替丁)；兴奋剂(如右旋苯丙胺、苯丙胺、利斯特苯丙胺(lisdexamphetamine)或甲基苯丙胺)；共情激发剂(如MDMA)；抗炎药(如布洛芬或酮洛芬)；基质金属蛋白酶抑制剂(如多西环素)；NOS抑制剂(如S-甲基-L-硫代瓜氨酸)；质子泵抑制剂(如奥美拉唑)；磷酸二酯酶5抑制剂(如西地那非)；具有心血管作用的药物(β拮抗剂如普萘洛尔、混合的α和β拮抗剂如卡维地洛、α拮抗剂如哌唑嗪、咪唑啉受体激动剂，例如利美尼定或莫索尼定；血清素拮抗剂，例如酮色林或麦角乙脲)；去甲肾上腺素转运蛋白阻断剂(如瑞波西汀)；乙酰胆碱烟碱受体调节剂(如安非他酮、羟基安非他酮、甲基牛扁碱、美金刚或美加明)；胃肠酸化剂(如抗坏血酸或谷氨酸盐酸盐)；碱化剂(如碳酸氢钠)，NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)；或血清素受体激动剂(如5-甲氧基-N-甲基-N-异丙基色胺、盖菇素或裸盖菇素)。这些成分可以是离子、游离碱或盐的形式，并且可以是异构体或前药。

构成本文披露的组合疗法的药理学药剂可以是组合剂型或以用于基本上同时施用的单独剂型形式存在。构成组合疗法的药理学药剂也可以顺序施用，其中任一治疗性化合物通过要求两步施用的方案施用。两步施用方案可能需要活性剂的顺序施用或间隔施用分开的活性剂。

多个施用步骤之间的时间段可以在几分钟到几小时的范围内，这取决于每种药理学药剂的性质，例如药理学药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征。靶分子浓度的昼夜变化也可以决定最佳剂量间隔。例如，本发明的化合物可以在其他药理学药剂施用的同时施用(同时施用)，也可以在其他药理学药剂施用之前或之后施用(依次施用)。

在本发明的固定剂量组合中包含的两种(或更多种)药物不相容的情况下，可以避免交叉污染，例如，通过将药物掺入口服剂型的不同药物层中(在不同药物层之间包含一个或多个屏障层，其中该一个或多个屏障层包含一种或多种惰性/非功能性材料)。

在某些优选的实施方案中，本发明的制剂是本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他药理学药剂的固定剂量组合。固定剂量组合制剂可包含但不限于以下组合，以单层单片片剂或多层单片片剂的形式，或以片芯片剂或多层多片片剂或胶囊内的珠粒或胶囊内的片剂的形式。

在一个实施方案中，固定剂量组合是5-MBPB和/或6-MBPB的化合物与其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是5-MBPB和/或6-MBPB的延释化合物与缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效的固定剂量组合，包含在单一剂型中。

在一个实施方案中，固定剂量组合是5-MAPB和/或6-MAPB的化合物与其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是5-MAPB和/或6-MAPB的延释化合物与缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效的固定剂量组合，包含在单一剂型中。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式A和/或式B的化合物与其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式A和/或式B的延释化合物与缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效的固定剂量组合，包含在单一剂型中。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式C和/或式D的化合物与其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式C和/或式D的延释化合物与缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效的固定剂量组合，包含在单一剂型中。

在一个实施方案中，固定剂量组合是Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的化合物与其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的延释化合物与缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效的固定剂量组合，包含在单一剂型中。

在一个实施方案中，固定剂量组合是Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的化合物与其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的延释化合物与缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效的固定剂量组合，包含在单一剂型中。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式E和/或式F的化合物与其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式E和/或式F的延释化合物与缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效的固定剂量组合，包含在单一剂型中。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐以及其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐和其他药理学药剂的速释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐以及其他药理学药剂的延释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，固定剂量组合是式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐和其他药理学药剂的延释制剂的治疗有效的固定剂量组合。

在一个实施方案中，使用5-MAPB和/或6-MAPB与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。在一个实施方案中，使用5-MBPB和/或6-MBPB与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。在一个实施方案中，使用式A和/或式B与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。在一个实施方案中，使用式C和/或式D与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。在一个实施方案中，使用式E和/或式F与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。在一个实施方案中，使用Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。在一个实施方案中，使用Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。这样的制剂可以在亲水性或疏水性聚合物基质中包含一种或多种活性剂。在一个实施方案中，使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层基质片剂。在一个实施方案中，使用式XI、式XII或式XIII或其药学上可接受的盐与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。在一个实施方案中，使用5-MAPB和/或6-MAPB与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备延释多层骨架片剂。例如，亲水性聚合物可包含瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素和黄原胶作为基质形成剂。润滑制剂可通过湿法制粒法压制。

本发明的另一个实施方案包括组合中每种药物的药物剂量的多种变化，如下文进一步概述。本发明的另一个实施方案包括各种形式的制剂，包括使用固体、液体、速释或缓释或延释形式。如本领域技术人员已知的，许多类型的变化是可能的。

与右旋苯丙胺的药物组合

在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。5-MBPB和/或6-MBPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与5-MBPB和/或6-MBPB(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4、或1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，5-MAPB和/或6-MAPB或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。5-MAPB和/或6-MAPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，5-MAPB和/或6-MAPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与5-MAPB和/或6-MAPB(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4、或1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。式A和/或式B的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式A和/或B的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式A和/或式B的化合物(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4、或1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。式C和/或式D的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式C和/或D的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式C和/或D的化合物(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4、或1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB(含或不含盐)的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10(按重量计)。

在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB(含或不含盐)的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10(按重量计)。

在一个实施方案中，式E和/或式F的化合物配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。式E和/或式F的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式E和/或F的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式E和/或式F的化合物(含或不含盐)的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10(按重量计)。

在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或药学上其可接受的盐是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10(按重量计)。

在一个实施方案中，式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。所需的右苯丙胺量将根据患者的需要而变化。式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或药学上其可接受的盐是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10(按重量计)。

在一个实施方案中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与5-MAPB和/或6-MAPB(含或不含盐)的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10(按重量计)。

与MDMA的药物组合

在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。所需的MDMA量将根据患者的需要而变化。5-MBPB和/或6-MBPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与5-MBPB和/或6-MBPB(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，5-MAPB和/或6-MAPB配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。所需的MDMA量将根据患者的需要而变化。5-MAPB和/或6-MAPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，5-MAPB和/或6-MAPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与5-MAPB和/或6-MAPB(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，式A和/或式B配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。式A和/或式B的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式A和/或式B的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与式A和/或式B(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，式C和/或式D配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。式C和/或式D的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式C和/或式D的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与式C和/或式D(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，式E和/或式F配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。式E和/或式F的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式E和/或式F的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与式E和/或式F(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII或其药学上可接受的盐配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或药学上其可接受的盐是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII或其药学上可接受的盐(含盐或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

在一个实施方案中，式XI、式XII或式XIII或其药学上可接受的盐配制在包含MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方案中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物包含约15-60mg的MDMA或其药学上可接受的盐。式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式XI、式XII或式XIII的化合物或药学上其可接受的盐是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，MDMA(含或不含盐)与式XI、式XII或式XIII或其药学上可接受的盐(含或不含盐)的比率是至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、或约1:5(按重量计)。

与裸盖菇素(psilocybin)的药物组合

在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。5-MBPB和/或6-MBPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，5-MBPB和/或6-MBPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。式A和/或式B的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式A和/或B的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。式C和/或式D的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式C和/或D的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，Bk-5-MAPB和/或Bk-6-MAPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，式E和/或式F的化合物配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。式E和/或式F的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式E和/或F的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或药学上其可接受的盐是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，式X、式XI、式XII或式XIII的化合物或药学上其可接受的盐是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，5-MAPB和/或6-MAPB或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。5-MAPB和/或6-MAPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，5-MAPB和/或6-MAPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB配制在药物组合物中，该药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。所需的裸盖菇素量将根据患者的需要而变化。Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体、或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方案中，Bk-5-MBPB和/或Bk-6-MBPB的化合物是氘代的，其中一到五个氢已被氘取代。

组合制剂的非限制性实例

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含S-5-MAPB、R-5-MAPB和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		S-5-MAPB	30.0
R-5-MAPB	10.0
		硫酸苯丙胺	5.0
淀粉	109.0
		硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含氘代R-5-MBPB、R-6-MBPB和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含式A的氘代化合物、式B的氘代化合物和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含式C的氘代化合物、式D的氘代化合物和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含氘代的R-Bk-5-MAPB、氘代的R-Bk-6-MAPB和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含式E的氘代化合物、式F的氘代化合物和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含氘代R-6-MBPB和苯丙胺硫酸盐的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		6-MBPB(R-对映异构体，D3-N-氘代)	40.0
硫酸苯丙胺	5.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含R-6-MAPB、S-6-MAPB和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含对映异构体富集的5-MBPB、对映异构体富集的6-MBPB和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		5-MBPB(70％R-对映异构体)	30.0
6-MBPB(70％S-对映异构体)	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含对映异构体富集的式A的化合物、对映异构体富集的式B的化合物和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		式A的化合物(70％R-对映异构体)	30.0
式B的化合物(70％S-对映异构体)	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含对映异构体富集的式C的化合物、对映异构体富集的式D的化合物和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含对映异构体富集的Bk-5-MAPB、对映异构体富集的Bk-6-MAPB和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		Bk-5-MAPB(70％R-对映异构体)	30.0
Bk-6-MAPB(70％S-对映异构体)	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方案中，使用以下成分制备包含对映异构体富集的式E的化合物、对映异构体富集的式F的化合物和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以155mg的量装入硬明胶胶囊中。

成分	数量(mg/胶囊)
		式E的化合物(70％R-对映异构体)	30.0
式F的化合物(70％S-对映异构体)	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

应当容易理解，上述制剂实例仅是说明性的。因此，应当理解，提及特定化合物同样是说明性的，并且组合制剂的任何非限制性实例中的化合物可以被本发明的其他化合物取代。同样，任何其他活性化合物(例如，如上所述的硫酸苯丙胺或盐酸裸盖菇素)可以被不同的其他活性化合物取代，也可以被无活性化合物取代。

此外，对于S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB、R-6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式A、式B、式C、式D、式E和式F中的任一者，或对于本发明的任何其他活性化合物，将化合物取代为它的前药、游离碱、盐或盐酸盐应理解为仅提供仍在本发明范围内的替代实施方案。此外，本发明范围内的组合物应被理解为开放式的并且可以包括另外的活性或非活性化合物和成分。

用于施用本发明方法中所用化合物的制剂类型通常可以由所用的一种或多种化合物、施用途径和一种或多种化合物所需的药物代谢动力学谱以及患者的状态来决定。

VI.剂量方案

本发明的化合物或药学上可接受的制剂可以以实现本发明目标的任何量和频率施用于宿主，如医疗保健提供者所使用的量和频率，或以其他方式由有需要的宿主(通常是人)根据需要或期望施用。

在某些实施方案中，本文所述的组合物仅在受控的咨询阶段中提供，并且在重复的咨询阶段中仅施用一次，或者可能施用2、3、4或5次或更多次，以治疗本文所述的精神障碍。

在其他实施方案中，本文所述的组合物是在受控的咨询阶段之外提供的，并且根据需要可能自我施用2、3、4或5次或更多次，以治疗本文所述的精神障碍。

在其他实施方案中，本发明的组合物可以在常规基础上施用以用于心理健康或用于共情激发治疗。

根据患者的适应症和需要，本发明的化合物可以多种剂量、施用途径和施用方案施用。治疗用途的非限制性实例包括不连续的心理治疗阶段、自由使用用于治疗偶发性障碍，以及持续用于治疗亚慢性和慢性障碍。

心理治疗阶段

对于某些适应症，药物是在离散的心理治疗或其他有益的阶段中服用的。预计这些阶段通常会间隔超过5个药物半衰期，并且对于大多数患者而言，通常每年只会出现1至5次。

对于这些阶段，通常需要诱导清晰可察觉的共情激发作用，以促进快速的治疗进展。产生明显可察觉的共情激发作用的药物口服剂量的非穷举实例包括：约40至约120mg的非外消旋5-MAPB，约40至约120mg的非外消旋6-MAPB，约50至约300mg的5-MBPB，约50至约300mg的6-MBPB，约75至约500mg的BK-5-MAPB，约75至约500mg的BK-6-MAPB，约75至约800mg的BK-5-MBPB，约75至约800mg的BK-6-MBPB。

预计该药物将在一次治疗阶段中服用一次，或者更少见的情况下服用两次或三次。在这些情况下，每次后续剂量通常为先前剂量的一半或更低。一个阶段内的多次施用通常是因为患者对药物的敏感性未知并且使用的初始剂量太低，或者因为患者正在经历富有成效的阶段并且希望延长治疗作用的持续时间。控释制剂可用于延长单次施用药物的治疗作用的持续时间。在阶段中使用多次施用的情况下，预计单个剂量将降低，以便血浆浓度保持在所期望的治疗范围内。

可能受益于心理治疗阶段的适应症的非限制性、非穷举实例包括抑郁症、心境恶劣、焦虑症和恐惧障碍、进食障碍、饮食障碍和暴饮暴食障碍、身体畸形综合症、酒精中毒、烟草滥用、药物滥用或依赖性障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离性障碍。个人将从心理治疗中受益的示例性情况还包括神经质或心理防御性减少、体验开放性增加、创造力增加或决策制定能力增加的情况。

自由使用用于治疗偶发性障碍

对于某些适应症，例如社交焦虑，患者需要缓解偶发性障碍，预计药物将按需服用，但使用间隔应超过药物的5个半衰期以避免生物蓄积和形成耐受性。

对于治疗偶发性障碍，明显可察觉的共情激发作用通常是不期望的，因为它们会损害某些方面的功能。产生微妙的、几乎不可察觉的治疗作用的药物口服剂量的非穷举实例包括：约10至约60mg的非外消旋5-MAPB、约10至约60mg的非外消旋6-MAPB、约10至约100mg的5-MBPB、约10至约100mg的6-MBPB、约20至约150mg的BK-5-MAPB、约20至约150mg的BK-6-MAPB、约20至约200mg的BK-5-MBPB、和约20至约200mg的BK-6-MBPB。

可能受益于偶发性治疗的适应症的非限制性、非穷举实例与前一节中列出的相同，前提是临床上显著的体征和症状偶发或在可预测的情况下恶化。

持续使用以治疗亚慢性和慢性障碍

对于某些适应症，例如物质使用障碍、炎症和神经系统适应症，包括中风、脑外伤、痴呆和神经退行性疾病的治疗，如果患者需要持续治疗，则预计该药物将每天一次、每天两次、或每天三次服用。对于某些适应症(亚慢性障碍)，例如中风或创伤性脑损伤的治疗，预计治疗持续时间将是有时间限制的，并且在患者康复后剂量将逐渐减少。示例性剂量逐渐减少方案是在九周内，剂量每周减少原始剂量的10％。对于其他慢性障碍，例如痴呆症，预计只要患者继续获得临床上显著的益处，就会继续治疗。

对于治疗亚慢性和慢性障碍，明显可察觉的共情激发作用通常是不期望的。在持续施用时产生微妙的、几乎不可察觉的治疗作用的药物口服剂量的非穷举实例包括：约5至约60mg的非外消旋5-MAPB、约5至约60mg的非外消旋6-MAPB、约5至约100mg的5-MBPB、约5至约100mg的6-MBPB、约10至约150mg的BK-5-MAPB、约10至约150mg的BK-6-MAPB、约10至约200mg的BK-5-MBPB、和约10至约200mg的BK-6-MBPB。

可能受益于常规治疗的亚慢性和慢性障碍的非限制性、非穷举实例包括偏头痛、头痛(例如丛集性头痛)、神经退行性障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤、幻肢综合征，以及其他需要增加神经元可塑性的病症。

VII.实施例

实施例1:对映异构体富集制剂的生产

外消旋5-MAPB HCl(纯度不低于99.9％)购自(Chemical Collective，荷兰)。使用超临界流体色谱(SFC)对2g 5-MAPB HCl进行对映异构体富集，详情如下：

制备型SFC方法

柱：2.1x25.0cm Chiralpak AD-H(Chiral Technologies，West Chester，PA)

CO₂共溶剂(溶剂B)：异丙醇和0.25％异丙胺

等度方法:15％共溶剂，90g/min

系统压力:100巴

柱温:25摄氏度

样品稀释剂:3：2异丙醇/甲醇

分析型SFC方法

柱：4.6x250mm 3μm Chiralpak AD-H，来自Chiral Technologies(West Chester，PA)

CO₂共溶剂(溶剂B)：异丙醇和0.1％异丙胺

等度方法:10％共溶剂，3mL/min，系统压力：125巴

柱温:40摄氏度

样品稀释剂:异丙醇

由于对映异构体的保留时间接近导致重叠峰，没有发生完全的对映异构体分离。三种分离物的收集允许分离出两种富集样品和一个“谷”。收集的级分在40℃的旋转蒸发器中干燥，用乙腈冲洗，并使用甲醇转移到它们的最终容器中。分离物一的对映异构体过量30％，化学纯度为99.1％，作为游离碱的干重为227mg。分离物二的对映异构体过量33.2％，化学纯度为98.5％，作为游离碱的干重为250mg。

R-5-MAPB和S-5-MAPB的分离

步骤2的手性分离通过以下方法完成：

分离SFC方法

柱：30.0x250mm Regis Reflect C-Amylose A,5μ

(Regis Technologies，Morton Grove，IL)

流动相:30％ CO₂+70％ MeOH

流速：30g/min

系统压力:140巴

柱温:35摄氏度

UV：240nm

稀释剂:甲醇

用1H NMR和LC/MS确认对映异构体的身份。色谱法用于估计纯度。S-5-MAPB的化学纯度为98.49％，对映异构体过量为99.46。R-5-MAPB的化学纯度为88.13％，对映异构体过量为99.46。

R-6-MAPB和S-6-MAPB是使用6-溴苯并呋喃作为起始原料制备的，如下图所示：

R-6-MAPB和S-6-MAPB的合成与分离

步骤4中使用的手性分离方法与S-5-MAPB和R-5-MAPB相同。这导致S-6-MAPB样品的化学纯度为98.86％，对映异构体过量为100，R-6-MAPB样品的化学纯度为96.34％，对映异构体过量为100。

S-5-MAPB和R-5-MAPB的分离

步骤1：在RT下向粗1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺(5-MAPB)(2.0g，10.56mmol，1.0eq.)在DCM(20.0mL)中的搅拌溶液中加入Et₃N(2.94mL，21.13mmol，2.0eq.)和Fmoc-osu(5.34g，15.85mmol，1.5eq.)并且继续在相同温度下搅拌1小时。反应完成后(通过LCMS监测)，向反应混合物中加入水(20mL)，有机部分用DCM(20ml)萃取，经硫酸钠干燥，减压蒸发得到粗品，将其通过使用(0-10％)EA/HEX的柱色谱纯化得到呈粘性液体的(9H-芴-9-基)甲基(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Fmoc-5-MAPB)(3.6g，83％)。

步骤2：手性(SFC)分离后得到Fmoc-5-MAPB-对映异构体-I(1.5g)和Fmoc-5-MAPB-对映异构体-II(1.7g)，呈粘性液体。Fmoc-5-MAPB-对映异构体-I 1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92-7.88(m,2H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.38(m,4H),7.27-7.22(m,2H),7.14-7.12(m,1H),6.85(s,2H),4.40(s,1H),4.26(s,1H),4.15(m,,1H),3.91(s,1H),2.79(s,1H),2.64(d,J＝19.96Hz,3H),1.23-0.76(m,3H),LCMS:(ES)C27H25NO3需要值411,发现值412.4[M+H]⁺。

Fmoc-5-MAPB-对映异构体-II 1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92-7.83(m,2H),7.60-7.25(m,8H),7.12(m,1H),6.88-6.79(m,2H),4.40(s,1H),4.31(m,1H),4.15(s,1H),3.91(s,1H),2.79(m,1H),2.64(d,J＝19.36Hz,3H)1.28-1.06(m,3H)。LCMS：(ES)C₂₇H₂₅NO₃需要值411，发现值412.50[M+H]⁺。

步骤3A：在室温下向(9H-芴-9-基)甲基(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(600mg，1.46mmol，1.0eq.)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入二乙胺(1.52mL，14.59mmol，10.0eq.)并将反应在室温下搅拌16h。反应完成后，蒸发溶剂，将残余物重新溶解于DCM(20mL)和Boc-酸酐(0.67mL，2.92mmol，2.0eq.)中并且向其中加入Et₃N(0.82mL，5.839mmol，4.0eq.)并在室温下搅拌12小时。完成后，有机部分用水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到粗品，将其用硅胶(100-200目)纯化，用己烷中的0-5％乙酸乙酯洗脱，得到呈粘性无色液体的叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(7-对映异构体-I)(400mg，94％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92(s,1H),7.48(d,J＝8.32Hz,1H),7.40(s,1H),7.11(d,J＝8.16Hz,1H),6.88(s,1H),4.36-4.30(m,1H),2.77(d,J＝5.6Hz,2H),2.66(s,3H),1.25(s,3H),1.11(s,9H),LCMS:(ES)C₁₇H₂₃NO₃需要值289,发现值234[M-叔丁基]⁺。

步骤3B：在室温下向(9H-芴-9-基)甲基(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1g，2.43mmol，1.0eq.)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入二乙胺(2.5mL，24.30mmol，10.0eq.)并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，蒸发溶剂，将残余物重新溶解在DCM(20mL)和Boc-酸酐(1.1mL，4.86mmol，2.0eq.)中并且向其中加入Et₃N(1.4mL，9.72mmol，4.0eq.)并在RT下继续搅拌12小时。完成后，有机部分用水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到粗品，将其用b柱色谱纯化，用己烷中的0-5％乙酸乙酯洗脱，得到呈粘性无色液体的纯叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(600mg，79％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92(d,J＝1.68HZ,1H),7.48(d,J＝8.04Hz,1H),7.40(s,1H),7.11(d,J＝8.28Hz,1H),6.88(s,1H),4.38-4.30(m,1H),2.77(d,J＝5.8Hz,2H),2.64(s,3H),1.25(s,3H),1.11(s,9H),LCMS:(ES)C₁₇H₂₃NO₃需要值289,发现值234[M-叔丁基]⁺。

步骤4A：在0℃下向(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(7-对映异构体-1)(1.8g，6.228mmol，1eq.)在1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中加入在1,4二噁烷中的4(M)HCl(15mL)，并将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的30％ EA)，蒸发溶剂并将粗品用乙醚两次(2X 30mL)和戊烷洗涤，最后在真空下干燥得到呈白色固体的1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(1.1g，93％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87-8.82(bs,2H),7.99(s,1H),7.57(m,2H),7.21(d,J＝8.28Hz,1H),6.93(S,1H),3.39(bs,1H),3.26(q,1H),2.77(q,3H),2.57(s,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₅NO需要值189，发现值190[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ250nm)：99.64％。通过与真实样品比较确定的绝对构型。

步骤4B：在0℃下向(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(7-对映异构体-II)(1.7g，5.87mmol，1eq.)在1,4二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入在1,4二噁烷中的4(M)HCl(10mL)，并将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的30％ EA)，蒸发溶剂并将粗品用乙醚两次(2X30mL)和戊烷洗涤，在真空下干燥得到呈白色固体的(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(化合物-9-对映异构体-II)(1g，99％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(bs，2H)，7.99(d,J＝2.12HZ,1H),7.55(t,J＝8.44HZ,6.56Hz,2H),7.21(dd,J＝1.08Hz,8.32Hz,1H),6.93(d,J＝1.44HZ,1H),3.39(bs,1H),3.25-3.21(q,1H),2.77-2.71(q,1H),2.57(s,3H),1.10(t,J＝6.48Hz,12.12Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₅NO需要值189，发现值190.1[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ210nm)：99.84％。通过与真实样品比较确定的绝对构型。

S-6-MAPB和R-6-MAPB的分离

步骤1：向粗1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺(6-MAPB)(2.5g，13.22mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入Et₃N(9.27mL，66.13mmol)和Fmoc-Osu(5.34gm,15.87mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌17小时。完成后，用水(10mL)洗涤反应混合物，减压浓缩有机层得到粗品，将其通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱得到呈无色粘性液体的(9H-芴-9-基)甲基(1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(4.5g，82.6％)。

步骤2：Int-3的异构体分离由SFC完成。

下面给出SFC分离的方法

柱：REGIS REFLECT C-Amylose A(30.0x 250mm)，5μ

流速：30g/min

流动相：30％ CO₂+70％ MeOH

ABPR：140巴

温度：35℃

UV：240nm

稀释剂：MeOH

通过SFC分离6.0g粗品，并获得约2.5g的每个级分(峰-1和峰-2)。

峰1在4.83分钟时获得，峰2在5.63分钟时获得。我们观察到Fmoc基团在手性分离过程中被去除，并与所需化合物一起产生杂质。

峰-1(6-MAPB对映异构体-I)

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.91(m，2H)，7.60-7.12(m,6H),6.85(bs,1H),4.40-4.16(m,1H),4.31(s,3H),2.81(d,J＝7.0Hz,1H),2.64(d,J＝17.92Hz,1H),1.14-0.81(m,3H)。LCMS：(ES)C27H25NO3需要值411.18，发现值412.3[M+H]+。

峰-2(6-MAPB对映异构体-II)

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.92-7.83(m,2H),7.58-7.32(m,4H),7.27(bs,1H),7.12(m,1H),6.85(s,1H),4.40-4.16(m,3H),2.81(d,J＝7.0Hz,1H),2.64(d,J＝17.18Hz,2H),1.08-0.81(m,3H)。LCMS：(ES)C27H25NO3需要值411，发现值412[M+H]+。

步骤3A和3B：6-MAPB(2.5g，6mmol，不完全纯)的每个Fmoc保护的对映异构体在THF(20mL)中用二乙胺(4.4mL，60mmol)处理并在室温下搅拌4小时。完成后，[用TLC监测，流动相10％EtOAc-己烷]，蒸发溶剂，将残余物重新溶解在DCM(30mL)中，然后向其中加入Boc-酸酐(2.7mL，11.84mmol)和Et₃N(3.3mL，23.68mmol)并在室温下搅拌17小时。完成后，有机部分用水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到粗品，将其用硅胶(100-200目)纯化，用己烷中的0-5％乙酸乙酯洗脱，得到呈粘性无色液体的boc-6-MAPB对映异构体I和II(1.5g，85％)。

boc-6-MAPB对映异构体I ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.90(d，J＝1.68Hz,1H),7.53(d,J＝7.92Hz,1H),7.36(s,1H),7.07(d,J＝7.84Hz,1H),6.88(s,1H),4.33(s,1H),2.79(s,2H),2.63(s,3H),1.24(s,3H),1.10(s,9H)。LCMS：(ES)C17H23NO3需要值289.17，发现值290.3[M+H]+。

boc-6-MAPB对映异构体II ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.90(d，J＝1.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.07(d,J＝7.84Hz,1H),6.88(s,1H),4.33(bs,1H),2.79(s,2H),2.63(s,3H),1.26(d,J＝6.32Hz,3H),1.10(s,9H)。LCMS：(ES)C17H23NO3需要值289.17，发现值290.1[M+H]+。

步骤4A和4B：(2.0g，6.92mmol，1eq.)分别溶解在1,4二噁烷(5mL)中并且向其中加入在1,4二噁烷中的4M HCl(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。完成后，蒸发溶剂；用己烷研磨残余物，得到纯的所期望胺HCl盐，呈白色固体6-MAPB对应异构体I(1.24g，94％)和6-MAPB对应异构体II(1.25g，95.44％)。

6-MAPB对应异构体I ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,2H),7.96(d,J＝1.96Hz,1H),7.62(d,J＝7.92Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(d,J＝7.84Hz,1H),6.93(s,1H),3.41-3.37(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.80-2.75(q,1H),2.56(t,J＝5.16Hz,5.24Hz,3H),1.12(d,J＝6.44Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H15NO需要值189.12，发现值190.38[M+H]+。HPLC：纯度(λ210nm)：98.86％。手性HPLC：纯度(λ250nm)：100％。通过与真实样品比较指定绝对立体化学。

6-MAPB对应异构体II ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.01(bs,2H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.92Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(d,J＝7.96Hz,1H),6.93(t,J＝1.48Hz,J＝0.6Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),2.80-2.75(q,1H),2.57-2.55(m,3H),1.12(d,J＝6.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H15NO需要值189.12，发现值190.29[M+H]+。HPLC：纯度(λ260nm)：96.34％。手性HPLC：纯度(λ250nm)：99.93％。通过与真实样品比较指定绝对立体化学。

S-5-MBPB和R-5-MBPB的分离

步骤1：向1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丁-2-胺(5-MBPB)(3.3g，17.55mmol，1.0eq)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TEA(7.38mL，52.66mmol，3.0eq.)。然后在0℃将Boc酸酐(6.04mL，26.33mmol，1.5eq.)添加到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。完成后[用TLC监测，流动相5％ EtOAc-己烷，Rf-0.5]，反应混合物用DCM(100mL)稀释并用水(20mL)洗涤，最后用NaCl溶液洗涤。DCM部分经硫酸镁干燥并减压浓缩得到呈浅黄色液体的叔-丁基(1-(苯并呋喃-5-基)丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-5-MBPB)(4.8g，90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.95(d，J＝15.16Hz，1H)，7.47-7.40(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.20-4.09(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.59(s,3H),1.51-1.46(m,2H),1.23(s,3H),1.10(s,6H),0.91-0.77(m,3H)。

步骤2：Boc-5-MBPB的异构体分离由SFC完成。

下面给出SFC分离的方法

SFC的方法：

柱名称：Chiralpak AY-H(250X 21mm)5μ

流速：21.0ml/min

流动相：己烷/EtOH/IPAmine-80/20/0.1

溶解度：MeOH

波长：246nm

运行时间：25min

提交4.8g粗品，分离后得到约1.8g对映异构体I和对映异构体II。

在-4.13min时获得对映异构体I

在-5.57min时获得对映异构体II

Boc-5-MBPB对映异构体I ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.91(s，1H),7.47-7.40(m,2H),7.10(d,J＝8.68Hz,1H),6.87(s,1H),4.21-4.09(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.59(s,3H),1.51(m,2H),1.23-1.10(m,9H),0.85-0.79(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C18H25NO3需要值303，发现值204[M-Boc+H]⁺。

Boc-5-MBPB对映异构体II ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.91(s，1H),7.48-7.40(m,2H),7.10(d,J＝8.12Hz,1H),6.87(s,1H),4.29-4.08(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.59(s,3H),1.51(m,2H),1.23-1.10(m,9H),0.85-0.79(m,3H)。LCMS：(ES)C18H25NO3需要值303，发现值204[M-Boc+H]⁺。

步骤3A和3B：手性分离后，Boc-5-MBPB对映异构体I和Boc-5-MBPB对映异构体II(1.7g，5.6mmol，1.0eq.)分别溶解在1,4二噁烷(5mL)中并且向其中加入在1,4二噁烷中的4M HCl(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。完成后，蒸发溶剂；用己烷研磨残余物，得到纯的所期望胺HCl盐，呈白色固体5-MBPB对映异构体I(1.3g，约100％)和5-MBPB对映异构体I(1.1g，96％)。5-MBPB对映异构体I ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.97(s，1H)，8.82(s,1H),7.99(d,J＝2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.36Hz,1H),6.93(d,J＝1.24Hz,1H),3.33(s,1H),3.19-3.14(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.55(s,3H),1.59-1.51(m,2H),0.89(t,J＝7.44Hz,J＝7.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C13H17NO需要值203，发现值204[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ240nm)：99.65％。

5-MBPB对映异构体II ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.93(s，1H)，8.79(s,1H),7.99(d,J＝2Hz,1H),7.57(d,J＝8.76Hz,2H),7.24(d,J＝8.36Hz,1H),6.93(d,J＝1.4Hz,1H),3.33(s,1H),3.19-3.14(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.55(s,3H),1.59-1.49(m,2H),0.89(t,J＝7.44Hz,J＝7.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C13H17NO需要值203，发现值204.1[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ250nm)：99.81％。

S-6-MBPB和R-6-MBPB的分离

步骤1：向1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丁-2-胺(6-MBPB)(5.0g，19.70mmol，1.0eq.)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入TEA(8.29mL，59.11mmol，3.0eq.)。然后在0℃下将Boc酸酐(6.78mL，29.55mmol，1.5eq.)添加到反应混合物中并在RT下搅拌12小时。完成后[通过TLC监测，流动相5％ EtOAc-己烷]将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用水(20mL)洗涤，然后用NaCl溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩得到呈浅黄色液体的叔-丁基(1-(苯并呋喃-6-基)丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-6-MPBP)(6.7g，83％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(s，1H)，7.51(t，J＝7.72Hz,J＝7.32Hz,1H),7.35(s,1H),7.06(d,J＝7.96Hz,1H),6.88(s,1H),4.22-4.12(m,1H),2.86-2.71(m,2H),2.59(s,3H),1.54-1.48(m,2H),1.26-1.10(m,9H),0.82-0.76(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C18H25NO3需要值303，发现值304.14[M+H]+。HPLC：纯度(λ210nm)：99.70％。手性HPLC：纯度(λ250nm)：52.87％和纯度(λ250nm)：47.13％。

步骤2：Int-9的异构体分离由SFC完成。

下面给出SFC分离的方法

柱名称：Chiralpak AY-H(250X 21mm)5μ

流速：21.0ml/min

流动相：己烷/EtOH/IPAmine-80/20/0.1

溶解度：MeOH

波长：246nm

运行时间：25min

通过SFC分离5.0g粗品，并获得约2.2g的每个级分(对映异构体I和对映异构体II)。

在约3.78分钟获得对映异构体I，在约9.29分钟获得对映异构体II。

Boc-6-MPBP对映异构体I ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(s,1H),7.51(t,J＝7.72Hz,J＝7.32Hz,1H),7.36(s,1H),7.06(d,J＝7.96Hz,1H),6.88(bs,1H),4.22-4.12(m,1H),3.01-2.71(m,2H),2.59(s,3H),1.54-1.42(m,2H),1.26-1.10(m,9H),0.82(d,J＝7.32Hz,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C18H25NO3需要值303，发现值204.12[M-Boc H]+。HPLC：纯度(λ220nm)：95.08％。手性HPLC：纯度(λ250nm)：100％。

Boc-6-MPBP对映异构体II ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(s，1H),7.51(t,J＝7.72Hz,J＝7.32Hz,1H),7.36(s,1H),7.06(d,J＝7.96Hz,1H),6.88(s,1H),4.22-4.12(m,1H),2.84-2.71(m,2H),2.59(s,3H),1.54-1.48(m,2H),1.22-1.10(m,9H),0.82-0.75(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C18H25NO3需要值303，发现值204.12[M-Boc H]+。HPLC：纯度(λ210nm)：99.68％。手性HPLC：纯度(λ250nm)：99.95％。

步骤3A和3B：手性分离后，Boc-6-MPBP对映异构体I和Boc-6-MPBP对映异构体II(2.2g，7.26mmol，1eq.)分别溶解在1,4二噁烷(5mL)中并且向其中加入在1,4二噁烷中的4MHCl(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。完成后，蒸发溶剂；用己烷研磨残余物，得到纯的所期望胺HCl盐，呈白色固体6-MPBP对映异构体I(2.05g，95.49％)和6-MPBP对映异构体II(2.02g，94.09％)。

6-MPBP对映异构体I ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.08-8.91(m,2H),7.96(d,J＝2.08Hz,1H),7.62(d,J＝7.92Hz,1H),7.57(s,1H),7.20(d,J＝7.88Hz,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),3.23-3.18(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.55-2.53(m,3H),1.62-1.52(m,2H),0.903(t,J＝7.44Hz,7.56Hz,3H)。LCMS：(ES)C13H17NO需要值203，发现值204[M+H]+。HPLC：纯度(λ210nm)：97.42％。手性HPLC：纯度(λ250nm)：100％。

6-MPBP对映异构体II ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.98-8.83(m,2H),7.96(d,J＝2.16Hz,1H),7.62(d,J＝7.92Hz,1H),7.57(s,1H),7.19(d,J＝7.84Hz,1H),6.93(d,J＝1.84Hz,1H),3.56(s,1H),3.38-3.16(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.55(t,J＝3.2Hz,J＝5.28Hz,3H),1.62-1.50(m,2H),0.92(t,J＝7.44Hz,3H)。LCMS：(ES)C13H17NO需要值203，发现值204[M+H]+。HPLC：纯度(λ240nm)：99.59％。手性HPLC：纯度(λ250nm)：100％。

Bk-5-MAPB的分离：

Bk-5-MAPB受Boc保护。接下来，使用SFC进行Boc-Bk-5-MAPB的异构分离，在手性分离后，Boc-Bk-5-MAPB的两种异构体都被脱保护，得到(-)-Bk-5-MAPB和(+)-Bk-5-MAPB。每个过程描述如下。

Boc-Bk-5-MAPB的合成：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(16-5)(5.2g，25.61mmol，1eq.)在无水DCM(50ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(7.39ml,51.23mmol，2eq.)和Boc酸酐(11.75ml,51.23mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 100ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的纯叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MAPB)(3.9g，50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.52Hz,1H),7.66(bs,1H),7.52(d,J＝8.56Hz,1H),6.81(d,J＝1.12Hz,1H),5.80(q,1H),2.59(s,3H),1.43(s,9H),1.37(m,3H)。LCMS：(ES)C₁₇H₂₁NO₄需要值303，发现值304[M+H]⁺。

通过SFC进行异构分离：

中间体Boc-Bk-5-MAPB的异构分离使用SFC进行，SFC分离方法如下：

柱：(R,R)Whelk-01(4.5mm x 250mm)，5μ

流速：2g/min

流动相：75％ CO2+25％(异丙醇)

ABPR：100巴

温度：35℃

UV：220nm

稀释剂：IPA

SFC分离后，分离出1.8g中间体Boc-Bk-5-MAPB-异构体-1和1.9g中间体Boc-Bk-5-MAPB-异构体-2。中间体Boc-Bk-5-MAPB-异构体-1和中间体Boc-Bk-5-MAPB-异构体-2的表征如下：

Boc-Bk-5-MAPB-异构体-1:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33-8.22(bs,1H),8.00-7.93(m,1H),7.66(bs,1H),7.52(d,J＝7.96Hz,1H),6.82(s,1H),5.79-5.28(m,1H),2.77-2.59(s,3H),1.44(s,9H),1.38(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C17H21NO4需要值303，发现值304[M+H]+。手性HPLC：纯度(λ235nm)：99.12％。

Boc-Bk-5-MAPB-异构体-2:¹HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.30-8.22(bs,1H),8.00-7.91(m,1H),7.66(bs,1H),7.52(d,J＝8.48Hz,1H),6.82(s,1H),5.79-5.28(m,1H),2.77-2.60(s,3H),1.44(s,9H),1.38(m,3H)。观察到旋转异构体，LCMS：(ES)C17H21NO4需要值303，发现值304[M+H]+。手性HPLC：纯度(λ235nm)：100％。

合成(-)-Bk-5-MAPB和(+)-Bk-5-MAPB：随后如合成16中所述，使用在1,4二噁烷中的4(M)HCl对两种手性中间体进行脱保护提供Bk-5-MAPB的两种异构体。(-)-Bk-5-MAPB-异构体-1和(+)-Bk-5-MAPB-异构体-2的表征如下：

(-)-Bk-5-MAPB-异构体-1：脱保护后，给出呈灰白色固体的Bk-5-MAPB异构体-1(1.1g，96％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),9.16(bs,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.56Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(d,J＝1.04Hz,1H),5.25(d,J＝7.04Hz,1H),2.61(s,3H),1.50(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H13NO2需要值203，发现值203.9[M+H]+。HPLC：纯度(λ230nm)：99.19％。

(+)-Bk-5-MAPB-异构体-1：脱保护后，给出呈灰白色固体的Bk-5-MAPB异构体-2(1.1g，96％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),9.14(s,1H),8.46(d,J＝1.44Hz,1H),8.19(d,J＝2.16Hz,1H),8.02(dd,J＝1.72Hz,8.72Hz,1H),7.82(d,J＝8.68Hz,1H),7.15(d,J＝1.84Hz,1H),5.27(q,1H),2.61(s,3H),1.50(d,J＝7.08Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H13NO2需要值203，发现值204[M+H]+。HPLC：纯度(λ240nm)：99.24％。

Bk-6-MAPB的分离：

Bk-6-MAPB受Boc保护。接下来，使用SFC进行Boc-Bk-6-MAPB的异构分离，在手性分离后，Boc-Bk-6-MAPB的两种异构体都被脱保护，得到(-)-Bk-6-MAPB和(+)-Bk-6-MAPB。每个过程描述如下。

Boc-Bk-6-MAPB的合成：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(Bk-6-MAPB)(3g，14.77mmol，1eq.)在无水DCM(30ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(4.26ml,29.55mmol，2eq.)和Boc酸酐(6.78ml,29.55mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X50ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MAPB)(2.5g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20-8.11(bs,1H),7.93-7.85(bd,1H),7.76(s,1H),7.63(bs,1H),6.80(s,1H),5.77-5.31(m,1H),2.76-2.58(s,3H),1.45(s,9H),1.38(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₇H₂₁NO₄需要值303，发现值304[M+H]⁺。

通过SFC进行异构分离：

Boc-Bk-6-MAPB的异构分离使用SFC进行，SFC分离方法如下：

柱：(R,R)Whelk-01(4.5mm x 250mm)，5μ

流速：2g/min

流动相：75％ CO2+25％(异丙醇)

ABPR：100巴

温度：35℃

UV：220nm

稀释剂：IPA

SFC分离后，分离出1.5g Boc-Bk-6-MAPB-异构体-1和1.2g Boc-Bk-6-MAPB-异构体-2。中间体Boc-Bk-6-MAPB-异构体-1和中间体Boc-Bk-6-MAPB-异构体-2的表征如下：

Boc-Bk-6-MAPB-异构体-1:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20-8.11(s,1H),7.93-7.84(dd,J＝8.36Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,1H),5.78-5.28(m,1H),2.77-2.61(s,3H),1.45(s,9H),1.38(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C17H21NO4需要值303，发现值304[M+H]+。

Boc-Bk-6-MAPB-异构体-2:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20-8.11(s,1H),7.93-7.83(dd,J＝8.04Hz,30.44Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J＝7.84Hz,1H),6.81(s,1H),5.77-5.28(m,1H),2.77-2.61(s,3H),1.45(s,9H),1.38(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：MS(ES)C17H21NO4需要值303，发现值304[M+H]⁺。

合成(-)-Bk-6-MAPB和(+)-Bk-6-MAPB：随后如合成17中所述，使用在1,4二噁烷中的4(M)HCl对两种手性中间体进行脱保护提供Bk-6-MAPB的两种异构体。(-)-Bk-6-MAPB-异构体-1和(+)-Bk-6-MAPB-异构体-2的表征如下：

(-)-Bk-6-MAPB：脱保护后，给出呈白色固体的(-)-Bk-6-MAPB(1.1g，87％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.65(s,1H),9.26(s,1H),8.13(s,1H),7.85-7.82(m,2H),7.71(d,J＝8.16Hz,1H),6.85(d,J＝1.7Hz,1H),5.01(bs,1H),2.89(bs,3H),1.84(d,J＝7Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H13NO2需要值203，发现值204[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ300nm)：99.63％。

(+)-Bk-6-MAPB：脱保护后，给出呈白色固体的(+)-Bk-6-MAPB(1.1g，92％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.57(s,1H),9.33(s,1H),8.13(s,1H),7.85-7.82(m,2H),7.70(d,J＝8.08Hz,1H),6.85(d,J＝1.9Hz,1H),5.03(bs,1H),2.96(s,3H),1.84(d,J＝6.76Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H13NO2需要值203，发现值204[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ300nm)：99.75％。

Bk-5-MBPB的分离：

Bk-5-MBPB受Boc保护。接下来，使用SFC进行Boc-Bk-5-MBPB的异构分离，在手性分离后，Boc-Bk-5-MBPB的两种异构体都被脱保护，得到(-)-Bk-5-MBPB和(+)-Bk-5-MBPB。每个过程描述如下。

Boc-Bk-5-MBPB的合成：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(Bk-5-MBPB)(2.3g，10.59mmol，1eq.)在无水DCM(30ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.05ml,21.19mmol，2eq.)和Boc酸酐(4.86ml,21.19mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 50ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的纯叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MBPB)(1.7g，50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),8.03(dd,J＝8.76Hz,1H),7.68(m,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.62(m,1H),2.67(s,3H),1.97(m,1H),1.78(m,1H),1.52(s,9H),0.96(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值318[M+H]⁺。

通过SFC进行异构分离：

Boc-Bk-5-MBPB的异构分离使用SFC进行，SFC分离方法如下

柱：(R,R)Whelk-01(4.5mm x 250mm)，5μ

流速：2g/min

流动相：75％ CO2+25％(异丙醇)

ABPR：100巴

温度：35℃

UV：220nm

稀释剂：IPA

SFC分离后，分离出1.6g Boc-Bk-5-MBPB-异构体-1和1.5g Boc-Bk-5-MBPB-异构体-2。两种异构体的表征如下：

Boc-Bk-5-MBPB-异构体-1:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),8.03(dd,J＝8.56Hz,1H),7.68(d,J＝8.28Hz,1H),7.52(d,J＝8.40Hz,1H),6.82(s,1H),5.62(q,1H),2.67(s,3H),1.97(m,2H),1.52(s,9H),0.96(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值318[M+H]⁺。

Boc-Bk-5-MBPB-异构体-2:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),8.03(dd,J＝7.68Hz,1H),7.68(d,J＝8.32Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝0.76Hz,1H),5.62(m,1H),2.67(s,4H),1.96(m,3H),1.52(s,9H),0.98(m,4H)。额外的峰存在于脂肪族区域。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值318[M+H]⁺。

合成(-)-Bk-5-MBPB和(+)-Bk-5-MBPB：随后如合成18中所述，使用在1,4二噁烷中的4(M)HCl对两种手性中间体进行脱保护提供Bk-5-MBPB的两种异构体。(-)-Bk-5-MBPB-异构体-1和(+)-Bk-5-MBPB-异构体-2的表征如下：

(-)-Bk-5-MBPB：脱保护后，给出呈白色固体的(-)-Bk-5-MBPB(1.43g，99％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.53(s,1H),9.18(s,1H),8.48(s,1H),8.19(d,J＝2Hz,1H),8.04(dd,J＝1.32Hz,8.68Hz,1H),7.83(d,J＝8.68Hz,1H),7.15(d,J＝1.04Hz,1H),5.31(s,1H),2.58(s,3H),2.10(m,1H),1.94(m,1H),0.78(t,J＝7.44Hz,7.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ220nm)：99.33％。

(+)-Bk-5-MBPB：脱保护后，给出呈白色固体的(+)-Bk-5-MBPB(1.33g，92％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.50(bs,2H),8.48(d,J＝0.84Hz,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.64Hz,1H),7.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.32(s,1H),2.57(s,3H),2.13(m,1H),1.95(m,1H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：MS(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ220nm)：98.15％。

Bk-6-MBPB的分离：

Bk-6-MBPB受Boc保护。接下来，使用SFC进行Boc-Bk-6-MBPB的异构分离，在手性分离后，Boc-Bk-6-MBPB的两种异构体都被脱保护，得到(-)-Bk-6-MBPB和(+)-Bk-6-MBPB。每个过程描述如下。

Boc-Bk-6-MBPB的合成：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(Bk-6-MBPB)(2.75g，12.65mmol，1eq.)在无水DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.65mL，25.31mmol，2eq.)和Boc酸酐(5.8mL，25.31mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 50ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，溶剂在真空下蒸发，并且将粗物质用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的纯叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MBPB)(3.4g，84％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),7.97(dd,J＝8.2Hz,1H),7.76(bs,1H),7.63(bm,1H),6.80(bs,1H),5.61(t,J＝5.64Hz,8.88Hz,1H),2.66(s,3H),1.99(q,2H),1.55(s,9H),0.98(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值318[M+H]⁺。

通过SFC进行异构体分离

Boc-Bk-6-MBPB的异构分离使用SFC进行，SFC分离方法如下：

柱：(R,R)Whelk-01(4.5mm x 250mm)，5μ

流速：2g/min

流动相：80％ CO2+25％(异丙醇)

ABPR：100巴

温度：35℃

UV：220nm

稀释剂：IPA

SFC分离后，1g Boc-Bk-6-MBPB-异构体-1和900mg Boc-Bk-6-MBPB-异构体-2。每种异构体的表征如下：

Boc-Bk-6-MBPB-异构体-1:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(s,1H),7.97(d,J＝8.16Hz,1H),7.89(bs,1H),7.64(m,1H),6.80(s,1H),5.61(q,1H),2.66(s,3H),1.97(m,2H),1.54(s,9H),0.99(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值318[M+H]⁺。

Boc-Bk-6-MBPB-异构体-2:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(s,1H),7.97(d,J＝8.08Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(m,1H),6.80(s,1H),5.61(m,1H),2.66(s,3H),1.97(m,2H),1.45(s,9H),0.99(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值218[M–Boc+H]⁺。

合成(-)-Bk-6-MBPB和(+)-Bk-6-MBPB：随后如合成19中所述，使用在1,4二噁烷中的4(M)HCl对两种手性中间体进行脱保护提供Bk-6-MBPB的两种异构体。(-)-Bk-6-MBPB-异构体-1和(+)-Bk-6-MBPB-异构体-2的表征如下：

(-)-Bk-6-MBPB：脱保护后，给出呈白色固体的(-)-Bk-6-MBPB(1.4g，97％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.69(s,1H),9.03(s,1H),8.15(s,1H),7.87(m,2H),7.72(d,J＝8.08Hz,1H),6.86(s,1H),5.00(bs,1H),2.85(s,3H),2.45(m,1H),2.26(m,1H),1.02(t,J＝7.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ220nm)：99.14％。

(+)-Bk-6-MBPB：脱保护后，给出呈灰白色固体的(+)-Bk-6-MBPB(1.4g，97％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.61(s,1H),9.09(s,1H),8.16(s,1H),7.88(m,2H),7.72(d,J＝8.08Hz,1H),6.86(s,1H),5.03(bs,1H),2.95(s,3H),2.45(m,1H),2.24(m,1H),1.02(t,J＝7.44Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ220nm)：99.44％。

比旋光度的测定

使用Jasco P-2000旋光仪、589nm Na灯(路径长度1dm，20℃温度，浓度约1g/100mL)测定单个对映异构体的比旋光度。EtOH用作β-酮化合物的溶剂，而蒸馏水用于其他化合物。对每种化合物进行十次测量。

实施例2：本发明的选择的化合物的合成

用于合成本文描述的化合物的方法和/或起始材料在本领域中描述或者根据本领域熟知的一般参考文献对技术人员而言将是显而易见的(参见，例如，Green等人,“Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团],”(Wiley,第2版1991)；Harrison等人,“Compendium of Synthetic Organic Methods[有机合成方法纲要],”第1-8卷(John Wiley and Sons[约翰威利父子公司],1971-1996)；“BeilsteinHandbook of Organic Chemistry,[贝尔斯坦有机化学手册]”贝尔斯坦有机化学研究所(Beilstein Institute of Organic Chemistry),法兰克福,德国；Feiser等人，“Reagentsfor Organic Synthesis[有机合成试剂]，”第1-17卷,威利-跨科学出版社(WileyInterscience)；Trost等人,“Comprehensive Organic Synthesis[综合有机合成]，”培格曼出版公司(Pergamon Press),1991；“Theilheimer’s Synthetic Methods of OrganicChemistry，”第1-45卷，Karger，1991；March，“Advanced Organic Chemistry，”WileyInterscience，1991；Larock“Comprehensive Organic Transformations，”VCHPublishers，1989；Paquette，“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，”John Wiley&Sons，1995)并且可以用于合成本发明的化合物。

其他参考资料包括：Taniguchi等人2010.Journal of mass spectrometry[质谱学杂志],45(12),1473-1476；Shulgin&Shulgin.1992.PiHKAL.A chemical love story,Transform Press,Berkeley CA；Glennon等人1986.J.Med.Chem.[药物化学杂志],29(2),194-199；Nichols等人1991.J.Med.Chem.[药物化学杂志],34(1),276-281；Kedrowski等人2007.Organic Letters[有机快报],9(17),3205-3207；Heravi&Zadsirjan.2016.CurrentOrganic Synthesis[当前有机合成],13(6),780-833；Keri等人2017.EuropeanJ.Med.Chem.[欧洲药物化学杂志],138,1002-1033；Pérez-Silanes等人2001.J.Heterocyclic Chem[杂环化学杂志],38(5),1025-1030；以及其中的参考资料。

合成1.5-MBPB:

合成2.6-MBPB:

例如，可以按照López及其同事的方法合成这些分子的其他版本(López等人2012.British Journal of Pharmacology.[英国药理学杂志]167(2):407–420)。此外，5-MAPB和6-MAPB可以通过使用本文用于5-MBPB和6-MBPB的合成类似地制备，在第三步中使用THF中的MeMgBr代替THF中的EtMgBr。

合成3.Bk-5-MAPB：

合成4.Bk-5-MAPB

例如，可以按照López及其同事的方法合成这些分子的其他版本(López等人2012.British Journal of Pharmacology.[英国药理学杂志]167(2):407–420)。此外，Bk-5-MBPB和Bk-66-MBPB可以通过使用本文用于Bk-5-MAPB和Bk-6-MAPB的合成类似地制备，在第二步中使用THF中的丙基溴化镁代替THF中的EtMgBr。

合成5.Bk-5-MAPB和Bk-6-MAPB合成的替代方法

合成6.Bk-5-MAPB和Bk-6-MAPB合成的替代方法

合成7.从Bk-5-MAPB衍生：

合成8.3-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丁-3-烯-2胺(化合物1-4)的合成

步骤1：在圆底烧瓶中装入1-1、甲醇三丁基锡和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽真空并用无水氮气重新填充三次，然后加入甲苯和乙酸异丙烯酯。然后将反应溶液在氮气下加热搅拌直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应结束后，冷却混合物至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗1-2。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤2：圆底烧瓶中装有1-2、乙酸、哌啶和甲醛。然后加入甲醇以溶解反应组分并搅拌混合物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗1-3。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤3：在圆底烧瓶中，将1-3、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。一旦通过TLC、HPLC或其他分析方法判断没有剩余1-3，则短暂打开烧瓶，缓慢加入硼氢化钠。将所得浆液在室温下搅拌过夜。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗1-4。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

1-4的各个对映异构体可以使用本文描述的方法分离。例如，实施例1中提供了手性SFC条件。在分离出纯对映异构体之后，它们可以以任何必要的比率再次混合以获得所期望的效果。

合成9.2-(苯并呋喃-6-基)-3-(甲基氨基)丁-1-醇(化合物2-6)的合成

步骤1：在圆底烧瓶中装入2-1、甲醇三丁基锡和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽真空并用无水氮气重新填充三次，然后加入甲苯和乙酸异丙烯酯。然后将反应溶液在氮气下加热搅拌直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应结束后，冷却混合物至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗2-2。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤2：圆底烧瓶中装有2-2、乙酸、哌啶和甲醛。然后加入甲醇以溶解反应组分并搅拌混合物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗2-3。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤3：在圆底烧瓶中，将2-3、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。一旦通过TLC、HPLC或其他分析方法判断没有剩余2-3，则短暂打开烧瓶，缓慢加入硼氢化钠。将所得浆液在室温下搅拌过夜。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗2-4。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

步骤4：向含有溶解在丙酮:H₂O中的2-4的圆底烧瓶中加入NMO和催化量的四氧化锇。将所得混合物在室温下搅拌直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗2-5。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤5：将含有2-5和碳载钯的圆底烧瓶抽真空并用氮气回填三次。然后将乙醇加入到烧瓶中，并在搅拌的同时将所得混合物用氢气喷射。一旦氮气气氛被氢气置换，在室温下搅拌反应直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩以收集粗2-6。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

2-6的各个对映异构体可以使用本文描述的方法分离。例如，实施例1中提供了手性SFC条件。在分离出纯对映异构体之后，它们可以以任何必要的比率再次混合以获得所期望的效果。

可替代地，非对映异构体可以首先通过常规的非手性纯化技术分离，例如硅胶色谱法或制备型HPLC。然后可以将两种纯化的非对映异构体进一步分离成所述的对映异构体。

合成10.2-(苯并呋喃-6-基)-1-环丙基-N-乙基乙-1-胺(化合物3-5)的合成

步骤1：向含有溶解在DCM中的3-1的圆底烧瓶中加入三苯基膦和四溴甲烷。将所得混合物在室温下搅拌直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗3-2。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

步骤2：将圆底烧瓶中装入新活化的金属镁，然后减压抽空并用氮气回填三次。然后加入无水THF，将反应溶液冷却至-78℃，随后缓慢加入3-2。一旦反应混合物停止自热，缓慢加入3-3的无水溶液。使所得混合物逐渐温热至室温过夜。然后在氮气下使用饱和的NH₄Cl水溶液淬灭反应。然后将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤三次，经无水Na₂SO₄干燥，并过滤。然后浓缩滤液以收集粗3-4。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤3：在圆底烧瓶中，将3-4、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。一旦通过TLC、HPLC或其他分析方法判断没有剩余3-4，则短暂打开烧瓶，缓慢加入硼氢化钠。将所得浆液在室温下搅拌过夜。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗3-5。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

3-5的各个对映异构体可以使用本文描述的方法分离。例如，实施例1中提供了手性SFC条件。在分离出纯对映异构体之后，它们可以以任何必要的比率再次混合以获得所期望的效果。

合成11.3-(苯并呋喃-6-基)-4-氟-2-(甲基氨基)丁-1，3-二醇(化合物4-8)的合成

步骤1：将圆底烧瓶中装入新活化的金属镁，然后减压抽空并用氮气回填三次。然后加入无水THF，将反应溶液冷却至-78℃，随后缓慢加入4-1。一旦反应混合物停止自热，缓慢加入4-2的无水溶液。使所得混合物逐渐温热至室温过夜。然后在氮气下使用饱和的NH₄Cl水溶液淬灭反应。然后将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤三次，经无水Na₂SO₄干燥，并过滤。然后浓缩滤液以收集粗4-3。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤2：在圆底烧瓶中装入搅拌棒、无水DMSO和三甲基碘化硫。在将烧瓶中的环境空气抽空并重新充入干燥氮气三次后，将NaH缓慢添加到烧瓶中。一旦反应溶液停止放出氢气，就缓慢添加4-3在DMSO中的无水溶液。将反应搅拌过夜并升温至室温。然后在氮气下使用饱和的NH₄Cl水溶液淬灭反应。然后将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤三次，经无水Na₂SO₄干燥，并过滤。然后浓缩滤液以收集粗4-4。该粗物质可不经进一步纯化或通过本领域标准技术纯化以获得纯化合物而用于下一步骤。

步骤3：在圆底烧瓶中装入搅拌棒、4-4和TBAF。然后将试剂溶解在MeCN/H₂O溶液中，加热至刚好低于回流温度，并搅拌过夜。通过TLC、HPLC或其他分析方法监测反应直至完成。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗3-5。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

步骤4：在圆底烧瓶中装入搅拌棒、4-6、四氧化锇和4-5。然后将试剂溶解在4:1tBuOH:H₂O的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以收集粗制的4-7的区域异构体和非对映异构体的混合物。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

步骤5：向火焰干燥的圆底烧瓶中加入搅拌棒、4-7和无水THF。将所得溶液冷却至-78℃，然后通过注射器缓慢添加LiAlH₄。使所得混合物缓慢升温至室温并搅拌直至通过TLC、HPLC或其他分析方法判断反应完成。反应后，将混合物用醚稀释，用NaOH水溶液缓慢淬灭，然后进一步用水淬灭。将所得浆液用EtOAc稀释并用水洗涤三次。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩成粗品4-8。可以通过本领域的标准技术纯化该粗物质以获得纯化合物。

4-8的各个对映异构体可以使用本文描述的方法分离。例如，实施例1中提供了手性SFC条件。在分离出纯对映异构体之后，它们可以以任何必要的比率再次混合以获得所期望的效果。

合成12.1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺(5-MAPB)的合成

步骤1：向5-溴苯并呋喃(5-1)(20g，101.52mmol，1eq.)在无水甲苯(400mL)中的搅拌溶液中加入三(邻甲苯基)膦(1.84g，6.09mmol，0.06eq.)、三丁基甲醇锡(48.89mL，152.28mmol，1.5eq.)和乙酸异丙烯酯(16.99mL，156.34mmol，1.54eq.)，然后将所得反应混合物在氮气下脱气15分钟。然后将氯化钯(II)(1.26g，7.10mmol，0.07eq.)添加到反应混合物中并将所得反应混合物加热至100℃ 16h。完成后(通过TLC(己烷中的10％ EA)监测)，将反应混合物冷却至室温，在真空下蒸发。然后将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过硅藻土床过滤，用水和饱和氟化钾溶液洗涤，随后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化以提供呈淡黄色胶状物的1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮(5-3)(17g，96％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.48Hz,1H),7.46(s,1H),7.13(dd,J＝1.52Hz,8.44Hz,1H),6.92(bs,1H),3.83(s,2H),2.12(s,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₀O₂需要值174，发现值175[M+H]⁺。

步骤2：在室温下向1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮(5-3)(16.0g，91.84mmol，1.0eq.)在AcOH(70ml)中的搅拌溶液中加入甲基胺(在THF中为2M)(230mL，460mmol，5eq.)，并将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将Na(OAc)₃BH(29.2g，137.77mmol，1.5eq.)分批加入反应混合物中并在室温下继续搅拌16小时。反应完成后(TLC和LCMS)，将反应混合物用水(100mL)稀释，并用DCM(50mL X 2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到粗1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺(5-MAPB)(16.0g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.93(s，1H)，7.49(d，J＝8.36Hz,1H),7.43(s,1H),7.12(d,J＝7.56Hz,1H),6.88(s,1H),2.84-2.79(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.49(bs,1H),2.94(s,3H),0.91(d,J＝6.08Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H15NO需要值189，发现值190[M+H]⁺。

合成13.1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺(6-MAPB)的合成

步骤1：向1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮(6-1)(7g，40.23mmol)在ACOH(15mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(100mL，2M在甲醇中，200mmol)。搅拌15分钟后，将Na(OAc)₃BH(12.7g，60.34mmol)加入反应混合物中并在室温下继续搅拌17小时。完成后[用TLC监测，流动相10％ MeOH-DCM]，减压蒸发过量溶剂并用碳酸钠溶液(30mL)碱化并用DCM(2x50mL)萃取。将获得的粗1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺(6-MAPB)(7g)不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.90(d,J＝1.92Hz,1H),7.54(d,J＝7.88Hz,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝7.68Hz,1H),6.89(s,1H),2.85-2.80(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.28(s,3H),0.91-0.85(m,3H)。LCMS：(ES)C12H15NO需要值189.12，发现值190.07[M+H]+。

合成14.1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丁-2-胺(5-MBPB)的合成

步骤1：向2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(7-1)(40g，222.22mmol，1.0eq.)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(36.76mL，244.4mmol，1.1eq.)在DMF(250mL)中的搅拌溶液中加入K₂CO₃(92g，666.66mmol，3.0eq.)并加热至100℃17h。完成后[通过TLC监测，流动相10％EtOAc-己烷]，用冰冷水(500mL)淬灭混合物并用己烷中的30％乙酸乙酯(1L)萃取。然后将有机部分用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩得到粗品，将其通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，得到呈无色液体的所期望化合物乙基2-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙酸酯(7-3)(20g，30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.17(d，J＝8.56Hz，2H)，6.90(d,J＝8.52Hz,2H),4.78(t,J＝5.2Hz,1H),4.08(m,2H),3.93(d,J＝5.2Hz,2H),3.70-3.44(m,6H),1.18-1.08(m,9H)。

步骤2：向乙基2-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙酸酯(7-3)(20g，74.62mmol，1.0eq.)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中加入PPA(21.94g，223.8mmol，3.0eq.)并在氮气气氛下加热至80℃3h。完成后[通过TLC监测，流动相10％ EtOAc-己烷]，用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物并用己烷中的30％乙酸乙酯(300mL)萃取。然后将有机部分用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩得到粗品，将其通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用己烷中的0-2％乙酸乙酯洗脱，得到呈无色液体的所期望的乙基2-(苯并呋喃-5-基)乙酸酯(7-4)(4.0g，26％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.97(d，J＝2.08Hz,1H),7.54(d，J＝8.44Hz，2H)，7.20(t，J＝1.36Hz,J＝8.48Hz,1H),6.93(d,J＝1.92Hz,1H),4.10-4.04(m,2H),3.73(s,2H),1.17(t,J＝7Hz,J＝7.2Hz,3H)。

步骤3：向乙基2-(苯并呋喃-5-基)乙酸酯(7-4)(4g，19.6mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入MeOH(20mL)，然后加入水(20mL)中的氢氧化锂(1.4g，58.82mmol，3.0eq.)。将反应在室温搅拌2小时。完成后[用TLC监测，流动相60％ EtOAc-己烷]，蒸发过量溶剂并在冰冷却条件下用1(N)HCL酸化并用10％MeOH的DCM溶液萃取。将有机部分用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩以提供呈灰白色固体的2-(苯并呋喃-5-基)乙酸(7-5)(3.3g，95％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.28(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.68Hz,2H),7.20-7.18(m,1H),6.92(bs,1H),3.64(s,2H)。

步骤4：向2-(苯并呋喃-5-基)乙酸(7-5)(3.3g，18.75mmol，1.0eq.)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(9.8mL，56.25mmol，3.0eq.)、EDCI(3.93g，20.62mmol，1.1eq.)和HOBT(3.79g，28.12mmol，1.5eq.)。将反应在室温下搅拌5分钟，然后添加weinreb酰胺(2g，20.62mmol，1.1eq.)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后[用TLC监测，流动相30％EtOAc-己烷]，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用冷水洗涤2-3次。将有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩得到呈浅黄色粘性固体的2-(苯并呋喃-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(7-6)(4g，97％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.95(d,J＝2.08Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.18(dd,J＝1.36Hz,8.6Hz,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),3.80(s,2H),3.67(s,3H),3.11(s,3H)。

步骤5：在氮气气氛下在0℃向2-(苯并呋喃-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(7-6)(4g，18.26mmol，1.0eq.)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入乙基溴化镁(1M，27.39mL，27.39mmol，1.5eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后[用TLC监测，流动相10％EtOAc-己烷]，用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用NaCl溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱，得到所期望的呈黄色液体的1-(苯并呋喃-5-基)丁-2-酮(7-7)(3.2g，93％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.96(d，J＝1.92Hz，1H)，7.52(d,J＝8.4Hz，1H)，7.46(s,1H),7.12(d，J＝7.36Hz,1H),6.91(bs,1H),3.82(s,2H),2.53(m,2H),0.91(t,J＝7.24Hz,J＝7.28Hz,3H)。

步骤6：向1-(苯并呋喃-5-基)丁-2-酮(7-7)(3.2g，17.02mmol，1.0eq.)和甲醇(20mL)的搅拌溶液中加入甲胺(43mL，2M在甲醇中，85.1mmol，5.0eq.)，随后加入催化量的AcOH(0.5mL)。搅拌15分钟后，加入NaCNBH3(3.2g，51.06mmol，3.0eq.)。将所得混合物在室温下搅拌17小时。完成后[用TLC监测，流动相5％MeOH-EtOAc，Rf-0.2]，减压蒸发过量溶剂并用碳酸钠溶液(30mL)碱化并用DCM(2x100mL)萃取。得到粗制1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丁-2-胺(5-MBPB)(3.3g，95％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.94-7.91(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝1.72Hz,1H),2.82-2.61(m,3H),2.32(s,3H),1.40-1.30(m,2H),0.95-0.75(m,3H)。LCMS：(ES)C13H17NO需要值203，发现值204[M+H]⁺。

合成15.1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丁-2-胺(6-MBPB)的合成

步骤1：将丙二酸二乙酯(8-2)(20.42mL，134.01mmol，1.1eq.)和K₃PO₄(51.65g，243.65mmol，2eq.)在甲苯(120mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟。然后将P(tBu)₃(12.45g，24.36mmol，0.2eq.)添加到反应混合物中，然后添加6-溴苯并呋喃(8-1)(24g，121.82mmol，1.0eq.)和Pd₂(dba)₃(2.31g，2.43mmol，0.02eq.)。将反应混合物在室温下搅拌并在100℃下持续12小时。通过TLC和LCMS监测反应完成后，将混合物冷却至室温并减压浓缩。然后将反应混合物用水[500mL]稀释并用EtOAc[500mL X 2]萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，得到呈无色液体的2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸二乙酯(8-3)(15g，44％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.01(d，J＝2.12Hz，1H)，7.63(t，J＝8.04Hz，J＝7.44Hz,2H),7.28-7.26(m,1H),6.96(bs,1H),5.07(s,1H),4.21-4.08(m,4H),1.20-1.15(m,6H)。LCMS：(ES)C15H16O5需要值276，发现值277[M+H]+。

步骤2：向二乙基2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸酯(8-3)(15g，54.34mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入MeOH(50mL)，然后加入水(50mL)中的氢氧化锂(5.7g，135.87mmol，2.5eq.)。然后将反应在室温下搅拌12小时。完成后[通过TLC监测，流动相5％MeOH-DCM]，蒸发过量溶剂并在冰冷却条件下用1(N)HCL酸化并用10％ MeOH的DCM溶液萃取。将有机部分用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩以提供呈灰白色固体的2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸(8-4)(11.5g，96％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.71(s，2H)，7.99(d，J＝2.08Hz，1H)，7.62-7.58(m,2H),7.29(d,J＝14.68Hz,1H),6.95(d,J＝1.84Hz,1H)。LCMS：(ES)C11H8O5需要值220，发现值219[M-H]+。

步骤3：向2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸(8-4)(11.5g，52.27mmol，1.0eq.)在DMSO(50mL)中的搅拌溶液中加入LiCl(4.39g，104.54mmol，2.0eq.)和H2O(5mL)，加热至120℃温度12小时。完成后[用TLC监测，流动相100％ EtOAc，Rf-0.6]，反应混合物用水[250mL]稀释并用EtOAc[500mL X 2]萃取。然后将有机层萃取并经硫酸镁干燥并在真空下浓缩以提供呈灰白色固体粗品的2-(苯并呋喃-6-基)乙酸(8-5)(9g，97.73％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.03(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.92Hz,1H),7.48(s,1H),7.16(d,J＝7.88Hz,1H),6.92(d,J＝0.92Hz,1H),3.68(s,2H)。

步骤4：向2-(苯并呋喃-6-基)乙酸(8-5)(9.0g，51.13mmol，1.0eq.)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(26.74mL，153.40mmol，3.0eq.)、EDCI(10.74g，56.25mmol，1.1eq.)和HOBT(8.62g，63.92mmol，1.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入weinreb酰胺(5.45g，56.25mmol，1.1eq.)，然后将其在室温下搅拌5小时。完成后[通过TLC监测，流动相30％EtOAc-己烷]，将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用冷水洗涤2-3次并用硫酸镁干燥并减压浓缩得到呈浅黄色粘性固体的2-(苯并呋喃-6-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(8-6)(8.0g，71％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.94(d，J＝2.04Hz，1H)，7.57(d，J＝7.92Hz，1H),7.45(s,1H),7.13(d,J＝7.96Hz,1H),6.91(bs,1H),3.83(s,2H),3.68(s,3H),3.11(s,3H)。LCMS：(ES)C12H13NO3需要值219，发现值220[M+H]⁺。

步骤5：在氮气气氛下在0℃向2-(苯并呋喃-6-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(8-6)(8.0g，36.53mmol，1.0eq.)在THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入乙基溴化镁(1M，54.79mL，54.79mmol，1.5eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后[通过TLC监测，流动相10％ EtOAc-己烷]，用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取并用NaCl溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩减压。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱，得到呈黄色液体的1-(苯并呋喃-6-基)丁-2-酮(8-7)(6.0g，87％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.94(d,J＝2.16Hz,1H),7.58(d,J＝7.92Hz,1H),7.42(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(t,J＝0.76Hz,J＝1.12Hz,1H),3.85(s,1H),2.54-2.49(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H12O2需要值188，发现值189[M+H]+。

步骤6：向1-(苯并呋喃-6-基)丁-2-酮(8-7)(6.0g，31.91mmol，1.0eq.)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(79.78mL，2M在甲醇中，159.57mmol，5.0eq.)，随后加入催化量的AcOH(1.0mL)。搅拌15分钟后，向其中加入NaCNBH₃(56.03g，95.74mmol，3.0eq.)。将所得混合物在室温下搅拌17小时。完成后[通过TLC监测，流动相10％MeOH-EtOAc]，减压蒸发过量溶剂并用碳酸钠溶液(60mL)碱化，然后用DCM(2x200mL)萃取。然后用硫酸镁干燥并减压浓缩得到粗1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丁-2-胺(6-MBPB)(5.0g，77％)，将其不经纯化转入下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.90(d,J＝2.08Hz,1H),7.54(d,J＝7.88Hz,1H),7.40(s,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.08Hz,1H),2.77-2.72(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.26(s,3H),1.35-1.23(m,2H),0.84(t,J＝7.36Hz,J＝7.40Hz,3H)。LCMS：(ES)C13H17NO需要值203，发现值204.43[M+H]+。

合成16.Bk-5-MAPB HCl的合成

步骤1：N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲基胺(9-2)的合成：在N2气氛下在室温下向苯并呋喃-5-甲酸(9-1)(10g，61.72mmol，1eq.)在无水DCM(100ml)中的搅拌溶液中加入DIPEA(32ml,185.18mmol，3eq.)，然后加入EDC.HCl(13g，67.90mmol，1.1eq.)和HOBT(12.5g，92.59mmol，1.5eq.)并且将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.62g，67.90mmol，1.1eq.)加入到所得反应混合物中并在室温下搅拌16小时。通过TLC(己烷中的20％ EA)监测反应的完成。完成后，将反应混合物用DCM(2X200ml)萃取两次并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(20:80v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(9-2)(10.6g，83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.66(m，2H)，7.50(d，J＝8.56Hz,1H),6.80(d,J＝1.08Hz,1H),3.54(s,3H),3.37(s,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₁NO₃需要值205，发现值206[M+H]⁺。

步骤2：1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(9-3)的合成：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(9-2)(14g，68.22mmol，1eq.)的搅拌溶液中添加无水THF(250ml)并将3(M)EtMgBr的乙醚溶液(45ml，136.44mmol，2eq.)添加到反应混合物中并在室温下搅拌4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的20％ EA)用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次(2X 100ml)，然后用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂以得到呈黄色固体的粗化合物1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(9-3)(10g，84％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(d，J＝1.48Hz,1H),7.97(dd,J＝1.72Hz,8.72Hz,1H),7.67(d,J＝6.68Hz,1H),7.53(d,J＝8.72Hz,1H),6.84(d,J＝1.56Hz,1H),3.08(q,2H),1.24(t,J＝7.24Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₀O₂需要值174，发现值175[M+H]⁺。

步骤3：1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丙-1-酮(9-4)的合成：在0℃下向1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(9-3)(9g，51.66mmol，1eq.)在无水THF(90ml)中的搅拌溶液中滴加氢溴酸48％水溶液(133ml,1653.27mmol，32eq.))和溴(2.91ml,56.83mmol，1.1eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)用饱和碳酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(2X 100ml)萃取，并用水和盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯化合物1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丙-1-酮(9-4)(9g，68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(d，J＝1.52Hz,1H)，8.02(dd，J＝1.76Hz，8.72Hz，1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.72Hz,1H),6.86(d,J＝1.96Hz,1H),5.39(q,1H),1.93(t,J＝6.6Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₉BrO₂需要值253，发现值254[M+H]⁺。

步骤4：1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(9-5)的合成：在密封圆底烧瓶中向1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丙-1-酮(9-4)(9g，35.57mmol，1eq.)在无水DMF(90ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(7.36g，53.36mmol，1.5eq.)和甲基胺2(M)的THF溶液(106.5ml，213.43mmol，6eq.)中，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)将粗品用乙酸乙酯(2X100ml)萃取，并用水(2X 100ml)和盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到呈黄色粘性胶状物的粗1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(9-5)(5.4g，74％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(s，1H)，7.98(dd，J＝1.52Hz，8.68Hz，1H)，7.69(d,J＝2Hz,1H),7.57(d,J＝8.56Hz,1H),6.86(s,1H),4.31(q,1H),2.38(s,3H),1.33(d,J＝7Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₃NO₂需要值203，发现值204[M+H]⁺。

步骤5：叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MAPB)的合成：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(9-5)(5.2g，25.61mmol，1eq.)在无水DCM(50ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(7.39ml,51.23mmol，2eq.)和Boc酸酐(11.75ml,51.23mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 100ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的纯叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MAPB)(3.9g，50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.52Hz,1H),7.66(bs,1H),7.52(d,J＝8.56Hz,1H),6.81(d,J＝1.12Hz,1H),5.80(q,1H),2.59(s,3H),1.43(s,9H),1.37(m,3H)。LCMS：(ES)C₁₇H₂₁NO₄需要值303，发现值304[M+H]⁺。

步骤6：1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮盐酸盐(Bk-5-MAPB HCl)的合成：在0℃下向叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MAPB)(1.8g，5.94mmol，1eq.)在无水DCM(15ml)中的搅拌溶液中加入在1,4二噁烷(15ml)中的4(M)HCl，并将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，蒸发溶剂，将粗产物用乙醚两次(2X 50ml)和戊烷洗涤，然后真空干燥，得到灰白色固体的1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮盐酸盐(Bk-5-MAPB HCl)(1.3g，91％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.52(bs,1H),9.28(bs,1H),8.26(bs,1H),7.93(d,J＝8.32Hz,1H),7.71(d,J＝1.72Hz,1H),7.58(bd,J＝9.12Hz,1H),6.86(bs,1H),5.08(bs,1H),2.87(s,3H),1.82(q,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₃NO₂需要值203，发现值204[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ220nm)：98.40％。

合成17.Bk-6-MAPB HCl的合成

步骤1：N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(10-2)的合成：在N2气氛下在室温下向苯并呋喃-6-甲酸(10-1)(10g，61.72mmol，1eq.)在无水DCM(100ml)中的搅拌溶液中加入DIPEA(32ml,185.18mmol，3eq.)，然后加入EDC.HCl(13g，67.90mmol，1.1eq.)和HOBT(12.5g，92.59mmol，1.5eq.)并且将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.62g，67.90mmol，1.1eq.)加入到所得反应混合物中并在室温下搅拌16小时。通过TLC(己烷中的20％ EA)监测反应的完成。完成后，将反应混合物用DCM(2X200ml)萃取两次并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(20:80v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(10-2)(11.4g，90％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(bs，1H)，7.70(d,J＝2.08Hz，1H)，7.60(s,2H),6.79(d,J＝1.16Hz,1H),3.55(s,3H),3.38(s,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₁NO₃需要值205，发现值206[M+H]⁺。

步骤2：1-(苯并呋喃-6-基)丙-1-酮(10-3)的合成：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(10-2)(10g，48.73mmol，1eq.)的搅拌溶液中添加无水THF(150ml)并接着将3(M)EtMgBr的乙醚溶液(32.4ml，97.46mmol，2eq.)添加到反应混合物中并在室温下搅拌4小时。完成后，将反应(通过TLC监测，己烷中的20％ EA)用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次(2X 100ml)，并且用水洗涤，并且用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂以得到呈黄色固体的粗化合物1-(苯并呋喃-6-基)丙-1-酮(10-3)(7g，82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.90(d,J＝8.24Hz,1H),7.76(d,J＝1.96Hz,1H),7.65(d,J＝8.24Hz,1H),6.81(t,J＝0.76Hz&0.92Hz,1H),3.08(q,2H),1.25(t,J＝7.28Hz&7.24Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₀O₂需要值174，发现值175[M+H]⁺。

步骤3：1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丙-1-酮(10-4)的合成：在0℃下向1-(苯并呋喃-6-基)丙-1-酮(10-3)(3g，17.22mmol，1eq.)在无水THF(30ml)中的搅拌溶液中滴加氢溴酸48％水溶液(30ml,551mmol，32eq.))和溴(0.97ml,18.94mmol，1.1eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(2X100ml)萃取，并用水和盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯化合物1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丙-1-酮(10-4)(1.9g，43.6％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(bs,1H),7.94(bd,J＝8.16Hz,1H),7.80(d,J＝2Hz,1H),7.68(bd,J＝8.2Hz,1H),6.83(bs,1H),5.37(q,1H),1.93(d,J＝6.68Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₉BrO₂需要值252，发现值253[M+H]⁺。

步骤4：1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(Bk-6-MAPB的合成：在密封圆底烧瓶中向1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丙-1-酮(16-4)(3.8g，15mmol，1eq.)在无水DMF(30ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(3.1g，22.53mmol，1.5eq.).)和甲基胺2(M)的THF溶液(45ml，90.11mmol，6eq.)中，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)将粗品用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取，并用水(2X 50ml)和盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到呈黄色粘性胶状物的粗1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(Bk-6-MAPB)(3g，98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.96Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(s,1H),4.29(q,1H),2.38(s,3H),1.34(d,J＝6.96Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₃NO₂需要值203，发现值204[M+H]⁺。

步骤5：叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MAPB)的合成：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮(Bk-6-MAPB)(3g，14.77mmol，1eq.)在无水DCM(30ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(4.26ml,29.55mmol，2eq.)和Boc酸酐(6.78ml,29.55mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 50ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MAPB)(2.5g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20-8.11(bs,1H),7.93-7.85(bd,1H),7.76(s,1H),7.63(bs,1H),6.80(s,1H),5.77-5.31(m,1H),2.76-2.58(s,3H),1.45(s,9H),1.38(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₇H₂₁NO₄需要值303，发现值304[M+H]⁺。

步骤6：1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮盐酸盐(Bk-6-MAPB HCl)的合成：在0℃下向叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MAPB)(1.5g，4.95mmol，1eq.)在无水DCM(15ml)中的搅拌溶液中加入在1,4二噁烷(15ml)中的4(M)HCl，并将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，蒸发溶剂，将粗产物用乙醚两次(2X 50ml)和戊烷洗涤，然后真空干燥，得到灰白色固体的1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丙-1-酮盐酸盐(HCl Bk-6-MAPB)(1.1g，92％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.90(s,1H),8.92(s,1H),8.13(s,1H),7.84(bd,J＝6.88Hz,1H),7.72(bd,J＝8.16Hz,1H),6.86(s,1H),4.96(bs,1H),2.86(s,3H),1.85(d,J＝7.08Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H13NO2需要值203，发现值204[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ220nm)：99.85％。

合成18.Bk-5-MBPB HCl的合成

步骤1:N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(11-2)的合成在N2气氛下在室温下向苯并呋喃-5-甲酸(11-1)(10g，61.72mmol，1eq.)在无水DCM(100ml)中的搅拌溶液中加入DIPEA(32ml,185.18mmol，3eq.)，然后加入EDC.HCl(13g，67.90mmol，1.1eq.)和HOBT(12.5g，92.59mmol，1.5eq.)并且将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.62g，67.90mmol，1.1eq.)加入到所得反应混合物中并在室温下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，己烷中的20％ EA)，将反应混合物用DCM(2X200ml)萃取两次并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(20:80v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(11-2)(10.6g，83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.66(m,2H),7.50(d,J＝8.56Hz,1H),6.80(d,J＝1.08Hz,1H),3.54(s,3H),3.37(s,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₁NO₃需要值205，发现值206[M+H]+。

步骤2：1-(苯并呋喃-5-基)丁-1-酮(11-3)的合成：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(11-2)(5g，24.37mmol，1eq.)的搅拌溶液中添加无水THF(50ml)并将n-丙基MgBr在THF中的2(M)溶液(24.4ml，48.73mmol，2eq.)添加到反应混合物中并在室温下搅拌4小时。完成后，(通过TLC监测，己烷中的20％ EA)将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次(2X 75ml)，然后用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂以得到呈黄色固体的粗化合物1-(苯并呋喃-5-基)丁-1-酮(11-3)(4.5g，98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝1.56Hz,1H),7.97(dd,J＝1,72Hz,8.72Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.72Hz,1H),6.84(d,J＝1.88Hz,1H),2.99(t,J＝7.28Hz,7.36Hz,2H),1.83(q,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₂O₂需要值188，发现值189[M+H]⁺。

步骤3：1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丁-1-酮(11-4)的合成：在0℃下向1-(苯并呋喃-5-基)丁-1-酮(11-3)(3g，15.95mmol，1eq.)在无水THF(30ml)中的搅拌溶液中滴加氢溴酸48％水溶液(41.3ml,510.63mmol，32eq.))和溴(0.89ml,17.55mmol，1.1eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取，并用水和盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯化合物1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丁-1-酮(11-4)(3.2g，75％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(d,J＝1.32Hz,1H),8.02(dd,J＝1.52Hz,8.72Hz,1H),7.70(d,J＝2.08Hz,1H),7.57(d,J＝8.72Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),5.14(t,J＝7.04Hz,7.08Hz,1H),2.30(m,2H),1.09(t,J＝7.64Hz,7.28Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₁BrO₂需要值267，发现值268[M+H]⁺

步骤4：1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(11-5)的合成：在密封圆底烧瓶中向1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丁-1-酮(11-4)(3.2g，11.98mmol，1eq.)在无水DMF(30ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.48g，17.97mmol，1.5eq.).)和甲基胺2(M)的THF溶液(36ml，71.91mmol，6eq.)中，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，蒸发挥发物，将粗品用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取，并用水(2X 50ml)和盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到呈黄色粘性胶状物的粗1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(Bk-5-MBPB)(2.3g，88％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝1.12Hz,1H),7.98(dd,J＝1.40Hz,8.64Hz,1H),7.69(d,J＝1.96Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝1.16Hz,1H),4.15(t,J＝5.76Hz,5.80Hz,1H),2.37(s,3H),1.86(m,1H),1.63(m,1H),0.92(t,J＝7.44Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。

步骤5：叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MBPB)的合成：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(Bk-5-MBPB)(2.3g，10.59mmol，1eq.)在无水DCM(30ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.05ml,21.19mmol，2eq.)和Boc酸酐(4.86ml,21.19mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 50ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的纯叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MBPB)(1.7g，50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),8.03(dd,J＝8.76Hz,1H),7.68(m,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.62(m,1H),2.67(s,3H),1.97(m,1H),1.78(m,1H),1.52(s,9H),0.96(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值318[M+H]⁺。

步骤6:1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮盐酸盐(Bk-5-MBPB HCl)的合成：在0℃下向叔丁基(1-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-5-MBPB)(1.5g，4.73mmol，1eq.)在无水DCM(15ml)中的搅拌溶液中加入在1,4二噁烷(15ml)中的4(M)HCl，并将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，蒸发溶剂，将粗产物用乙醚两次(2X 30ml)和戊烷洗涤，然后真空干燥，得到灰白色固体的1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮盐酸盐(HCl Bk-5-MBPB)(1.15g，95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.51(s，1H)，9.10(s，1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝8.32Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝8.32Hz,1H),6.88(s,1H),5.12(s,1H),2.86(s,3H),2.41(bs,1H),2.22(bs,1H),1.87(s,2H),1.03(t,J＝6.28Hz,6.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ220nm)：96.94％。合成19.Bk-6-MBPB HCl的合成

步骤1:N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(12-2)的合成在N2气氛下在室温下向苯并呋喃-6-甲酸(12-1)(10g，61.72mmol，1eq.)在无水DCM(100mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(32ml,185.18mmol，3eq.)，然后加入EDC.HCl(13g，67.90mmol，1.1eq.)和HOBT(12.5g，92.59mmol，1.5eq.)并且将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.62g，67.90mmol，1.1eq.)加入到所得反应混合物中并在室温下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，己烷中的20％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 200ml)萃取两次并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(20:80v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(12-2)(10.6g，83％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(bs，1H),7.66(m，2H)，7.50(d,J＝8.56Hz,1H),6.80(s,1H),3.54(s,3H),3.37(s,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₁NO₃需要值205，发现值206[M+H]⁺。

步骤2：1-(苯并呋喃-6-基)丁-1-酮(12-3)的合成：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(12-2)(10g，48.73mmol，1eq.)的搅拌溶液中加入无水THF(100mL)和正丙基溴化镁在THF中的2(M)溶液(48.73mL，97.46mmol，2eq.)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的20％ EA)用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次(2X 200ml)，然后用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂以得到呈黄色固体的粗1-(苯并呋喃-6-基)丁-1-酮(12-3)(9g，98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝2.04Hz,1H),7.64(d,J＝8.16Hz,1H),6.81(d,J＝1.3Hz,1H),3.04(m,2H),1.84(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₂O₂需要值188，发现值189[M+H]⁺。

步骤3：1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丁-1-酮(12-4)的合成：在0℃下向1-(苯并呋喃-6-基)丁-1-酮(12-3)(4.6g，24.46mmol，1eq.)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加氢溴酸48％水溶液(42.51ml,782.97mmol，32eq.))和溴(1.37mL，26.91mmol，1.1eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)用饱和碳酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(2X 100ml)萃取，并用水和盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供呈黄色粘性胶状物的纯1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丁-1-酮(12-4)(3.8g，58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H)，7.93(d，J＝7.16Hz,1H)，7.80(d，J＝2.08Hz,1H),7.68(d,J＝8.04Hz,1H),6.83(s,1H),5.12(t,J＝7.12Hz,6.72Hz,1H),2.28(m,2H),1.09(t,J＝7.28Hz,7.32Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₁BrO₂需要值267，发现值268[M+H]⁺。

步骤4：1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(Bk-6-MBPB)的合成：在密封圆底烧瓶中向1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丁-1-酮(12-4)(3.8g，14.22mmol，1eq.)在无水DMF(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.94g，21.33mmol，1.5eq.).)和甲基胺2(M)的THF溶液(42.5mL，85.37mmol，6eq.)中，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，蒸发挥发物，将粗品用乙酸乙酯(2X 100ml)萃取，并用水(2X 50ml)和盐水溶液洗涤。将合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂得到呈黄色粘性胶状物的粗1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(Bk-6-MBPB)(2.75g，89％)。粗品¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H)，7.90(d，J＝0.96Hz,8.0Hz,1H)，7.79(d，J＝2.04Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝1Hz,1H),4.14(t,J＝6.36Hz,5.48Hz,1H),2.37(s,3H),1.86(m,1H),1.60(m,1H),0.92(t,J＝7.44Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。

步骤5:叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MBPB)的合成：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮(Bk-6-MBPB)(2.75g，12.65mmol，1eq.)在无水DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.65mL，25.31mmol，2eq.)和Boc酸酐(5.8mL，25.31mmol，2eq.)并将所得反应混合物在下搅拌室温4小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，将反应混合物用DCM(2X 50ml)萃取并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，溶剂在真空下蒸发，并且将粗物质用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色粘性胶状物的纯叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MBPB)(3.4g，84％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),7.97(dd,J＝8.2Hz,1H),7.76(bs,1H),7.63(bm,1H),6.80(bs,1H),5.61(t,J＝5.64Hz,8.88Hz,1H),2.66(s,3H),1.99(q,2H),1.55(s,9H),0.98(m,3H)。观察到旋转异构体。LCMS：(ES)C₁₈H₂₃NO₄需要值317，发现值318[M+H]⁺。

步骤6:1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮盐酸盐(Bk-6-MBPB HCl)的合成在0℃下向叔丁基(1-(苯并呋喃-6-基)-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(Boc-Bk-6-MBPB)(1.5g，4.73mmol，1eq.)在无水DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入在1,4二噁烷(15mL)中的4(M)HCl，并将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的10％ EA)，蒸发溶剂，将粗产物用乙醚两次(2X 50ml)和戊烷洗涤，然后真空干燥，得到白色固体的1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲基氨基)丁-1-酮盐酸盐(Bk-6-MBPB HCl)(1g，83％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.78(s,1H),8.95(s,1H),8.15(s,1H),7.87(m,2H),7.72(d,J＝8.08Hz,1H),6.86(d,J＝1.88Hz,1H),4.99(bs,1H),2.86(bs,3H),2.48(m,1H),2.71(m,1H),1.05(m,3H)。LCMS：(ES)C₁₃H₁₅NO₂需要值217，发现值218[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ300nm)：99.68％。

合成20.(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺(R-5-MAPB)的合成

步骤1：向5-溴苯并呋喃(13-1)(20g，101.52mmol，1eq.)在无水甲苯(400ml)中的搅拌溶液中加入三(邻甲苯基)膦(1.84g，6.091mmol，0.06eq.)、三丁基甲醇锡(48.89mL，152.28mmol，1.5eq.)和乙酸异丙烯酯(16.99mL，156.34mmol，1.54eq.)，并且将所得反应混合物在氮气下脱气15分钟。然后将氯化钯(II)(1.26g，7.10mmol，0.07eq.)添加到反应混合物中并将所得反应混合物加热至100℃ 16h。完成后(通过TLC(己烷中的10％ EA)监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(2X 400ml)萃取，用水洗涤，然后用饱和氟化钾溶液和盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化以提供呈淡黄色胶状物的1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮(13-2)(17g，96％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.96(d,J＝2.08Hz，1H),7.53(d，J＝8.48Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.13(dd,J＝1.52Hz,8.44Hz,1H),6.92(d,J＝0.76Hz,1H),3.83(s,2H),2.12(s,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₀O₂需要值174，发现值175[M+H]⁺。

步骤2：向1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮(13-2)(9g，51.66mmol，1eq.)在无水THF(150ml)中的搅拌溶液中添加Ti(OEt)₄(37.91ml,180.82mmol，3.5eq.)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.26g，51.66mmol，1eq.)(溶解在30ml无水THF中)并将所得反应混合物在70℃下搅拌12小时。完成后(通过TLC(己烷中的50％ EA)监测)，将反应混合物冷却至0℃，逐渐冷却至-48℃并且将NaBH₄(7.81g，206.65mmol，4eq.)(溶解在30ml无水THF中)在-48℃下加入到反应混合物中并将所得反应混合物在-48℃下搅拌3小时。完成后(通过TLC(己烷中的50％ EA)监测)，使反应混合物达到室温并用甲醇和饱和NaCl溶液淬灭(直到观察到白色沉淀)。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇(2X 150ml)和乙酸乙酯(2X 150ml)洗涤，真空蒸发以除去挥发物。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到呈黄色粘性胶状物的粗(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13-3)(14g，96％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.94(s，1H)，7.48(m,2H)，7.15(d,J＝8.32Hz,1H),6.89(d,J＝7.76Hz,1H),4.97(d,J＝6.04Hz,1H),3.48(m,1H),3.07(m,1H),2.76(m,1H),1.09(s,12H),1.08(m,3H)LCMS:(ES)C₁₅H₂₁NO₂S需要值279,发现值280[M+H]⁺。

步骤3：在0℃向(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13-3)(15g，53.57mmol，1eq.)在无水THF(100mL)中(在密封管中)的搅拌溶液中加入NaH(60％)(4.28g，107.14mmol，2eq.))，并将所得反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃加入碘甲烷(6.7ml，107.14mmol，2eq.)并将所得反应混合物在室温搅拌12小时。完成后，通过TLC(己烷中的50％EA)监测，将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯(2X 250ml)萃取，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(50:50v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化以提供呈淡黄色胶状物的(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13-4)(8g，50.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.93(s,1H),7.49(m,2H),7.14(d,J＝7.4,1H),6.89(s,1H),3.54(m,1H),2.92(m,1H),2.81(m,1H),2.49(s,3H),1.09(d,J＝6.64Hz,3H),1.02(s,9H)。LCMS：(ES)C₁₆H₂₃NO₂S需要值293，发现值294[M+H]⁺。

步骤4：在0℃下向(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13-4)(10.5g，37.58mmol，1eq.)在无水DCM(50ml)中的搅拌溶液中加入4M HCl的1,4二噁烷溶液(100mL)，然后将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的30％ EA)，蒸发溶剂并将粗品用乙醚两次(2X 60ml)和戊烷洗涤，在真空下干燥得到呈灰白色固体的(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(R-5-MAPB)(5.8g，81％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(bs,2H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(m,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,1H),3.38(bs,1H),3.25(m,1H),2.77(m,1H),2.56(s,3H),1.11(d,J＝6.28Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₅NO需要值189，发现值190[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ210nm)：99.26％。

合成21.(S)-1-(苯并吹喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺(S-5-MAPB)的合成

步骤1：向1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮(14-1)(5g，28.70mmol，1eq.)在无水THF(100ml)中的搅拌溶液中添加Ti(OEt)₄(21.06ml,100.45mmol，3.5eq.)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.47g，28.73mmol，1eq.)(溶解在20ml无水THF中)并将所得反应混合物在70℃下搅拌12小时。完成后(通过TLC(己烷中的50％ EA)监测)，将反应混合物冷却至0℃，逐渐冷却至-48℃并且将NaBH₄(4.34g，114.81mmol，4eq.)(溶解在20ml无水THF中)在-48℃下加入到反应混合物中并将所得反应混合物在-48℃下搅拌3小时。完成后(通过TLC(己烷中的50％ EA)监测)，使反应混合物达到室温并用甲醇和饱和NaCl溶液淬灭(直到观察到白色沉淀)。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇(2X 100ml)和乙酸乙酯(2X 100ml)洗涤，真空蒸发以除去挥发物。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到呈黄色粘性胶状物的粗(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14-2)(6.5g，81％)。粗品1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.14(m,1H),6.90(d,J＝6.36Hz,1H),6.90(d,J＝6.36Hz,1H),4.97(d,J＝5.96Hz,1H),3.48(m,1H),3.08(m,1H),2.76(m,1H),1.18(m,12H)。LCMS：(ES)C₁₅H₂₁NO₂S需要值279，发现值280[M+H]⁺。

步骤2：在0℃向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14-2)(7g，25mmol，1eq.)在无水THF(50mL)中(在密封管中)的搅拌溶液中加入NaH(60％)(2g，50mmol，2eq.))，并将所得反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃加入碘甲烷(3.11ml，50mmol，2eq.)并将所得反应混合物在室温搅拌12小时。完成后，通过TLC(己烷中的50％ EA)监测，将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯(2X 200ml)萃取，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(50:50v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化以提供呈淡黄色胶状物的(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14-3)(4g，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.94(s,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,9.04Hz,2H),7.14(d,J＝8.2,1H),6.89(s,1H),3.55(m,1H),2.92(m,1H),2.88(m,1H),2.51(s,3H),1.27(m,3H),1.07(S,9H)。LCMS：(ES)C₁₆H₂₃NO₂S需要值293，发现值294[M+H]⁺。

步骤3：在0℃下向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14-3)(7g，23.89mmol，1eq.)在无水DCM(35mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl的1,4二噁烷溶液(70mL)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的30％ EA)，蒸发溶剂并将粗品用乙醚两次(2X 60ml)和戊烷洗涤，在真空下干燥得到呈灰白色固体的(S)-1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(S-5-MAPB)(5g，97％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.06(bs,2H),7.99(d,J＝1.88Hz,1H),7.57(m,2H),7.21(d,J＝8.28Hz,1H),6.93(d,J＝1.32Hz,1H),3.33(m,1H),3.26(m,1H),2.77(q,1H),2.56(s,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),LCMS:(ES)C₁₂H₁₅NO需要值189,发现值190[M+H]⁺。HPLC：纯度(λ250nm)：99.81％。

合成22.(R)-1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺(R-6-MAPB)的合成

步骤1：将6-溴苯并呋喃(15-1)(10g，50.761mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.92g，3.046mmol)、三丁基甲醇锡(24.4mL，76.14mmol)和乙酸异丙烯酯(8.49mL，78.17mmol)在甲苯(200mL)中的混合物在氮气下脱气15分钟。然后向该反应混合物中加入氯化钯(II)(0.63g，3.55mmol)并在100℃继续搅拌16小时。通过TLC(己烷中的10％ EA)监测反应的完成。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅藻土床过滤残余物并用水(100mL)和DCM(100mL)洗涤。将反应混合物用DCM(2X 200ml)萃取两次并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(20:80v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化以提供呈淡黄色液体的纯1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮(15-2)(7.0g，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.92Hz,1H),7.42(s,1H),7.07(d,J＝7.84Hz,1H),6.92(d,J＝1.12Hz,1H),3.86(s,2H),2.13(s,3H)。LCMS：(ES)C₁₁H₁₀O₂需要值174，发现值175[M+H]⁺。

步骤2：向1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮(15-2)(5.5g，31.60mmol)在THF(80ml)中的搅拌溶液中加入Ti(OEt)₄(23.20mL，110mmol)，然后加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(R)(溶解在5ml THF中)(3.82g，31.60)，并将反应混合物在70℃下搅拌12小时。通过TLC(己烷中的50％ EA)监测反应的完成。将反应混合物冷却至0℃并在-45℃向其中加入NaBH4(4.8g，126.4mmol)，然后将其在-45℃搅拌2.5小时。在TLC(己烷中的50％ EA)和粗LCMS中观察到反应完成。将反应混合物置于室温，然后用甲醇和饱和NaCl溶液淬灭(观察到白色沉淀)。将其通过硅藻土床过滤，用甲醇和DCM洗涤硅藻土床，然后在真空下蒸发溶剂以除去挥发物。然后将反应混合物用EA(2X 200ml)萃取两次并用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂以提供粗(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15-3)(8.0g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J＝1.96Hz,1H),7.56(d,J＝7.84Hz,1H),7.44(s,1H),7.11(d,J＝8.08Hz,1H),6.90(d,J＝1.04Hz,1H),4.98(d,J＝6.0Hz,1H),3.49(m,1H),3.08(m,1H),2.79(m,1H),1.08(m,12H)。LCMS：(ES)C15H21NO2S,需要值279，发现值280[M+H]⁺。

步骤3：在0℃下向粗(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15-3)(8.0g，28.67mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液分批加入NaH(60％)(2.2g，57.34mmol)，然后将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向其中加入碘甲烷(3.54mL，57.34mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过TLC(己烷中的20％ EA)监测反应的完成。完成后，将反应混合物用冷水(100mL)稀释，用EA萃取两次(2X 200ml)，将有机层用NaHCO3溶液(100mL)洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并使用15-20％乙酸乙酯己烷通过硅胶柱色谱法纯化以提供呈无色粘性固体的纯(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6)-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15-4)(4.0g，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,J＝2.04Hz,1H),7.56(d,J＝7.92Hz,1H),7.42(s,1H),7.10(d,J＝8.04Hz,1H),6.90(d,J＝1.36Hz,1H),3.59(m,1H),2.95(dd,J＝13.42Hz 1H),2.84(dd,J＝13.38Hz 1H),2.51(s,3H),1.10(d,J＝6.68Hz,3H),1.02(S,9H)。LCMS：(ES)C16H23NO2S,需要值293，发现值294[M+H]⁺。

步骤4：在0℃向(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15-4)(9.4g，32.03mmol)在1,4二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中加入4(M)HCl的1,4二噁烷溶液(30.0mL)，然后将所得反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后(通过TLC监测，在己烷中的10％ EA)，蒸发溶剂，残余物溶于甲醇，添加乙醚进行沉淀，最终过滤得呈白色固体的纯(R)-1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(R-6-MAPB)(6.1g，84％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.00(bs,2H),7.96(d,J＝2.08Hz,1H),7.62(d,J＝7.92Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(d,J＝7.52Hz,1H),6.93(d,J＝1.48Hz,1H),3.41(bs,1H),3.30(dd,J＝13.28Hz,1H),2.80(dd,J＝13.2Hz,1H),2.56(s,3H),1.12(d,J＝6.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C12H16ClNO,需要值189，发现值190[M+H]+。HPLC：纯度(λ250nm)：99.58％。

合成23.(S)-1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺(S-6-MAPB)的合成

步骤1：向1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮(16-1）(5g，28.70mmol，1eq.)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中添加Ti(OEt)₄(21.06mL，100.45mmol，3.5eq.)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.47g，28.73mmol，1eq.)(溶解在20mL无水THF中)并将所得反应混合物在70℃下搅拌12小时。完成后(通过TLC(己烷中的50％ EA)监测)，将反应混合物冷却至0℃，逐渐冷却至-48℃并且将NaBH₄(4.34g，114.81mmol，4eq.)(溶解在20mL无水THF中)在-48℃下加入到反应混合物中并将所得反应混合物在-48℃下搅拌3小时。完成后(通过TLC(己烷中的50％ EA)监测)，使反应混合物达到室温并用甲醇和饱和NaCl溶液淬灭(直到观察到白色沉淀)。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇(2X 100ml)和乙酸乙酯(2X 100mL)洗涤硅藻土床，并在真空下蒸发以除去挥发物。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到呈黄色粘性胶状物的粗(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16-2）(7.5g，93％)。粗品1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92(d,J＝2.08Hz 1H),7.56(d,J＝7.92Hz,1H),7.44(s,1H),7.11(d,J＝7.96Hz,1H),6.90(d,J＝1.84Hz,1H),4.96(d,J＝6.08Hz,1H),3.30(m,1H),3.08(m,1H),2.80(m,1H),1.10(m,9H),1.08(m,3H)。LCMS：(ES)C₁₅H₂₁NO₂S,需要值279，发现值280[M+H]+。

步骤2：在0℃向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16-2)(8g，28.67mmol，1eq.)在无水THF(60mL)中(在密封管中)的搅拌溶液中加入NaH(60％)(2.28g，57.26mmol，2eq.))，并将所得反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃加入碘甲烷(3.56mL，57.26mmol，2eq.)并将所得反应混合物在室温搅拌12小时。完成后，通过TLC(己烷中的50％EA)监测，将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯(2X 200ml)萃取，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(50:50v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化以提供呈淡黄色胶状物的(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16-3)(4.5g，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92(d,J＝1.84Hz,1H),7.56(d,J＝7.84Hz,1H),7.42(s,1H),7.10(d,J＝7.96Hz,1H),6.90(S,1H),3.57(d,J＝7.32Hz,1H),2.92(m,1H),2.84(m,1H),2.51(s,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(s,9H)。LCMS：(ES)C₁₆H₂₃NO₂S,需要值293，发现值294[M+H]+。

步骤3：在0℃下向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16-3)(5.4g，18.40mmol，1eq.)在无水DCM(45mL)中的搅拌溶液中加入4(M)HCl的1,4二噁烷溶液(90mL)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，己烷中的30％ EA)，蒸发溶剂并将粗品用乙醚两次(2X 100ml)和戊烷洗涤，在真空下干燥得到呈白色固体的(S)-1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐S-6-MAPB(3.5g，84％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.01(bs,2H),7.96(d,J＝2.04Hz,1H),7.62(d,J＝7.88Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(d,J＝7.88Hz,1H),6.93(d,J＝1.64Hz,1H),3.44(bs,1H),3.30(q,1H),2.80(m,1H),2.56(s,3H),1.12(d,J＝6.48Hz,3H)。LCMS：(ES)C₁₂H₁₅NO,需要值189，发现值190[M+H]+。HPLC：纯度(λ200nm)：99.61％。

实施例3：nAChRα4β2受体激动作用

使用IonFlux^TM自动膜片钳系统来测量S-5-MAPB、R-5-MAPB在HEK-293细胞中表达的nAChRα4β2受体(Eurofins，cat.No.CYL3106)处的活性，如Yehia&Wei,2020,CurrentProtocols in Pharmacology,88(1)中所述。乙酰胆碱用作阳性对照。结果表明，本发明的化合物作为激动剂具有活性，具有对映选择性作用，其中R-对映异构体具有更大的效力。

实施例4用于指示药物与血清素转运蛋白(SERT、SLC6A4)的相互作用的血清血清素浓度

使用高效液相色谱法和荧光检测法测量血清血清素。使用静脉穿刺来收集至少1mL样品，在收集后2小时内将其与冷冻至低于-20℃的血清一起离心。测定结果显示血清血清素的稳健和对映选择性增加，表明S-对映异构体是更有效的血清素释放剂。

实施例5：减少焦虑和神经质的埋珠测量

埋珠测定是恐新症、焦虑症和强迫行为的模型，已被提议对新型抗抑郁药和抗焦虑药的筛选具有预测有效性。已充分确定它对SSRI以及芬氟拉明和MDMA等血清素释放剂的作用很敏感(De Brouwer等人,Cognitive,Affective,and Behavioral Neuroscience[认知，情感和行为神经科学],2019,19(1),1-39)。

该测试涉及将标准化数量的弹珠轻轻放置在测试场地内一层床材料的表面上。然后将小鼠引入测试场地一段标准化的时间，并允许它们探索环境。测试的结果量度是由自动评分软件或盲法观察员评分的弹珠覆盖数量。一般自主活动(通常作为总行进距离实施)被用作对照测量。减轻焦虑、神经质或强迫行为的化合物可减少埋珠。5-MAPB、6-MAPB、BK-5-MAPB和BK-5-MBPB的外消旋体和单个对映异构体通过埋珠测定进行了评估。结果如图2至图6所图示，表明每种测试化合物在30分钟内都具有CNS调节作用。除了Bk-5-MAPB之外，每种测试的化合物都显示出两种可能的对映异构体之间的活性差异。令人惊讶的是，在5-MAPB的对映异构体之间也观察到强烈的非加和相互作用。

虽然0.6mg/kg的任一对映异构体均无效，但当以1.2mg/kg的外消旋体形式同时给予两种对映异构体时，可以看到明显的效果，如图5所示。相比之下，其他化合物似乎具有大致线性的相互作用，其中外消旋体的作用似乎与单个对映异构体作用的总和相当接近。

基于这一潜在非加成作用的发现，进行了进一步的实验，其中改变了5-MAPB对映异构体的比率。包括以前的结果在内，产生以下剂量组合：

·0mg/kg S-对映异构体+0mg/kg R-对映异构体；

·0.3mg/kg S-对映异构体+0mg/kg R-对映异构体；

·0.6mg/kg S-对映异构体+0mg/kg R-对映异构体；

·1.2mg/kg S-对映异构体+0mg/kg R-对映异构体；

·0mg/kg S-对映异构体+0.3mg/kg R-对映异构体；

·0mg/kg S-对映异构体+0.6mg/kg R-对映异构体；

·0mg/kg S-对映异构体+1.2mg/kg R-对映异构体；

·0.6mg/kg S-对映异构体+0.15mg/kg R-对映异构体；

·0.6mg/kg S-对映异构体+0.3mg/kg R-对映异构体；

·0.6mg/kg S-对映异构体+0.45mg/kg R-对映异构体；和

·0.6mg/kg S-对映异构体+0.6mg/kg R-对映异构体。

使用线性模型分析所得数据，其中通过S剂量、R剂量和相互作用项预测埋珠。总体模型是显著的(F统计：20.3对3和216DF，p值：<0.001，调整后的R²：0.2091)并且S剂量(T值-4.382，p<0.001)、R剂量(T值-2.388，p＝0.018)和相互作用项(T值-2.073，p＝0.039)存在显著效应。这证实了当同时给予两种对映异构体时的令人惊讶的相互作用，且无法通过单独使用任一对映异构体的剂量来解释。

埋珠实验方法

埋珠实验由经过培训和授权的人员进行，并符合实验室动物实验的适用指南。小心地对动物进行操作以将应激降低到最低限度。

动物护理

测试动物是瑞士CD1小鼠，5-6周龄，之前没有进行过实验。

圈养条件

实验场

实验在八个装满5cm木屑的有机玻璃透明开口盒(长42cm，宽42cm，高40cm)中进行。将25颗干净的玻璃弹珠(直径15mm)以5cm的间距均匀分布在木屑上。

测试程序

测试在黑暗阶段进行：标准条件(T°＝22.0±1.5℃)，人造光(设备水平20Lux)和低环境噪音(主要来自通风系统和实验仪器)。

在动物被单独放置在实验装置中进行30分钟阶段之前，腹膜内施用测试化合物或安慰剂媒剂30分钟。

在阶段结束时计算至少2/3埋入的弹珠数量作为主要结果衡量标准。结果通常以逆向评分显示(未埋入的弹珠比例)，并表示为与安慰剂的幅度差异，误差条表示95％的置信区间。

实施例6:体外结合位点研究

测试了本发明选择的化合物针对5-HT_1B和5-HT_2A的激动剂和拮抗剂活性，结果显示在表1中。还测试了选择的化合物的肾上腺素能β₂受体拮抗剂活性、MAO-A抑制和抑制烟碱乙酰胆碱α4/β2受体的能力。结果如表2所示。

肾上腺素能β2受体cAMP第二信使拮抗剂测定方法

该测定使用一组稳定表达未标记GPCR的CHO-K1细胞系，这些未标记GPCR通过cAMP进行内源性信号传导。Hit

cAMP测定通过Gi和Gs第二信使信号传导以均质、非成像测定形式监测GPCR的激活，使用与β-半乳糖苷酶的DiscoverX酶片段互补(EFC)作为功能终点。

该酶被分成两个互补部分：酶受体(EA)和酶供体(ED)。在该测定中，外源引入的与cAMP融合的ED(ED-cAMP)与内源产生的cAMP竞争结合抗cAMP特异性抗体。通过外源EA与任何未结合的ED-cAMP的互补形成活性β-半乳糖苷酶。然后活性酶可以转化化学发光底物，产生可在标准酶标仪上检测到的输出信号。

细胞系是根据标准程序从冷冻储液中扩增的。将总体积为20μL的细胞接种到白壁384孔微孔板中，并在测试前于37℃下孵育适当的时间。使用DiscoverX Hit Hunter cAMPXS+测定法确定cAMP调节。

测试化合物在10个浓度下进行测定，最高浓度为30或10μM，后续浓度使用0.33稀释因子。

对于激动剂测定，将细胞与样品一起孵育(在EC80毛喉素存在的情况下，如果测量Gi第二信使信号传导则诱导反应)。从细胞中吸出培养基并替换为15μL 2:1HBSS/10mMHepes:cAMP XS+Ab试剂。对样品储备液进行中间稀释，以在测定缓冲液中生成4X样品(任选地包含4X EC80毛喉素)。将5μL的4X样品添加到细胞中，并视情况在37℃或室温下孵育30或60分钟。最终测定媒剂浓度为1％。

对于拮抗剂测定，将细胞与样品预孵育，然后在EC80浓度下进行激动剂激发。从细胞中吸出培养基并替换为10μL 1:1HBSS/Hepes:cAMP XS+Ab试剂。将5μL的4X化合物添加到细胞中，并在37℃或室温下孵育30分钟。将5μL的4X EC80激动剂添加到细胞中，并在37℃或室温下孵育30或60分钟。对于Gi偶联的GPCR，纳入EC80毛喉素。

在适当的化合物孵育后，通过与20μL cAMP XS+ED/CL裂解混合物孵育1小时，然后与20μL cAMP XS+EA试剂在室温下孵育3小时，生成测定信号。在使用PerkinElmerEnvisionTM仪器产生信号后读取微孔板以进行化学发光信号检测。

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。对于Gs拮抗剂模式测定，抑制百分比计算为100％x(1-(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU))。

5-HT2A和5-HT2B激动剂和拮抗剂测定

DiscoveRx Calcium NWPLUS测定用于检测细胞内钙的变化，如表达5-HT2A受体的细胞中染料荧光增加所指示的。在配备有能够检测化合物刺激后荧光的快速变化的流体处理的荧光板阅读器上测量信号。

为进行该测定，细胞系是根据标准程序从冷冻储液中扩增的。将细胞(10,000个细胞/孔)以50μL(200个细胞/μL)的总体积接种到黑壁、透明底部、聚-D-赖氨酸涂布的384孔微孔板中，并在测试之前在37℃下孵育适当的时间。所有读数的DMSO浓度≤0.2％。

测定在1X染料上样缓冲液中进行，该缓冲液由1X染料(DiscoverX，Calcium NoWashPLUS试剂盒，目录号90-0091)、1X添加剂A和HBSS/20mM Hepes中的2.5mM丙磺舒(Probenecid)组成。丙磺舒是新鲜制备的。在测试之前，向细胞上样染料。从细胞中吸出培养基并用25μL染料上样缓冲液代替。测试化合物在10个浓度下进行测定，最高浓度为30或10μM，后续浓度使用0.33稀释因子。带有测试样品的细胞在37℃下孵育45分钟，然后在室温下孵育20分钟。上样染料后，将细胞从培养箱中取出，并使用FLIPR Tetra(MDS)添加在HBSS/20mM Hepes中的25μL 2X化合物。对于5-HT2A测定，血清素和阿坦色林用作激动剂和拮抗剂参考对照。对于5-HT2B测定，这些是血清素和LY272015。

对于拮抗剂测定，将细胞与样品预孵育，然后在EC₈₀浓度下进行激动剂激发。上样染料后，从培养箱中取出细胞并加入25μL 2X样品。细胞在室温下在暗处孵育30分钟以平衡板温。孵育后，使用FLIPR添加25μL 1X化合物和3X EC₈₀激动剂，开始拮抗剂测定。

在FLIPR Tetra上测量化合物激动剂活性。用5秒基线读数监测钙动员2分钟。计算两分钟读数的FLIPR读数曲线下面积。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。百分比活性计算为100％x(测试样品的平均RFU-媒剂对照的平均RFU)/(对照配体的平均MAX RFU-媒剂对照的平均RFU)。对于拮抗剂模式测定，抑制百分比计算为100％x(1-(测试样品的平均RFU-媒剂对照的平均RFU)/(EC₈₀对照的平均RFU-媒剂对照的平均RFU))。

MAO-A抑制测定

在添加底物之前，将MAO-A和测试化合物在37℃下预孵育15分钟。测试化合物在10个浓度下进行测定，最高浓度为30或10μM，后续浓度使用0.33稀释因子。加入犬尿胺引发反应，并在37℃下孵育30分钟。通过加入NaOH终止反应。形成的4-氢喹啉的量通过在380nm发射检测和310nm激发波长的荧光分光光度计读数来确定。氯吉兰(IC₅₀ 0.00438μM)用作阳性对照。

烟碱乙酰胆碱受体α4β2(nAchRa4/b2离子通道阻断测定

细胞系是根据标准程序从冷冻储液中扩增的。将细胞以20μL的总体积接种到黑壁、透明底部、聚-D-赖氨酸涂布的384孔微孔板中，并在测试之前在37℃下孵育适当的时间。

测定在1X染料上样缓冲液中进行，该缓冲液由1X染料和2.5mM新鲜制备的丙磺舒组成(适用时)。

在测试之前，向细胞上样染料，然后在37℃下孵育30-60分钟。对于拮抗剂测定，将细胞与样品预孵育。二氢-β-刺桐定用作阳性对照。对样品储备液进行中间稀释，以在测定缓冲液中生成2-5X样品。

上样染料后，将细胞从培养箱中移出，并在适当时在存在EC80激动剂的情况下将10-25μL 2-5X样品添加到细胞中。细胞在室温下在暗处孵育30分钟以平衡板温。媒剂浓度为1％。

在FLIPRTetra(MDS)上测量化合物活性，并使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)进行分析。使用以下公式计算抑制百分比：％抑制＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU))。表1.针对5-HT1B和5-HT2A的激动剂和拮抗剂活性

表2.选择的化合物的肾上腺素能β₂受体拮抗剂活性、MAO-A抑制和烟碱乙酰胆碱α4/β2受体阻断活性

实施例7：5-HT1BR cAMP第二信使激动剂测定

5-HT_1BR cAMP第二信使激动剂测定使用一组稳定表达未标记GPCR的CHO-K1细胞系，这些未标记GPCR通过cAMP进行内源性信号传导。Hit

该酶被分成两个互补部分：酶受体(EA)和酶供体(ED)。外源引入的与cAMP融合的ED(ED-cAMP)与内源产生的cAMP竞争结合抗cAMP特异性抗体。通过外源EA与任何未结合的ED-cAMP的互补形成活性β-半乳糖苷酶。然后活性酶可以转化化学发光底物，产生可在标准酶标仪上检测到的输出信号。

对于激动剂测定，将细胞与样品一起孵育(在EC₈₀毛喉素存在的情况下，如果测量Gi第二信使信号传导则诱导反应)。从细胞中吸出培养基并替换为15μL 2:1HBSS/10mMHepes:cAMP XS+Ab试剂。对样品储备液进行中间稀释，以在测定缓冲液中生成4X样品(任选地包含4X EC₈₀毛喉素)。将5μL的4X样品添加到细胞中，并视情况在37℃或室温下孵育30或60分钟。最终测定媒剂浓度为1％。结果如表3所示。

令人惊讶的是，本发明的几种苯并呋喃衍生物是5-HT1BR激动剂。5-HT1BR的直接刺激以前没有产生MDMA样作用的药物记录，并且MDMA本身不与5-HT1BR结合(Ray.2010.PloS one[公共科学图书馆·综合],5(2),e9019)。继发于细胞外血清素升高的5-HT1BR的间接刺激被假设为是MDMA的亲社会效应所必需的(Heifets等人2019.Sciencetranslational medicine[科学转化医学],11(522))，而共情激发剂作用的其他方面已被证实归因于单胺释放(例如，Luethi&Liechti.2020.Archives of toxicology[毒理学档案],94(4),1085-1133)。

因此，在一个实施方案中，所披露的化合物所显示的5-HT1BR刺激和单胺释放的独特比率能够实现不同的治疗作用谱，这是MDMA或其他已知共情激发剂不能实现的。

表3.N-烷基苯并呋喃化合物的5-HT1B激动剂作用

实施例8：人血清素转运蛋白(SERT、SLC6A4)功能性拮抗剂摄取测定

使用拮抗剂放射性配体测定评估苯并呋喃衍生物对CHO细胞中表达的人5-HT转运蛋白(hSERT)的抑制作用(Tatsumi,M.等人(1999),Eur.J.Pharmacol.[欧洲药理学杂志],368:277-283)。使用闪烁法将化合物结合计算为2nM[³H]丙咪嗪的结合抑制百分比，并使用Cheng Prusoff方程计算抑制常数(Ki)。在300、94.868、30、9.4868、0.3和0.94868μM的三个试验中测定了测试化合物。

所有测试的化合物在测试浓度下均显示出对hSERT的抑制。然而，在两种情况下(5-MBPB的对映异构体)，0.94868μM的最低浓度太高，无法准确估计IC₅₀值和K_i值。对于S-(+)-5-MBPB，IC₅₀显示接近0.094868μM，而对于R-(-)-5-MBPB，IC₅₀显示接近0.94868μM.

当化合物是单胺转运蛋白的底物而不是单独的抑制剂时，已知IC₅₀值低估了它们与这些转运蛋白相互作用的效力(Ilic,M.等人(2020),Frontiers in Pharmacology[药理学前沿]11:673)。

表4.人血清素转运蛋白功能性拮抗剂摄取测定

实施例9:取代的苯并呋喃对细胞外血清素的影响

研究了本发明的选择的化合物对细胞外血清素的影响，并与MDMA进行了比较。结果如表5所示。

表5.取代的苯并呋喃对细胞外血清素的影响

这些化合物可有效快速增加细胞外血清素，从而产生快速的治疗作用。图7A-图12B显示体外大鼠突触体测定结果，证明表5中化合物的血清素再摄取抑制和释放。图7A是RS-5-MBPB、R-5-MBPB、和S-5-MBPB对5HT摄取的影响的图。并且图7B是RS-5-MBPB、R-5-MBPB、和S-5-MBPB对5HT释放的影响的图。图8A是RS-6-MBPB、R-6-MBPB、和S-6-MBPB对5HT摄取的影响的图。并且图8B是RS-6-MBPB、R-6-MBPB、和S-6-MBPB对5HT释放的影响的图。图9A和图9B分别是R-5-MAPB和S-5-MAPB对血清素摄取和释放的影响的图。图10A和图10B分别是R-6-MAPB和S-6-MAPB对血清素摄取和释放的影响的图。图11A和图11B分别是(-)-Bk-5-MAPB和(+)-Bk-5-MAPB对血清素摄取和释放的影响的图。图12A和图12B分别是(-)-Bk-6-MAPB和(+)-Bk-6-MAPB对血清素摄取和释放的影响的图。

雄性斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)大鼠(CharlesRiver，Kingston，NY，USA)用于突触体测定。将大鼠分组圈养，自由获取食物和水，12小时光照/黑暗循环，在0700点开灯。通过CO₂麻醉对大鼠实施安乐死，并使用标准程序由脑制备突触体(Rothman,R.B.,&Baumann,M.H.(2003)Monoamine transporters and psychostimulant drugs.[单胺转运体和精神刺激药物]European journal of pharmacology[欧洲药理学杂志],479(1-3),23-40)。转运蛋白摄取和释放测定如前所述进行(Solis等人(2017).N-Alkylated analogsof4-methylamphetamine(4-MA)differentially affect monoamine transporters andabuse liability.[4-甲基苯丙胺(4-MA)的N-烷基化类似物对单胺转运体和滥用倾向有不同的影响]Neuropsychopharmacology[神经精神药理学],42(10),1950-1961)。简而言之，从整个脑减去尾状核和小脑制备突触体用于血清素(5-HT)转运蛋白(SERT)测定。

对于SERT摄取抑制测定，使用5nM[3H]5-HT。为了优化单个转运蛋白的摄取，纳入未标记的阻断剂以防止竞争转运蛋白摄取[3H]5-HT。通过在Krebs-磷酸盐缓冲液中用各种剂量的测试化合物和[3H]5-HT与突触体孵育来启动摄取抑制。通过快速真空过滤终止摄取测定，并通过液体闪烁计数对保留的放射性进行量化(Baumann等人(2013)Powerfulcocaine-like actions of 3,4-methylenedioxypyrovalerone(MDPV),a principalconstituent of psychoactive‘bath salts’products.[3，4-亚甲基二氧基吡咯戊酮(MDPV)的强大可卡因样作用，精神活性“浴盐”产品的主要成分]Neuropsychopharmacology[神经精神药理学],38(4),552-562)。实验结果示于图7A(对于RS-5-MBPB、R-5-MBPB、和S-5-MBPB)、图8A(对于RS-6-MBPB、R-6-MBPB、和S-6-MBPB)、图9A(对于R-5-MAPB和S-5-MAPB)、图10A(对于R-6-MAPB和S-6-MAPB)、图11A(对于(-)-Bk-5-MAPB和(+)-Bk-5-MAPB)、和图12A(对于(-)-Bk-6-MAPB和(+)-Bk-6-MAPB)。

对于释放测定，将5nM[3H]5-HT用于SERT。释放测定中使用的所有缓冲液均含有1μM利血平，以阻止囊泡摄取底物。通过包含未标记的阻断剂以防止竞争性转运蛋白摄取[3H]5-HT，针对单个转运蛋白优化了释放测定的选择性。突触体在Krebs-磷酸盐缓冲液中预加载放射性标记底物1小时以达到稳态。释放测定是通过用不同浓度的测试药物孵育预加载的突触体来启动的。通过真空过滤终止释放，并通过液体闪烁计数对保留的放射性进行量化。实验结果示于图7B(对于RS-5-MBPB、R-5-MBPB、和S-5-MBPB)、图8B(对于RS-6-MBPB、R-6-MBPB、和S-6-MBPB)、图9B(对于R-5-MAPB和S-5-MAPB)、图10B(对于R-6-MAPB和S-6-MAPB)、图11B(对于(-)-Bk-5-MAPB和(+)-Bk-5-MAPB)、和图12B(对于(-)-Bk-6-MAPB和(+)-Bk-6-MAPB)。

测试药物对释放的影响表示为最大释放的百分比，最大释放(即100％ E_max)定义为酪胺在一定剂量下产生的释放，该剂量引起突触体所有“可释放”氚的流出(SERT试验条件下为100μM酪胺)。通过非线性回归分析测试药物对摄取抑制和释放的影响。将摄取抑制和释放的剂量-响应值拟合至方程Y(x)＝Y_min+(Y_max–Y_min)/(1+10exp[(logP₅₀–logx)]×n)，其中x是测试化合物的浓度，Y(x)是测量的响应，Y_max是最大响应，P₅₀是IC₅₀(产生半数最大摄取抑制响应的浓度)或EC₅₀(产生半数最大释放的浓度)，n为希尔(Hill)斜率参数。

类似地，对于多巴胺转运体(DAT)可使用尾状核组织，全脑减去尾状体和小脑可用于去甲肾上腺素转运体(NET)测定。对于其他摄取抑制测定，5nM[3H]多巴胺或[3H]去甲肾上腺素分别用于DAT或NET测定。为了优化单个转运蛋白的摄取，包括未标记的阻断剂以防止竞争转运蛋白摄取[3H]递质。通过在Krebs-磷酸盐缓冲液中用各种剂量的测试化合物和[3H]递质与突触体一起孵育来启动摄取抑制。通过快速真空过滤终止摄取测定，并通过液体闪烁计数对保留的放射性进行量化(Baumann等人(2013)Powerful cocaine-likeactions of 3,4-methylenedioxypyrovalerone(MDPV),a principal constituent ofpsychoactive‘bath salts’products.[3,4-亚甲基二氧基吡咯戊酮(MDPV)的强大可卡因样作用，精神活性“浴盐”产品的主要成分]Neuropsychopharmacology[神经精神药理学],38(4),552-562)。

可替代地，对于类似的释放测定，9nM[3H]MPP+用作DAT和NET的放射性标记底物。释放测定中的所有缓冲液均含有1μM利血平，以阻止囊泡摄取底物。通过包含未标记的阻断剂以防止竞争性转运蛋白摄取[3H]MPP+或[3H]5-HT，针对单个转运蛋白优化了释放测定的选择性。突触体在Krebs-磷酸盐缓冲液中预加载放射性标记底物1小时以达到稳态。释放测定是通过用不同浓度的测试药物孵育预加载的突触体来启动的。通过真空过滤终止释放，并通过液体闪烁计数对保留的放射性进行量化。

实施例10：体外吸收测定

评估了10μM RS-5-MAPB在Caco-2、MDCKII和MDR1-MDCKII细胞系测定中的渗透性(表6)。测量了添加和不添加Pgp特异性抑制剂(维拉帕米(verapamil))、MRP1抑制剂(MK571)和ATP结合盒亚家族G成员2(ABCG2/BCRP)抑制剂(KO143)时的AB和BA方向。试验重复两次，取平均值。结果支持RS-5-MAPB被很好地吸收，并表明它通过被维拉帕米抑制的机制进行主动转运。

表6.RS-5-MAPB的体外吸收测定

实施例11.5-MAPB游离碱分离/液-液萃取

使用表7中的条件，使用液-液萃取(LLE)从5-MAPB盐酸盐(5-MAPB HCl)中分离5-MAPB游离碱。图13是5-MAPB HCl的XRPD图。(对于50mg的5-MAPB HCl，1体积溶剂相当于50μL)。使用以下技术来生成图14中5-MAPB游离碱的XRPD图。

表7.RS-5-MAPB游离碱的液-液萃取

实施例12.粉末XRPD衍射图程序

模式1A、模式2A、模式4A、模式4B、模式4C和模式10的粉末XRPD衍射图是从RS-5-MAPB HCl生成的。使用以下技术生成图13、图14、图15、图16、图17、图18、图19、图23、图24、图25、图26、图27、图28、图29、图30、和图31中的XRPD模式。在Rigaku Miniflex Plus仪器上收集粉末X射线衍射(PXRD)图。仪器和方法的详细信息包含在下面的表8中。

表8.粉末XRPD衍射图程序

实施例13.5-MAPB在丙酮或MeOH:H₂O中的盐研究

使用表9中的条件进行5-MAPB的盐研究。由RS-5-MAPB HCl产生15种抗衡离子在2种不同溶剂——丙酮和MeOH:H₂O(90:10)中的总共30个盐实验。使用以下技术生成图15和图16中的XRPD图(对于40mg的5-MAPB HCl，1体积溶剂＝40μL)。

表9.盐筛选实验

在某些实施方案中，RS-5-MAPB的盐形式以1:1的摩尔比制备。在某些实施方案中，使用过量的RS-5-MAPB制备RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，使用过量的盐制备RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，溶剂是丙酮、甲醇、水或甲醇/水混合物。

在某些实施方案中，用抗衡离子HCl、HBr、H₃PO₄、草酸和马来酸产生RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，用于产生RS-5-MAPB的盐形式的溶剂包括丙酮、MeOH:H₂O比率。在某些实施方案中，甲醇与水的比率为9:1。

在某些实施方案中，模式1A由HCl和丙酮产生。在某些实施方案中，模式1A由HCl和MeOH:H₂O比率产生。.在某些实施方案中，模式1A由HCl和MeOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式4A由H₃PO₄和丙酮产生。在某些实施方案中，模式4A由H₃PO₄和MeOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式4A由H₃PO₄和MeOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式9A由草酸和丙酮产生。在某些实施方案中，模式9A由草酸和MeOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式9A由草酸和MeOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式10A由马来酸和丙酮产生。在某些实施方案中，模式10A由马来酸和MeOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式10A由马来酸和MeOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式2A由HBr和MeOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式2A由HBr和MeOH:H₂O 90:10的比率产生。

实施例14.5-MAPB在DCM或EtOH:H₂O中的盐研究

5-MAPB的盐研究如下表10所示进行。由RS-5-MAPB HCl产生15种抗衡离子在2种不同溶剂——DCM和EtOH:H₂O(90:10)中的总共30次盐研究。以下技术用于生成图17和图18中的XRPD图(对于40mg的5-MAPB，1体积溶剂＝40μL)。

表10.盐筛选实验

在某些实施方案中，RS-5-MAPB的盐形式以1:1的摩尔比制备。在某些实施方案中，使用过量的RS-5-MAPB制备RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，使用过量的盐制备RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，溶剂是DCM、乙醇、水或乙醇/水混合物。

在某些实施方案中，用抗衡离子HCl、HBr、H₃PO₄、草酸和马来酸产生RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，用于产生盐形式的RS-5-MAPB的溶剂包括二氯甲烷(DCM)和EtOH:H₂O比率。在某些实施方案中，乙醇与水的比率为9:1。

在某些实施方案中，模式1A由HCl和DCM产生。在某些实施方案中，模式1A由HCl和EtOH:H₂O比率产生。.在某些实施方案中，模式1A由HCl和EtOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式4B由H₃PO₄和DCM产生。在某些实施方案中，模式4B由H₃PO₄和EtOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式4B由H₃PO₄和EtOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式9A由草酸和DCM产生。在某些实施方案中，模式9A由草酸和EtOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式9A由草酸和EtOH:H₂O 90:10的比率产生。

在某些实施方案中，模式10A由马来酸和DCM产生。在某些实施方案中，模式10A由马来酸和EtOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式10A由马来酸和EtOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式2A由HBr和EtOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式2A由HBr和EtOH:H₂O 90:10的比率产生。

实施例15.5-MAPB在THF中的盐研究

5-MAPB的盐研究如下表11所示进行。由RS-5-MAPB HCl生成15种抗衡离子于THF中的总共30次盐筛选实验。使用以下技术生成图19中的XRPD图(对于40mg的5-MAPB，1体积溶剂＝40μL)。

表11.盐筛选实验

在某些实施方案中，RS-5-MAPB的盐形式以1:1的摩尔比制备。在某些实施方案中，使用过量的RS-5-MAPB制备RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，使用过量的盐制备RS-5-MAPB的盐形式。

在某些实施方案中，用抗衡离子HCl、HBr、H₃PO₄、草酸和马来酸产生RS-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，用于产生盐形式的RS-5-MAPB的溶剂包括四氢呋喃(THF)。

在某些实施方案中，模式4C由H₃PO₄和THF产生。

实施例16.5-MAPB游离碱分离/液-液萃取

使用表12中所示的条件(对于2g 5-MAPB HCl纯对映异构体，1体积溶剂相当于2mL)，使用液-液萃取(LLE)从模式1A中分离5-MAPB游离碱(5-MAPB HCl，纯对映异构体)。

表12.来自模式1A对映异构体的S-5-MAPB游离碱(S-5-MAPB纯对映异构体)

实施例17.模式1A S-5-MAPB纯对映异构体在丙酮或MeOH:H₂O中的盐研究

模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)的盐研究如下表13所示进行。由模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)产生12种抗衡离子(HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃、甲磺酸、琥珀酸、草酸、马来酸、富马酸、L-精氨酸、L-赖氨酸)在2种不同的溶剂——丙酮和MeOH:H₂O中的总共24次盐实验。使用以下技术生成图24、图25和图26中的图像(对于35mg的模式1A对映异构体，1体积溶剂＝35μL，(API＝模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体))。

表13.模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)的盐筛选实验

在某些实施方案中，S-5-MAPB的盐形式以1:1的摩尔比制备。在某些实施方案中，使用过量的S-5-MAPB制备S-5-MAPB的盐形式。在某些实施方案中，使用过量的盐制备S-5-MAPB的盐形式。

在某些实施方案中，S-5-MAPB的盐形式是用抗衡离子HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃、甲磺酸、琥珀酸、草酸、马来酸、富马酸、L-精氨酸和L-赖氨酸产生。在某些实施方案中，溶剂是丙酮、甲醇、水或甲醇/水混合物。

在某些实施方案中，模式1A对映异构体(模式1AE)由HCl和丙酮产生。在某些实施方案中，模式1A对映异构体(模式1AE)由HCl和MeOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式1A对映异构体(模式1AE)由HCl和MeOH:H₂O 90:10的比率产生。

在某些实施方案中，模式4A对映异构体(模式4AE)由H₃PO₄和丙酮产生。

在某些实施方案中，模式8A对映异构体(模式8AE)由草酸和丙酮产生。在某些实施方案中，模式8A对映异构体(模式8AE)由草酸和MeOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式8AE对映异构体(模式8AE)由草酸和MeOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式2A对映异构体(模式2AE)由HBr和丙酮产生。在某些实施方案中，模式2A对映异构体(模式2AE)由HBr和MeOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式2AE由HBr和MeOH:H₂O 90:10比率产生。

实施例18.模式1A S-5-MAPB纯对映异构体在THF或EtOH:H₂O中的盐筛选实验

模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)的盐筛选实验如下表14所示进行。由模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)产生12种抗衡离子(HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃、甲磺酸、琥珀酸、草酸、马来酸、富马酸、L-精氨酸、L-赖氨酸)在2种不同的溶剂——THF和EtOH:H₂O中的总共24次盐筛选实验。使用以下技术生成图27、图28、图29和图30中的图像(对于35mg的模式1A对映异构体，1体积溶剂＝35μL，(API＝模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体))。

表14.模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)的盐筛选实验

在某些实施方案中，S-5-MAPB的盐形式是用抗衡离子HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃、甲磺酸、琥珀酸、草酸、马来酸、富马酸、L-精氨酸和L-赖氨酸产生。在某些实施方案中，溶剂是四氢呋喃、乙醇、水或乙醇/水混合物。

在某些实施方案中，模式1A对映异构体(模式1AE)由HCl和THF产生。在某些实施方案中，模式1A对映异构体(模式1AE)由HCl和EtOH:H₂O比率产生。.在某些实施方案中，模式1A对映异构体(模式1AE)由HCl和EtOH:H₂O 90:10的比率产生。

在某些实施方案中，模式4A对映异构体(模式4AE)由H₃PO₄和THF产生。在某些实施方案中，模式4A对映异构体(模式4AE)由HCl和EtOH:H₂O比率产生。.在某些实施方案中，模式4A对映异构体(模式4AE)由HCl和EtOH:H₂O 90:10的比率产生。

在某些实施方案中，模式8A对映异构体(模式8AE)由草酸和THF产生。在某些实施方案中，模式8A对映异构体(模式8AE)由草酸和EtOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式8A对映异构体(模式8AE)由草酸和EtOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式2A对映异构体(模式2AE)由HBr和THF产生。在某些实施方案中，模式2A对映异构体(模式2AE)由HBr和EtOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式2AE由HBr和EtOH:H₂O 90:10比率产生。

在某些实施方案中，模式10A对映异构体(模式10AE)由富马酸和EtOH:H₂O比率产生。在某些实施方案中，模式10AE由富马酸和EtOH:H₂O 90:10比率产生。

实施例19.模式1A S-5-MAPB纯对映异构体在ACN中的盐筛选实验

模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)的盐筛选实验如下表15所示进行。由模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)产生10种抗衡离子在1种溶剂(ACN，乙腈)中的总共13次盐筛选实验。使用以下技术生成图31中的图像(对于35mg的模式1A对映异构体，1体积溶剂＝35μL，(API＝模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体))。

表15.模式1A对映异构体(S-5-MAPB纯对映异构体)的盐筛选实验

在某些实施方案中，S-5-MAPB的盐形式是用抗衡离子HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、HNO₃、甲磺酸、琥珀酸、草酸、马来酸、富马酸、L-精氨酸和L-赖氨酸产生。在某些实施方案中，溶剂是乙腈。

在某些实施方案中，模式1A对映异构体(模式1AE)由HCl和乙腈(ACN)产生。

在某些实施方案中，模式2A对映异构体(模式2AE)由HBr和乙腈(ACN)产生。

在某些实施方案中，模式4A对映异构体(模式4AE)由H₃PO₄和乙腈(ACN)产生。

实施例20.差示扫描量热法(DSC）热分析程序

在带有内冷器(Intracooler)的Perkin Elmer Pyris 1DSC上收集差示扫描量热法(DSC)热分析图。在Perkin Elmer TGA-7仪器上收集热重分析(TGA)热分析图。仪器和方法的详细信息包含在下表中。通过DSC和TGA进一步表征在盐筛选实验期间获得的结晶命中。仪器和方法的详细信息包含在下面的表16中。使用以下技术生成图35、图36、图37、图38、图39、图40、图41、图42、图43、图44、图45、和图46中的图像。

表16.DSC/TGA热分析程序

实施例21.放大和稳定性研究

已完成将所选盐(模式1A、2A和10A)放大至约70mg的研究。模式1A和10A已成功放大，但放大模式2A的尝试未成功(而是获得新模式2B)。然后测试所有三种样品的固态稳定性，如下表17所示。(API＝5-MAPB HCl)

表17.模式1A、2A和10A的放大和稳定性

实施例22.FaSSIF介质中的溶解度评估

测试了模式1A、2B和10A放大样品在FaSSIF V2介质中的近似溶解度，如下表18所示。发现所有三种样品的溶解度均>10mg/mL，并且在搅拌过夜后仍保持在溶液中。

表18.模式1A、2B和10A的FaSSIF介质中的溶解度评估

实施例23.放大和稳定性研究

已完成将所选盐(对映异构体模式1A、4A和8A)放大至约250mg的研究。对映异构体模式1A、4A和8A均成功放大。然后测试所有三种样品的固态稳定性，如下表19所示。(API＝S-5-MAPB纯对映异构体)

表19.放大和稳定性研究，对映异构体模式1A、4A、8A

实施例24.FaSSIF介质中的溶解度评估

对映异构体模式1A、4A和8A放大样品的近似溶解度在FaSSIF V2介质中测量，如下表20所示。发现对映异构体模式1A和4A的溶解度>10mg/mL。发现对映异构体模式8A的溶解度在10mg/mL和5mg/mL之间。搅拌过夜后，所有三种样品均保留在溶液中。

表20.模式1A、4A和8A的FaSSIF介质中的溶解度评估

实施例25.R-5-MAPB游离碱分离/液-液萃取

使用表21中的条件，使用液-液萃取(LLE)从R-5-MAPB盐酸盐(R5-MAPB HCl)中分离R-5-MAPB游离碱。图47是R-5-MAPB HCl的XRPD图。此XRPD图称为R-对映异构体模式IA(对于300mg5R-MAPB HCl，1体积溶剂相当于300μL)。

表21.来自R-5-MAPB HCl的R-5-MAPB游离碱

实施例26.R-5-MAPB纯对映异构体的盐筛选实验

R-5-MAPB纯对映异构体的盐筛选实验如下表22所示进行。所有结晶盐都提供模式1A，这与在实施例25中用作起始材料的R-5-MAPB HCl观察到的模式相同(对于27mg R-5-MAPB，1体积溶剂＝27μL)。

表22.R-5-MAPB纯对映异构体的盐筛选实验

实施例27.非外消旋5-MAPB人单胺转运蛋白(hMAT)释放测定

基于5-MAPB对映异构体的非外消旋混合物具有非加成作用的埋珠测定的结果，进一步使用表达人单胺转运蛋白、血清素(hSERT)和多巴胺(hDAT)转运蛋白的细胞进行体外血清素和多巴胺释放的测量。使用表达人血清素(hSERT)或多巴胺(hDAT)转运蛋白的中国仓鼠卵巢细胞测量体外血清素和多巴胺释放。这些产生了令人惊讶的发现，其中5-MAPB的非外消旋混合物产生比S-对映异构体或外消旋体更低的DAT与SERT比率。这一令人惊讶的发现表明，与S-对映异构体或外消旋体相比，非外消旋混合物可具有减小的滥用倾向。无法根据单个对映异构体或外消旋体的活性预测这些发现。

表23：5-MAPB对DAT和SERT的影响

*DAT/SERT比率在此计算为(DAT

EC₅₀)^-1/(SERT EC₅₀)^-1，其中较大数字

表示更高的DAT选择性

这些数据表明外消旋以外的对映异构体混合物产生的DAT/SERT比率低于简单的外消旋混合物。这可能是单个对映异构体的再摄取抑制和释放诱导特性之间相互作用的结果。

hSERT释放测量方法

在实验前一天，将表达人SERT的中国仓鼠卵巢细胞以单一密度(5000个细胞/测定)接种在含有标准培养基的Cytostar^TM(PerkinElmer)平板中。将细胞在5％ CO₂在37℃下孵育过夜。实验当天，将培养基替换为孵育缓冲液(140mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO₄、0.1mM KH₂PO₄、10mM HEPES，pH 7.4)，其具有150nM的单浓度[³H]血清素。比较不含放射性配体的孵育缓冲液与含有[³H]血清素的孵育缓冲液中的释放的实验确定后者提供更好的信号稳定性。因此，将后者用于实验。

在对照孔中，通过添加参考对照丙咪嗪(100μM)验证hSERT吸收的特异性。

使用两个对照条件：(1)仅缓冲液(含1％ DMSO浓度以匹配测试化合物条件)以验证背景释放水平；(2)一种参考SERT底物化合物去甲芬氟拉明，100μM，使得能够计算相对Emax。DMSO浓度从0.1％变化到3％的初步研究表明，信号在较高的DMSO浓度下降低，但1％DMSO保留了良好的特性。

将细胞在室温下以不同的孵育时间孵育并计数放射性。在1e-10、1e-09、1e-08、1e-07、1e-06、1e-05、和1e-04M的浓度下测量测试化合物。每个实验一式两份进行(n＝2)，在两个抑制时间(60和90)计算结果。

hDAT释放测量方法

在实验前一天，将表达人DAT的中国仓鼠卵巢细胞以单一密度(2500个细胞/测定)接种在含有标准培养基的Cytostar^TM平板中。将细胞在5％ CO₂在37℃下孵育过夜。实验当天，将培养基替换为孵育缓冲液(TrisHCl 5mM、120mM NaCl、5.4mM KCl、1.2mM MgSO₄、1.2mM CaCl₂、葡萄糖5mM、7.5mM HEPES，pH 7.4)，其具有300nM的单浓度[³H]多巴胺。比较不含放射性配体的孵育缓冲液与含有[³H]多巴胺的孵育缓冲液中的释放的实验确定后者提供更好的信号稳定性。因此，将后者用于实验。

在对照孔中，通过添加参考对照GBR 12909(10μM)验证DAT摄取的特异性。

对于所有测定，采用三个参考条件：(1)仅含放射性配体的缓冲液，以验证释放的对照水平，(2)含1％ DMSO的缓冲液(用于溶解测试化合物的溶剂)，(3)100uM苯丙胺(在1％DMSO中)，使得能够计算相对Emax。

统计分析

使用R程序包drm(以拟合回归模型)和LL.4(以定义对数逻辑回归模型的结构)计算EC/IC50。将值拟合至以下函数：

f(x)＝c+(d-c)/(1+exp(b(log(x)-log(e)))

其中b＝希尔系数，c＝最小值，d＝最大值，及e＝EC₅₀/IC₅₀。

在两个稳定的抑制时间(60分钟和90分钟)下计算两次实验重复的值，从而对每种化合物和转运蛋白产生四个估计值。将这四个值取平均值以产生每个化合物和转运蛋白的最终估计值。还根据这四个值计算平均值的标准误差。

实施例28：非外消旋5-MAPB对人的影响

非外消旋5-MAPB HCl的影响通过健康人个体针对四种不同对映异构体比率加上作为对照的外消旋体进行测试：

·54mg S和0mg R(100％ S)

·47mg S和7mg R(87％ S)

·36mg S和18mg R(67％ S)

·27mg S和27mg R(50％ S)

·7mg S和47mg R(13％ S)

每个比率都进行了两次试验，13％ S除外(只进行了一次)。试验至少相隔72小时。

将5-MAPB HCl溶解在1.5ml蒸馏水中并分两半消耗，间隔1小时。施用后3小时开始，自由服用250mg抗坏血酸片剂和300mgα硫辛酸胶囊(总共4次施用，大约每小时一次)。

测量值是0-100的“良好药物作用”(缩写为良好)、“不良药物作用”(缩写为不良)和“情感开放”(缩写为开放)评级，堪比在精神药理学研究中常见的视觉模拟评级(例如，Morean等人2013.Psychopharmacology[精神药理学],227(1),177-192)和口头评级(Mendelson等人1996.Clinical Pharmacology&Therapeutics[临床药理学与治疗学],60(1),105-114)。大约每2小时进行一次测量，直到6小时后，并分析每个阶段的最大评级。此外，在每个时间点构建良好药物作用与情感开放性的指数，计算为(开放-良好)/(200，开放+良好的理论最大值)，并分析最大值。在健康志愿者中，良好评级可被视为滥用倾向的预测指标。因此，该指数可用作治疗作用(情感开放)与滥用倾向之间平衡的指标。

来自同一个人的两项50mg RS-5-MAPB Cl试验的历史数据也包括在分析中以进行比较。获取这些数据的方法相似，只是剂量是以大剂量形式服用的，并且设置不同。

下表24显示了单个测量和开放相比于良好指数的最大值，取所有阶段的平均值(N＝2，除了13％ S-5-MAPB(其中N＝1))。定性地，所有条件都会产生微妙的情绪影响，包括负面影响的减少和情绪稳定性的增加，而没有感觉扭曲。100％ S似乎比包含R-对映异构体的条件具有更短的持续时间。一个关键发现是非外消旋混合物似乎具有更高的开放相比于良好指数，这表明它们能够更好地促进情感开放，同时最大限度地减少相对滥用的可能性。

表24：对映异构体富集5-MAPB的自我报告评级

实施例29神经质减少的共情激发作用的评估

神经质减少的共情激发作用可以通过对负面评价的短暂恐惧-修订版(BFNE)被衡量为社交焦虑的减少(Carleton等人,2006,Depression and Anxiety[抑郁和焦虑],23(5),297-303；Leary,1983,Personality and Social Psychology bulletin[个性与社会心理学公报],9(3),371-375)。这份包含12个项目的Likert量表问卷测量了因担心被他人轻视或敌意评价而产生的忧虑和痛苦。评级使用五点Likert量表，最低、中间和最高值分别标记为“远低于正常”、“正常”和“远高于正常”。BFNE可以在治疗药物作用之前施用和治疗药物作用期间重复施用。参与者被指示回答他们在过去一个小时内或在药物作用期间的其他感受。减去基线的响应通常用于统计模型中。

实施例30共情激发作用真实感的评估

共情激发作用真实感可以使用由Baggott等人(Journal of Psychopharmacology[精神药理学杂志]2016,30.4:378-87)修改的真实感清单(Kernis&Goldman.2006.Advancesin experimental social psychology[实验社会心理学的进展],38,283-357)来衡量。该工具的管理和评分与BFNE几乎相同。真实感清单由以下项目组成，每个项目都按1-5的等级进行评分，部分项目按照Kernis&Goldman的规定进行反向评分：

·我对自己的感受感到困惑。

·我觉得我会假装享受某事，而实际上我并没有享受。

·不管是好是坏，我都知道我到底是谁。

·我明白为什么我相信我对自己所做的事情

·我希望与我亲近的人了解我的长处。

·我积极地了解我的哪些自我方面可以组合在一起形成我的核心或真实自我。

·客观地考虑到我的局限和不足，我感到非常不自在。

·我觉得我会用我的沉默或点头来表示同意别人的陈述或立场，即使我真的不同意。

·我非常清楚我为什么做我所做的事情。

·如果回报足够，我愿意为别人改变自己。

·我会发现假装自己不是真实的自己很容易。

·我希望与我亲近的人了解我的弱点。

·我发现很难批判性地评估自己。(不变)

·我没有接触到我最深的想法和感受。

·我觉得我会向那些与我亲近的人表达我对他们的真正关心。

·我很难接受我个人的错误，所以我试着用更积极的方式来表达它们。

·我觉得我把身边的人理想化了，而不是客观地看待他们真实的样子。

·如果被问到，我亲近的人可以准确地描述我是什么样的人。

·我宁愿忽略我最黑暗的想法和感受

·我知道我不是真正的自己的时候。

·我能够区分对我的核心或真实自我重要的自我方面和不重要的自我方面。

·如果我身边的人发现了我内心深处的东西，他们会感到震惊或惊讶。

·了解与我关系密切的人的需求和愿望对我来说很重要。

·我希望身边的人了解真实的我，而不仅仅是我的公众形象或“印象”。

·我可以以符合我个人价值观的方式行事，即使其他人批评我或拒绝我这样做。

·如果一个亲密的人和我有分歧，我宁愿忽略这个问题，也不愿建设性地解决这个问题。

·我觉得我会做一些我不想做的事情，只是为了避免让别人失望。

·我的行为表达了我的价值观。

·我积极尝试尽可能地了解自己。

·我觉得我宁愿自我感觉良好，也不愿客观地评估我个人的局限和缺点。

·我的行为表达了我个人的需要和愿望。

·我有一张“假面孔”给别人看。

·我觉得我会花很多精力去追求那些对别人来说很重要的目标，尽管这些目标对我来说并不重要。

·我没有接触对我来说重要的事情。

·我试图阻止我对自己的任何不愉快的感觉。

·我怀疑我是否真的知道我一生想要完成什么。

·我对自己过于挑剔。

·我了解自己的动机和愿望。

·我觉得我会否认我收到的任何赞美的有效性。

·我非常重视与我亲近的人了解我到底是谁。

·我发现很难接受我已经完成的事情并对其感觉良好。

·如果有人指出或关注我的缺点之一，我会迅速将其从脑海中抹去并忘记。

·无论我们身处何种环境，与我亲近的人都可以相信我就是我自己。

·我在亲密关系中的开放和诚实对我来说极其重要。

·我愿意通过表达我对事物的真实信念来承受负面后果。

虽然根据特定实施方案和应用描述了本发明，这些描述并不意味着以任何方式将其范围限制于任何这样的实施方案和应用，并且应当理解，在不脱离本发明的精神或所附权利要求中描述的本发明的范围的情况下，本领域的技术人员可以对在此描述的本发明的实施方案、应用和细节进行许多修改、替换、改变和变化。

Claims

1.一种5-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

2.一种6-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

3.一种5-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

4.一种6-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

5.一种6-Bk-5-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

6.一种6-Bk-6-MAPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

7.一种6-Bk-5-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

8.一种6-Bk-6-MBPB的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物，

或其药学上可接受的盐或混合盐。

9.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物比相应的外消旋混合物在人中具有更高的共情激发作用。

10.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的烟碱受体依赖性治疗作用。

11.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的血清素受体依赖性治疗作用。

12.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其在人中增强血清素受体依赖性治疗作用并降低烟碱作用或多巴胺能作用。

13.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低致幻作用的对映异构体的平衡。

14.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低不希望的精神活性作用的对映异构体的平衡。

15.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低生理作用的对映异构体的平衡。

16.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低毒性作用的对映异构体的平衡。

17.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低滥用可能性的对映异构体的平衡。

18.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的S-对映异构体。

19.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的S-对映异构体。

20.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的S-对映异构体。

21.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的S-对映异构体。

22.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的R-对映异构体。

23.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的R-对映异构体。

24.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的R-对映异构体。

25.如权利要求1-8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的R-对映异构体。

26.如权利要求1-25中任一项所述的对映异构体富集混合物，其显示出比相应的外消旋混合物更大量的情感开放的治疗作用。

27.如权利要求1-26中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。

28.如权利要求1-27中任一项所述的对映异构体富集混合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

29.如权利要求28所述的对映异构体富集混合物，其也是血清素再摄取抑制剂。

30.如权利要求1-29中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有最小的或没有5-HT_2A激动作用。

31.一种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^3B和R^4B独立地选自-H、-X、C₁-C₄烷基、-CH₂OH，-CH₂X、-CHX₂、和-CX₃，其中R^3B和R^4B中的至少一个不是-H；

R^4E选自C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂和-CX₃；

R^4H选自-X、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂X、和-CHX₂；

R^5A和R^5G独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₂-C₄烷基，当R^5A是C₂烷基或H时，R^6A不是-H，并且当R^5G是-H或C₂烷基时，R^6G不是-H；

R^5D、R^5E、R^5F和R^5J独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₁-C₄烷基，当R^5F是-H或C₁烷基时，R^6F不能是-H，且当R^5J是C₁烷基时，R^3J和R^4J中的至少一个不是H；

R^6A、R^6B、R^6E、R^6F和R^6G独立选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br；和

Z选自O和CH₂。

32.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

33.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式II：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

34.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式III：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

35.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

36.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式V：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

37.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式VI：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

38.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式VII：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

39.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

40.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式IX：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

41.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式X：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

42.如权利要求31或32所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

43.如权利要求31或33所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

44.如权利要求31或37所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

45.如权利要求31或38所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

46.如权利要求31或40所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

47.如权利要求42所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

48.如权利要求43所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

49.如权利要求44所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

50.如权利要求45所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

51.如权利要求46所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

52.如权利要求31或37所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

53.如权利要求31、37或52中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有结构

或其药学上可接受的盐或混合盐。

54.如权利要求31、37或52中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有结构

或其药学上可接受的盐或混合盐。

55.一种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^4E选自C₁-C₄烷基、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂和-CX₃；

R^4H选自-X、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂X、和-CHX₂；

R^6A、R^6B、R^6E、R^6F和R^6G独立选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br；和

Z选自O和CH₂。

56.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

57.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式II：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

58.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式III：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

59.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式IV：

或其药学上可接受的盐或混合盐。.

60.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式V：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

61.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VI：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

62.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VII：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

63.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VIII：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

64.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式IX：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

65.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式X：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

66.如权利要求55或56所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

67.如权利要求55或57所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

68.如权利要求55或61所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

69.如权利要求55或62所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

70.如权利要求55或64所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

71.如权利要求55或66所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

72.如权利要求55或67所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

73.如权利要求55或68所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

74.如权利要求55或69所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

75.如权利要求55或70所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

76.如权利要求55或61所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

78.如权利要求77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XI

或其药学上可接受的盐或混合盐。

79.如权利要求77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XII

或其药学上可接受的盐或混合盐。

80.如权利要求77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XIII

或其药学上可接受的盐或混合盐。

81.一种式A、式B、式C、式D、式E或式F的化合物的S-对映异构体和R-对映异构体的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R是氢或羟基；

Q选自：

并且

Y是卤素。

82.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式A

或其药学上可接受的盐或混合盐。

83.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式B

或其药学上可接受的盐或混合盐。

84.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式C

或其药学上可接受的盐或混合盐。

85.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式D

或其药学上可接受的盐或混合盐。

86.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式E

或其药学上可接受的盐或混合盐。

87.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式F

或其药学上可接受的盐或混合盐。

88.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

89.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

90.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

91.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

92.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物是：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

93.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

94.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物是：

或其药学上可接受的盐或混合盐。

95.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中有共情激发作用。

96.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中有烟碱受体依赖性治疗作用。

97.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中有血清素受体依赖性治疗作用。

98.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中增强血清素受体依赖性治疗作用并降低烟碱作用或多巴胺能作用。

99.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低致幻作用的对映异构体富集形式。

100.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低不希望的精神活性作用的对映异构体富集形式。

101.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低生理作用的对映异构体富集形式。

102.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低毒性作用的对映异构体富集形式。

103.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈相比于外消旋体降低滥用可能性的对映异构体富集形式。

104.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

105.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

106.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

107.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％S-对映异构体的对映异构体富集形式。

108.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

109.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

110.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

111.如权利要求31-54中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％R-对映异构体的对映异构体富集形式。

112.如权利要求31-54或95-111中任一项所述的化合物，其显示情感开放治疗作用。

113.如权利要求31-54或95-112中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。

114.如权利要求31-54或95-113中任一项所述的化合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

115.如权利要求114所述的化合物，其也是血清素再摄取抑制剂。

116.如权利要求31-54或95-115中任一项所述的化合物，其具有最小的或没有5-HT_2A激动作用。

117.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物比相应的外消旋混合物在人中具有更高的共情激发作用。

118.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比对应的外消旋混合物在人中具有更大量的烟碱受体依赖性治疗作用。

119.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人体中具有更大量的血清素受体依赖性治疗作用。

120.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其在人中增强血清素受体依赖性治疗作用并降低烟碱作用或多巴胺能作用。

121.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低致幻作用的对映异构体的平衡。

122.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低不希望的精神活性作用的对映异构体的平衡。

123.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低生理作用的对映异构体的平衡。

124.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低毒性作用的对映异构体的平衡。

125.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低滥用可能性的对映异构体的平衡。

126.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的S-对映异构体。

127.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的S-对映异构体。

128.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的S-对映异构体。

129.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的S-对映异构体。

130.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的R-对映异构体。

131.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的R-对映异构体。

132.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的R-对映异构体。

133.如权利要求55-94中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的R-对映异构体。

134.如权利要求55-94或117-133中任一项所述的对映异构体富集混合物，其显示出比相应的外消旋混合物更大量的情感开放的治疗作用。

135.如权利要求55-94或117-134中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。

136.如权利要求55-94或117-135中任一项所述的对映异构体富集混合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

137.如权利要求136所述的对映异构体富集混合物，其也是血清素再摄取抑制剂。

138.如权利要求55-94或117-137所述的对映异构体富集混合物，其具有最小的或没有5-HT_2A激动作用。

139.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-138中任一项所述的对映异构体富集混合物施用给有需要的宿主。

140.一种治疗有需要的宿主的中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括施用有效量的式XI、式XII或式XIII的化合物：

或其药学上可接受的盐或混合盐，

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

141.一种治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍的方法：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离性障碍，所述方法包括施用有效量的对映体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB、或其药学上可接受的盐或混合盐。

142.如权利要求139-141中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。

143.如权利要求139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是广泛性焦虑。

144.如权利要求139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是社交焦虑。

145.如权利要求139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

146.如权利要求139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

147.如权利要求139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

148.如权利要求147所述的方法，其中所述进食障碍是贪食症。

149.如权利要求147所述的方法，其中所述进食障碍是暴食。

150.如权利要求147所述的方法，其中所述进食障碍是厌食症。

151.如权利要求139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

152.如权利要求139-142中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

153.如权利要求139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

154.如权利要求139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在家庭环境中施用。

155.如权利要求139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

156.如权利要求139-152中任一项所述的方法，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

157.一种药物组合物，其包含患者治疗有效量的如权利要求31-54中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。

158.一种药物组合物，其包含患者治疗有效量的如权利要求1-138中任一项所述的对映异构体富集混合物或化合物以及药学上可接受的载剂或赋形剂。

159.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物是全身施用。

160.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物是口服施用。

161.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物被施用于粘膜组织。

162.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物经直肠施用。

163.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物是局部施用。

164.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物皮下施用。

165.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物静脉内施用。

166.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物肌内施用。

167.如权利要求157或158所述的药物组合物，其中所述组合物通过吸入施用。

168.如权利要求157所述的药物组合物，其中所述组合物作为片剂施用。

169.如权利要求157所述的药物组合物，其中所述组合物作为囊形片施用。

170.如权利要求157所述的药物组合物，其中所述组合物作为胶囊施用。

171.如权利要求157所述的药物组合物，其中所述组合物作为水性乳剂施用。

172.如权利要求157所述的药物组合物，其中所述组合物作为水溶液施用。

173.如权利要求157所述的药物组合物，其中所述组合物作为丸剂施用。

174.如权利要求158所述的药物组合物，其中所述组合物作为口含片施用。

175.如权利要求158所述的药物组合物，其中所述组合物作为舌下片施用。

176.如权利要求158所述的药物组合物，其中所述组合物作为舌下含片施用。

177.如权利要求163所述的药物组合物，其中所述组合物作为乳膏施用。

178.如权利要求163所述的药物组合物，其中所述组合物作为局部用溶液施用。

179.如权利要求160所述的药物组合物，其中所述组合物作为水溶液施用。

180.如权利要求160所述的药物组合物，其中所述组合物作为粉末施用。

181.如权利要求160所述的药物组合物，其中所述组合物作为气雾剂施用。

182.如权利要求1-138中任一项所述的化合物或其对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

183.一种式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐或混合盐或其药物组合物，用于治疗宿主的中枢神经系统障碍：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^5K选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₂-C₄烷基；R^5L和R^5M独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基、和C₁-C₄烷基；

R^6K、R^6L和R^6M选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

184.一种化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症或解离性障碍，其中所述化合物是对映异构体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、或Bk-6-MBPB。

185.如权利要求182-184中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述宿主是人。

186.如权利要求182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑障碍。

187.如权利要求186所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑障碍是广泛性焦虑。

188.如权利要求186所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑障碍是社交焦虑。

189.如权利要求182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

190.如权利要求182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

191.如权利要求182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

192.如权利要求182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

193.如权利要求192所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是贪食症。

194.如权利要求192所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是暴食。

195.如权利要求192所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是厌食症。

196.如权利要求182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

197.如权利要求182-185中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

198.如权利要求182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

199.如权利要求182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在家庭环境中施用。

200.如权利要求182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集的混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

201.如权利要求182-197中任一项所述的化合物或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

202.如权利要求55-138中任一项所述的化合物或其对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的用途。

203.式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐或混合盐或其药物组合物用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的用途：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^6K、R^6L和R^6M选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

204.化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍的用途：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症或解离性障碍，其中所述化合物是对映异构体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、或Bk-6-MBPB。

205.如权利要求55-138中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途。

206.式XI、式XII或式XIII的化合物或其药学上可接受的盐或混合盐或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途：

其中：

R¹和R²合起来是-OCH＝CH-或-CH＝CHO-；

R^5L和R^5M独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^6K、R^6L和R^6M选自-H和-CH₃；并且

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

207.化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍的药物的用途：抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症或解离性障碍，其中所述化合物是对映异构体富集的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、或Bk-6-MBPB。

208.如权利要求202-207中任一项所述的用途，其中所述宿主是人。

209.如权利要求202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑障碍。

210.如权利要求209所述的用途，其中所述焦虑障碍是广泛性焦虑。

211.如权利要求209所述的用途，其中所述焦虑障碍是社交焦虑。

212.如权利要求202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

213.如权利要求202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

214.如权利要求202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

215.如权利要求202-208中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。