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CN115996725A - 用于治疗山梨糖醇脱氢酶缺乏症的醛糖还原酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗山梨糖醇脱氢酶缺乏症的醛糖还原酶抑制剂 Download PDF

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CN115996725A
CN115996725A CN202180044285.7A CN202180044285A CN115996725A CN 115996725 A CN115996725 A CN 115996725A CN 202180044285 A CN202180044285 A CN 202180044285A CN 115996725 A CN115996725 A CN 115996725A
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Abstract

本公开涉及使用醛糖还原酶抑制剂用于改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症、遗传性神经病的方法。

Description

用于治疗山梨糖醇脱氢酶缺乏症的醛糖还原酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年5月1日提交的美国专利申请号63/019,186和2020年5月4日提交的美国专利申请号63/019,738的权益，二者通过引用整体并入本文。
背景技术
山梨糖醇脱氢酶(SDH)是中链脱氢酶/还原酶蛋白家族的成员和葡萄糖代谢的多元醇途径的第二种酶。在该途径中，当细胞中的葡萄糖浓度变得过高时，醛糖还原酶(AR)使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作为辅因子将葡萄糖还原为山梨糖醇。然后山梨糖醇通过使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为辅因子的山梨糖醇脱氢酶将山梨糖醇氧化为果糖(Tang等，(2012),Frontiers in Pharmacology,3；87)。SDH几乎在所有哺乳动物组织中表达。
山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症和与山梨糖醇代谢相关的酶的其他遗传性缺乏症或升高山梨糖醇水平的遗传性病症的特征在于对眼睛、中枢神经系统和肾脏等的损害。SDH缺乏症是一种遗传性病症，其特征在于由于缺乏酶而不能将山梨糖醇分解为果糖。山梨糖醇是一种醇，具有天然的高度亲水性，不易通过细胞膜扩散并因此在细胞内累积。
SDH缺乏症的临床影响是由于山梨糖醇的累积导致渗透性肿胀、膜渗透性和氧化应激的变化，从而导致组织损伤。见上。事实上，山梨糖醇的过量形成与眼睛、中枢神经系统和肾脏的损伤相关。见上。例如，由于醛糖还原酶活性的增加导致细胞内山梨糖醇的累积与糖尿病的各种继发性并发症的发展相关，例如白内障、视网膜病、肾病和神经病。
目前无法治愈与山梨糖醇累积相关的并发症。因此，存在对于改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和或代谢病症的治疗和/或管理方法的公认但未满足的需求。
发明内容
本公开涉及用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症、醛糖还原酶活性升高、果糖激酶缺乏症的方法。该方法包含向有其需要的受试者施用治疗有效量的醛糖还原酶(AR)抑制剂。不希望受任何特定理论的束缚，据信AR抑制剂可以在组织(例如视网膜、坐骨神经、脊髓、肝脏和肾脏)中减少山梨糖醇累积。
本公开还涉及用于在患有山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的受试者中减少山梨糖醇累积的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂。
在一些实施方案中，本公开涉及用于在患有遗传性病症的受试者中减少山梨糖醇累积的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂。
遗传性病症是改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的任何病症。
本公开还涉及一种用于治疗遗传性神经病，例如腓骨肌萎缩症(CMT)，其中包括1型腓骨肌萎缩症神经病(CMT1)(一种脱髓鞘性周围神经病)，或2型腓骨肌萎缩症神经病(CMT2)(一种轴突(非脱髓鞘性)周围神经病)的方法。在一些方面，CMT2是远端遗传性运动神经病(dHMN)。
在实例中，该方法包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的唑泊司他。在实例中，该方法包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的式(I)-(VI)中任一个的化合物。在一些方面，所施用的AR抑制剂不是泊那司他(ponalrestat)、依帕司他、索比尼尔或sorbinol、咪瑞司他(imirestat)、AND-138、CT-112、唑泊司他、折那司他、BAL-AR18、AD-5467、M-79175、托瑞司他、alconil、statil、小檗碱或SPR-210。在实例中，该方法不包括施用依帕司他。
在其它实施方案中，本公开涉及一种在有其需要的受试者中治疗山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的方法，其包括施用治疗有效量的包含AR抑制剂(例如式(I)-(VI)中任一个的化合物)和药学上可接受的载体的药物组合物。
在其他实施方案中，本公开涉及一种在有其需要的受试者中治疗山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的方法，所述该方法包括施用治疗有效量的
(a)式(I)-(VI)的化合物和药学上可接受的载体；和
(b)阿帕司他(alponalrestat)、依帕司他、索比尼尔或sorbinol、咪瑞司他、AND-138、CT-112、唑泊司他、折那司他、BAL-AR18、AD-5467、M-79175、托瑞司他、alconil、statil、小檗碱或SPR-210的一种或多种。
在其它实施方案中，本公开涉及AR抑制剂在治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症中的用途。
在其它实施方案中，本公开涉及AR抑制剂用于制备用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的药物中的用途。
本公开还涉及AR抑制剂(例如，唑泊司他、依帕司他、式(I)-(VI)中任一个的化合物)用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的用途。
本公开还涉及AR抑制剂(例如，唑泊司他、依帕司他、式(I)-(VI)中任一个的化合物)用于制备用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的药物中的用途。
本公开还涉及一种用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的药物制剂，其包含AR抑制剂(例如，唑泊司他、依帕司他、式(I)-(VI)中任一个的化合物)作为活性成分。
在又一个方面，本公开涉及治疗各种其他病症，例如糖尿病、由糖尿病引起的并发症，其中山梨糖醇过度形成与糖尿病并发症的发作和进展直接相关。此类病症可以包括但不限于“糖”白内障、高血糖症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病等。不希望受任何特定理论的束缚，据信在糖尿病受试者中高葡萄糖水平触发多元醇途径，并且葡萄糖通过AR转化为山梨糖醇，然后山梨糖醇转化为果糖。由于葡萄糖的还原比山梨糖醇的氧化快，因此净效应为渗透性山梨糖醇的细胞内累积。
附图说明
该图是显示来自患有山梨糖醇脱氢酶缺乏症(SORD)的患者的成纤维细胞与健康志愿者的成纤维细胞相比，具有升高的山梨糖醇水平的柱状图。使用醛糖还原酶抑制剂化合物A和化合物B处理的SORD成纤维细胞降低了在SORD成纤维细胞中的山梨糖醇水平。
具体实施方案
现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，此类方面可以以许多不同的形式来体现，并且不应被解释为限于本文阐述的实施方案；相反，提供这些实施方案为使得本公开将为彻底和完整的。
本公开涉及AR抑制剂用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的用途。
在本公开中提供值的范围的情况下，意图在于该范围的上限和下限之间的每个居中值和在所述范围内的任何其他所述值或居中值都涵盖在本公开内。例如，如果所述范围为1μM至8μM，则旨在也明确公开2μM、3μM、4μM、5μM、6μM和7μM，并且大于或等于1μM的值的范围并且小于或等于8μM的值的范围。
除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该/所述(the)”包括复数对象。因此，例如，提及“式I的化合物”包括单一化合物以及两种或更多种相同或不同的化合物；提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。
词“约”是指该值的正负10％的范围，例如，“约50”是指45至55，“约25,000”是指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或与此类解释不一致。例如，在诸如“约49、约50、约55”的一系列数值中，“约50”是指扩展到小于先前值与后续值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，短语“小于约”值或“大于约”值应根据本文提供的术语“约”的定义来理解。
为了提供各种实施方案的完整、简洁和清楚的描述，本公开包括对更广泛公开的各种组分(component)、组分的组、范围和其他要素的描述。旨在可以将此类要素进行各种组合以提供本公开的另外的实施方案。还旨在任何公开的特征(例如取代基、类似物、化合物、结构、组分)，包括任何公开的组的个体成员，包括该组内的任何子范围或子范围的组合，可出于任何原因被排除在本公开或本公开的任何实施方案之外。
在下面的编号段落中进一步详细描述本公开的各种实施方案。
I.方法
总体而言，本公开涉及一种用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的方法，其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的抑制醛糖还原酶活性的化合物。化合物可以是抑制AR活性的任何合适的化合物，例如小分子化合物(例如，具有5kDa或更小的大小)、生物剂(例如，针对醛糖还原酶的抑制性RNA)或其组合。优选地，AR抑制剂为小分子化合物。合适的小分子AR抑制剂为本领域已知的并且在本文中公开。小分子AR抑制剂包括泊那司他、索比尼尔、sorbinol、咪瑞司他、AND-138、CT-112、折那司他、BAL-AR18、AD-5467、M-79175、托瑞司他、alconil、statil、小檗碱、SPR-210、唑泊司他、依帕司他，US 8,916,563、US 9,650,383、US 10,150,779中公开的化合物和本文中公开的化合物。用于本发明的优选的AR抑制剂包括唑泊司他、依帕司他，美国专利号8,916,563、美国专利号9,650,383、美国专利号10,150,779中公开的化合物和本文公开的化合物。可以任何合适的分子形式施用AR抑制剂，其种包括药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和含有一个或多个原子的稳定同位素形式的化合物，例如氘代替氢。
在一个实例中，用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的方法，其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的唑泊司他。
在一个实例中，用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的方法，其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的依帕司他。
在一个实例中，用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的方法，其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的醛糖还原酶，其中所述醛糖还原酶抑制剂不是泊那司他、依帕司他、索比尼尔或sorbinol、咪瑞司他、AND-138、CT-112、唑泊司他、折那司他、BAL-AR18、AD-5467、M-79175、托瑞司他、alconil、statil、小檗碱或SPR-210。在特定的实施方案中，本文公开的用于治疗山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的方法不包括施用依帕司他。
在一个实例中，用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的方法，其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的式(I)-(VI)中任一个的化合物。在某些实例中，所施用的化合物为化合物A，或所施用的化合物为化合物B，或化合物A或化合物B的生理学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
Figure BDA0004007982120000071
如本文所用，术语“治疗”是指治愈的或缓解的(例如，控制或缓解疾病或疾病症状)疗法。这可以包括以改善或稳定受试者状况的方式逆转、减轻、阻止或延迟改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的症状、临床体征和潜在病理。因此，该方法可用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症，其包括，例如，山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的并发症(例如，症状和临床体征)的治疗和/或山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的并发症(例如，症状和临床体征)的治疗和预防。
如本文所用，“治疗有效量”是在施用条件下足以实现所需治疗效果的化合物的量，例如降低或改善改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症例如SDH缺乏症的严重程度，导致降低的山梨糖醇的水平，预防与细胞中升高的山梨糖醇的水平和/或山梨糖醇累积相关的病症或症状的进展，或用于改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症治疗或管理例如SDH缺乏症的治疗或管理的其他疗法的增强或其他改善治疗效果的量。治疗有效量可以是在所治疗的受试者中降低山梨糖醇的量。实际施用的量可以由普通熟练的临床医生基于例如受试者的年龄、体重、性别、一般健康状况和对药物的耐受性、疾病的严重程度、选择的剂型、施用途径和其他因素来确定。通常，AR抑制剂的施用量为每天约0.5至约60mg/kg体重，例如约1.0至10mg/kg。
在本文公开的方法的实践的一些实例中，治疗有效量为足以使细胞内醛糖还原酶活性降低至少约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或更高，例如约100％(例如，与治疗前水平相比)的量。治疗有效量可以是使山梨糖醇水平降低至少约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或更高，例如约100％(例如，与治疗前水平相比)的量。治疗有效量可以是足以使患有改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的受试者中的山梨糖醇水平正常化的量。
“受试者”可以为患有改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的任何动物，特别是哺乳动物，并且包括但绝不限于人类、家养动物(如猫(feline)或犬(canine)受试者)、农场动物(例如但不限于牛(bovine)、马(equine)、山羊(caprine)、绵羊(ovine)、禽(avian)和猪(porcine)受试者)、野生动物(无论在野外还为在动物园中)、研究或实验动物(例如小鼠、大鼠、兔子、山羊(goat)、绵羊(sheep)、猪(pig)、狗、猫(cat)等)、禽类(例如鸡、火鸡、鸣禽)等。通常，使用本文公开的方法治疗的人类受试者被诊断为改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症，例如作为通过酶或遗传筛选，和/或患有组织中山梨糖醇的累积的新生儿。
本公开还涉及预防或治疗在受试者中改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的至少一种临床特征或并发症。可出现在儿童、青少年或成人中的代表性临床特征或并发症，其中包括，例如，白内障、神经病、视网膜病、心肌病、肾病、微血管并发症、动脉粥样硬化和其他心血管并发症、蛋白尿和糖尿病。
在一个特定方面，本公开涉及一种用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的临床特征或并发症的方法，并且包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的唑泊司他。
在一个实例中，本公开涉及一种用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的临床特征或并发症的方法，并且包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的依帕司他。
在一个实例中，本公开涉及一种用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的临床特征或并发症的方法，并且包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的化学式(I)-(VI)中任一个的化合物。
在一些实施方案中，前述方法通过施用包含一种或多种AR抑制剂的制剂来进行。该制剂可适合于向有其需要的受试者每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用并持续所需的治疗期。通常，该制剂适合于在数周、数月、数年或数十年的过程中慢性施用。在其它实施方案中，该方法通过施用适合于在数周的过程中施用的制剂来进行。通常，该方法通过施用适合于在数年或数十年的过程中施用的制剂来进行。
II.AR抑制剂
合适的小分子AR抑制剂是本领域已知的并且在本文中公开。小分子AR抑制剂包括泊那司他、索比尼尔、sorbinol、咪瑞司他、AND-138、CT-112、折那司他、BAL-AR18、AD-5467、M-79175、托瑞司他、alconil、statil、小檗碱、SPR-210、唑泊司他和依帕司他，US 8,916,563、US 9,650,383、WO2012/009553中公开的化合物和本文公开的化合物。用于本发明的优选的AR抑制剂为唑泊司他、依帕司他，美国专利号8，916，563、美国专利号9,650,383、WO2017/038505、美国专利号10,150,779中公开的化合物和本文公开的化合物。美国专利号8,916,563、美国专利号9,650,383、美国专利号10,150,779、WO 2012/009553和WO 2017/038505的公开内容通过引用以其整体并入本文，并公开了适用于本文所述方法的化合物。
式(I)和(II)的化合物
在一个实例中，AR抑制剂为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，
Figure BDA0004007982120000101
其中，
R1为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基或(C1-C6)-氨基烷基；
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；
X3为N或CR5；
X4为N或CR6；条件为X1、X2、X3或X4中的两个或三个为N；
Y为键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基；
Z为
Figure BDA0004007982120000102
A1为NR11、O、S或CH2；
A2为N或CH；
A3为NR11、O或S；
R3至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；或R3至R6中的两个或R7至R10中的两个一起为(C1-C4)-亚烷基二氧基；并且
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
本领域技术人员将认识到以下指定：Z为
Figure BDA0004007982120000111
或Z为
Figure BDA0004007982120000112
表示当Z为
Figure BDA0004007982120000113
时，
式(I)化合物涵盖
Figure BDA0004007982120000121
并且当Z为
Figure BDA0004007982120000122
式(I)化合物涵盖
Figure BDA0004007982120000123
在某些实施方案中，R1为氢或(C1-C6)-烷基。在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为(C1-C6)-烷基。在某些实施方案中，R1为叔丁基。
在某些实施方案中，R3至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R3至R10独立地为氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，R3至R6为氢。
在某些实施方案中，R7至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R7至R10独立地为氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，R7和R10为氢。
在某些实施方案中，R8为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R8为氢。在某些实施方案中，R8为卤素。在某些实施方案中，R8为卤代烷基。
在某些实施方案中，R9为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R9为氢。在某些实施方案中，R9为卤素。在某些实施方案中，R9为卤代烷基。
在某些实施方案中，Y为C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，Y为C＝O或C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝O。在某些实施方案中，Y为C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，A1为NR11、S或CH2。在某些实施方案中，A1为NR11或O。在某些实方案中，A1为NR11或S。在某些实施方案中，A1为NR11。在某些实施方案中，A1为O。在某些实施方案中，A1为S。
在某些实施方案中，A2为N或CH。在某些实施方案中，A1为N。在某些实施方案中，A1为CH。
在某些实施方案中，A3为O或S。在某些实施方案中，A3为O。在某些实施方案中，A3为S。
在某些实施方案中，X1和X4为氮。
在某些实施方案中，X1和X2为氮。
在某些实施方案中，X1和X3为氮。
在某些实施方案中，X2和X3为氮。
在某些实施方案中，X2和X4为氮。
在某些实施方案中，X3和X4为氮。
在某些实施方案中，Z为
Figure BDA0004007982120000141
在某些实施方案中，Z为
Figure BDA0004007982120000142
在某些实施方案中，R1为氢或(C1-C6)-烷基；X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000151
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；并且
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000152
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；并且R11为氢、(C1-C4)-烷基或C(O)O-叔丁基。在某些实施方案中，R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CH；
X3为CH；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000161
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R7、R8和R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；R9为卤素或卤代烷基；并且
R11为氢或甲基。
在某些实施方案中，R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CH；
X3为CH；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000171
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R7、R8和R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；
R9为氯或三氟甲基；并且
R11为氢或甲基。
在某些实施方案中，AR抑制剂为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004007982120000172
其中R1、R7-R9和Y如式I中所述，并且优选其中R1为氢或(C1-C6)-烷基并且Y为C＝O。式(II)的示例性化合物包括以下及其盐：
Figure BDA0004007982120000181
式(III)的化合物
AR抑制剂可以为式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，
Figure BDA0004007982120000182
其中，
R1为CO2R2或CO2 -X+；
R2为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基或(C1-C6)-氨基烷基；
X1为H或卤素；
X2为H或卤素；
Y为键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基；
Z为
Figure BDA0004007982120000183
A1为NR7、O、S或CH2；
A2为N或CH；
A3为NR7、O或S；
R3至R6独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；
R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基；并且
X+为抗衡离子。
本领域技术人员将认识到以下指定
Z为
Figure BDA0004007982120000191
或Z为
Figure BDA0004007982120000192
表示当Z为
Figure BDA0004007982120000193
时，式(III)的化合物应理解为涵盖
Figure BDA0004007982120000194
并且当Z为
Figure BDA0004007982120000195
时，式(I)的化合物应理解为涵盖
Figure BDA0004007982120000196
Figure BDA0004007982120000197
在某些实施方案中，R1为CO2R2或CO2 -X+。在某些实施方案中，R1为CO2R2。在某些实施方案中，R1为CO2 -X+。
在某些实施方案中，R2为氢或(C1-C6)-烷基。在某些实施方案中，R2为氢或(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R2为氢或(C1-C3)-烷基。在某些实施方案中，R2为氢、甲基或乙基。在某些实施方案中，R2为氢或甲基。在某些实施方案中，R2为甲基或乙基。在某些实施方案中，R2为甲基。在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为(C1-C6)-烷基。在某些实施方案中，R2为(C1-C6)-正烷基。在某些实施方案中，R2为(C1-C2)-烷基。在某些实施方案中，R2为(C1-C3)-烷基。在某些实施方案中，R2为(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R2为叔丁基。
在某些实施方案中，R3至R6独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基。
在某些实施方案中，R3至R6独立地为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R3至R6独立地为氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，R3和R6为氢。在某些实施方案中，R3、R5和R6为氢。
在某些实施方案中，R4为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R4为卤素。在某些实施方案中，R4为卤代烷基。在某些实施方案中，R4为CF3。
在某些实施方案中，R3至R6为氢。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为卤代烷基。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为CF3。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为卤素。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为F。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为Cl。
在某些实施方案中，Y为C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，Y为C＝O或C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝O。在某些实施方案中，Y为C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，A1为NR7、O、S或CH2。在某些实施方案中，A1为NR7、O或S。在某些实施方案中，A1为NR7、S或CH2。在某些实施方案中，A1为NR7或O。在某些实施方案中，A1为NR7或S。在某些实施方案中，A1为NR7。在某些实施方案中，A1为O。在某些实施方案中，A1为S。
在某些实施方案中，A2为N或CH。在某些实施方案中，A2为N。在某些实施方案中，A2为CH。
在某些实施方案中，A3为NR7、O或S。在某些实施方案中，A3为O。在某些实施方案中，A3为S。在某些实施方案中，A3为NR7。
在某些实施方案中，X1和X2为氢。
在某些实施方案中，X1和X2为卤素。在某些实施方案中，X1和X2为Cl。
在某些实施方案中，X1和X2独立地为氢或卤素。在某些实施方案中，X1为氢并且X2为Cl。在某些实施方案中，X1为Cl和X2为氢。
在某些实施方案中，Z为
Figure BDA0004007982120000211
在某些实施方案中，Z为
Figure BDA0004007982120000212
在某些实施方案中，R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R7为氢。在某些实施方案中，R7为C1-C4烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C2烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C4正烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C3正烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C3)-烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C2)-烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C4)-正烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C3)-正烷基。
在某些实施方案中，R1为CO2R2；
R2为H或(C1-C6)-烷基；
X1为H；
X2为H；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000221
A1为NR7、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R3至R6独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；并且
R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，R1为CO2R2；
R2为H或叔丁基；
X1为H；
X2为H；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000222
A1为NR7、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R6至R6独立地为氢、卤素、卤代烷基；并且R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R1为CO2R2；
R2为H或叔丁基；
X1为H；
X2为H；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000231
A1为NR7、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R3、R5和R6为氢；
R4为氢、卤素或卤代烷基；并且R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R1为CO2R2；
R2为H或(C1-C6)-烷基；
X1为卤素；
X2为卤素；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000232
A1为NR7、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R3至R6独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；并且
R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，R1为CO2R2；
R2为H或叔丁基；
X1为卤素；
X2为卤素；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000241
A1为NR7、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R3至R6独立地为氢、卤素、卤代烷基；并且
R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，R1为CO2R2；
R2为H或叔丁基；
X1为Cl；
X2为Cl；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000251
A1为NR7、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R3至R6独立地为氢、卤素、卤代烷基；并且R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R1为CO2R2；
R2为H或叔丁基；
X1为Cl；
X2为Cl；
Y为C＝O；
Z为
Figure BDA0004007982120000252
A1为NR7、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R3、R5和R6为氢；
R4为氢、卤素或卤代烷基；并且R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，式(III)的化合物选自：
Figure BDA0004007982120000261
Figure BDA0004007982120000262
在某些实施方案中，式(III)的化合物为：
Figure BDA0004007982120000263
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(III)的化合物为
Figure BDA0004007982120000264
或其药学上可接受的盐。
式(IV)、(V)和(VI)的化合物
AR抑制剂可以为式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，
Figure BDA0004007982120000271
其中，
X1为H或卤素；
X2为H或卤素；
Y为键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基；
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000272
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基；
Z为
Figure BDA0004007982120000273
A1为NR7、O、S或CH2；
A2为N或CH；
A3为NR7、O或S；
R3至R6独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；并且
R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在C2-C5亚烷基上的合适的取代基包括一个或多个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基。优选的取代的C2-C5亚烷基为取代的次乙基。更优选的取代的C2-C5亚烷基为-C(CH3)2C(CH3)2-。
本领域技术人员将认识到以下指定
Z为
Figure BDA0004007982120000281
或Z为
Figure BDA0004007982120000282
表示当Z为
Figure BDA0004007982120000283
时，式(IV)的化合物应理解为涵盖
Figure BDA0004007982120000284
并且当Z为
Figure BDA0004007982120000285
式(IV)的化合物应理解为涵盖
Figure BDA0004007982120000286
其中，
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000287
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基。
在某些实施方案中，式(IV)的R3至R6独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基。
在某些实施方案中，式(IV)的R3至R6独立地为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R3至R6独立地为氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，式(IV)的R3至R6独立地为氢。在某些实施方案中，R3、R5和R6为氢。
在某些实施方案中，式(IV)的R4为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R4为卤素。在某些实施方案中，R4为卤代烷基。在某些实施方案中，R4为CF3。
在某些实施方案中，式(IV)的R3至R6独立地为氢。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为卤代烷基。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为CF3。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为卤素。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为F。在某些实施方案中，R3、R5、R6为氢并且R4为Cl。
在某些实施方案中，式(IV)的Y为C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，Y为C＝O或C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝O。在某些实施方案中，Y为C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，式(IV)的A1为NR7、O、S或CH2。在某些实施方案中，A1为NR7、O或S。在某些实施方案中，A1为NR7、S或CH2。在某些实施方案中，A1为NR7或O。在某些实施方案中，A1为NR7或S。在某些实施方案中，A1为NR7。在某些实施方案中，A1为O。在某些实施方案中，A1为S。
在某些实施方案中，式(IV)的A2为N或CH。在某些实施方案中，A2为N。在某些实施方案中，A2为CH。
在某些实施方案中，式(IV)的A3为NR7、O或S。在某些实施方案中，A3为O。在某些实施方案中，式(IV)的A3为S。在某些实施方案中，A3为NR7。
在某些实施方案中，式(IV)的X1和X2为氢。
在某些实施方案中，式(IV)的X1和X2为卤素。在某些实施方案中，X1和X2为Cl。
在某些实施方案中，式(IV)的X1和X2独立地为氢或卤素。在某些实施方案中，X1为氢并且X2为Cl。在某些实施方案中，X1为Cl和X2为氢。
在某些实施方案中，式(IV)的Z为
Figure BDA0004007982120000301
在某些实施方案中，式(IV)的Z为
Figure BDA0004007982120000302
在某些实施方案中，式(IV)的R7为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R7为氢。在某些实施方案中，R7为C1-C4烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C2烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C4正烷基。在某些实施方案中，R7为C1-C3正烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C3)-烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C2)-烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C4)-正烷基。在某些实施方案中，R7为C(O)O-(C1-C3)-正烷基。
在某些实施方案中，式(IV)的化合物为
Figure BDA0004007982120000311
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；
其中，
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000312
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基。
在某些实施方案中，式(IV)的化合物为
Figure BDA0004007982120000313
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；
其中，
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000321
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基。
在某些实施方案中，式(IV)的化合物为
Figure BDA0004007982120000322
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；
其中，
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000323
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基。
在某些实施方案中，式(IV)的化合物为
Figure BDA0004007982120000331
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；
其中，
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000332
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基。
在另一方面，醛糖还原酶抑制剂为式(V)的化合物
Figure BDA0004007982120000341
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化合物；
其中，
X3为N或CR8；
X4为N或CR9；
X5为N或CR10；
X6为N或CR11；条件为X3、X4、X5或X6的两个或三个为N；
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000342
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基；
Z3为
Figure BDA0004007982120000343
A4为NR16、O、S或CH2；
A5为N或CH；
A6为NR16、O或S；
R8至R15独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；或R8至R11中的两个或R12至R15中的两个一起为(C1-C4)-亚烷基二氧基；并且
R16为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在C2-C5亚烷基上的合适的取代基包括一个或多个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基。优选的取代的C2-C5亚烷基为取代的次乙基。更优选的取代的C2-C5亚烷基为-C(CH3)2C(CH3)2-。
本领域技术人员将认识到以下指定
Z为
Figure BDA0004007982120000351
或Z为
Figure BDA0004007982120000352
表示当Z为
Figure BDA0004007982120000353
时，式(V)的化合物应理解为涵盖
Figure BDA0004007982120000354
并且当Z为
Figure BDA0004007982120000355
时，式(V)的化合物应理解为涵盖
Figure BDA0004007982120000356
在式(V)的一些化合物中，R8至R15独立地为氢、卤素或卤代烷基，例如，R8至R15独立地为氢、卤素或卤代烷基(例如，-CF3)。
在式(V)的其他化合物中，R8至R11为氢。
在式(V)的化合物的某些实施方案中，R12至R15独立地为氢、卤素或卤代烷基，例如，R12至R15独立地为氢、卤素或三卤代烷基(例如，-CF3)。
在某些实施方案中，式(V)的R12和R15为氢。
在某些实施方案中，式(V)的R13为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R13为氢。在某些实施方案中，R13为卤素。在某些实施方案中，R13为卤代烷基。
在某些实施方案中，式(V)的R14为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R14为氢。在某些实施方案中，R14为卤素。在某些实施方案中，R14为卤代烷基。
在某些实施方案中，式(V)的Y为C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，Y为C＝O或C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝O。在某些实施方案中，Y为C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，式(V)的A4为NR16、S或CH2。在某些实施方案中，A4为NR16或O。在某些实施方案中，A4为NR16或S。在某些实施方案中，A4为NR16。在某些实施方案中，A4为O。在某些实施方案中，A4为S。
在某些实施方案中，式(V)的A5为N或CH。在某些实施方案中，A4为N。在某些实施方案中，A4为CH。
在某些实施方案中，式(V)的A6为O或S。在某些实施方案中，A6为O。在某些实施方案中，A6为S。
在某些实施方案中，式(V)的X3和X6为氮。
在某些实施方案中，式(V)的X3和X4为氮。
在某些实施方案中，式(V)的X3和X5为氮。
在某些实施方案中，式(V)的X4和X5为氮。
在某些实施方案中，式(V)的X4和X6为氮。
在某些实施方案中，式(V)的X5和X6为氮。
在某些实施方案中，式(V)的Z3为
Figure BDA0004007982120000371
在某些实施方案中，式(V)的Z3为
Figure BDA0004007982120000372
在一些实施方案中，式(V)的化合物为
Figure BDA0004007982120000373
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；
其中，
R14为氢、卤素或三卤代烷基(例如，-CF3)；并且
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000374
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基。
在实施方案中，式(V)的化合物为
Figure BDA0004007982120000381
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在一个方面，醛糖还原酶抑制剂为式(VI)的化合物
Figure BDA0004007982120000382
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；
其中，
Z1和Z2独立地选自由羟基、烷氧基、芳氧基组成的组，或Z1和Z2与它们所键合的硼原子一起形成
Figure BDA0004007982120000391
其中，
X为取代的或未取代的C2-C5亚烷基。
在一个实施方案中，式(VI)的醛糖还原酶抑制剂为
Figure BDA0004007982120000392
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(VI)的AH抑制剂为
Figure BDA0004007982120000393
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
除非另有说明，如本文所用，术语“烷基”是指具有直链、支链、单环部分或多环部分或其组合的单价脂肪族烃自由基，其中所述自由基在直链、支链、单环部分或多环部分或其组合的一个或多个碳处被每一个碳处的一个或多个取代基任选地取代，其中一个或多个取代基独立地为C1-C10烷基。“烷基”基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正丁基等。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代-”是指氯(Cl)、氟(F)、碘(I)或溴(Br)。
如本文所用，术语“酰基”在广义上用于表示RCO-类型的基团，其中R代表有机自由基，其可以为取代或未取代、饱和或不饱和的烷基、芳烷基、芳基、脂环族或杂环自由基；或者，以不同的定义，术语“酰基”用于广泛地表示当从羧酸分子中除去羧基自由基的OH基团时留下的单价自由基。
术语“烷氧基”用于表示下式的基团：-O-R，其中R为烷基基团，其任选地含有取代基，例如卤素。优选地，术语“烷氧基”用于表示具有1至6个碳原子的烷基的烷氧基。最优选地，术语“烷氧基”用于表示具有1至3个碳原子的烷基的烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
术语“环烷基”在本文中用于表示具有3-6个碳原子的环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指化合物或其药学上可接受的盐，其中合适的溶剂的分子被并入晶格中。合适的溶剂在所施用的剂量下为生理上可耐受的。合适的溶剂的实例为乙醇、水等。当水为溶剂时，该分子称为“水合物”。
“前药”是指在体内转化为母药的试剂。前药通常为有用的，因为在一些情况下，它们比母药更易于施用。它们为可生物利用的，例如通过口服施用，而母药为可生物利用性较低的或为不可生物利用的。前药也比母药在药物组合物中具有改进的溶解度。例如，化合物携带保护基，该保护基在体液，例如在血液中通过水解分离出来，从而释放活性化合物，或者在体液中氧化或还原以释放该化合物。术语“前药”可以应用于诸如以下官能团，例如；式I的化合物的酸官能团。前药可以由其中酸基团被掩蔽为例如酯或酰胺的结构组成。本文讨论了前药的其他实例。另见Alexander等，(J.Med.Chem.1988,31,318)，其通过引用并入。前药的实例包括但不限于化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯和可生物水解的磷酸盐类似物。前药还描述于例如The Practice of Medicinal Chemistry(CamilleWermuth编,1999,Academic Press；其通过引用整体并入本文)中。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。通过酯化分子上存在的任何羧酸部分方便地形成羧酸酯。通常可以使用众所周知的方法来制备前药，例如Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham编,2001,Wiley)和Design andApplication of Prodrugs(H.Bundgaarded.,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh；其各自通过引用以其整体并入本文)描述的那些。式I的化合物的可生物水解部分(a)不干扰该化合物的生物活性，但可以赋予该化合物体内有利的性质，例如摄取、作用的持续时间或作用起始；或(b)可能为无生物活性的，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺和聚醚胺。
术语“盐”包括衍生自本领域公知的任何合适的有机和无机抗衡离子的盐，并且包括例如盐酸盐或氢溴酸盐或前述氨基酸的碱性或酸性盐。该术语旨在包括衍生自无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2磺酸等酸；和衍生自无机或有机碱的盐，包括例如钠、钾、钙、铵或四氟硼酸盐。示例性的药学上可接受的盐见于例如Berge等，(J.Pharm.Sci.1977,66(1),1；以及美国专利号6,570,013和4,939,140；其各自通过引用以其整体并入本文)。药学上可接受的盐也旨在涵盖半盐，其中化合物：酸的比例分别为2：1。示例性的半盐为衍生自包含两个羧酸基团的酸的那些盐，所述酸例如苹果酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸和柠檬酸。其他示例性的半盐为衍生自双质子矿物酸如硫酸的那些盐。示例性的优选半盐包括但不限于半马来酸盐、半富马酸盐和半琥珀酸盐。
术语“酸”涵盖所有药学上可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸如氢卤酸，例如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂肪族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸为直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族羧酸，其任选地被卤素或羟基取代，或C6-C12芳族羧酸。此类酸的实例为碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸如乙醇酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上可接受的具有4至24个碳原子的饱和或不饱和的脂肪族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸(phenylsteric acid)。其他酸包括葡糖酸、糖庚酸和乳糖酸。
III.组合物
化合物可以以合适的组合物，例如药物组合物的形式施用。药物组合物为生理上可接受的，并且通常包括活性化合物和载体。术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。此类药物载体的非限制性实例包括液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体也可以为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、脲(urea)等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于Remington’sPharmaceutical Sciences(Alfonso Gennaro编,Krieger Publishing Company(1997)；Remington’s:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(Lippincot,Williams&Wilkins(2005)；Modern Pharmaceutics,vol.121(Gilbert Banker and ChristopherRhodes,CRC Press(2002)；其各自通过引用以其整体并入本文。
组合物可以为生理上和/或药学上可接受的所需形式，例如片剂、胶囊、溶液、乳液、悬浮液、凝胶、溶胶或胶体。如果需要，载体可以包括缓冲剂，例如碱性缓冲剂，例如铵缓冲剂、酸性缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐等，或两性离子缓冲剂，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸、Kreb’s-Ringer缓冲液、TRIS、MES、ADA、ACES、PIPES、MOPSO、氯化胆胺、MOPS、BES、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、对乙酰氨基甘氨酸、TEA、POPSO、HEPPSO、EPS、HEPPS、Tricine、TRIZMA、甘氨酰胺、糖基甘氨酸(Glycyl-glycine)、HEPBS、Bicine、TAPS、AMPB、CHES、AMP、AMPSO、CAPSO、CAPS和CABS。
在组合物为液体形式的实施方案中，载体可以为溶剂或分散介质，其包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、脂质(例如甘油三酯、植物油、脂质体)及其组合。可以例如通过使用包衣，例如卵磷脂；通过分散在载体如液体多元醇或脂质中维持所需的粒度；通过使用表面活性剂如羟丙基纤维素；或其此类方法的组合来保持适当的流动性。如果需要，可以包括张力调节剂，例如糖、氯化钠或其组合。在一些实施方式中，该组合物为等渗的。
组合物还可包括其他成分，例如可接受的表面活性剂、助溶剂、润肤剂、调节pH和渗透压的试剂和/或抗氧化剂以阻止一种或多种组分的氧化。
可以制备组合物以通过任何合适的途径施用，例如眼(包括眼周和玻璃体内施用)、口服、肠胃外、鼻内、肛门、阴道、局部、皮下、静脉内、动脉内、鞘内和腹膜内施用。因此，尽管鞘内施用为一种选择，并且可以由临床医生选择(例如，当醛糖还原酶抑制剂不为中枢神经系统渗透剂时)，但通常优选地，不鞘内施用醛糖还原酶抑制剂。口服组合物可直接与饮食中的食物混合。口服施用的优选载体包括惰性稀释剂、可食用载体或其组合。药学上可接受的载体的实例可包括例如水或盐水溶液，聚合物如聚乙二醇、碳水化合物及其衍生物，油，脂肪酸或醇。表面活性剂如去污剂也适合用于制剂中。表面活性剂的具体实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨糖醇或脱水山梨糖醇聚氧乙烯酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸酯等，阴离子表面活性剂，如碱性硬脂酸盐，特别为硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸；烷基硫酸盐，特别为月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或磺基琥珀酸二辛酯钠；或脂肪酸，特别为衍生自椰子油的那些，阳离子表面活性剂，诸如式NR’R”R’”R”“Y”的水溶性季铵盐，其中R自由基为相同的或不同的任选羟基化的烃自由基，Y”为强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；十六烷基三甲基溴化铵为可以使用的阳离子表面活性剂之一，式NR’R’R”的胺盐，其中R自由基为相同的或不同的任选羟基化的烃自由基；十八烷基胺盐酸盐为可以使用的阳离子表面活性剂之一，非离子表面活性剂，如任选脱水山梨糖醇聚氧乙烯酯，特别为聚山梨酯80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化脂肪醇，聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，两性表面活性剂，如甜菜碱的经取代月桂基化合物。
如果需要，口服组合物可包含一种或多种粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、调味剂及其组合。在某些实施方案中，组合物可包含以下一种或多种：粘合剂，例如西黄蓍胶(gumtragacanth)、阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶或其组合；赋形剂，例如磷酸二钙、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或其组合；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸或其组合；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖、糖精或其组合；调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂、桔味剂(orange flavoring)等，或其含有两种或更多种前述物质的组合。
适于其他施用方式的另外的制剂包括栓剂。此外，可以使用适当的溶剂制备无菌注射溶液。通常，分散体是通过将各种无菌氨基酸组分掺入无菌载体中来制备的，该载体含有基本的分散介质和/或其他成分。用于任何期望的施用方式的合适的配制方法为本领域公知的(通常，参见，Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版，Mack PrintingCompany,1990)。
典型的药学上可接受的组合物可以约0.01至约2wt％(例如0.01至约1wt％或约0.05至约0.5wt％)的浓度范围包含AR抑制剂和/或其药学上可接受的盐。组合物可以配制成溶液、悬浮液、软膏或胶囊等。药物组合物可以制备成水溶液，并且可以含有另外的组分，例如防腐剂、缓冲剂、张度剂、抗氧化剂、稳定剂、粘度调节成分等。其他等效的施用方式可见于美国专利号4,939,140中。
当施用于受试者时，AR抑制剂和药学上可接受的载体可以为无菌的。合适的药物载体还可包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酯20等。如果需要，本发明的组合物还可含有少量的湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本公开的药物制剂通过药学中公知的方法制备。任选地，还添加一种或多种辅助成分(例如，缓冲剂、调味剂、表面活性剂等)。载体的选择由化合物的溶解度和化学性质、选择的施用途径和标准药物实践来确定。
在一些实施方案中，组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊或单剂量小瓶。合适的单位剂量，即治疗有效量，可以在临床试验期间确定，该临床试验针对指示所选择的化合物的施用的每种条件进行了适当设计，并且当然会根据所需的临床终点而变化。
本公开的任何化合物和/或组合物可以在包含所述化合物和/或组合物的试剂盒中提供。因此，在一个实施方案中，在试剂盒中提供本公开的化合物和/或组合物，该试剂盒在同一包装或单独的包装中包含载体和任选地使用该试剂盒用于治疗或预防性最终用途的说明书。
IV.组合疗法
本文所述的方法包括施用AR抑制剂和一种或多种另外的治疗剂。可以在AR抑制剂之前、同时或之后施用另外的治疗剂，但以提供AR抑制剂和另外的治疗剂的药理活性重叠的方式来施用。另外的治疗剂可以为例如第二醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂或两者。
例如，第二醛糖还原酶可以为例如美国专利号5,677,342；5,155,259；4,939,140；US US2006/0293265；和Roy等，(Diabetes Research and Clinical Practice,10,Issue1,91 -97,1990；并且其中引用的参考文献中描述的化合物；其各自通过引用以其整体并入本文。醛糖还原酶抑制剂包括例如唑泊司他、依帕司他、雷尼司他(ranirestat)、小檗碱和索比尼尔，如例如美国专利号4,939,140；6,159,976；和6,570,013中所述。优选地，第二醛糖还原酶抑制剂选自泊那司他、依帕司他、索比尼尔或sorbinol、咪瑞司他、AND-138、CT-112、唑泊司他、折那司他、BAL-AR18、AD-5467、M-79175、托瑞司他、alconil、statil、小檗碱或SPR-210。
可以施用的其他治疗剂包括例如皮质类固醇，例如强的松(prednisone)、甲基强的松龙、地塞米松或曲安奈德乙炔化物(triamcinalone acetinide)、或非皮质类固醇抗炎化合物，例如布洛芬或氟比洛芬(flubiproben)。类似地，可以共同施用维生素和矿物质，例如锌和微量营养素。此外，蛋白酪氨酸激酶途径的抑制剂，包括天然蛋白酪氨酸激酶抑制剂，如槲皮素，薰衣草素A(lavendustin A)，埃布他汀(erbstatin)和除草霉素A(herbimycin A)，和合成蛋白酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)(例如，AG490、AG17、AG213(RG50864)、AG18、AG82、AG494、AG825、AG879、AG1112、AG1296、AG1478、AG126、RG13022、RG14620和AG555)，二羟基和二甲氧基亚苄基丙二腈，薰衣草素A的类似物(例如，AG814和AG957)，喹唑啉类(例如，AG1478)，4,5-二苯胺基邻苯二甲酰亚胺和噻唑烷二酮可以与染料木黄酮(genistein)或其类似物、前药或药学上可接受的盐共同施用(参见Levitzki等,Science 267:1782-1788(1995)；和Cunningham等,Anti-Cancer DrugDesign 7:365-384(1992))。在这方面，染料木黄酮的潜在有用的衍生物包括Mazurek等，美国专利号5,637,703中列出的那些。硒代吲哚(2-硫代吲哚)和相关的二硫键硒化物，如Dobrusin等，美国专利号5,464,961中描述的那些，为有用的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。将蛋白质中和至生长因子，例如对给定生长因子具有特异性的单克隆抗体，例如VEGF(例如，参见Aiello等,PNAS USA 92:10457-10461(1995))，或磷酸酪氨酸(Dhar等,Mol.Pharmacol.37:519-525(1990))可以共同施用。可以共同施用的其他各种化合物包括蛋白激酶C的抑制剂(参见，例如，美国专利号5,719,175和5,710,145)，细胞因子调节剂，内皮细胞特异性增殖抑制剂，例如血小板反应蛋白，一种内皮细胞特异性抑制生长因子，例如TNFα，抗增殖肽，例如SPARC和prolferin样肽，谷氨酸受体拮抗剂，氨基胍，血管紧张素转化酶抑制剂，例如血管紧张素II，钙通道阻滞剂，γ-肌醇生成素，ST638，生长抑素类似物，例如SMS 201-995，单唾液酸神经节苷脂GM1，噻氯匹定，神经营养生长因子，2,5-二羟基肉桂酸甲酯，血管生成抑制剂，例如重组EPO，磺酰脲类口服降糖药，例如格列齐特(非胰岛素依赖型糖尿病)，ST638(Asahi等,FEBS Letter 309:10-14(1992))，沙利度胺，盐酸尼卡地平，阿司匹林，白皮杉醇(piceatannol)，星形孢菌素，阿霉素，表皮抑素(epiderstatin)，(+)-aeroplysinin-1，非那佐辛，卤代甲基酮，抗血脂药，例如依托贝特、氯丙嗪、spinghosines和视黄酸及其类似物(Burke等,Drugs of the Future 17(2):119-131(1992)；和Tomlinson等,Pharmac.Ther.54:151-194(1992))。
本公开进一步提供了式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在治疗由山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症引起或与山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症相关的疾病状态和/或病状的方法中的用途。在另一个实施方案中，本公开涉及式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在治疗由山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症引起或与山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症相关的疾病状态和/或病状的方法中的用途，所述方法包括以下步骤：(a)识别需要此治疗的受试者；(b)提供式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药；和(c)以治疗有效量施用所述式(I)-(VI)的化合物以治疗、抑制和/或预防需要此治疗的受试者中的疾病状态或病状。
在另一个实施方案中，本公开涉及式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在治疗由山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症引起或与山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症相关的疾病状态和/或病状的方法中的用途，所述方法包括以下步骤：(a)识别需要此治疗的受试者；(ii)提供包含式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体的组合物；和(iii)以治疗有效量施用所述组合物以治疗、抑制和/或预防需要此治疗的受试者的疾病状态或病状。
在前述实施方案中，化合物或组合物优选口服施用。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
实施例
醛糖还原酶抑制剂减少在患有山梨糖醇脱氢酶活性的患者的人成纤维细胞中的山梨糖醇水平
成纤维细胞获取自正常人类志愿者或确诊患有山梨糖醇脱氢酶缺乏症(biallelic c.757delG)的患者的皮肤活检。在补充有10％胎牛血清、青霉素和链霉素(Gibco)的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(ThermoFisher)中培养成纤维细胞，一式三份。细胞在5％ CO2中于37℃下在加湿培养箱中生长。异步细胞培养物生长至约80％的融合状态，然后使用载体、化合物A(100uM)或化合物B(10uM)处理72小时。包含载体、化合物A或化合物B的培养基每24小时更换一次。
从人成纤维细胞的裂解物中测定山梨糖醇和蛋白质。对于蛋白质测量，收集成纤维细胞并在包含蛋白酶抑制剂(Roche)的RIPA缓冲液(ThermoFisher)中裂解，并使用Bioruptor超声设备(Diagenode)超声处理5分钟。使用考马斯(Coomassie)测定法进行蛋白质定量。对于山梨糖醇测定，使用UPLC-串联质谱(MS/MS)(Waters Acquity UPLC&TQD质谱仪)，收集成纤维细胞并在RIPA缓冲液(ThermoFisher)中裂解，并使用Bioruptor超声设备(Diagenode)超声处理5分钟。细胞裂解物在4℃下13,000g离心10分钟，并收集上清液用于蛋白质定量和山梨糖醇测量。对于山梨糖醇测量，裂解物用乙腈(1：5)进行蛋白质沉淀，用乙腈/水(50：50)稀释10倍，并在Oasis HLB柱(10mg/ml)上纯化，然后注射(3ul)至UPLC系统中。UPLC条件如下：柱：在88℃下，BHE amid 1.7um(2.1X 100mm)；洗脱液A：乙腈90％/水5％/异丙醇5％；洗脱液B：乙腈80％/水20％；梯度洗脱，0分钟100％ A至3.6分钟100％ B；流速为0.45ml/分钟。山梨糖醇的保留时间为2.7分钟。在0.25和50mgl-1之间评估该方法的线性。MS/MS条件如下：接口，负离子模式下的电喷雾接口；多反应监测采集，m/z 180.0→88.9(CV24，CE15)。检测限(信噪比＝3)为0.03mgl-1。山梨糖醇水平标准化至蛋白质浓度。
结果
研究结果表明来自患有SDH缺乏症的患者的人成纤维细胞具有显著升高的山梨糖醇水平。成纤维细胞和其它细胞类型中这些升高的山梨糖醇水平导致渗透性肿胀、膜渗透性和氧化应激的变化，最终导致细胞和组织损伤，其中包括与SDH缺乏症相关的遗传性神经病，例如腓骨肌萎缩症(CMT1，特别地CMT2)和远端遗传性运动神经病(dHMN)(一种主要影响运动神经的CMT2的形式)。研究结果表明，使用醛糖还原酶活性抑制剂处理患有SDH缺乏症的患者的成纤维细胞降低了细胞中山梨糖醇的水平。参见，附图。与载体对照相比，使用化合物A处理降低山梨糖醇水平78％，使用化合物B处理降低山梨糖醇水平75％。数据表明醛糖还原酶抑制剂可用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇水平升高的遗传和代谢病症，例如SDH缺乏症，以及相关的临床特征和并发症，包括神经病，例如CMT2和dHMN。
尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，但在前述段落中描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法实施例仅为说明性的，并不意图为限制性的。本文引用的所有美国专利和已公开或未公开的美国专利申请均通过引用并入本文，本文引用的所有公开的外国专利和专利申请均通过引用并入本文。本文引用的所有公开的参考文献、文件、手稿、科学文献均通过引用并入本文。与本文引用的科学数据库(例如，PUBMED、NCBI、GENBANK、EBI)相关的所有标识符和登录号均通过引用并入本文。

Claims (51)

1.一种醛糖还原酶抑制剂，其用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症。
2.如权利要求1所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述治疗降低山梨糖醇累积。
3.如权利要求1或2所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述病症为改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传病症。
4.如权利要求1或2所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述病症为遗传性SDH缺乏症。
5.如权利要求1-4中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述病症包括选自下组的临床特征或并发症：白内障、神经病、视网膜病、心肌病、肾病、微血管并发症、动脉粥样硬化和其他心血管并发症、蛋白尿和糖尿病。
6.如权利要求1-5中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述病症为遗传性神经病。
7.如权利要求6所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述遗传性神经病与SDH缺乏症相关。
8.如权利要求6或7所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述遗传性神经病为腓骨肌萎缩症(CMT)。
9.如权利要求6或7所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述CMT为CMT-2。
10.如权利要求9所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述CMT-2为远端遗传性运动神经病(dHMN)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂为式(I)-(VI)中任一个的化合物或其盐。
12.如权利要求1-10中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂为唑泊司他或其盐，或依帕司他或其盐。
13.如权利要求1-10中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂为式(II)的化合物或其盐。
14.如权利要求13所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂选自以下或其盐：
Figure FDA0004007982110000021
15.如权利要求1-10中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂为式(III)的化合物。
16.如权利要求15所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂选自以下或其盐：
Figure FDA0004007982110000031
17.如权利要求1-16中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述疾病或病症在人类中。
18.如权利要求17所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述人类患有糖尿病。
19.如权利要求18所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述人类患有糖尿病的并发症。
20.如前述权利要求中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂为化合物A或其盐。
21.如前述权利要求中任一项所述的醛糖还原酶抑制剂，其中所述醛糖还原酶抑制剂为化合物B或其盐。
22.一种在受试者中治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传和/或代谢病症，例如SDH缺乏症的方法，其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述有效量的醛糖还原酶抑制剂足以在所述受试者中减少山梨糖醇累积。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述遗传性病症为改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的病症。
25.如权利要求22或23所述的方法，其中所述病症为遗传性SDH缺乏症。
26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述病症包括选自下组的临床特征或并发症：白内障、神经病、视网膜病、心肌病、肾病、微血管并发症、动脉粥样硬化和其他心血管并发症、蛋白尿和糖尿病。
27.如权利要求22所述的方法，其中所述病症为遗传性神经病。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述遗传性神经病与SDH缺乏症相关或由SDH缺乏症引起。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述遗传性神经病为腓骨肌萎缩症(CMT)。
30.如权利要求27或28所述的方法，其中所述CMT为2型腓骨肌萎缩症神经病(CMT-2)。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述CMT-2为远端遗传性运动神经病(dHMN)。
32.如权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂为式(I)-(VI)中任一个的化合物或其盐。
33.如权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂为唑泊司他或其盐，或依帕司他或其盐。
34.如权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂为式(II)的化合物或其盐。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂选自以下或其盐：
Figure FDA0004007982110000051
36.如权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂为式(III)的化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂选自以下或其盐：
Figure FDA0004007982110000052
38.如权利要求22-37中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述有需要的受试者患有糖尿病。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述有需要的受试者患有糖尿病的并发症。
41.如权利要求22-40中任一项所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂为化合物A或其盐。
42.如权利要求22-40中任一项所述的方法，其中所述醛糖还原酶抑制剂为化合物B或其盐。
43.醛糖还原酶抑制剂(ARI)用于治疗山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的用途。
44.醛糖还原酶抑制剂(ARI)用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传性病症的用途。
45.醛糖还原酶抑制剂(ARI)用于治疗遗传性神经病的用途。
46.一种醛糖还原酶抑制剂(ARI)，其用于制备用于治疗山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的药物。
47.一种醛糖还原酶抑制剂(ARI)，其用于制备用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传性病症的药物。
48.一种醛糖还原酶抑制剂(ARI)，其用于制备用于治疗遗传性神经病的药物。
49.一种用于治疗山梨糖醇脱氢酶(SDH)缺乏症的药物组合物，其包括施用醛糖还原酶抑制剂(ARI)作为活性成分。
50.一种用于治疗改变山梨糖醇代谢或导致山梨糖醇过度产生的遗传性病症的药物组合物，其包括施用醛糖还原酶抑制剂(ARI)作为活性成分。
51.一种用于治疗遗传性神经病的药物组合物，其包括施用醛糖还原酶抑制剂(ARI)作为活性成分。
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