CN116059165B - 一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及医药制品技术领域，具体公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺。每10kg所述注射液含有重酒石酸去甲肾上腺素25‑45g，氯化钠70‑90g，注射级大豆油280‑300g，抗氧化微胶囊10‑20g，剩余的组分均为基础液，所述基础液为经过除氧处理的水溶液，所述抗氧化微胶囊包括囊芯和囊壁，所述囊芯的组分包括焦亚硫酸钠，所述囊壁的组分包括羟乙基淀粉。本申请通过抗氧化微胶囊对焦亚硫酸钠进行储存，焦亚硫酸钠能够对透过囊壁进入囊芯的氧气进行消耗，囊壁还对焦亚硫酸钠与重酒石酸去甲肾上腺素进行了隔离，减少了重酒石酸去甲肾上腺素因发生磺化反应而失效的可能，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
Description
技术领域
本申请涉及医药制品技术领域，更具体地说，它涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺。
背景技术
去甲肾上腺素是肾上腺素去掉N-甲基之后产生的物质，目前医学上常用去甲肾上腺素的重酒石酸盐配制注射液，能够用来收缩血管、提高血压。
相关技术中有一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，每10000mL该注射液含有以下组分：重酒石酸去甲肾上腺素22g，焦亚硫酸钠10g，氯化钠88g，剩余的部分由注射用水补足至10000mL。
针对上述中的相关技术，发明人认为，焦亚硫酸钠虽然具有抗氧化作用，但是焦亚硫酸钠会与重酒石酸去甲肾上腺素发生磺化反应，生成的磺化产物不具备药物活性。磺化反应导致一部分重酒石酸去甲肾上腺素的药效消失，影响了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
发明内容
相关技术中，焦亚硫酸钠会与重酒石酸去甲肾上腺素发生磺化反应，导致一部分重酒石酸去甲肾上腺素的药效消失，影响重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。为了改善这一缺陷，本申请提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺。
第一方面，本申请提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，采用如下的技术方案：一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，每10kg所述注射液含有重酒石酸去甲肾上腺素25-45g，氯化钠70-90g，注射级大豆油280-300g，抗氧化微胶囊10-20g，剩余的组分均为基础液，所述基础液为经过除氧处理的水溶液，所述抗氧化微胶囊包括囊芯和囊壁，所述囊芯的组分包括焦亚硫酸钠，所述囊壁的组分包括羟乙基淀粉。
通过采用上述技术方案，本申请使用抗氧化微胶囊对焦亚硫酸钠进行储存，羟乙基淀粉使得囊壁具有一定的透气性，囊芯中的焦亚硫酸钠能够与透过囊壁的氧气反应。囊壁将焦亚硫酸钠与重酒石酸去甲肾上腺素隔离，减少了重酒石酸去甲肾上腺素发生磺化反应的可能，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
囊壁的包覆虽然在一定程度上限制了焦亚硫酸钠对氧气的吸收，但是本申请的注射液由基础液配制而成，基础液已经经过了除氧处理，溶解氧含量减少，同时注射级大豆油也能够吸收一部分溶解氧。本申请的重酒石酸去甲肾上腺素不容易发生氧化损失，从而有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
作为优选，每10kg所述注射液含有重酒石酸去甲肾上腺素30-40g，氯化钠75-85g，注射级大豆油285-295g，抗氧化微胶囊13-17g，剩余的组分均为基础液。
通过采用上述技术方案，优选了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的原料配比，在考虑成本的前提下改善了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
作为优选，所述抗氧化微胶囊按照如下方法制备：
(1)在无氧条件下将焦亚硫酸钠的饱和水溶液、黄原胶、多孔淀粉、羟乙基淀粉混合，经过搅拌后得到胶囊原液；
(2)向胶囊原液中加入乳化剂、增稠剂和水，然后将胶囊原液加热至70-80℃，将胶囊原液搅拌后得到乳液；
(3)对乳液进行降温冷却，然后再进行喷雾干燥，干燥结束后得到抗氧化微胶囊。
通过采用上述技术方案，本申请先依次配制了胶囊原液和乳液，乳液中的多孔淀粉对焦亚硫酸钠进行了吸附和储存，即可得到囊芯。经过降温冷却后，黄原胶对多孔淀粉的孔隙结构进行了填充，羟乙基淀粉与黄原胶共同形成囊壁，再经过喷雾干燥后即可得到抗氧化微胶囊。
作为优选，所述乳化剂包括亚麻油酸。
通过采用上述技术方案，亚麻油酸具有两亲性，能够提高乳液的均匀度，而且亚麻油酸的双键还能够发挥抗氧化作用，使得重酒石酸去甲肾上腺素不容易发生氧化损失，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
作为优选，所述基础液中含有葡萄糖。
通过采用上述技术方案，葡萄糖中的醛基具有抗氧化作用，并且葡萄糖还能够用于为低血糖患者补充血糖，从而改善了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
作为优选，所述基础液中还含有葡萄糖酸盐。
通过采用上述技术方案，葡萄糖酸盐能够增大基础液的盐浓度，降低了氧气在基础液中的溶解度，使得重酒石酸去甲肾上腺素不容易发生氧化损失。
作为优选，所述基础液按照如下方法制备：
(1)将注射用水、葡萄糖、还原剂和酶载体混合，然后在25-35℃静置30-40min，得到酶解液；本步骤使用的酶载体中含有葡萄糖氧化酶；
(2)对酶解液进行过滤，再将得到的滤液与碳酸氢钠混合，得到基础液。
通过采用上述技术方案，本申请先配制了酶解液，并对酶解时间和温度进行了控制，在葡萄糖氧化酶的催化作用下使得部分葡萄糖和氧气反应产生葡萄糖酸和过氧化氢。过氧化氢被还原剂消耗，葡萄糖酸则与碳酸氢钠反应，产生二氧化碳和葡萄糖酸钠。一部分产生的二氧化碳溶解在酶解液中，改善了对氧气的排除效果，有助于减少重酒石酸去甲肾上腺素的氧化损失，改善了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
作为优选，所述酶载体按照如下方法制备：
(1)将葡萄糖氧化酶、硅藻土、海藻酸钠和水混合，经过搅拌后得到A液；将氯化钙与水混合，得到B液；
(2)将A液滴加到B液中，然后在3-6℃静置1-2h，静置结束后进行过滤和洗涤，再经过干燥后得到酶载体。
通过采用上述技术方案，本申请以海藻酸钙和硅藻土共同作为酶载体，酶载体对葡萄糖氧化酶进行了固定。由于硅藻土能够被过滤除去，因此降低了酶载体的回收难度，并且实现了酶载体的重复利用。
作为优选，所述还原剂包括维生素C。
通过采用上述技术方案，维生素C能够发挥抗氧化作用，同时维生素C还具有酸性，维生素C与碳酸氢钠反应产生二氧化碳，改善了对氧气的排除效果，有助于减少重酒石酸去甲肾上腺素的氧化损失，改善了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
第二方面，本申请提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，采用如下的技术方案。
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，包括以下步骤：
(1)将氯化钠、抗氧化微胶囊和重酒石酸去甲肾上腺素加入基础液中，得到悬浮液；
(2)将注射级大豆油滴加到悬浮液表面，经过加热灭菌后得到重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
通过采用上述技术方案，本申请先配制了悬浮液，然后，通过在悬浮液表面滴加注射级大豆油，得到了重酒石酸去甲肾上腺素注射液。注射级大豆油中的不饱和键能够起到抗氧化作用，并且阻碍了氧气的扩散，使得重酒石酸去甲肾上腺素注射液即使暴露在空气中也不容易发生氧化，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过抗氧化微胶囊对焦亚硫酸钠进行储存，焦亚硫酸钠能够对透过囊壁的氧气进行消耗，囊壁还对焦亚硫酸钠与重酒石酸去甲肾上腺素进行了隔离，减少了重酒石酸去甲肾上腺素因发生磺化反应而失效的可能，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
2、本申请在葡萄糖氧化酶的催化作用下，使得部分葡萄糖和氧气反应产生葡萄糖酸，葡萄糖酸与碳酸氢钠反应产生二氧化碳和葡萄糖酸钠。一部分产生的二氧化碳溶解在酶解液中，改善了对氧气的排除效果，有助于减少重酒石酸去甲肾上腺素的氧化损失，改善了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
3、本申请的方法，先配制了悬浮液，然后，通过在悬浮液表面滴加注射级大豆油，得到了重酒石酸去甲肾上腺素注射液。注射液中的注射级大豆油阻碍了氧气的扩散，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
具体实施方式
以下结合实施例、制备例和对比例对本申请作进一步详细说明，本申请涉及的原料均可通过市售获得。
抗氧化微胶囊的制备例
以下以制备例1为例说明。
制备例1
本制备例中，抗氧化微胶囊按照以下方法制备：
(1)在无氧条件下将焦亚硫酸钠的饱和水溶液、黄原胶、多孔淀粉、羟乙基淀粉按照5:2:1:1的重量比混合，经过搅拌后得到胶囊原液；本步骤的操作温度为20℃；
(2)向胶囊原液中加入乳化剂、增稠剂和水，然后将胶囊原液加热至75℃，经过搅拌后得到乳液；本步骤中，乳化剂为司盘85，用量为胶囊原液总重量的2％，增稠剂为聚乙二醇600，用量为胶囊原液总重量的0.5％；水的添加量为基础液总体积的20％；
(3)在4℃对乳液进行降温冷却，乳液降温至4℃后再进行真空干燥，干燥结束后得到抗氧化微胶囊。
制备例2
本制备例与制备例1的不同之处在于，乳化剂为亚麻油酸和司盘85的混合物，亚麻油酸和司盘85的用量均为胶囊原液总重量的1％。
基础液的制备例
制备例3
本制备例中，基础液按照以下方法制备：
在20℃，向注射用水中通入二氧化碳至饱和，得到基础液。
制备例4
本制备例与制备例3的不同之处在于，基础液按照以下方法制备：在20℃将葡萄糖加入注射用水中，直到葡萄糖的质量分数为5％，然后向注射用水中通入二氧化碳至饱和，得到基础液。
制备例5
本制备例与制备例3的不同之处在于，在向注射用水中添加葡萄糖时，还同时添加葡萄糖酸钠，葡萄糖酸钠的重量为葡萄糖的30％。
制备例6
本制备例中，基础液按照以下方法制备：
(1)将注射用水、葡萄糖、还原剂和酶载体混合，然后在30℃静置35min，得到酶解液；本步骤使用的酶载体中含有葡萄糖氧化酶，还原剂为维生素C；本步骤中，葡萄糖与注射用水的重量比为1:9，酶载体与葡萄糖的重量比为1:5，还原剂为维生素C，还原剂与葡萄糖的重量比为1:15；
(2)对酶解液进行过滤，再将得到的滤液与碳酸氢钠按照20:1的重量比混合，得到基础液。
本制备例中的酶载体按照如下方法制备：
(1)将葡萄糖氧化酶、硅藻土、海藻酸钠和水按照5:10:3:100的重量比混合，经过搅拌后得到A液；将氯化钙与水按照1:19的重量比混合，得到B液；
(2)将A液滴加到B液中，然后在4℃静置1.5h，静置结束后进行过滤和洗涤，再经过真空干燥后得到酶载体。
制备例7
本制备例与制备例6的不同之处在于，使用维生素C钠代替维生素C。
实施例
实施例1-5
以下以实施例1为例进行说明。
实施例1
本实施例中，重酒石酸去甲肾上腺素注射液按照以下步骤制备：
(1)将70g氯化钠、10g制备例1的抗氧化微胶囊和25g重酒石酸去甲肾上腺素添加到9615g制备例3的基础液中，得到悬浮液；
(2)将280g注射级大豆油滴加到悬浮液表面，在100℃加热灭菌30min后得到重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
如表1,实施例1-5的不同之处主要在于重酒石酸去甲肾上腺素注射液的原料配比不同。
表1
实施例6
本实施例与实施例5的不同之处在于，抗氧化微胶囊为制备例2的抗氧化微胶囊。
实施例7
本实施例与实施例6的不同之处在于，基础液为制备例4的基础液。
实施例8
本实施例与实施例7的不同之处在于，基础液为制备例5的基础液。
实施例9
本实施例与实施例8的不同之处在于，基础液为制备例6的基础液。
实施例10
本实施例与实施例9的不同之处在于，基础液为制备例7的基础液。
对比例
对比例1
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，每10000mL该注射液含有以下组分：重酒石酸去甲肾上腺素22g，焦亚硫酸钠10g，氯化钠88g，剩余的部分由注射用水补足至10000mL。
本对比例的重酒石酸去甲肾上腺素注射液按照如下方法配制：
将22g重酒石酸去甲肾上腺素、10g焦亚硫酸钠、88g氯化钠和9000g注射用水混合，然后再补加注射用水至10000mL，在100℃加热灭菌30min后得到重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
对比例2
本对比例与实施例3的不同之处在于，使用市售的注射用水代替基础液。
对比例3
本对比例与实施例3的不同之处在于，将注射液的组分中的注射级大豆油替换为等重量的注射用水。
性能检测试验方法
使用高效液相色谱法测定注射液在加热灭菌前后磺化物的重量百分比，并计算加热灭菌前后磺化物的重量百分比的差值，计算各实施例、对比例得到的差值与对比例1得到的差值的比值，将比值记为磺化物相对含量，结果以百分比表示，见表2。
使用高效液相色谱法测定注射液加热灭菌前后重酒石酸去甲肾上腺素的重量百分比，将加热灭菌后重酒石酸去甲肾上腺素的重量百分比除以加热灭菌前重酒石酸去甲肾上腺素的重量百分比，结果记为有效成分残留率，结果以百分比表示，见表2。
表2
结合实施例1-5和对比例1并结合表2可以看出，实施例1-5测得的磺化物相对含量均低于对比例1，说明抗氧化微胶囊的囊壁对焦亚硫酸钠与重酒石酸去甲肾上腺素进行了隔离，减少了重酒石酸去甲肾上腺素发生磺化的可能，减少了重酒石酸去甲肾上腺素的失效。
结合实施例3和对比例2-3并结合表2可以看出，实施例3测得的有效成分残留率高于对比例2，而磺化物相对含量接近对比例2，说明实施例3的基础液经过了除氧处理后溶解氧含量减少，且注射级大豆油也能够吸收一部分溶解氧，因此实施例3的注射液中的溶解氧较少，具有减少重酒石酸去甲肾上腺素氧化损耗的效果。
结合实施例3和实施例6并结合表2可以看出，实施例6测得的有效成分残留率大于实施例3，说明亚麻油酸减少了重酒石酸去甲肾上腺素的氧化损失，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
结合实施例6、实施例7并结合表2可以看出，实施例7测得的有效成分残留率大于实施例6，说明葡萄糖的抗氧化作用减少了基础液中的溶氧量，减少了重酒石酸去甲肾上腺素的氧化损失，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
结合实施例7、实施例8并结合表2可以看出,实施例8测得的有效成分残留率大于实施例7，说明葡萄糖酸盐增大了基础液的盐浓度，降低了氧气在基础液中的溶解度，使得重酒石酸去甲肾上腺素不容易发生氧化损失，有助于改善重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
结合实施例8、实施例9并结合表2可以看出，实施例9测得的有效成分残留率大于实施例7，说明实施例9采用的基础液除氧更加彻底，有助于减少重酒石酸去甲肾上腺素的氧化损失，改善了重酒石酸去甲肾上腺素注射液的疗效。
结合实施例9、实施例10并结合表2可以看出，实施例10测得的有效成分残留率低于实施例9，说明维生素C钠无法与碳酸氢钠反应产生二氧化碳，因此使得基础液的除氧效果下降，增加了重酒石酸去甲肾上腺素的氧化损失。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (4)
1.一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，每10kg所述注射液含有重酒石酸去甲肾上腺素25-45g，氯化钠70-90g，注射级大豆油280-300g，抗氧化微胶囊10-20g，剩余的组分均为基础液，所述基础液为经过除氧处理的水溶液，所述抗氧化微胶囊包括囊芯和囊壁，所述囊芯的组分包括焦亚硫酸钠，所述囊壁的组分包括羟乙基淀粉；所述基础液中含有葡萄糖和葡萄糖酸盐；
所述基础液按照如下方法制备：
（1）将注射用水、葡萄糖、还原剂和酶载体混合，然后在25-35℃静置30-40min，得到酶解液；本步骤使用的酶载体中含有葡萄糖氧化酶；
（2）对酶解液进行过滤，再将得到的滤液与碳酸氢钠混合，得到基础液；
所述酶载体按照如下方法制备：
（1）将葡萄糖氧化酶、硅藻土、海藻酸钠和水混合，经过搅拌后得到A液；将氯化钙与水混合，得到B液；
（2）将A液滴加到B液中，然后在3-6℃静置1-2h，静置结束后进行过滤和洗涤，再经过干燥后得到酶载体；
所述抗氧化微胶囊按照如下方法制备：
（1）在无氧条件下将焦亚硫酸钠的饱和水溶液、黄原胶、多孔淀粉、羟乙基淀粉混合，经过搅拌后得到胶囊原液；
（2）向胶囊原液中加入乳化剂、增稠剂和水，然后将胶囊原液加热至70-80℃，将胶囊原液搅拌后得到乳液；所述乳化剂包括亚麻油酸；
（3）对乳液进行降温冷却，然后再进行喷雾干燥，干燥结束后得到抗氧化微胶囊。
2.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，每10kg所述注射液含有重酒石酸去甲肾上腺素30-40g，氯化钠75-85g，注射级大豆油285-295g，抗氧化微胶囊13-17g，剩余的组分均为基础液。
3.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，所述还原剂包括维生素C。
4.根据权利要求1-3任一所述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将氯化钠、抗氧化微胶囊和重酒石酸去甲肾上腺素加入基础液中，得到悬浮液；
（2）将注射级大豆油滴加到悬浮液表面，经过加热灭菌后得到重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
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