CN115980357A - 一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法 - Google Patents
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Abstract
本发明专利涉及医疗技术领域，且公开了一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法，包括以下步骤：S1、查找文献，设置ITRA药物浓度梯度，选取不同浓度，多次尝试，选择合适剂量，进行细胞染色实验，利用共聚焦显微镜观察细胞形态学改变，以及关注的核心蛋白定位以及分布改变；通过采用划痕实验和细胞迁移实验确认伊曲康唑对内皮细胞迁移的抑制作用，其次采用蛋白纯化和免疫沉淀的实验方法来探究伊曲康唑对蛋白间相互作用的改变，通过免疫荧光染色和膜蛋白提取确认蛋白定位以及共定位的改变，最后进行活细胞染色观察伊曲康唑处理下活细胞整体形态的动态改变。通过过表达、敲低、以及敲除后重新过表达等方式探究IP6K1/5‑InsP7在伊曲康唑抗血管新生过程中发挥的作用。
Description
技术领域
本发明专利涉及医疗技术领域，具体为一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法。
背景技术
心血管疾病是严重威胁人类健康的常见病，具有高患病率、高死亡率等特点。据最新研究数据显示，当今社会心脑血管疾病仍是导致死亡的重要原因，每年死于心脑血管疾病的患者占总死亡人数的40％以上，且老年人因心血管疾病的致死率逐年上升。但目前的治疗手段仍不能满足患者需求，因此，寻找有效的治疗心血管疾病的方法是国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题，不仅能够提高人民群众的健康水平、改善生活质量，更能减轻家庭经济负担和社会压力
新药研发是一个耗时、耗力、高投入、高风险的漫长过程。从初始发现到药物上市需要花费上百亿元，耗费十几年的时间。多数研究药物虽然在细胞和动物实验中展示了很好的作用效果，但是因为在临床试验中出现安全性问题而被迫放弃。相比之下，已上市药物的毒副作用和代谢指标已经明确，在人群中的应用是相对安全的。因此，重新利用已上市药物，开发“老药”的新用途，是一个快速转化为临床应用的“捷径”。
伊曲康唑是拥有三十年临床应用历史的抗真菌药物。近期的研究发现伊曲康唑具有显著抗血管新生作用。最近公布的临床研究结果显示：伊曲康唑通过抑制血管新生能够有效治疗婴幼儿血管瘤，以及降低遗传性出血性毛细血管扩张症患者的出血频率，显著提高患者的生活质量。
伊曲康唑抗血管新生作用的机理尚未阐明。伊曲康唑水溶性差、口服生物利用度低。伊曲康唑是细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)的强效抑制剂，与其他经由CYP3A4代谢的药物联合使用时，会影响这些药物的使用效果。以上问题限制了伊曲康唑作为抗血管新生药物的临床应用。由于伊曲康唑在人群中使用相对安全，其调控血管新生的靶点是安全有效的，可以直接用于药物研发。因此，阐明伊曲康唑调控血管新生的作用机理，针对相应靶点研发更加有效的治疗药物是当前国际上研究热点
发明专利内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明专利提供了一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法，具备抗真菌药伊曲康唑的新应用，解决了上述中问题。
(二)技术方案
为实现上述的目的，本发明专利提供如下技术方案：一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法，包括以下步骤：
S1、查找文献，设置ITRA药物浓度梯度，选取不同浓度，多次尝试，选择合适剂量，进行细胞染色实验，利用共聚焦显微镜观察细胞形态学改变，以及关注的核心蛋白定位以及分布改变；
S2、利用银染技术，进行细胞蛋白染色，选用不同工具细胞，进行正反向实验，多次验证可能参与的中间关键蛋白，通过可行性和研究价值分析，筛选出合适具有研究意义的中关键蛋白，进行多次、正反向western blot验证；
S3、利用基因重组技术，重构质粒，运用PCR技术，将所需蛋白序列，标签，荧光序列装入载体，构建表达质粒，通过DNA测序确定质粒构建成功，通过菌液培养和试剂盒抽提技术，选取单克隆进行质粒的扩增，通过细胞转染技术送入细胞中进行表达，通过蛋白提取技术和免疫共沉淀技术，将转染蛋白提取，通过western blot凝胶电泳分离蛋白，化学发光仪检测目的蛋白变化趋势；
S4、分离不同原代细胞，人脐静脉内皮细胞，小鼠胚胎成纤维细胞，另培养人肾小球上皮细胞多重验证实验结果，在人脐静脉内皮细胞进行特异性实验，模拟体内血管蛋白表达条件，探究ITRA对血管生成的作用。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明专利提供了一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法，具备以下有益效果：
该抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法，通过采用划痕实验和细胞迁移实验确认伊曲康唑对内皮细胞迁移的抑制作用，其次采用蛋白纯化和免疫沉淀的实验方法来探究伊曲康唑对蛋白间相互作用的改变，通过免疫荧光染色和膜蛋白提取确认蛋白定位以及共定位的改变，最后进行活细胞染色观察伊曲康唑处理下活细胞整体形态的动态改变。另外，我们通过过表达、敲低、以及敲除后重新过表达等方式探究IP6K1/5-InsP7在伊曲康唑抗血管新生过程中发挥的决定性作用。
附图说明
图1为本发明专利生理状况示意图；
图2为本发明专利伊曲康唑治疗示意图。
图中：ITRA：伊曲康唑；
IP6K1:六磷酸肌醇激酶1，人体中一种重要蛋白，介导众多生理过程；
5-InsP7:5-焦磷酸肌醇1,2,3,4,6-五磷酸，IP6K1的产物；
ARP2/3complex：肌动蛋白相关蛋白2/3复合体，细胞迁移关键蛋白；
Coronin:ARP2/3complex的上游抑制蛋白；
FAK:黏着斑激酶，细胞迁移关键蛋白；
HEK293、293T/17细胞：人胚胎肾293、293T/17细胞，常用作蛋白表达工具细胞；
MEF细胞：小鼠胚胎成纤维细胞；
HUVECs:人脐静脉内皮细胞。
具体实施方式
下面将结合本发明专利实施例中的附图，对本发明专利实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明专利一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明专利中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明专利保护的范围。
请参阅图1-2，一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法，包括以下步骤：
S1、查找文献，设置ITRA药物浓度梯度，选取不同浓度，多次尝试，选择合适剂量，进行细胞染色实验，利用共聚焦显微镜观察细胞形态学改变，以及关注的核心蛋白定位以及分布改变；
S2、利用银染技术，进行细胞蛋白染色，选用不同工具细胞，进行正反向实验，多次验证可能参与的中间关键蛋白，通过可行性和研究价值分析，筛选出合适具有研究意义的中关键蛋白，进行多次、正反向western blot验证；
S3、利用基因重组技术，重构质粒，运用PCR技术，将所需蛋白序列，标签，荧光序列装入载体，构建表达质粒，通过DNA测序确定质粒构建成功，通过菌液培养和试剂盒抽提技术，选取单克隆进行质粒的扩增，通过细胞转染技术送入细胞中进行表达，通过蛋白提取技术和免疫共沉淀技术，将转染蛋白提取，通过western blot凝胶电泳分离蛋白，化学发光仪检测目的蛋白变化趋势；
S4、分离不同原代细胞，人脐静脉内皮细胞，小鼠胚胎成纤维细胞，另培养人肾小球上皮细胞多重验证实验结果，在人脐静脉内皮细胞进行特异性实验，模拟体内血管蛋白表达条件，探究ITRA对血管生成的作用。
工作原理：在使用时，通过采用划痕实验和细胞迁移实验确认伊曲康唑对内皮细胞迁移的抑制作用，其次采用蛋白纯化和免疫沉淀的实验方法来探究伊曲康唑对蛋白间相互作用的改变，通过免疫荧光染色和膜蛋白提取确认蛋白定位以及共定位的改变，最后进行活细胞染色观察伊曲康唑处理下活细胞整体形态的动态改变。另外，我们通过过表达、敲低、以及敲除后重新过表达等方式探究IP6K1/5-InsP7在伊曲康唑抗血管新生过程中发挥的决定性作用。
我们发现伊曲康唑通过破坏5-InsP7介导的黏着斑动态重构和细胞骨架的重塑来阻碍细胞的运动，从而抑制血管生成过程。我们阐述了伊曲康唑通过移位IP6K1抑制血管新生的方法，在伊曲康唑的处理下，IP6K1由FAK转移至ARP2/3complex，增强coronin对ARP2/3复合物的抑制作用(图2)，干扰细胞骨架形成；同时诱导IP6K1远离黏着斑，减少IP6K1依赖的FAK磷酸化，破坏黏着斑的动态重构(图2)，进而抑制内皮细胞迁移和血管新生。
尽管已经示出和描述了本发明专利的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明专利的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明专利的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (1)
1.一种抗真菌药伊曲康唑的抗血管新生方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、查找文献，设置ITRA药物浓度梯度，选取不同浓度，多次尝试，选择合适剂量，进行细胞染色实验，利用共聚焦显微镜观察细胞形态学改变，以及关注的核心蛋白定位以及分布改变；
S2、利用银染技术，进行细胞蛋白染色，选用不同工具细胞，进行正反向实验，多次验证可能参与的中间关键蛋白，通过可行性和研究价值分析，筛选出合适具有研究意义的中关键蛋白，进行多次、正反向western blot验证；
S3、利用基因重组技术，重构质粒，运用PCR技术，将所需蛋白序列，标签，荧光序列装入载体，构建表达质粒，通过DNA测序确定质粒构建成功，通过菌液培养和试剂盒抽提技术，选取单克隆进行质粒的扩增，通过细胞转染技术送入细胞中进行表达，通过蛋白提取技术和免疫共沉淀技术，将转染蛋白提取，通过western blot凝胶电泳分离蛋白，化学发光仪检测目的蛋白变化趋势；
S4、分离不同原代细胞，人脐静脉内皮细胞，小鼠胚胎成纤维细胞，另培养人肾小球上皮细胞多重验证实验结果，在人脐静脉内皮细胞进行特异性实验，模拟体内血管蛋白表达条件，探究ITRA对血管生成的作用。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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