CN116059312A - 整合素GPIIb/IIIa拮抗剂及其和抗VEGF抗体联合用药的应用 - Google Patents
整合素GPIIb/IIIa拮抗剂及其和抗VEGF抗体联合用药的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了整合素GPIIb/IIIa拮抗剂及其与VEGF拮抗剂联合用药在治疗眼类疾病中的应用，治疗方法包括向有需要的患者给药有效量的整合素GPIIb/IIIa拮抗剂或整合素GPIIb/IIIa拮抗剂和VEGF拮抗剂。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及整合素GPIIb/IIIa拮抗剂及其和抗VEGF抗体联合用药的应用。
背景技术
黄斑变性是一种主要在老年人中发现的医学病症，其中已知为视网膜黄斑区域的眼睛的内衬中心变薄、萎缩，并且在一些情形中出血。这可能导致中央视觉的丧失，这使得患者不能看到更详细的内容。根据美国眼科学会的报道，黄斑变性是老年人的中央视觉丧失(失明)的主要原因。尽管一些影响年轻人的黄斑营养不良(macular dystrophies)有时也称为黄斑变性，但是该术语通常是指年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)。
年龄相关黄斑病变是视网膜色素上皮细胞和神经视网膜退化造成的一种不可逆性视力下降或丧失的疾病。多发生于50岁以上的患者，双眼先后或同时发病，且进行性损害视力，是一种严重威胁老年人视功能的眼底病变。随着人口老龄化，在西方国家已成为第一位的致盲性眼病，在亚洲其发病率亦呈逐渐增多的趋势。
发明内容
本发明公开了整合素GPIIb/IIIa拮抗剂治疗眼类疾病的方法或用途。在一些实施方案中，所述方法或用途包括：向有需要的患者施用有效量的整合素GPIIb/IIIa拮抗剂。另一方面，本发明公开了整合素GPIIb/IIIa拮抗剂在制备用于治疗眼类疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明还公开了试剂盒，所述试剂盒包含整合素GPIIb/IIIa拮抗剂(或制剂)，以及用于指导有需要患者给药整合素GPIIb/IIIa拮抗剂(或制剂)的说明书。
在一些实施方案中，眼类疾病为VEGF过表达的眼类疾病如VEGF过表达的眼底病变。在一些实施方案中，眼类疾病选自黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜新生血管形成、与角膜新生血管形成相关的疾病、视网膜新生血管形成、与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病、病理性近视继发脉络膜新生血管、虹膜新生血管形成、眼内新生血管形成、眼新生血管病、新生血管性青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME，包括局部、非中心DME和弥散性、包括中心的DME)、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜病、糖尿病性视网膜病变(DR，包括增生性DR(PDR)，非增生性DR(NPDR)，和高海拔DR)、其他缺血相关的视网膜病、早产儿视网膜病(ROP)、家族性渗出性玻璃体视网膜病(FEVR)、高血压视网膜病、视网膜静脉阻塞(RVO)(包括视网膜分枝静脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞)、CNV(包括近视CNV)、病理性近视、希佩尔-林道病、冠茨病、诺里病、骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征(OPPG)、结膜下出血，发红、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管瘤增生、黄斑毛细管扩张、视网膜变性、血管炎、视盘水肿、视网膜炎、结膜炎(包括传染性结膜炎和非传染性(例如，过敏性)结膜炎)、利伯先天性黑矇、葡萄膜炎(包括传染性和非传染性葡萄膜炎)、脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、眼睑炎、干眼、外伤性眼损伤和舍格伦病中的一种或多种。
另一方面，本发明公开了包含整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的眼用药物组合物。在一些实施方案中，眼用药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，整合素GPIIb/IIIa拮抗剂或其药物组合物用于增强VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)治疗眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病的效果中的用途。
另一方面，本发明公开了VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂联合治疗眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病的方法或用途。在一些实施方案中，所述方法或用途包括：向有需要的患者施用有效量的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂。另一方面，本发明公开了VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂在制备用于治疗眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明还公开了试剂盒，所述试剂盒包含VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)、整合素GPIIb/IIIa拮抗剂(或制剂)，以及用于指导有需要患者给药VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂(或制剂)的说明书。在一些实施方案中，本发明还公开了试剂盒，所述试剂盒包含VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的组合物(或制剂)，以及用于指导有需要患者给药VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的组合物(或制剂)的说明书。
另一方面，本发明还公开了包含VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的适合注射用的药物组合物。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的质量比为(0.5-7):1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的质量比为(1-7):1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的质量比为(1-4):1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的质量比为1:1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的质量比为2:1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的质量比为4:1。在一些实施方案中，药物组合物至少包含0.1％的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和0.1％的整合素GPIIb/IIIa拮抗剂。VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的百分比可以变化，可以为给定剂型重量的约2％和约90％之间。这种治疗上有用的药物组合物中VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂可以为给药的有效量。
另一方面，本发明还公开了上述药物组合物的制备方法：分别将VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂(或VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的组合物)与药学上可接受的适合注射用的载体(例如注射用水，生理盐水等)混合。VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂，与药学上可接受的载体的混合方法是本领域通常已知的。
另一方面，本发明还公开了VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂在制备用于治疗眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病的药物组合物中的用途。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)联合整合素GPIIb/IIIa拮抗剂用于治疗眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病。本发明将VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂(或制剂)用于眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病的治疗中，可以减缓症状。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)、整合素GPIIb/IIIa拮抗剂(或制剂)与其他治疗方法联合用于治疗眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病，例如手术治疗、激光治疗、物理康复和药物治疗(如阿柏西普
)、康柏西普
)等。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体或抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段至少包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ ID NO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2、SEQ ID NO:6所示的LCDR3中一个或多个。
在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ ID NO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2和SEQ ID NO:6所示的LCDR3。
在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段的重链可变区包含SEQ IDNO:7所示的序列，或与SEQ ID NO:7所示序列相比具有至少80％同一性的序列，或与SEQ IDNO:7所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述抗VEGF抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含SEQ ID NO:8所示的序列，或与SEQ ID NO:8所示序列相比具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:8所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段的重链可变区包含SEQ IDNO:7所示的序列，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含SEQ ID NO:8所示的序列。
在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体的重链包含SEQ ID NO:9所示的序列，或与SEQ ID NO:9所示序列相比具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:9所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述抗VEGF抗体的轻链包含SEQ ID NO:10所示的序列，或与SEQ ID NO:10所示序列具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:10所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体的重链包含SEQ ID NO:9所示的序列，所述抗VEGF抗体的轻链包含SEQ ID NO:10所示的序列。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂选自抗VEGF抗体或抗原结合片段、抗VEGF受体抗体或抗原结合片段、VEGF受体融合蛋白、与VEGF特异性结合的适体和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体为布洛赛珠单抗、贝伐珠单抗、雷珠单抗或ZL201910585853.9公开的单克隆抗体BAT5906。在一些实施方案中，贝伐珠单抗包括
或其生物类似物，如
普贝希、朴欣汀、贝安汀、艾瑞妥、博优诺、或BAT1706。在一些实施方案中，雷珠单抗包括
或其生物类似物。在一些实施方案中，VEGF受体融合蛋白选自阿柏西普
和康柏西普。在一些实施方案中，与VEGF特异性结合的适体为培加尼布
在一些实施方案中，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂选自：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)、伐他拉尼(PTK787)、semaxaminib(SU5416)和舒尼替尼
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂蛋白可以通过基因工程在细胞如CHO细胞或HEK293细胞中表达，并通过纯化获得；纯化可以采用常规方法进行，例如离心细胞悬液并收集上清液。亲和柱和离子交换柱等方法可以用于进一步纯化VEGF拮抗剂蛋白。
在一些实施方案中，所述整合素GPIIb/IIIa拮抗剂为巴替非班(ZL03112798.3公开的XP2094)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述巴替非班药学上可接受盐为无机酸盐，无机酸可以是：次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、过二硫酸、过二碳酸、过碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦亚硫酸、连四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氢碘酸、氢叠氮酸、氢氟酸、氢硫酸、氢氯酸、氢溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亚硫酸、亚磷酸、亚氯酸、盐酸、亚硝酸、原磷酸、原硫酸、原碳酸等无机酸。在一些实施方案中，所述巴替非班药学上可接受盐为有机酸盐，有机酸可以是：酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸(柠檬酸)、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、或三氟乙酸、马来酸、四磺酸、甲磺酸、富马酸、氨基酸等。在一些实施方案中，所述有机酸为枸橼酸(柠檬酸)、苹果酸、乳酸、乙酸、乙二酸、氨基酸。在一些实施方案中，所述巴替非班药学上可接受盐为枸橼酸盐。在一些实施方案中，所述巴替非班药学上可接受盐为巴替非班与金属离子(例如，碱金属离子(如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子)或者与有机碱(如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺)等形成的盐。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗有需要患者的眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病的方法，其包括施用有效量的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐，其中VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效量为约0.1mg至15mg每个治疗周期。在一些实施方案中，一个治疗周期为1周、2周、3周、4周、1个月、5周、6周、7周，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体为抗体BAT5906。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，可以分别将VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐(或VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐的组合物)配制成药物组合物，并以适合于所选给药途径的多种形式向患者给药，例如通过眼局部外用、眼周注射或眼球内注射等方式进行给药。在一些实施方案中，可以将VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)通过玻璃体注射方式进行给药，巴替非班或其药学可接受的盐(或制剂)通过滴入结膜囊方式进行给药。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐的组合物通过玻璃体注射进行给药。VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐的剂量将取决于药物的性质，细胞表面触发药物的内在化，运输和释放的程度，所治疗的疾病，患者的状况(如年龄，性别，体重等)。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂剂量的质量比为(0.5-7):1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂剂量的质量比为(1-7):1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂剂量的质量比为(1-4):1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂剂量的质量比为1:1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂剂量的质量比为2:1。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂剂量的质量比为4:1。
在一些实施方案中，每次施用的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)约0.1mg/眼至7.5mg/眼或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂。含VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂可以为适于注射用途的制剂包括无菌水性溶液(在此是水溶性的)或分散体以及用于即时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。对于眼内注射用，合适的载体包括生理盐水或抑菌水等。在一些实施方案中，制剂至少包含0.1％的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)。抗体的百分比可以变化，并且为给定剂型重量可以约2％至90％之间。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，每次施用的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)为约0.1mg/眼、约0.2mg/眼、约0.3mg/眼、约0.5mg/眼、约0.9mg/眼、约1mg/眼、约1.25mg/眼、约2mg/眼、约2.5mg/眼、约3mg/眼、约4mg/眼、约5mg/眼、约6mg/眼、约7.5mg/眼，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效剂量为每剂约0.1mg至15mg。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效剂量为每剂约0.1mg至8mg。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效剂量为每剂约8mg至15mg。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效量为0.1mg至15mg每2周、3周、4周、5周或6周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.6mg、约1mg、约1.25mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg(或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值)每2周、3周、4周、5周或6周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效量为约0.2mg、约0.3mg、约0.6mg、约1mg、约1.25mg、约2mg、约2.5mg、约4mg、约5mg或约8mg每3周、4周或5周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效量为约9mg、约10mg、约11mg、12mg、约13mg、约14mg、约15mg每3周、4周或5周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，抗体BAT5906施用的有效量为约1-5mg/眼每4周一次。在一些实施方案中，抗体BAT5906施用的有效量为约1mg/眼、约1.25mg/眼、约2mg/眼、约2.5mg/眼或约4mg/眼每4周一次。
在一些实施方案中，采用治疗有效量的巴替非班或其药学可接受的盐以及VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)分别或者同时施加在患者上。巴替非班或其药学可接受的盐以及VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的给药周期可以相同或者不同。VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐可以通过相同或者不同方式进行给药。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，抗VEGF抗体或抗原结合片段是通过玻璃体注射方式进行给药。在一些实施方案中，阿柏西普是通过玻璃体注射方式进行给药。在一些实施方案中，巴替非班或其药学可接受的盐是通过滴入结膜囊方式进行给药。在一些实施方案中，巴替非班或其药学可接受的盐是通过玻璃体注射方式进行给药。
在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐分别为独立的给药单元，联合用药。在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)可以在施加巴替非班或其药学可接受的盐之前给药，也可以在施加巴替非班或其药学可接受的盐之后给药，也可以与巴替非班或其药学可接受的盐剂同时给药。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐同时形成组合给药单元，联合用药。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班或其药学可接受的盐的组合物通过玻璃体注射方式进行给药。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，VEGF过表达的眼类疾病为VEGF过表达的眼底病变。在一些实施方案中，VEGF过表达的眼类疾病选自黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜新生血管形成、与角膜新生血管形成相关的疾病、视网膜新生血管形成、与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病、病理性近视继发脉络膜新生血管、虹膜新生血管形成、眼内新生血管形成、眼新生血管病、新生血管性青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME，包括局部、非中心DME和弥散性、包括中心的DME)、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜病、糖尿病性视网膜病变(DR，包括增生性DR(PDR)，非增生性DR(NPDR)，和高海拔DR)、其他缺血相关的视网膜病、早产儿视网膜病(ROP)、家族性渗出性玻璃体视网膜病(FEVR)、高血压视网膜病、视网膜静脉阻塞(RVO)(包括视网膜分枝静脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞)、CNV(包括近视CNV)、病理性近视、希佩尔-林道病、冠茨病、诺里病、骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征(OPPG)、结膜下出血，发红、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管瘤增生、黄斑毛细管扩张、视网膜变性、血管炎、视盘水肿、视网膜炎、结膜炎(包括传染性结膜炎和非传染性(例如，过敏性)结膜炎)、利伯先天性黑矇、葡萄膜炎(包括传染性和非传染性葡萄膜炎)、脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、眼睑炎、干眼、外伤性眼损伤和舍格伦病中的一种或多种。
在一些实施方案中，巴替非班或其药学可接受的盐施用的有效量为约0.1mg至6mg每个治疗周期。在一些实施方案中，一个治疗周期为1周、2周、3周、4周、1个月、5周、6周、7周，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，巴替非班或其药学可接受的盐施用的有效量为约0.1mg至3mg每3周、4周或5周1次。在一些实施方案中，巴替非班或其药学可接受的盐施用的有效量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.6mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg(或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值)每3周、每4周或每5周1次。在一些实施方案中，巴替非班或其药学可接受的盐施用的有效量为约3mg至约6mg每3周、4周或5周一次。在一些实施方案中，巴替非班或其药学可接受的盐施用的有效量为约3.1mg、约3.5mg、约4mg、约4.6mg、约5mg、约5.3mg、约6mg(或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值)每3周、4周或5周一次。
在一些实施方案中，本发明公开了一种治疗眼类疾病如VEGF过表达的眼类疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)和巴替非班(或制剂)；其中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为单次给药约0.1mg/眼至7.5mg/眼(或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂)。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，巴替非班的有效量为单次给药约0.1mg/眼至3mg/眼(或含此剂量巴替非班的制剂)。剂量时间表和给药方式取决于某些患者群中的巴替非班(或制剂)、VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)的获益风险评估和一般临床实践指南。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)施用的有效量为约0.1mg至15mg(或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂)，患者每个治疗周期内巴替非班施用的有效量为约0.1mg至6mg(或含此剂量巴替非班的制剂)。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量是约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.6mg、约0.8mg、约1mg、约1.2mg、约1.25mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂。在一些实施方案中，一个治疗周期为1周至7周给药1次。在一些实施方案中，每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量是约0.1mg至8mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，一个治疗周期为约2周、约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约8mg至约15mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.6mg、约1mg、约1.25mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约14mg、约15mg，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约2周、约3周、约4周、约5周或约6周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约0.2mg至0.9mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；比如约0.6mg(0.3mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约0.6mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约1mg至1.3mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；比如约1.2mg(0.6mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约1.2mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约1.5mg至3mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；比如约2mg(1mg/眼)或约2.5mg(1.25mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约2mg或约2.5mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约3mg至6mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；比如约4mg(2mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约4mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约6mg至9mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；比如约8mg(4mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约8mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约9mg至11mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；比如约10mg(5mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约10mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约13mg至15.2mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；比如约15mg(7.5mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约15mg，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约0.1mg至15mg每4周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.6mg、约1mg、约1.25mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约160mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约14mg、约15mg每3周或4周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约0.1mg/眼、约0.15mg/眼、约0.2mg/眼、约0.3mg/眼、约0.5mg/眼、约0.6mg/眼、约1mg/眼、约1.25mg/眼、约1.5mg/眼、约2mg/眼、约2.5mg/眼、约3mg/眼、约3.5mg/眼、约4mg/眼、约4.5mg/眼、约5mg/眼、约5.5mg/眼、约6mg/眼、约7mg/眼、约7.5mg/眼每3周或4周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)的有效量为约0.2mg/眼、约0.3mg/眼、约0.5mg/眼、约0.6mg/眼、约1mg/眼、约1.25mg/眼、约1.5mg/眼、约2mg/眼、约2.5mg/眼、约3mg/眼、约3.5mg/眼、约4mg/眼每4周一次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.6mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量巴替非班的制剂。在一些实施方案中，一个治疗周期为1周至7周给药1次。在一些实施方案中，每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.1mg至3mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约1约3周、约4周、约5周、约6周、约7周，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约3mg至约6mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.6mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.1mg至0.22mg，或含此剂量巴替非班的制剂；比如约0.2mg(0.1mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.2mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.2mg至0.38mg，或含此剂量巴替非班的制剂；比如约0.3mg(0.15mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.3mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.3mg至0.5mg，或含此剂量巴替非班的制剂；比如约0.4mg(0.2mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约0.4mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约1mg至1.4mg，或含此剂量巴替非班的制剂；比如约1.2mg(0.6mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约1.2mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约1.6mg至2.1mg，或含此剂量巴替非班的制剂；比如约2mg(1mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约2mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约2.2mg至3mg，或含此剂量巴替非班的制剂；比如约2.5mg(1.25mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约2.5mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约2.4mg至4mg，或含此剂量巴替非班的制剂；比如约3mg(1.5mg/眼)给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用巴替非班的有效量为约3mg，或含此剂量巴替非班的制剂；其中，一个治疗周期为约3周、约4周或约5周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内分别给药一次VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班(或给药一次VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班的组合物)。在一些实施方案中，每个治疗周期内多次分别给药VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班(或VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班的组合物)，例如2次、3次、4次或5次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期只能给药1次、2次、3次、4次、5次或6次。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为抗VEGF抗体(例如抗体BAT5906)或抗原结合片段。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂为阿柏西普。
上述“给药一次或多次”是相对于患者每只眼睛而言。在一些实施方案中，患者双眼均患有VEGF过表达的眼类疾病，“给药1次”是指双眼均需给药1次。在一些实施方案中，患者仅单眼患有与VEGF相关的眼类疾病，给药1次是指单眼给药1次。
在一些实施方案中，患者接受一个治疗周期治疗。在一些实施方案中，患者接受多个(例如2个、3个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12次、13个、14个、15个、16个或17个)治疗周期治疗。在一些实施方案中，患者接受治疗直至病症得到缓解而不再需要治疗。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗VEGF过表达的眼类疾病的方法，所述方法包括：向有需要的患者给予约0.1mg/眼至1.25mg/眼、约1.25mg/眼至2.5mg/眼、约2.5mg/眼至4mg/眼、约4mg/眼至6mg/眼、约6mg/眼至7.5mg/眼，比如约0.1mg/眼、0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.25mg/眼、1.3mg/眼、2mg/眼、2.5mg/眼、3mg/眼、4mg/眼、5mg/眼、6mg/眼、7.5mg/眼的VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)，或含此剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段的制剂、阿柏西普)；还向有需要的患者给予约0.1mg/眼至1.25mg/眼、约1.25mg/眼至2.5mg/眼、约2.5mg/眼至3mg/眼，比如约0.1mg/眼、0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.25mg/眼、1.3mg/眼、2mg/眼、2.5mg/眼、3mg/眼的巴替非班，或含此剂量巴替非班的制剂。在一些实施方案中，患者接受单剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班的治疗。在一些实施方案中，患者接受单剂量VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班组合物的治疗。
在一些实施方案中，每3周或4周一次给药VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和巴替非班。
在一些实施方案中，单剂量给药后，患者的症状得到缓解。在一些实施方案中，单剂量给药后，患者后的症状未得到预期缓解，再对患者分别或同时给药约0.1mg/眼至7.5mg/眼VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)和约0.1mg/眼至3mg/眼巴替非班。
在一些实施方案中，抗VEGF抗体为抗体BAT5906。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗VEGF过表达的眼类疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者单次给药、或每周至每7周一次给予、或每3周或4周一次给予0.1mg/眼至7.5mg/眼的抗体BAT5906和0.1mg/眼到3mg/眼的巴替非班。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的患者单次给药、或每周至每7周一次给予、或每3周或4周一次给予0.25mg/眼、0.3mg/眼、0.6mg/眼、1mg/眼、1.25mg/眼、2mg/眼、2.5mg/眼或4mg/眼的抗体BAT5906，以及1mg/眼或0.5mg/眼的巴替非班。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的患者单次给药、或每周至每7周一次给予、或每3周或4周一次给予0.25mg/眼、0.3mg/眼、0.6mg/眼、1mg/眼、1.25mg/眼、2mg/眼、2.5mg/眼或4mg/眼的抗体BAT5906，以及1.5mg/眼或3mg/眼的巴替非班。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗VEGF过表达的眼类疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者单次给药、或每周至每7周一次给予、或每3周或4周一次给予0.1mg/眼至7.5mg/眼的阿柏西普和0.1mg/眼到3mg/眼的巴替非班。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的患者单次给药、或每周至每7周一次给予、或每3周或4周一次给予0.25mg/眼、0.3mg/眼、0.6mg/眼、1mg/眼、1.25mg/眼、2mg/眼、2.5mg/眼或4mg/眼的阿柏西普，以及0.5mg/眼、1mg/眼、1.5mg/眼或3mg/眼的巴替非班。
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)、巴替非班(或制剂)是通过玻璃体注射方式进行给药。在一些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体或抗原结合片段、阿柏西普)(或制剂)是通过玻璃体注射方式进行给药，巴替非班(或制剂)是通过滴药方式进行给药。
附图说明
图1：玻璃体注射给予受试物后恒河猴视网膜厚度变化；其中，Pre-Laser：造模前，Pre-dose：给药前。
图2：玻璃体注射给予受试物后恒河猴脉络膜厚度变化；其中，Pre-Laser：造模前，Pre-dose：给药前。
图3：玻璃体注射给予受试物后恒河猴眼底荧光渗漏面积变化；其中，Pre-dose：给药前。
图4：玻璃体注射给予受试物后恒河猴眼底荧光渗漏强度变化；其中，Pre-dose：给药前。
术语
除非另作说明，否则下列的每一个术语应当具有下文所述的含义。
定义
应当注意的是，术语“一种”实体是指一种或多种该实体，例如“一种抗体”应当被理解为一种或多种抗体，因此，术语“一种”(或“一个”)、“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中互换使用。
本文所用的术语“包含”或“包括”意味着组合物和方法等包括所列举的元素，例如组份或步骤，但不排除其它。“基本上由……组成”意味着组合物和方法排除对组合的特征有根本影响的其它元素，但不排除对组合物或方法无本质上影响的元素。“由……组成”意味着排除未特别列举的元素。
术语“多肽”旨在涵盖单数的“多肽”以及复数的“多肽”，并且是指由通过酰胺键(也称为肽键)线性连接的氨基酸单体构成的分子。术语“多肽”是指两个或更多个氨基酸的任何单条链或多条链，并且不涉及产物的特定长度。因此，“多肽”的定义中包括肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指两个或多个氨基酸链的任何其他术语，并且术语“多肽”可以用来代替上述任何一个术语，或者与上述任何一个术语交替使用。术语“多肽”也意在指多肽表达后修饰的产物，包括但不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割或非天然发生的氨基酸修饰。多肽可以源自天然生物来源或通过重组技术产生，但其不必从指定的核酸序列翻译所得，它可能以包括化学合成的任何方式产生。
“氨基酸”是指既含氨基又含羧基的有机化合物，比如α-氨基酸，其可直接或以前体的形式由核酸编码。单个氨基酸由三个核苷酸(所谓的密码子或碱基三联体)组成的核酸编码。每一个氨基酸由至少一个密码子编码。相同氨基酸由不同密码子编码称为“遗传密码的简并性”。氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。天然氨基酸包括丙氨酸(三字母代码：ala，一字母代码：A)、精氨酸(arg，R)、天冬酰胺(asn，N)、天冬氨酸(asp，D)、半胱氨酸(cys，C)、谷氨酰胺(gln，Q)、谷氨酸(glu，E)、甘氨酸(gly，G)、组氨酸(his，H)、异亮氨酸(ile，I)、亮氨酸(leu，L)、赖氨酸(lys，K)、甲硫氨酸(met，M)、苯丙氨酸(phe，F)、脯氨酸(pro，P)、丝氨酸(ser，S)、苏氨酸(thr，T)、色氨酸(trp，W)、酪氨酸(tyr，Y)和缬氨酸(val，V)。
“保守氨基酸取代”是指一个氨基酸残基被另一个含有化学性质(例如电荷或疏水性)相似的侧链(R基团)的氨基酸残基所取代。一般而言，保守氨基酸取代不大会在实质上改变蛋白质的功能性质。含有化学性质相似侧链的氨基酸类别的实例包括：1)脂族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)脂族羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；3)含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)芳族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸。
“VL、VH的保守氨基酸取代”的氨基酸数目可为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。“重链或轻链的保守氨基酸取代”的氨基酸数目可为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个、约18个、约19个、约22个、约24个、约25个、约29个、约31个、约35个、约38个、约41个、约45个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
术语“编码”应用于多聚核苷酸时，是指被称为“编码”多肽的多聚核苷酸，在其天然状态或当通过本领域技术人员公知的方法操作时，经转录和/或翻译可以产生该多肽和/或其片段。
本发明公开的抗体、抗原结合片段或衍生物包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、全人源、人源化、灵长类化、嵌合抗体、单链抗体、抗原结合片段(例如Fab、Fab'和F(ab')2)、scFv)。
术语“重组”涉及多肽或多聚核苷酸，意指天然不存在的多肽或多聚核苷酸的形式，不受限制的实施例可以通过组合产生通常并不存在的多聚核苷酸或多肽。
“同源性”或“同一性”或“相似性”是指两个肽之间或两个核酸分子之间的序列相似性。可以通过比较每个序列中可以比对的位置来确定同源性。当被比较的序列中的位置被相同的碱基或氨基酸占据时，则分子在该位置是同源的。序列之间的同源程度是由序列共有的匹配或同源位置的数目组成的一个函数。
“至少80％同一性”为约80％同一性、约81％同一性、约82％同一性、约83％同一性、约85％同一性、约86％同一性、约87％同一性、约88％同一性、约90％同一性、约91％同一性、约92％同一性、约94％同一性、约95％同一性、约98％同一性、约99％同一性，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
核酸或多聚核苷酸序列(或多肽或抗体序列)与另一序列有具有一定百分比(例如90％、95％、98％或者99％)的“同一性”或“序列同一性”是指当序列比对时，所比较的两个序列中该百分比的碱基(或氨基酸)相同。可以使用目测或本领域已知的软件程序来确定该比对同一性百分比或序列同一性，比如Ausubel et al.eds.(2007)在Current Protocolsin MolecularBiology中所述的软件程序。优选使用默认参数进行比对。其中一种比对程序是使用默认参数的BLAST，例如BLASTN和BLASTP，两者使用下列默认参数：Geneticcode＝standard；filter＝none；strand＝both；cutoff＝60；expect＝10；Matrix＝BLOSUM62；Descriptions＝50sequences；sortby＝HIGHSCORE；Databases＝non-redundant；GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBankCDStranslations+Swi ssProtein+SPupdate+PIR。生物学上等同的多聚核苷酸是具有上述指定百分比的同一性并编码具有相同或相似生物学活性的多肽的多聚核苷酸。
“抗体”、“抗原结合片段”是指特异性识别和结合抗原的多肽或多肽复合物。抗体可以是完整的抗体及其任何抗原结合片段或其单链。因此术语“抗体”包括分子中含有具有与抗原结合的生物学活性的免疫球蛋白分子的至少一部分的任何蛋白质或肽。抗体和抗原结合片段包括但不局限重链或轻链或其配体结合部分的互补决定区(CDR)、重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)、重链恒定区(CH)、轻链恒定区(CL)、框架区(FR)或其任何部分，或结合蛋白的至少一部分。CDR区包括轻链的CDR区(LCDR1-3)和重链的CDR区(HCDR1-3)。
术语“抗体”包括可以在生物化学上区分的各种广泛种类的多肽。本领域技术人员将会理解，重链的类别包括gamma、mu、alpha、delta或epsilon(γ、μ、α、δ、ε)，其中还有一些亚类(例如γ1-γ4)。该链的性质决定了抗体的“种类”分别为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE。免疫球蛋白亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5等已被充分表征并且赋予的功能特异性也已知。所有的免疫球蛋白种类都在本发明公开的保护范围内。在一些实施方案中，免疫球蛋白分子为IgG种类。
轻链可以分为kappa(κ)或lambda(λ)。每个重链可以与κ或λ轻链结合。一般来说，当由杂交瘤，B细胞或基因工程宿主细胞生产免疫球蛋白时，其轻链和重链通过共价键结合，两条重链的“尾巴”部分通过共价二硫键或非共价键结合。在重链中，氨基酸序列从Y构型的叉状末端的N末端延伸至每条链底部的C末端。免疫球蛋白κ轻链可变区为Vκ；免疫球蛋白λ轻链可变区为Vλ。
术语“恒定的”和“可变的”根据功能被使用。轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)决定了抗原识别和特异性。轻链的恒定区(CL)和重链的恒定区(CH)赋予重要的生物学性质，如分泌、经胎盘移动、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区的编号随着它们变得更远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增加。N端部分是可变区，C端部分是恒定区；CH3和CL结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基端。
在本领域中使用和/或接受的术语有两个或多个定义的情况下，除非明确地对立指出，否则本文使用的术语的定义包括所有这些含义。一个具体的例子是使用“互补决定区”(“CDR”)一词来描述在重链和轻链多肽的可变区内发现的非连续的抗原结合位点。这一特定区域在Kabat et al.,U.S.Dept.ofHealth and Human Services,Sequences ofProteins of Immunological Interest(1983)和Chothia等在J.Mol.Biol.196:901-917(1987)有相关描述，其通过引用全部并入本文。
根据Kabat和Chothia定义的CDR包括相互比较时的氨基酸残基的重叠或子集。尽管如此，应用任一定义来指代抗体或其变体的CDR都在本发明范围内。包含特定CDR的确切残基编号将根据CDR的序列和大小而变化。本领域技术人员通常可以根据抗体的可变区氨基酸序列确定出CDR包含哪些特定的残基。
Kabat等人还定义了适用于任何抗体的可变区序列的编号系统。本领域普通技术人员可以不依赖于序列本身以外的其他实验数据将该“Kabat编号”系统应用到任何可变区序列。“Kabat编号”是指由Kabat et al.,U.S.Dept.ofHealth and Human Services在“Sequence ofProteinsofImmunological Interest”(1983)提出的编号系统。抗体还可以用EU或Chothia编号系统。
“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的是预防、减缓、改善和停止不良的生理改变或紊乱，例如疾病的进程，包括但不限于以下无论是可检测还是不可检测的结果，症状的缓解、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和，减轻或消失(无论是部分还是全部)、延长与不接受治疗时预期的生存期限等。需要治疗的患者包括已经患有病症或紊乱的患者，容易患有病症或紊乱的患者，或者需要预防该病症或紊乱的患者，可以或预期从施用本发明公开的抗体或组合物用于检测、诊断过程和/或治疗中受益的患者。
“患者”指需要诊断、预后或治疗的任何哺乳动物，包括人类、狗、猫、豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、马、牛等。
“约”指相关技术领域技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。在一些实施方式中，本文中提到“约”指所描述的数值以及其±10％、±5％或±1％的范围。
“有效量”是指能引起组织、系统、动物、个体或人类的在生物学或医学上反应的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，短语“有需要”是指已将患者鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施例中，可以通过任何诊断方式进行识别。
抗体的制备
可以按常规方法根据本文所述抗体氨基酸序列设计合成编码抗体的DNA，将其置入表达载体中，然后转染宿主细胞，在培养基中培养被转染的宿主细胞产生单克隆抗体。在一些实施方案中，表达抗体载体包括至少一个启动子元件，抗体编码序列，转录终止信号和polyA尾。其他元件包括增强子，Kozak序列及插入序列两侧RNA剪接的供体和受体位点。可以通过SV40的前期和后期启动子，来自逆转录病毒的长末端重复序列如RSV、HTLV1、HIVI及巨细胞病毒的早期启动子来获得高效的转录，也可应用其它一些细胞的启动子如肌动蛋白启动子。合适的表达载体可包括pIRES1neo，pRetro-Off，pRetro-On，PLXSN，或者pLNCX，pcDNA3.1(+/-)，pcDNA/Zeo(+/-)，pcDNA3.1/Hygro(+/-)，PSVL，PMSG，pRSVcat，pSV2dhfr，pBC12MI和pCS2等。常使用的哺乳动物细胞包括HEK293细胞，Cos1细胞，Cos7细胞，CV1细胞，鼠L细胞和CHO细胞等。
本文中引用的所有出版物、专利和专利申请全部内容通过参考并入本文用于所有目的。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1抗VEGF抗体的序列
抗VEGF抗体(BAT5906)的氨基酸序列见表1。
表1抗体BAT5906的氨基酸序列
实施例2恒河猴脉络膜新生血管抑制实验
在D1-D21(第1-21天)，对恒河猴采用双眼眼底激光诱导脉络膜新生血管形成、构建AMD模型(昭衍(苏州)新药研究中心有限公司)，D22挑选有4级渗漏光斑的动物入组，根据4级光斑平均渗漏面积和4级光斑率进行平均分组，分组及给药方式见表2。渗漏评级的4个等级：1级、光斑没有出现高荧光；2级、光斑高荧光但没有荧光渗漏；3级、光斑高荧光，轻度荧光渗漏，渗漏不超过光斑边缘；4级、光斑高荧光，重度荧光渗漏，渗漏超过光斑边缘。
试验期间每天观察所有动物一次，观察死亡、发病、呼吸、分泌物、粪便以及饮食、饮水情况等。筛选时、D21、D29、D36称取动物体重。所有动物在筛选时、造模前、D21、D24、D29、D36使用裂隙灯观察动物双眼眼前节(结膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶状体等)的变化，记录检查结果。所有动物在筛选时，造模后即刻(D1，只进行眼底照相)、D21、D29、D36进行FP(眼底照相)和FFA(眼底荧光造影)检查。所有动物在筛选时，D21、D29、D36进行OCT(光相干断层成像)检查，检查区域需覆盖所有激光光凝斑。
荧光渗漏面积改善率＝荧光渗漏面积减少量/给药前荧光渗漏面积×100％，荧光渗漏面积减少量＝给药前荧光渗漏面积－给药后荧光渗漏面积。
表2分组与给药方式
1)试验期间所有动物的临床观察均未见异常，体重均未见异常变化。
2)如表3所示，巴替非班及抗体BAT5906和巴替非班联合给药能减少荧光渗漏面积。
表3第36天的荧光渗漏面积改善率(部分实验数据)
实施例3激光诱导的恒河猴脉络膜新生血管增生模型玻璃体注射受试物的药效学
研究
挑选
恒河猴(普通级)进行CNV造模，造模后3周，根据四级荧光渗漏情况，随机分成5组(10只，包括溶媒对照组)，每组2只动物，分组及给药方式见表4，给药当天命名为Day1(即D1)。在适应期、造模期及实验期间对所有动物进行详细临床观察；在造模前、给药前(造模后2周，D-1)、给药后D7、D14对所有存活实验动物进行眼刺激检测、眼科检查、眼底检测(眼底拍照、OCT和FFA检查)。
表4试验设计表
注：*巴替非班+BAT5906组、巴替非班+阿柏西普组为两种药物联合用药，需在给药前进行混合后，再对受试眼玻璃体注射；溶媒对照组、BAT5906组、阿柏西普组给药体积为50μL/眼，巴替非班+BAT5906组、巴替非班+阿柏西普组给药体积为100μL/眼。
眼刺激检测
在适应期和造模期，各组动物的眼刺激评价均为无刺激性。在给药期，动物#202(BAT5906组)和动物#303(巴替非班+BAT5906组)双眼在D7均有轻微刺激性，在D14检查时恢复正常；动物#301(巴替非班+BAT5906组)在D7出现左眼眼内炎，直至动物实验结束未恢复，可能为该动物眼球较小，玻璃体注射制剂体积较大(100μL)引起的眼内组织水肿等症状所致，右眼轻微刺激性，D14检测恢复；其余动物在给药期均无刺激性。
眼科检查
在适应期和造模期：所有存活动物的眼科检查中均无异常症状。
在给药间：动物#202和动物#303双眼角膜在D7均有轻微混浊，在D14检查时恢复正常；动物#403(阿柏西普组)左眼轻微房水闪辉，在D14检查时恢复正常；动物#301左眼(巴替非班+BAT5906组)在D7出现暗红色结膜充血、角膜重度混浊、中度房水闪辉，无法观察眼底结构等炎症现象，直至动物实验结束未恢复，可能为该动物眼球较小，玻璃体注射制剂体积较大(100μL)引起的眼内组织水肿等症状所致；其余动物在给药期眼科检查中均无异常症状。
眼底检测结果
视网膜及脉络膜厚度总结见表5、表6和图1、图2，荧光渗漏面积和强度总结见表7、表8和图3、图4。
表5视网膜厚度
注：％diff＝(Dayn-Pre-dose)/Pre-dose*100；Pre-dose：给药前；*301动物左眼在给药后出现眼内炎症，后续眼底检测数据不可用。
表6脉络膜厚度
注：％diff＝(Dayn-Pre-dose)/Pre-dose*100；pre-dose：给药前；*301动物左眼在给药后出现眼内炎症，后续眼底检测数据不可用。
表7荧光渗漏面积变化
注：％diff＝(Dayn-Pre-dose)/Pre-dose*100；Pre-Laser：造模前；Pre-dose：给药前；*301动物左眼在给药后出现眼内炎症，后续眼底检测数据不可用。
表8荧光渗漏强度变化
注：％diff＝(Dayn-Pre-dose)/Pre-dose*100；Pre-dose：给药前；*301动物左眼在给药后出现眼内炎症，后续眼底检测数据不可用。
(1)视网膜厚度：各组动物造模后均呈现厚度的增长，而在给药后视网膜厚度的修复变化由高至低依次为巴替非班+BAT5906组、巴替非班+阿柏西普组、BAT5906组、溶媒对照组、阿柏西普组。除了视网膜随试验进程自身恢复外，说明巴替非班+BAT5906组、巴替非班+阿柏西普组、BAT5906组三种在给药后对视网膜具有一定的修复功能。
(2)脉络膜厚度：各组动物造模给药后，脉络膜厚度具有呈现一定程度的损伤，而在给药后脉络膜厚度变化修复变化由高至低为巴替非班+BAT5906组、BAT5906组、巴替非班+阿柏西普组、溶媒对照组、阿柏西普组，其中巴替非班+BAT5906组修复最佳，BAT5906组和巴替非班+阿柏西普组次之，溶媒对照组和阿柏西普组表现较为一致。
(3)荧光渗漏变化：各组造模后逐渐出现荧光渗漏现象(由脉络膜新生血管增生引起)，在给药后各组荧光渗漏变化(包括面积和强度)一致修复表现为巴替非班+BAT5906>巴替非班+阿柏西普>BAT5906，巴替非班+阿柏西普与BAT5906相似，单独给予阿柏西普与溶媒对照组相似。
上述结果变化，说明各给药组恒河猴在给药后视网膜厚度、脉络膜厚度、荧光渗漏症状均会出现不同程度的恢复及改善。除了自身进程修复外，巴替非班+BAT5906组、巴替非班+阿柏西普组和BAT5906组对动物模型引起的症状均有较好的修复改善作用，其中以巴替非班+BAT5906组效果最佳。
Claims (10)
1.整合素GPIIb/IIIa拮抗剂在制备用于治疗眼类疾病的药物中的用途。
2.VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂在制备用于治疗眼类疾病的药物组合物中的用途。
3.VEGF拮抗剂在制备和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂联合用于治疗眼类疾病的药物中的用途。
4.整合素GPIIb/IIIa拮抗剂或包含整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的药物组合物，用于制备增强VEGF拮抗剂治疗眼类疾病的效果的药物中的用途。
5.一种试剂盒，其包含VEGF拮抗剂、整合素GPIIb/IIIa拮抗剂，以及用于指导有需要患者给药VEGF拮抗剂、整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的说明书。
6.治疗眼类疾病的药物组合物，包含VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中VEGF拮抗剂和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂的质量比为(0.5-7):1，或为(1-7):1，或为(1-4):1，或为1:1，2:1或4:1。
8.如权利要求2-7任一项所述的用途，试剂盒，或药物组合物，所述VEGF拮抗剂选自抗VEGF抗体或抗原结合片段、抗VEGF受体抗体或抗原结合片段、VEGF受体融合蛋白、与VEGF特异性结合的适体和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；或者，所述抗VEGF抗体选自布洛赛珠单抗、贝伐珠单抗和雷珠单抗；或者，所述VEGF受体融合蛋白选自阿柏西普和康柏西普；或者，所述VEGFR酪氨酸激酶抑制剂选自：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉、伐他拉尼、semaxaminib和舒尼替尼；或者，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段包含SEQ IDNO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ ID NO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2和SEQ ID NO:6所示的LCDR3；或者，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段包含重链可变区和/或轻链可变区；其中，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7所示的序列，或与SEQ ID NO:7所示序列相比具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:7所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8所示的序列，或与SEQ ID NO:8所示序列相比具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:8所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；或者，所述抗VEGF抗体的重链包含SEQ ID NO:9所示的序列，或与SEQ ID NO:9所示序列相比具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:9所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述抗VEGF抗体的轻链包含SEQ ID NO:10所示的序列，或与SEQ ID NO:10所示序列相比具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:10所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
9.如权利要求1-8任一项所述的用途，试剂盒，或药物组合物，所述整合素GPIIb/IIIa拮抗剂为巴替非班或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-4、8-9任一项所述的用途，所述眼类疾病为VEGF过表达的眼类疾病；或者，所述眼类疾病选自黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、与角膜新生血管形成相关的疾病、视网膜新生血管形成、与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病、病理性近视继发脉络膜新生血管、虹膜新生血管形成、眼内新生血管形成、眼新生血管病、新生血管性青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病变、其他缺血相关的视网膜病、早产儿视网膜病、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高血压视网膜病、视网膜静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、CNV、病理性近视、希佩尔-林道病、冠茨病、诺里病、骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征、结膜下出血，发红、色素性视网膜炎、视网膜血管瘤增生、黄斑毛细管扩张、视网膜变性、血管炎、视盘水肿、视网膜炎、结膜炎、利伯先天性黑矇、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、眼睑炎、干眼、外伤性眼损伤和舍格伦病。
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