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CN116056738A - 粘膜穿孔 - Google Patents

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CN116056738A CN202180053397.9A CN202180053397A CN116056738A CN 116056738 A CN116056738 A CN 116056738A CN 202180053397 A CN202180053397 A CN 202180053397A CN 116056738 A CN116056738 A CN 116056738A
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microneedle
mucosa
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

本发明涉及包含至少一个微针系统和至少一种用于经粘膜给药的药物活性成分的至少一种剂型的试剂盒，其中所述至少一种用于经粘膜给药的药物活性成分的至少一种剂型优选包括口腔薄膜，该试剂盒在治疗患者中的用途，微针系统为至少一种药物活性成分降低粘膜渗透屏障的用途以及用于治疗患者的方法，其中微针系统首先施用于患者的粘膜处并再次移除，然后将包含至少一种基质聚合物和至少一种药物活性成分的口腔薄膜施用于微针系统在其上施用过的粘膜处用并再次移除，或者其中微针系统与用于经粘膜给药至少一种药物活性成分的剂型同时施用于粘膜。本发明还涉及包含至少一种药物活性成分和至少一种可生物降解聚合物的可生物降解的微针系统。

Description

粘膜穿孔
本发明涉及包含至少一个微针系统和至少一种用于经粘膜给药的药物活性成分的至少一种剂型的试剂盒，其中所述至少一种用于经粘膜给药的药物活性成分的至少一种剂型优选包括口腔薄膜，该试剂盒在治疗患者中的用途，微针系统为至少一种药物活性成分降低粘膜渗透屏障的用途以及用于治疗患者的方法，其中微针系统首先施用于患者的粘膜处并再次移除，然后将包含至少一种基质聚合物和至少一种药物活性成分的口腔薄膜施用于微针系统在其上施用过的粘膜处用并再次移除，或者其中所述微针系统与用于经粘膜给药至少一种药物活性成分的剂型同时施用于粘膜。本发明还涉及包含至少一种药物活性成分和至少一种可生物降解聚合物的可生物降解的微针系统。
药物活性成分可以以合适的剂型通过粘膜给药。适用于此的例如是口腔薄膜。
口腔薄膜(OTF)是含有至少一种药物活性成分的薄膜，其直接贴在粘膜上，优选口腔粘膜，并优选在那里溶解。在此所述薄膜尤其是含有活性成分的聚合物基薄膜，当其施用于粘膜，尤其是口腔粘膜时，其可将活性成分直接递送到其中。
该剂型的优点是活性成分绝大部分被例如口腔粘膜吸收，因此避免了在片剂形式的活性成分的常规剂型情况下发生的首过效应。在这种情况下，活性成分可以溶解、乳化或分散在膜中。
由于该区域口腔粘膜的良好血管供应和强大的血流，活性成分在那里特别迅速地被吸收。
因此，通过口腔粘膜的吸收路径的特征在于相对快速的活性成分通过或活性成分渗透。
例如，在施用含尼古丁的OTF后，两分钟后已测得血压的有效升高可以作为药理学证据。
因此，OTF也优选用于需要快速起效的适应症，例如疼痛、恶心、头晕、癫痫发作、心脏骤停，以及调节高血压或血糖水平。
其他适宜的剂型包含例如织物载体，例如由棉或纤维素制成，其被至少一种药物活性成分的溶液或悬浮液浸透。
在此适宜的是例如医用填塞物，例如在牙医中使用的填塞物。
作为溶剂在此提供的是丁香油或其主要成分丁香酚、薰衣草油或其主要成分芳樟醇、水杨酸甲酯，或与甘油和柠檬烯的乙醇混合物。
丁香油包括丁香花油、丁香叶油和
Figure BDA0004099988410000021
通常通过蒸汽蒸馏从丁香树，Syzygium aromaticum(桃金娘科)的各种植物部分中获得。
存在于此类织物载体中的合适的活性成分量例如为每100g织物载体50g。
由于粘膜是一个非常亲水的渗透屏障(它大于90％是水)，因此要施用到那里的活性成分应该至少易溶于水，因此通常比亲脂性更亲水。这可以例如通过施用活性药物成分的药学上可耐受的盐来实现。例如，在此易溶额阿片类碱基芬太尼和丁丙诺啡的盐酸盐，其用来代替碱基本身，特别是用于治疗突发性疼痛。
然而，并非所有共价和亲脂性药物都存在相应的亲水性盐。因此不能使这种药物活性成分例如用于治疗肺动脉高压的利奥西呱(Riociguat)或用于治疗疼痛的四氢大麻酚(THC)足量地被粘膜吸收。
尽管具有足够的水溶性，但对于通常具有分子量>300g/mol或>1000g/mol的活性成分关闭了这种吸收路径，例如蛋白质，如胰岛素。
为了仍能以足够的治疗有效量相粘膜吸收提供这些活性成分，暂时和可逆地降低粘膜的渗透屏障是有利的。
因此，本发明的目的是提供一种暂时和可逆地降低粘膜渗透屏障的方法，从而改善药物活性成分的有利吸收，尤其是亲脂性药物活性成分，尤其是logP大于3的药物活性成分或分子量>300g/mol的药物活性成分。
根据本发明，该目标通过包含至少一个微针系统和至少一种用于经粘膜给药的药物活性成分的至少一种剂型(尤其是口腔薄膜)实现，该剂型包含至少一种基质聚合物和至少一种药物活性成分。
使用微针的优点是粘膜的渗透屏障被暂时和可逆地降低，因此允许药物活性成分的有利吸收，尤其是亲脂性药物活性成分，优选logP大于3或具有分子量>300g/mol的药物活性成分。
在本发明的以下描述中，术语“包含”也可以表示“由……组成”。
术语“微针”应理解为表示针，优选由硬质材料制成，长度为5至1000μm。长径比优选为5:1至1000:1。
根据本发明的试剂盒优选地特征在于，所述至少一种用于经粘膜给药的剂型包括口腔薄膜，其中所述口腔薄膜包括基质聚合物和至少一种药物活性成分。
口腔薄膜可以是单层或多层构造的。
根据本发明的试剂盒优选地特征在于，所述至少一种基质聚合物包括水溶性和/或水溶胀性聚合物。
水溶性和/或水溶胀性聚合物包括化学性质非常不同的天然或合成聚合物，其共同特征是它们在水或含水介质中的溶解度或溶胀性。
根据本发明的试剂盒优选地特征在于，所述至少一种基质聚合物选自由以下各项组成的组：淀粉和淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(丙交酯-共-乙交酯)、透明质酸、聚环氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、藻酸盐、果胶、支链淀粉、黄芪胶、壳聚糖、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶和天然树胶，尽管这组并不详尽。
特别优选的是透明质酸、纤维素衍生物、藻酸盐和/或聚(丙交酯-共-乙交酯)，因为这些聚合物是生物来源的并且因此应该是药学上可耐受的。
包含在根据本发明的口腔薄膜中的至少一种药物活性成分原则上不受任何限制。
然而，根据本发明的试剂盒优选地特征在于，所述至少一种药物活性成分包括logP≥3和/或分子量大于300g/mol的药物活性成分。
根据本发明的试剂盒的特征还优选地在于，所述至少一种药物活性成分具有logP>2，优选地大于2.2或2.4或2.6或2.8或3.0或3.2或3.4或3.6或3.8或4或4.2或4.4或4.6或4.8或5或6或7。
正辛醇-水分配系数Kow(诸如辛醇/水分配系数的书写方式也是常见且正确的)是本领域技术人员已知的无量纲分配系数，它表示在正辛醇和水的两相系统中化学物质的浓度比，因此是物质疏水性或亲水性的量度。logP值是正辛醇-水分配系数Kow的十进制对数。就此符合：
Figure BDA0004099988410000051
和
Figure BDA0004099988410000052
其中co Si＝富含辛醇的相中化学物质的浓度和
cw Si＝富水相中化学物质的浓度。
如果一种物质更易溶于脂肪类溶剂(例如正辛醇)，则Kow大于1；如果更易溶于水，则Kow小于1。相应地logP对亲脂性物质呈正值，对亲水性物质呈负值。
所述至少一种药物活性成分优选具有大于300g/mol或大于1000g/mol，优选大于1500g/mol或大于2000g/mol，特别是大于2500g/mol或大于3000g/mol或大于3500g/mol或大于4000g/mol或大于4500g/mol或大于5000g/mol的分子量。
根据本发明的试剂盒优选地特征在于，所述至少一种药物活性成分具有小于1.0mg/ml、优选小于0.5mg/ml或0.1mg/ml或0.05mg/ml或0.001mg/ml的水溶解度(在20℃时)。
根据本发明的试剂盒中的所述至少一种药物活性成分优选地选自由以下各项组成的组：催眠药、镇静剂、抗癫痫药、兴奋剂(Weckaminen)、精神神经药物、精神安定药、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降压药、升压药、镇咳药、祛痰药、止痛药、甲状腺激素、性激素、糖皮质激素、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗生素、化疗药、麻醉药、抗帕金森药、抗阿尔茨海默病药和/或曲坦类药物，尽管这组并不详尽。
所述至少一种药物活性成分优选包括利奥西呱、四氢大麻酚、大麻二酚、屈大麻酚、甲状腺激素和/或胰岛素，因为到目前为止，这些活性成分还不能找到成功的肠胃外给药途径。
所述至少一种药物活性成分优选包括来自紧急药物组的活性成分。这些急救药物优选选自包括以下各项的组：肾上腺素、胺碘酮、抗利尿激素、阿扑吗啡、阿托品、丁溴东莨菪碱、氯硝西泮、丹曲林、地塞米松、地西泮、恩托莫德(Entolimod)、依托咪酯、氟马西尼、呋塞米、胰高血糖素、糖皮质激素、葡萄糖、氟哌啶醇、肝素、氯胺酮、左沙丁胺醇、利多卡因、劳拉西泮、美托洛尔、咪达唑仑、吗啡、纳洛酮、硝酸甘油、氯化奥比肟(Obidoximchlorid)、奥西那林、有机硝酸盐、丙泊酚、沙丁胺醇、特布他林、茶碱、宫缩抑制剂、溴三甲肟和/或乌拉地尔。
口腔薄膜中活性成分的量取决于其类型，通常为0.01至70重量％，优选0.1至50重量％，特别优选1至40重量％，相对于口腔薄膜的总重量。
如果口腔用薄膜另外还含有选自包括以下各项的组的至少一种助剂：染料、芳香剂、甜味剂、掩味剂、表面活性剂、增强剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂和/或增塑剂，则可能是有利的。
这些助剂优选各自以0.001至20重量％的量包含在口腔薄膜中。
口腔用薄膜的面重优选为约40至300g/m2，特别优选为约100至250g/m2。
这种口腔薄膜的制备是本领域技术人员已知的。合适的制备方法包括将至少一种药物活性成分和至少一种基质聚合物溶解或分散在合适的溶剂或分散剂中，然后将该溶液或分散体铺展和干燥以获得口腔薄膜。
微针系统，也称为微针阵列，优选地包括在载体上包含多个微针的系统。优选地具有5μm至1000μm的长度的针可以由不同的材料制成，例如陶瓷、钢、聚合物或SiO2。
根据本发明的试剂盒优选地特征在于，所述微针系统是基于玻璃、SiO2、钢、陶瓷、淀粉和淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(丙交酯-共-乙交酯)、透明质酸、聚环氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、藻酸盐、果胶、支链淀粉、黄芪胶、壳聚糖、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶和天然树胶的微针系统，尽管这组并不详尽。
在此特别优选的是基于透明质酸、纤维素衍生物、藻酸盐和/或聚(丙交酯-共-乙交酯)的微针系统，因为它们是生物来源的聚合物并且因此应该是药学上可耐受的(除了对这些物质的特定过敏反应)。
合适的微针系统是本领域技术人员已知的并且例如在US7658728、US7785301或US8414548中有所描述，其内容全部范围并入本文。合适的微针系统可例如以商品名“AdminPatch”由“nanobioSciences”(CA，USA)公司获得。
根据本发明的试剂盒优选地特征在于，所述微针系统具有长度为100μm至600μm、优选250μm至350μm、特别优选约300μm的微针。
根据本发明的试剂盒的还优选地特征在于，所述微针系统具有30至400个、优选200至250个微针/cm2。
根据本发明的试剂盒在另一个实施形式中优选地特征在于，所述微针系统具有39根微针/cm2。
如上所述，本发明还涉及用于治疗患者的根据本发明的试剂盒。
本发明还涉及如上所述的微针系统用于减少或降低粘膜对至少一种药物活性成分的渗透屏障的用途。
根据该用途，粘膜尤其包括人口腔粘膜。
根据该用途的至少一种药物活性成分在此应理解为如上所定义。
本发明还涉及一种治疗患者的方法，包括以下步骤：
a)将微针系统施用于患者粘膜处，
b)移除微针系统，以及
c)将包含至少一种基质聚合物和至少一种药物活性成分的口腔薄膜施加到在步骤a)中施加微针系统的粘膜处并在步骤b)中再次移除。
粘膜优选包括人口腔粘膜。
所述微针系统和至少一种药物活性成分应理解为如上定义。
所述微针系统优选以1至5N、优选约3N的压力压到患者的粘膜上。
接触时间优选为2至20秒，特别优选5至15秒，尤其是约10秒。
然后移除所述微针系统并优选在5至15秒内、优选在5秒内将口腔薄膜施用于同一处。
本发明还涉及一种治疗患者的方法，包括以下步骤：
a)将微针系统施用于患者粘膜处，
b)同时将用于经粘膜给药至少一种药物活性成分的剂型施加到微针系统不接触粘膜的一侧。
所述粘膜优选包括人口腔粘膜。
所述微针系统和至少一种药物活性成分应理解为如上定义。
所述微针系统优选以1至5N、优选约3N的压力压到患者的粘膜上。
用于经粘膜给药至少一种药物活性成分的剂型可以是例如织物载体，例如牙医中使用的填塞物，其被至少一种药物活性成分的溶液或悬浮液浸透。
本发明还涉及包含至少一种药物活性成分和至少一种可生物降解聚合物的可生物降解的微针系统。
使用这种可生物降解的微针系统的优点是粘膜的渗透屏障暂时和可逆地降低并由此能使药物活性成分被有利地吸收，所述药物活性成分尤其是亲脂性药物活性成分，优选logP大于3或分子量>300g/mol的药物活性成分。
术语“微针”应理解为表示针，优选由硬质材料制成，长度为5至1000μm。长径比优选为5:1至1000:1。
在微针系统给药后，它会溶解在患者的口腔中，从而释放出所含的药物活性成分。
根据本发明的可生物降解的微针系统进一步优选地特征在于，所述微针系统具有长度为100μm至500μm，优选250μm至350μm的微针，和/或每平方厘米具有50至400个，优选200至250个微针。
根据本发明的可生物降解的微针系统的特征还优选地在于，所述至少一种可生物降解聚合物是基于糖、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。
包含在根据本发明的可生物降解的微针系统中的至少一种药物活性成分原则上不受任何限制。
然而，根据本发明的可生物降解的微针系统优选地特征在于，所述至少一种药物活性成分包括logP≥3和/或分子量大于300g/mol的药物活性成分。
根据本发明的可生物降解的微针系统的特征还优选地在于，所述至少一种药物活性成分具有logP>2，优选地大于2.2或2.4或2.6或2.8或3.0或3.2或3.4或3.6或3.8或4或4.2或4.4或4.6或4.8或5或6或7。
正辛醇-水分配系数Kow(诸如辛醇/水分配系数的书写方式也是常见且正确的)是本领域技术人员已知的无量纲分配系数，它表示在正辛醇和水的两相系统中化学物质的浓度比，因此是物质疏水性或亲水性的量度。logP值是正辛醇-水分配系数Kow的十进制对数。就此符合：
Figure BDA0004099988410000111
和
Figure BDA0004099988410000112
其中co Si＝富含辛醇的相中化学物质的浓度和
cw Si＝富水相中化学物质的浓度。
如果一种物质更易溶于脂肪类溶剂(例如正辛醇)，则Kow大于1；如果更易溶于水，则Kow小于1。相应地logP对亲脂性物质呈正值，对亲水性物质呈负值。
所述至少一种药物活性成分优选具有大于300g/mol或大于1000g/mol，优选大于1500g/mol或大于2000g/mol，特别是大于2500g/mol或大于3000g/mol或大于3500g/mol或大于4000g/mol或大于4500g/mol或大于5000g/mol的分子量。
根据本发明的可生物降解的微针系统优选地特征在于，所述至少一种药物活性成分具有小于1.0mg/ml、优选地小于0.5mg/ml、或0.1mg/ml、或0.05mg/ml，或0.001mg/ml的水溶解度(在20℃时)。
优选地，所述至少一种药物活性成分不以盐的形式存在于可生物降解的微针系统中。
根据本发明的可生物降解的微针系统中的所述至少一种药物活性成分优选地选自由以下各项组成的组：催眠药、镇静剂、抗癫痫药、兴奋剂、精神神经药物、精神安定药、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降压药、升压药、镇咳药、祛痰药、止痛药、甲状腺激素、性激素、糖皮质激素、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗生素、化疗药、麻醉药、抗帕金森药、抗阿尔茨海默病药和/或曲坦类药物，尽管这组并不详尽。
所述至少一种药物活性成分优选包括利奥西呱、四氢大麻酚、大麻二酚、屈大麻酚、甲状腺激素、盐酸阿扑吗啡、酒石酸氢肾上腺素和/或胰岛素，因为迄今为止，这些活性成分还不能找到成功的肠胃外给药途径。
所述至少一种药物活性成分优选包括来自紧急药物组的活性成分。这些急救药物优选选自包括以下各项的组：肾上腺素、胺碘酮、抗利尿激素、阿扑吗啡、阿托品、丁溴东莨菪碱、氯硝西泮、丹曲林、地塞米松、地西泮、恩托莫德、依托咪酯、氟马西尼、呋塞米、胰高血糖素、糖皮质激素、葡萄糖、氟哌啶醇、肝素、氯胺酮、左沙丁胺醇、利多卡因、劳拉西泮、美托洛尔、咪达唑仑、吗啡、纳洛酮、硝酸甘油、氯化奥比肟、奥西那林、有机硝酸盐、丙泊酚、沙丁胺醇、特布他林、茶碱、宫缩抑制剂、溴三甲肟和/或乌拉地尔。
根据本发明的可生物降解的微针系统中活性成分的量取决于其类型，通常为0.01至70重量％，优选0.1至50重量％，特别优选1至40重量％，相对于口腔薄膜的总重量。
可生物降解微针系统可生物降解的微针系统另外还含有选自包括以下各项的组的至少一种助剂：染料、芳香剂、甜味剂、掩味剂、表面活性剂、增强剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂和/或增塑剂，则可能是有利的。
这些助剂优选各自以0.001至20重量％的量包含在口腔薄膜中。
在根据本发明的可生物降解的微针系统中，优选提供丁香酚作为增强剂。
本发明还涉及用作药物的如上所述的可生物降解的微针系统。
本发明还涉及一种如上所述的可生物降解的微针系统，其用作施用于哺乳动物口腔粘膜，尤其是施用于人类口腔粘膜的药物。
附图说明
图1：根据实施例1，丁香油中饱和的利奥西呱溶液在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。相比不经预处理的给药，用微针系统预处理后的活性成分通量高2.0倍。
图2：根据实施例2，天然人唾液中饱和的人胰岛素溶液在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。只有在用微针系统预处理后才能观察到活性成分通量。未经预处理的检测不到渗透的活性成分。
图3：根据实施例3，丁香油中饱和的四氢大麻酚溶液在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。如果不进行预处理，渗透的活性成分只能在3小时后检测到。与经预处理的粘膜相比，该值低了5倍。
图4：丁香油中饱和的大麻二酚溶液在根据实施例3的体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。相比不经预处理的给药，用微针系统预处理后的活性成分通量高2.0倍。
图5：根据实施例5，直接施用于粘膜与加载琥珀酸舒马普坦的自溶微针系统在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。对比实施例是相同的系统，但反向施用，即针头面朝上且不刺入粘膜。为了模拟口腔中的体内贴压，无论是在对比实施例中还是在根据本发明的实施例中，微针系统都从上方用铅丸作为重物施重。与未刺透粘膜的系统相比，施入粘膜的微针系统的活性成分通量高出2.0倍。与对比实施例相比，根据本发明的实施例在10分钟后的第一渗透值高约4倍。
图6：根据实施例6，直接施用于粘膜与加载酒石酸氢肾上腺素的自溶微针系统在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。对比实施例是相同的系统，但反向施用，即针头面朝上且不刺入粘膜。为了模拟口腔中的体内贴压，无论是在对比实施例中还是在根据本发明的实施例中，微针系统都从上方用铅丸作为重物施重。与未刺透粘膜的系统相比，施入粘膜的微针系统的活性成分通量高出4倍。
图7：根据实施例7，直接施用于粘膜与加载硫酸沙丁胺醇的自溶微针系统在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。对比实施例是相同的系统，但反向施用，即针头面朝上且不刺入粘膜。为了模拟口腔中的体内贴压，无论是在对比实施例中还是在根据本发明的实施例中，微针系统都从上方用铅丸作为重物施重。与未刺透粘膜的系统相比，施入粘膜的微针系统的活性成分通量高出2倍。
图8：根据实施例8，直接施用于粘膜与加载盐酸阿扑吗啡的自溶微针系统在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。对比实施例是相同的系统，但反向施用，即针头面朝上且不刺入粘膜。为了模拟口腔中的体内贴压，无论是在对比实施例中还是在根据本发明的实施例中，微针系统都从上方用铅丸作为重物施重。与未刺透粘膜的系统相比，施入粘膜的微针系统的活性成分通量高出3倍。
图9：根据实施例9，直接施用于粘膜与加载舒马普坦的自溶微针系统在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。对比实施例是相同的系统，但反向施用，即针头面朝上且不刺入粘膜。为了模拟口腔中的体内贴压，无论是在对比实施例中还是在根据本发明的实施例中，微针系统都从上方用铅丸作为重物施重。在对比实施例中无法测定活性成分通量。相反，在施入粘膜的微针系统中可以观察到高活性成分通量。
图10：根据实施例10，含有醋酸乌利司他的口腔薄膜在体外粘膜模型上的体外渗透曲线的对比。只有在用微针系统预处理后才能观察到活性成分通量。未经预处理的检测不到渗透的活性成分。
下面将通过非限制性实施例解释本发明。
具体实施方式
在37℃下，借助Franz扩散池(容积10mL)，在典型的体外渗透范围内，使用分别选定的活性成分进行以下系列测试。在预定的更换时间将各自经使用的接受体介质完全更换为新的，并且通过HPLC测定这些接受体溶液中渗透的活性成分量的含量。
考虑到实施例活性成分的溶解度，分别选择所用的供体和接受体介质。
对于实施例1-3，使用移液管将所使用的供体溶液直接施加到粘膜表面上。对于实施例活性成分1、2和3，供体溶液的量分别为150μl。
在实施例1至4和10中，使用来自公司“nanobioSciences”(美国加利福尼亚州)的商品名为“AdminPatchTM”的钢制商业系统作为微针系统。
每次拇指压力的贴压为3N，通过平台称监控。贴压时间为10秒。
实施例1至4、10的微针长度均为600μm。在0.785平方厘米的面积上总共施用了187根微针(微针密度＝238根/平方厘米)。
对于实施例4，将供体溶液(900μl)注射到所使用的牙医填塞物(长度和直径各为1cm)上或注入其中。微针系统固定在填塞物的下侧，并通过Franz细胞的头部一起垂直施用于粘膜表面，并通过合适的塞子和适度的压力固定在规定的位置。
在实施例5至9中，加载有活性成分的可生物降解的微针系统通过Franz扩散池进行检查，如上所述。
在实施例10中，将含有活性成分的口腔薄膜施加到类似于实施例1至3，使用“AdminPatchTM”微针系统(针长600μm)预处理的粘膜表面上。
不同活性成分的渗透研究结果如图1至10所示。
实施例1
利奥西呱渗透研究
磷酸盐缓冲液(pH5.5)用作接受体介质，添加2重量％的
Figure BDA0004099988410000172
20用作有机增溶剂以维持“下沉”条件。(下沉＝活性成分在时间t时在接受体介质中的实际溶解度最多为其在该接受体介质中的饱和溶解度的30％)
利奥西呱在丁香油(
Figure BDA0004099988410000171
丁香花蕾有机精油，Oy-Mittelberg，德国)中的饱和溶液用作供体溶液。
使用层厚度为400μm的猪食道皮肤切块(dermatomisierte Haut)作为皮肤模型。
渗透研究的结果如图1所示。
实施例2
人胰岛素渗透研究
0.025摩尔HEPES缓冲液(pH 7.4)用作接受体介质。
人胰岛素在天然人唾液中的饱和溶液用作供体溶液。
使用层厚度为400μm的猪食道皮肤切块作为皮肤模型。
渗透研究的结果如图2所示。
实施例3
四氢大麻酚(THC)的渗透研究
磷酸盐缓冲液(pH5.5)用作接受体介质，添加2重量％的
Figure BDA0004099988410000181
20用作有机增溶剂以维持“下沉”条件。
四氢大麻酚在丁香油(
Figure BDA0004099988410000182
丁香花蕾有机精油，Oy-Mittelberg，德国)中的饱和溶液用作供体溶液。
使用层厚度为400μm的猪食道皮肤切块作为皮肤模型。
渗透研究的结果如图3所示。
实施例4
大麻二酚(CBD)的渗透研究
磷酸盐缓冲液(pH5.5)用作接受体介质，添加2重量％的
Figure BDA0004099988410000183
20用作有机增溶剂以维持“下沉”条件。
四氢大麻酚在丁香油(
Figure BDA0004099988410000184
丁香花蕾有机精油，Oy-Mittelberg，德国)中的饱和溶液用作供体溶液。
使用层厚度为400μm的猪食道皮肤切块作为皮肤模型。
渗透研究的结果如图4所示。
实施例5
琥珀酸舒马普坦的渗透研究
不含其他添加剂的磷酸盐缓冲液(pH7.4)用作接受体介质；作为水溶性盐的琥珀酸舒马曲坦很容易溶解在该接受体中。
供体系统是一种加载有琥珀酸舒马曲坦的基于聚乙烯吡咯烷酮的微针系统，其与水接触并在≥32℃的温度下溶解。
为了制备，将琥珀酸舒马普坦、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80和甘油以5:20:1:1:73(在每种情况下均以重量％计)的比例溶解在水中。将完成的溶液倒入由硅树脂制成的负针模(Nadel-Negativ-Matrizen)中，其表面蒸发有薄铂层。然后将阴模在室温下干燥过夜。在干燥过程之后，将干燥的微针系统小心地从模具中压出，并在排除湿气的情况下储存，直到它们被进一步使用。活性成分含量为每0.785cm2系统4.25mg琥珀酸舒马曲坦或5.41mg/cm2。
使用的微针系统的微针长度为500μm。在0.785平方厘米的面积上总共施加了600根微针(微针密度＝764根/平方厘米)。
使用层厚度为400μm的猪食道皮肤切块作为皮肤模型。
微针系统在整个渗透期间都保留在粘膜中，池顶还额外填充了铅丸，以模拟口腔中的体内贴压(例如下颌骨和口腔粘膜之间)。针对铅丸，作为对自溶微针系统的保护，还在它们中间引入了基于硅化PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)的分离膜。
渗透研究的结果如图5所示。
实施例6
酒石酸氢肾上腺素的渗透研究
含有0.1重量％的L-抗坏血酸的磷酸盐缓冲液(pH6.0)用作接受体介质；肾上腺素酒石酸氢盐很容易溶解在该接受体中。
与实施例5类似地制备和施用可生物降解的微针系统，其中使用酒石酸氢肾上腺素作为药物活性成分。
渗透研究的结果如图6所示。
实施例7
硫酸沙丁胺醇的渗透研究
不含其他添加剂的磷酸盐缓冲液(pH7.4)用作接受体介质；硫酸沙丁胺醇非常容易溶解在该接受体中。
与实施例5类似地制备和施用可生物降解的微针系统，其中使用硫酸沙丁胺醇作为药物活性成分。
渗透研究的结果如图7所示。
实施例8
盐酸阿朴吗啡的渗透研究
含有0.1重量％的L-抗坏血酸的磷酸盐缓冲液(pH6.8)用作接受体介质；阿扑吗啡盐酸盐很容易溶解在该接受体中。
与实施例5类似地制备可生物降解的微针系统，其中使用盐酸阿朴吗啡作为药物活性成分。
渗透研究的结果如图8所示。
实施例9
舒马普坦碱的渗透研究
含有2重量％的Tween 20的磷酸盐缓冲液(pH6.0)用作接受体介质；舒马普坦碱很容易溶解在该接受体中。
与实施例5类似地制备和施用可生物降解的微针系统，其中舒马普坦碱已被用作药物活性成分。
渗透研究的结果如图9所示。
实施例10：
口腔薄膜制作如下：
1)搅拌(1h，1200转每分钟)下将活性成分(25g)称入并悬浮于水(50g)中，
2)在进一步的搅拌下，连续分批加入其他成分：60g羟丙基甲基纤维素、15g甘油、3g糖精钠，
3)将起始物在冰箱中储存过夜，
4)使用UltraTurrax设备以1350转每分钟将所述起始物均质化5分钟，
5)将所述起始物再次储存在冰箱中过夜，
6)在1200μm厚的层压纸的非硅化面上，使用撕膜刮刀(
Figure BDA0004099988410000211
手持式刮刀)取下薄膜(层厚800μm)，
7)经取下的膜在室温下干燥10分钟，然后在循环空气干燥箱中在70℃下干燥20分钟，和
8)从薄膜上冲压出圆形坯料(直径25cm)并密封在四边密封袋中。
口腔薄膜具有以下组成(以重量百分比)：
25％的活性成分醋酸乌利司他
60％由羟丙基甲基纤维素组成的聚合物
12％甘油
3％糖精钠
含有2重量％的Tween 20的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)用作接受体介质；醋酸乌利司他非常容易溶解在该接受体中。
粘膜表面用来自“nanobioSciences”(美国加利福尼亚州)公司的“AdminPatchTM”钢制微针系统(针长600μm)处理，通过每次拇指压力贴压为3N，通过平台称监控10秒。
此后立即施用口腔薄膜，优选同时加入100μl的
Figure BDA0004099988410000221
以开始溶解该口腔薄膜。
可以说，口腔薄膜应始终作为准固体物质开始溶解过程。此处用于开始溶解的试剂应优选模拟导致口腔薄膜体内溶解或至少开始溶解的自然产生的唾液。在此情况下，使用
Figure BDA0004099988410000222
是为了提高溶解度。
Figure BDA0004099988410000223
(人工唾液)是一种用于口腔干燥症和重症监护病房口腔护理的喷雾剂。
渗透研究的结果如图10所示。

Claims (16)

1.一种试剂盒，其包含至少一个微针系统和至少一种用于经粘膜给药的药物活性成分的至少一种剂型。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述至少一种剂型包括含有至少一种基质聚合物和至少一种药物活性成分的口腔薄膜。
3.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述至少一种基质聚合物包括水溶性和/或水溶胀性聚合物，其优选选自由以下各项组成的组：淀粉和淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(丙交酯-共-乙交酯)、透明质酸、聚环氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、藻酸盐、果胶、支链淀粉、黄芪胶、壳聚糖、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶和天然树胶。
4.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述至少一种药物活性成分包括logP≥3的药物活性成分。
5.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述至少一种药物活性成分包括分子量大于300g/mol的药物活性成分。
6.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述至少一种药物活性成分选自由以下各项组成的组：催眠药、镇静剂、抗癫痫药、兴奋剂、精神神经药物、精神安定药、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降压药、升压药、镇咳药、祛痰药、止痛药、甲状腺激素、性激素、糖皮质激素、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗生素、化疗药、麻醉药、抗帕金森药、抗阿尔茨海默病药和/或曲坦类药物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述微针系统是基于玻璃、SiO2、钢、陶瓷、淀粉和淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素的微针系统、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(丙交酯-共-乙交酯)、透明质酸、聚环氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、藻酸盐、果胶、支链淀粉、黄芪胶、壳聚糖、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶和天然树胶。
8.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述微针系统具有长度为100μm至600μm、优选250μm至350μm的微针，和/或所述微针系统每平方厘米具有50至400个，优选200至250个微针。
9.用于在治疗患者中的使用的根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒。
10.微针系统用于降低至少一种药物活性成分的粘膜渗透屏障的用途。
11.一种治疗患者的方法，包括以下步骤
a)将微针系统施用于患者粘膜处，
b)移除微针系统，以及
c)将包含至少一种基质聚合物和至少一种药物活性成分的口腔薄膜施加到在步骤a)中施加微针系统的粘膜处并在步骤b)中再次移除。
12.一种治疗患者的方法，包括以下步骤
a)将微针系统施用于患者粘膜处，
b)同时将用于经粘膜给药至少一种药物活性成分的剂型施加到微针系统不接触粘膜的一侧。
13.一种可生物降解的微针系统，其包含至少一种药物活性成分和至少一种可生物降解的聚合物。
14.根据权利要求13所述的可生物降解的微针系统，其特征在于，所述微针系统具有长度为100μm至500μm，优选250μm至350μm，和/或每平方厘米具有50至400，特别优选200至250个微针。
15.根据权利要求13或14所述的可生物降解的微针系统，其特征在于，所述至少一种可生物降解聚合物是基于糖、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。
16.根据权利要求13至14中任一项所述的可生物降解的微针系统用作药物。
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