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CN116041336B - 一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备方法 - Google Patents

一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备方法 Download PDF

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CN116041336B
CN116041336B CN202310017273.6A CN202310017273A CN116041336B CN 116041336 B CN116041336 B CN 116041336B CN 202310017273 A CN202310017273 A CN 202310017273A CN 116041336 B CN116041336 B CN 116041336B
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Abstract

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种(R)‑2‑(9‑(4‑氟苯基)‑6‑氧杂螺[4,5]癸烷‑9‑基)‑N‑(2‑(吡啶‑4‑基)苄基)乙胺单盐酸盐的晶型及其制备方法。本发明所得到的式(I)化合物的晶型不易吸湿，溶解性好，具有优良的物理稳定性和化学稳定性，且其制备方法条件温和、操作简单，工艺重现性好，所得产品纯度高，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。

Description

一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备 方法
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型及其制备方法。
背景技术
已有研究表明，阿片类受体(OR)存在三种分子学和药理学不同的类型：δ、κ和μ。阿片类药物主要是通过阿片μ受体传导的。μ受体是经典的GPCR，大量研究表明，μ受体的偏向性激动剂，具有更好的镇痛效果，同时可降低相关的副作用。这就为开发理想的阿片药物提供了可能性。目前，Trevena的TRV130(oliceridine)于2020年8月获得FDA批准上市，用于术后镇痛。TRV130三期临床结果显示：达到相同镇痛效果的剂量下，TRV130毒副作用低于吗啡、但无显著性差异、毒副作用大，TRV130日累计剂量不超过27mg、安全窗窄。
本发明在已有国内外研究基础上，提供了一种(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐，该化合物的游离态为油状液体，其盐酸盐在常温下为固态，具有很好的药代动力学性质、半衰期长、镇痛效果好，具有良好的成药性。
(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的结构式如式(I)所示：
目前文献中尚未报道化合物I的相关晶型。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此有必要对化合物I的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单、溶解性好、稳定性高、纯度高、不易吸湿、适合于工业化生产的晶型。
发明内容
本发明旨在提供一种(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的多种晶型，所述部分晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.36±0.2°、10.72±0.2°、14.50±0.2°、16.12±0.2°、17.10±0.2°、23.86±0.2°、26.38±0.2°和27.00±0.2°处有特征峰。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.36±0.2°、10.72±0.2°、12.14±0.2°、14.50±0.2°、16.12±0.2°、17.10±0.2°、19.38±0.2°、23.86±0.2°、26.38±0.2°、27.00±0.2°和29.44±0.2°处有特征衍射峰。
本申请中的晶型A使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在5.36±0.2°、10.72±0.2°、12.14±0.2°、14.50±0.2°、16.12±0.2°、17.10±0.2°、19.38±0.2°、23.86±0.2°、26.38±0.2°、27.00±0.2°和29.44±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
所述晶型A的差示扫描量热图谱(DSC)如图2所示，其在176.24±3℃范围内具有最大吸热峰值。
所述晶型A的热重分析图谱(TGA)如图3所示，其在30-150℃范围内无明显失重。
本发明还涉及一种制备晶型A的方法，所述方法包括以下两种：
(1)向(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺中加入有机溶剂直至其溶解，在0-20℃下，将浓盐酸缓慢滴加到上述溶液中，充分搅拌3-24h小时，得到晶型A。
(2)向(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺中加入有机溶剂直至其溶解，在0-20℃下，将氯化氢的有机溶液缓慢滴加到上述溶液中，充分搅拌3-24h小时，得到晶型A。
上述方案所述方法(1)或方法(2)中的有机溶剂为单一溶剂，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.96±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°处有特征峰。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.24±0.2°、14.96±0.2°、15.26±0.2°、15.52±0.2°、16.06±0.2°、16.48±0.2°、17.06±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、20.94±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°处有特征衍射峰。
本申请中的晶型B使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.24±0.2°、14.96±0.2°、15.26±0.2°、15.52±0.2°、16.06±0.2°、16.48±0.2°、17.06±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、20.94±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本如图4所示。
所述晶型B的差示扫描量热图谱(DSC)如图5所示，其在178.59±3℃范围内具有最大吸热峰值。
所述晶型B的热重分析图谱(TGA)如6所示，其在30-130℃范围内无明显失重。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为°5.28±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°处有特征峰。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.28±0.2°、10.64±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、15.60±0.2°、16.04±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、19.52±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°处有特征衍射峰。
本申请中的晶型C使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.28±0.2°、10.64±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、15.60±0.2°、16.04±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、19.52±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图基本如图7所示。
所述晶型C的差示扫描量热图谱(DSC)如图8所示，其在182.73±3℃范围内具有最大吸热峰值。
所述晶型C的热重分析图谱(TGA)如图9所示，其在30-160℃范围内无明显失重。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型E，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.28±0.2°、10.98±0.2°、11.94±0.2°、12.44±0.2°、14.52±0.2°、16.54±0.2°、17.20±0.2°、18.06±0.2°、18.66±0.2°、19.10±0.2°、20.44±0.2°、20.88±0.2°、21.90±0.2°、22.40±0.2°、23.38±0.2°、24.62±0.2°、26.04±0.2°、27.40±0.2°和30.44±0.2°处有特征衍射峰。
本申请中的晶型E使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约9.28±0.2°、10.98±0.2°、11.94±0.2°、12.44±0.2°、14.52±0.2°、16.54±0.2°、17.20±0.2°、18.06±0.2°、18.66±0.2°、19.10±0.2°、20.44±0.2°、20.88±0.2°、21.90±0.2°、22.40±0.2°、23.38±0.2°、24.62±0.2°、26.04±0.2°、27.40±0.2°、30.44±0.2°附近有特征衍射峰。
优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图基本如图10所示。
所述晶型E的差示扫描量热图谱(DSC)如图11所示。
所述晶型E的热重分析图谱(TGA)如图12所示，其在30-130℃范围内无明显失重。
本发明带来的有益效果有：
1、本申请制备的晶型A、B、C引湿性低、溶解度高，具有优良的物理稳定性和化学稳定性。
2、本申请晶型A、B、C的制备条件温和、操作简单。通过对晶型A、B、C制备过程中的各关键参数控制，本申请的制备方法能够得到单一晶型，工艺重现性好，且表现出难以预料的提纯效果，有利于大规模产业化。
附图说明
图1为实施例1所得晶型A的XRD图谱。
图2为实施例1所得晶型A的DSC图谱。
图3为实施例1所得晶型A的TGA图谱。
图4为实施例6所得晶型B的XRD图谱。
图5为实施例6所得晶型B的DSC图谱。
图6为实施例6所得晶型B的TGA图谱。
图7为实施例7所得晶型C的XRD图谱。
图8为实施例7所得晶型C的DSC图谱。
图9为实施例7所得晶型C的TGA图谱。
图10为实施例8所得晶型E的XRD图谱。
图11为实施例8所得晶型E的DSC图谱。
图12为实施例8所得晶型E的TGA图谱。
图13为晶型A放置影响因素前后的XRD对比图谱。
图14为晶型A放置影响因素前后的DSC对比图谱。
图15为晶型A放置影响因素前后的TGA对比图谱。
图16为晶型B放置影响因素前后的XRD对比图谱。
图17为晶型B放置影响因素前后的DSC对比图谱。
图18为晶型C放置影响因素前后的XRD对比图谱。
图19为晶型C放置影响因素前后的DSC对比图谱。
图20为晶型E放置影响因素前后的XRD对比图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
本申请中所用到的缩写的解释如下：
XRD：X射线粉末衍射
本申请所述的X射线粉末衍射(XRD)的测试是采用辽宁丹东浩元DX-2700B粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表：
DSC：差式扫描量热仪
本申请所述的差式扫描量热(DSC)的测定是采用METTLER TOLEDO型号DSC-1进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为25-200℃，测试过程中的氮气吹扫速率是50mL/min。
TGA：热重分析仪
本申请所述的热重分析(TGA)的测定是采用METTLER TOLEDO型号TGA-2进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为30-300℃，测试过程中的氮气吹扫速率是20mL/min。实施例1：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型A的制备
向36.100g(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(纯度：99.23％)中加入650mL丙酮后搅拌溶解，在5℃下缓慢加入6.950mL浓盐酸(浓度为36％)，滴加完毕在5℃搅拌15h，过滤，在60℃真空干燥，得到29.730g白色固体，收率为76.11％，纯度为99.92％。用滴定法测得盐酸含量为7.87％(理论值为7.58％)。
对所得样品进行差示扫描量热分析(如图2)和热重分析(如图3)，其在173.84～178.12℃范围内具有熔化吸热峰，在30-150℃范围内没有明显失重。将该晶型命名为晶型A。
使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表1所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表1晶型A的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例1制备的晶型A具有基本如图1所示的XRD图谱。
实施例2：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型A的制备
向1.576g(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(纯度：96.64％)中加入60mL乙酸乙酯后搅拌溶解，在5℃下缓慢加入303μL浓盐酸(浓度为36％)，滴加完毕在0℃搅拌3h，过滤，在60℃真空干燥，得到1.047g白色固体，收率为61.41％，纯度为99.46％。用滴定法测得盐酸含量为8.20％(理论值为7.58％)。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
实施例3：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型A的制备
向1.392g(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(纯度：96.64％)中加入56mL乙酸乙酯后搅拌溶解，在5℃下缓慢加入1.565mL氯化氢乙酸乙酯溶液(浓度为2mol/L)，滴加完毕在5℃搅拌24h，过滤，在60℃真空干燥，得到1.109g白色固体，收率为73.64％，纯度为99.39％。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
实施例4：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型A的制备
向0.287g(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(纯度：92.68％)中加入6mL乙腈后搅拌溶解，在5℃下，缓慢加入55μL浓盐酸(浓度为36％)，滴加完毕在5℃搅拌3h，然后加入3mL甲基叔丁基醚继续搅拌3h，过滤并在60℃真空干燥，得到0.242g白色固体，收率为77.93％，纯度为98.79％。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
实施例5：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型A的制备
向0.289g(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺(纯度：92.68％)中加入6mL四氢呋喃后搅拌溶解，在5℃下，缓慢加入56μL浓盐酸(浓度为36％)，滴加完毕在5℃搅拌3h，然后加入3mL正庚烷继续搅拌3h，过滤并在60℃真空干燥，得到0.238g白色固体，收率为76.11％，纯度为93.53％。其粉末衍射图谱、差示扫描量热图谱和热重分析图谱与实施例1基本保持一致。
实施例6：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型B的制备
向1.700g晶型A(纯度：99.92％)中加入17mL异丙醇，在60℃下搅拌6h，过滤，在60℃真空干燥，得到1.203g白色固体，收率为70.76％，纯度为100.00％。用滴定法测得盐酸含量为7.68％(理论值为7.58％)。
对所得样品进行差示扫描量热分析(如图5)和热重分析(如图6)，其在175.41～180.81℃范围内具有熔化吸热峰，在30-130℃范围内没有明显失重。将该晶型命名为晶型B。
使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表2所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表2晶型B的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例6制备的晶型B具有基本如图4所示的XRD图谱。
实施例7：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型C的制备
向2.000g晶型A(纯度：99.92％)中加入30mL乙酸异丙酯，在60℃下搅拌16h，过滤，在60℃真空干燥，得到1.894g白色固体，收率为94.70％，纯度为100.0％。用滴定法测得盐酸含量为7.75％(理论值为7.58％)。
对所得样品进行差示扫描量热分析(如图8)和热重分析(如图9)，其在180.15～184.79℃范围内具有熔化吸热峰，在30-160℃范围内没有明显失重。将该晶型命名为晶型C。
使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表3所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表3晶型C的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例7制备的晶型C具有基本如图7所示的XRD图谱。
实施例8：(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型E的制备
向2.000g晶型A(纯度：99.92％)中加入20mL甲酸丁酯，在60℃下搅拌18h，过滤，在60℃真空干燥，得到1.058g白色固体，收率为52.90％，纯度为98.82％。用滴定法测得盐酸含量为7.68％(理论值为7.58％)。
对所得样品进行差示扫描量热分析(如图11)和热重分析(如图12)，其在25～200℃范围内未出现熔化吸热峰，在30-130℃范围内没有明显失重。将该晶型命名为晶型E。
使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有如表4所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
表4晶型E的衍射角、晶面间距和相对强度
2θ衍射角的误差为±0.20°。
更进一步地，实施例8制备的晶型E具有基本如图10所示的XRD图谱。
试验例1：稳定性考察实验
为了考察本发明制备的各种晶型的物理和化学稳定性，将实施例3制备的晶型A、实施例6制备的晶型B、实施例7制备的晶型C和实施例8制备的晶型E样品分别在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照(4500lx±500lx)三种条件下敞口放置30天，分别于5天、15天、30天取样，测试XRD、DSC、TGA和HPLC，并与0天的结果进行对照，结果如下：
表5晶型A的影响因素稳定性试验数据
表6晶型B的影响因素稳定性试验数据
表7晶型C的影响因素稳定性试验数据
表8晶型E的影响因素稳定性试验数据
从表5和图13～15可知，晶型A在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照三种条件下放置30天晶体形态能保持稳定，未出现明显吸湿现象，且纯度未发生明显降低。
从表6和图16～17可知，晶型B在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照三种条件下放置30天晶体形态能保持稳定，且纯度未发生明显降低。
从表7和图18～19可知，晶型C在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照三种条件下放置30天晶体形态能保持稳定，且纯度未发生明显降低。
从表8和图20可知，晶型E在高温(60℃)和光照条件下放置30天晶体形态能保持稳定，但纯度明显下降，在高湿(92.5％RH)条件下完全潮解。
试验例2：引湿性考察实验
按照2020年版中国药典《药物引湿性试验指导原则》考察晶型A、晶型B和晶型C的引湿性，结果如表9所示：
表9不同晶型的引湿性测试结果
引湿性测试结果表明，晶型A、晶型B和晶型C略有引湿性。
试验例3：溶解度测试
为了考察本发明制备的晶型A在水中的溶解度，将过量晶型A溶解在不同pH的水溶液中，分别于0.5h、1h和24h取上清液测试其溶解度，结果如下：
表10晶型A的溶解度结果
溶解度测试结果表明，晶型A在纯水及不同pH的介质中溶解度均大于3mg/mL。
试验例4：大鼠体内药代动力学试验
(1)试验目的
考察相同给药剂量下，大鼠单次口服给予不同晶型后，血浆中药物的浓度水平及其药代动力学特征。试验动物：SD大鼠，雌性各3只，200-220g，由成都艾斯维尔生物科技有限公司提供。
(3)试验方法
供试品用生理盐水配制成0.25mg/ml的溶液，按4mL/kg的体积尾静脉给药(给药剂量1mg/kg)，在给药前和给药后5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h从颈静脉取血，置于含有EDTA-K2的抗凝管中，在4℃下低温2000g离心后分离血浆，血浆转移至微量离心管中，进行LCMS/MS检测。
(4)试验结果
雌雄性大鼠单次口服不同晶型药物后，其主要药物动力学参数如下表11和表12所示：
表11雌鼠单次口服给药后主要药动学参数
参数 晶型A 晶型B 晶型C 晶型E
T1/2(h) 1.89±0.42 1.43±0.06 1.45±0.12 1.71±0.33
Cmax(ng·mL-1) 159.1±59.19 137.5±3.54 148.7±17.01 149.0±39.89
AUClast(h·ng·mL-1) 233.4±63.58 175.2±27.57 196.7±30.31 231.9±30.59
Cl_F_obs(mL/hr/kg) 4.17±0.92 5.64±0.85 5.05±0.72 4.16±0.52
MRT(h) 2.01±0.33 1.56±0.01 1.68±0.15 1.85±0.37
表12雄鼠单次口服给药后主要药动学参数
动物实验表明，晶型A、B、C和E在雌鼠和雄鼠体内的最大血药浓度均可达到120ng·mL-1，说明四种晶型均具有较好的生物利用度。
综上可见，晶型A、B、C具有良好的晶型稳定性、化学稳定性和生物利用度。
同时，本申请晶型A、B、C的制备条件温和、操作简单；通过对制备过程中的各关键参数的控制，得到单一晶型，工艺重现性好；利用纯度在90％以上且低于98％的(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺粗品得到纯度高达99％以上的化合物(I)的晶型，表现出难以预料的提纯效果。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可对本申请化合物及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。

Claims (15)

1.(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.96±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.24±0.2°、14.96±0.2°、15.26±0.2°、15.52±0.2°、16.06±0.2°、16.48±0.2°、17.06±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、20.94±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本如图4所示。
4.如权利要求1-3任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热图谱在178.59±3℃范围内具有最大吸热峰值。
5.如权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热图谱基本如图5所示。
6.如权利要求1-3任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的热重分析图谱如图6所示。
7.(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.28±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°处有特征峰。
8.如权利要求7所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.28±0.2°、10.64±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、15.60±0.2°、16.04±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、19.52±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°处有特征峰。
9.如权利要求8所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图基本如图7所示。
10.如权利要求7-9任一项所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C的差示扫描量热图谱在182.73±3℃范围内具有最大吸热峰值。
11.如权利要求10所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C的差示扫描量热图谱基本如图8所示
12.如权利要求7-9任一项所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C的热重分析图谱如图9所示。
13.如权利要求1-3、7-9任一项权利要求所述(R)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-N-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的晶型在用于制备μ受体激动剂药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述用途为在用于制备镇痛药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述用途为在用于制备中度至重度疼痛药物中的用途。
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