CN115970601A - 一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于强电荷作用的水‑水微球的制备方法，包括：将含有强负电荷的聚阴离子化合物溶于水，过滤，得到分散相；将乳化剂、含有强正电荷的聚阳离子化合物与溶剂混合，超声，过滤，得到连续相；分散相沿着分散相通道到达交叉口；连续相沿着两条对称的连续相通道到达交叉口，连续相在交叉口处与分散相接触，通过剪切力，分散相被连续相包裹，表面带有负电荷的聚阴离子化合物与带有正电荷的聚阳离子化合物在分散相和连续相的接触界面发生离子交联反应，形成以强电荷作用为模板的水‑水微球；以强电荷作用为模板的水‑水微球的洗涤和进一步交联，得到水‑水微球产品。本发明还公开了基于强电荷作用的水‑水微球在化学分析检测中的应用。
Description
技术领域
本发明属于微流控技术、材料化学等领域，涉及一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法。
背景技术
水性两相系统，也称为全水性系统，是由含有两种不相容添加剂的水性混合物相分离形成的，例如两种不相容的聚合物或一种聚合物和其他盐，超过临界浓度。在1950年代，Per-Ake Albertsson利用双水相系统浓缩和分离不同类型的生物材料。从那时起，双水相系统在食品工业、化学合成和生物医学工程等各个领域获得了极大的关注。
微球(microsphere)是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系，可用于药物、细胞等的负载和递送，目前大多数微球都是由水相和油相组成的。而油相中的惰性油和表面活性剂会对细胞和药物等产生影响，造成负载物活性降低。水相中化学物质也易发生泄露，并破坏表面活性剂的稳定性，影响微球的稳定性。含有油相的微球生物相容性较低，对负载物损伤大，不利于微球的广泛应用。
因此，在全水环境中，通过引入水性两相系统产生的水包水微球引起了越来越多的兴趣。双水相微球的形成可通过改变两水相的界面张力、粘度及流速得以实现，其制备方法有被动法、压电盘法、脉冲压力控制法、毛细管法等。制备方法过于复杂，涉及仪器繁多，大大局限了双水相微球的广泛应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，利用微流控芯片和双水相体系，在芯片内通过一步法制得了形貌可控、产量较高的水-水微球，为药学、医学、生物学等的发展提供前期技术支持。
本发明的的目的是通过以下技术方案实现的：
一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)、微流控芯片：微流控芯片包括连续相入口、分散相入口、连续相通道、分散相通道、交叉口、微球形成通道、微球出口；连续相入口与两条对称设置的连续相通道相通，分散相入口与分散相通道相通，两条连续相通道的出口端、分散相通道的出口端以及微球形成通道的进口端通过呈“十”字形的交叉口相通，且连续相通道的出口端与分散相通道的出口端垂直分布，微球形成通道出口端与微球出口相连；
步骤(2)、分散相、连续相的制备：将含有强负电荷的聚阴离子化合物溶于水，过滤，得到分散相；将乳化剂、含有强正电荷的聚阳离子化合物与溶剂混合，超声，过滤，得到连续相；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口进入微流控芯片，沿着分散相通道到达交叉口；连续相通过连续相入口进入微流控芯片，沿着两条对称的连续相通道到达交叉口，连续相在交叉口处与分散相接触，通过剪切力，促进微球的形成，分散相(作为内相)被连续相(作为外相)包裹，表面带有负电荷的聚阴离子化合物与带有正电荷的聚阳离子化合物在分散相和连续相的接触界面发生离子交联反应，形成以强电荷作用为模板的水-水微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在连续相中的微球，该微球是油包水包水，经丙酮洗涤后离心除去上清液，得到水包水微球，再加入含有强正电荷的聚阳离子化合物溶液进一步交联，离心除去上清液，再经无水乙醇洗涤后离心除去上清液，得到水-水微球产品，水-水微球产品于PBS缓冲液中保存。
步骤(1)中，采用硅片为基底模板和软蚀刻方法制作微流控芯片。硅片模板制作过程包括设计芯片结构、光掩膜打印、感光胶铺制、紫外曝光、显影和蚀刻等。以聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)为材料制备微流控芯片，将PDMS混匀浇注在硅片模板上，固化，揭下，得到透明的有微管道的PDMS层，在PDMS层进出口位置打孔形成连续相入口、分散相入口、微球出口，将PDMS层与空白PDMS基底层用胶带表面除尘后置于等离子清洗机中清洗60s，在高速高能量的等离子体轰击下，PDMS表面结构得以最大化，同时空白PDMS基底层与含有微通道的芯片表面形成了活性层，将空白基底层覆盖在芯片表面，形成了PDMS层与空白PDMS基底层的键合，75℃固化2h，得到微流控芯片。
所述的分散相通道的宽为30～50μm，连续相通道的宽为80～100μm，微球形成通道的宽为80～100μm；所述的分散相通道的高为30～50μm，所述的分散相通道、连续相通道和微球形成通道的高度相同。
步骤(2)中，优选的，所述的分散相的制备：将含有强负电荷的聚阴离子化合物溶于水，0.22μm过滤器过滤，得到分散相。
所述的含有强负电荷的聚阴离子化合物为海藻酸盐或其衍生物、透明质酸或其衍生物中的至少一种。
所述的分散相中聚阴离子化合物的浓度为1～2％(g/ml)。
优选的，所述的连续相的制备：将乳化剂、含有强正电荷的聚阳离子化合物与溶剂混合，在超声功率400W下超声1.5～5h，再经0.45μm有机相滤膜过滤，得到连续相，连续相为溶液。
所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物为α-聚赖氨酸、ε-聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚-L-精氨酸、壳聚糖、四甲基草酸铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵中的至少一种。
所述的乳化剂为乳化剂EM90、Span80(山梨醇酐油酸酯)中的至少一种。连续相是油相，而微流控芯片是亲水的，本发明加入乳化剂可以提高连续相的亲水性，从而使连续相能够按照通道形状流动，若不添加乳化剂，则没有办法制备微球。
所述的溶剂为十一烷醇、石蜡油、大豆油、C12-C18的烷烃、硅油中的至少一种。
所述的连续相中含有强正电荷的聚阳离子化合物的浓度为饱和浓度，乳化剂的浓度为1～5％(ml/ml)。
步骤(3)中，所述的分散相的流速为10～35μL/h；所述的连续相的流速为300～1800μL/h。分散相和连续相在十字交叉口接触，连续相流速大，分散相流速小，连续相产生的力垂直于分散相，在分散相流体的相邻部分产生力，使得分散相沿着连续相力的作用方向发生相对错动变形，又由于泵的推动，使得剪切形成的微球能够向前移动。且在本发明分散相流速范围内，随着分散相流速增大，微球直径增大；在本发明连续相流速范围内，随着连续相流速增大，微球直径减小。
步骤(4)中，丙酮洗涤的时间为0.5～2min；离心的速度为1000～10000rpm/min，离心的时间为3～5min。
所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物溶液的浓度为1～5％(g/ml)，所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物溶液是以水为溶剂配制的；所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物为α-聚赖氨酸、ε-聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸、壳聚糖、四甲基草酸铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵中的至少一种。进一步的，所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物与步骤(2)相同。
所述的交联的时间为20～60s。本发明通过进一步交联，避免出现洗涤完之后几乎没有微球的情况。交联后，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液。
无水乙醇洗涤的时间为0.5～2min；离心的速度为1000～10000rpm/min，离心的时间为3～5min。
本发明的另一个目的是提供所述的基于强电荷作用的水-水微球在化学分析检测中的应用，优选在检测过氧化氢、多巴胺的应用。
具体的，一种检测过氧化氢的方法，包括：将二硫化铂溶液分散在分散相中，使分散相中的二硫化铂浓度为0.2mg/mL，按照本发明微球的制备方法制得微球；取微球，置于50μLNaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中；将5μL待检测样品和1μL浓度为50mM的TMB溶液加入到50μL含有微球的NaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中，加入20mM NaH2PO4保持总体积为100μL；利用显微镜观察，若微球由无色变为蓝色，说明待检测样品含有过氧化氢。
具体的，一种检测多巴胺的方法，包括：将二硫化铂溶液分散在分散相中，使分散相中的二硫化铂浓度为0.2mg/mL，按照本发明微球的制备方法制得微球；取微球，置于50μLNaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中；将5μL浓度为9.8M的过氧化氢溶液和1μL浓度为50mM的TMB溶液加入到50μL含有微球的NaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中，加入20mM NaH2PO4保持总体积为100μL，待微球颜色至蓝色且不再变化后，加入5μL待检测样品；利用显微镜观察，若微球颜色蓝色变浅，说明待检测样品中含有多巴胺。
本发明的有益效果：
本发明以微流控芯片为平台，以双水相体系为集成模板，将含有相反电荷的聚阴离子化合物如海藻酸钠等和聚阳离子化合物如ε-聚赖氨酸等制备成复合微球。该微球可用于化学分析检测，在生物学、医学、药学、化学等领域发挥了巨大的作用。
本发明由连续相产生剪切力，通过剪切力促进微球的形成，通过控制分散相通道的宽度小于连续相通道的宽度，避免“分散相通道的宽度大，需要施加的较大剪切力才能形成微球，此时需要较大的连续相流速和较小的分散相流速才能形成微球，但微球直径较大”；且通过控制分散相和连续相的流速，避免“连续相流速过大会使得分散相回流，分散相流速过小则无法流出分散相通道，则会影响微球的生成”。
附图说明
图1是微流控芯片结构示意图；其中，1-连续相入口，2-分散相入口，3-微球出口，4-连续相通道，5-分散相通道，6-微球形成通道，7-交叉口。
图2是实施例1中微球光学显微镜表征图(标尺：500μm)。
图3是实施例2中微球光学显微镜表征图(标尺：500μm)。
图4是实施例3中微球光学显微镜表征图(标尺：500μm)。
图5是利用微球检测过氧化氢的光学显微镜表征图(标尺：500μm)。
图6是实施例5中微球光学显微镜表征图(标尺：500μm)。
图7是实施例6中微球光学显微镜表征图(标尺：500μm)。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行详细说明。
利用光学显微镜进行观察微球。
实施例1
一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、微流控芯片的制备：采用硅片为基底模板和软蚀刻方法制作微流控芯片，硅片模板制作过程包括设计芯片结构、光掩膜打印、感光胶铺制、紫外曝光、显影和蚀刻等。以聚二甲基硅氧烷(PDMS)为材料制备微流控芯片，将PDMS混匀浇注在硅片模板上，固化，揭下，得到透明的印有微管道的PDMS层；芯片组装前，先在PDMS层的进出口位置打孔分别形成连续相入口、分散相入口、微球出口，将PDMS层与空白PDMS基底层用胶带表面除尘后置于等离子清洗机中清洗60s键合，75℃固化2h，得到微流控芯片。如图1所示，微流控芯片包括连续相入口1、分散相入口2、连续相通道4、分散相通道5、交叉口7、微球形成通道6、微球出口3；连续相入口1与两条对称设置的连续相通道4相通，分散相入口2与分散相通道5相通，两条连续相通道4的出口端、分散相通道5的出口端以及微球形成通道6的进口端通过呈“十”字形交叉口相通，且连续相通道4的出口端与分散相通道5的出口端垂直分布，微球形成通道6出口端与微球出口3相连；其中，连续相通道4、分散相通道5和微球形成通道6的通道截面均呈长方形，连续相通道4宽90μm、高30μm，分散相通道5宽40μm、高30μm，微球形成通道6宽90μm、高30μm。
步骤(2)、分散相的制备：将海藻酸钠溶于水，并通过0.22μm过滤器过滤，得到海藻酸钠浓度为2％(g/ml)的分散相；
连续相的制备：将乳化剂EM90、ε-聚赖氨酸和1-十一烷醇混合，在超声功率400W下超声3h，通过0.45μm有机相滤膜过滤，得到EM90的浓度5％(ml/ml)、ε-聚赖氨酸浓度为饱和浓度的连续相，连续相为溶液；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口2进入微流控芯片中，以流速为20μL/h沿分散相通道5到达交叉口7；连续相通过连续相入口1进入微流控芯片中，以流速900μL/h沿着连续相通道4到达交叉口7，连续相在交叉口7处与分散相接触，通过剪切力，促进微球的形成，表面带有阴离子的海藻酸钠与带有阳离子的ε-聚赖氨酸在分散相和连续相的接触面发生离子交联反应，形成以含海藻酸钠的分散相液滴为模板的海藻酸钠@ε-聚赖氨酸微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在连续相中的海藻酸钠-ε-聚赖氨酸微球，加入丙酮洗涤1min，再以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，再加入浓度为3％(g/ml)的ε-聚赖氨酸溶液(以水为溶剂配制)进一步交联20s，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，加入无水乙醇洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，将得到的微球加入到PBS缓冲液中保存。
本实施例制得的微球的光学显微镜表征如图2，所制备的微球直径在65-75μm，尺寸偏差小于5％，形态均一。
实施例2
一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、微流控芯片的制备同实施例1步骤(1)；
步骤(2)、分散相的制备：将海藻酸钠溶于水中，并通过0.22μm过滤器过滤，得到海藻酸钠浓度为2％(g/ml)的分散相；
连续相的制备：将乳化剂EM90、ε-聚赖氨酸和1-十一烷醇混合，在超声功率400W下超声3h，通过0.45μm有机相滤膜过滤，得到EM90的浓度5％(ml/ml)、ε-聚赖氨酸浓度为饱和浓度的连续相；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口2进入微流控芯片中，以流速为20μL/h沿分散相通道5到达交叉口7；连续相通过连续相入口1进入微流控芯片中，以流速900μL/h沿着连续相通道4到达交叉口7，连续相在交叉口7处与分散相接触，通过剪切力，促进微球的形成，表面带有阴离子的海藻酸钠与带有阳离子的ε-聚赖氨酸在分散相和连续相的接触面发生离子交联反应，形成海藻酸钠@ε-聚赖氨酸微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在连续相中的海藻酸钠-ε-聚赖氨酸微球，加入丙酮洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，再加入浓度为1％(g/ml)的ε-聚赖氨酸溶液(以水为溶剂配制)进一步交联20s，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，加入无水乙醇洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，将得到的微球加入到PBS缓冲液中保存。
本实施例制得的微球的光学显微镜表征如图3，所制备的微球直径在70-75μm，尺寸偏差小于5％，形态均一。与实施例1相比，本实施例改变了ε-聚赖氨酸溶液的浓度，使得微球表面更为致密。
实施例3
一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、微流控芯片的制备同实施例1步骤(1)；
步骤(2)、分散相的准备：将海藻酸钠溶于水中，并通过0.22μm的过滤器过滤，得到海藻酸钠浓度为2％(g/ml)的分散相；
连续相的准备：将乳化剂EM90、ε-聚赖氨酸和1-十一烷醇混合，在超声功率400W下超声3h，通过0.45μm有机相滤膜过滤，得到EM90的浓度5％(ml/ml)、ε-聚赖氨酸浓度为饱和浓度的连续相；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口2进入微流控芯片中，以流速为25μL/h沿分散相通道5到达交叉口7；连续相通过连续相入口1进入微流控芯片中，以流速1200μL/h沿着连续相通道4到达交叉口7，连续相在交叉口7处与分散相接触，通过剪切力，促进微球的形成，表面带有阴离子的海藻酸钠与带有阳离子的ε-聚赖氨酸在分散相和连续相的接触面发生离子交联反应，形成海藻酸钠@ε-聚赖氨酸微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在连续相中的海藻酸钠-ε-聚赖氨酸微球，加入丙酮洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，再加入浓度为3％(g/ml)的ε-聚赖氨酸溶液(以水为溶剂配制)进一步交联20s，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，加入无水乙醇洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，将得到的微球加入到PBS缓冲液中保存。
本实施例制得的微球的光学显微镜表征如图4，所制备的微球直径在60-70μm，尺寸偏差小于5％。与实施例1相比，本实施例改变了分散相和连续相的流速，使得微球直径发生了变化。
实施例4
利用实施例3基于强电荷作用的水-水微球分别进行过氧化氢、多巴胺的检测。
过氧化氢的检测方法如下：
将二硫化铂溶液分散在实施例3步骤(2)的分散相中，使分散相中的二硫化铂浓度为0.2mg/mL，其余均与实施例3相同，制得微球。取1000个微球，置于50μLNaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中，利用显微镜观察，微球呈无色。
将5μL浓度为9.9M的过氧化氢溶液和1μL浓度为50mM的TMB溶液快速加入到50μL含有1000个微球的NaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中，加入20mM NaH2PO4保持总体积为100μL。
利用显微镜观察到微球由无色变为蓝色(图5)，说明本发明微球可以成功用于过氧化氢的检测。
多巴胺的检测方法如下：
将二硫化铂溶液分散在实施例3步骤(2)分散相中，使分散相中的二硫化铂浓度为0.2mg/mL，其余均与实施例3相同，制得微球。取1000个微球，置于50μLNaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中，利用显微镜观察，微球呈无色。
将5μL浓度为9.9M的过氧化氢溶液和1μL浓度为50mM的TMB溶液快速加入到50μL含有1000个微球的NaH2PO4(pH5.0)缓冲溶液中，加入20mM NaH2PO4保持总体积为100μL，待微球颜色至蓝色且不再变化后，将5μL浓度为1mM的多巴胺溶液加入上述溶液中，利用显微镜观察到微球蓝色逐渐变浅，最后完全褪去，说明本发明微球可以成功用于多巴胺的检测。
实施例5
一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、微流控芯片的制备同实施例1步骤(1)；
步骤(2)、分散相的准备：将透明质酸钠溶于水中，并通过0.22μm过滤器过滤，得到透明质酸钠浓度2％(g/ml)的分散相；
连续相的准备：将乳化剂EM90、ε-聚赖氨酸和1-十一烷醇混合，在超声功率400W下超声3h，通过0.45μm有机相滤膜过滤，得到EM90的浓度5％(ml/ml)、ε-聚赖氨酸为饱和浓度的连续相；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口2进入微流控芯片中，以流速为25μL/h沿分散相通道5到达交叉口7；连续相通过连续相入口1进入微流控芯片中，以流速1200μL/h沿着连续相通道4到达交叉口7，连续相在交叉口7处与分散相接触，通过剪切力，促进微球的形成，表面带有阴离子的透明质酸钠与带有阳离子的ε-聚赖氨酸在分散相和连续相的接触面发生离子交联反应，形成以含透明质酸钠的分散相液滴为模板的透明质酸钠@ε-聚赖氨酸微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在连续相中的透明质酸钠@ε-聚赖氨酸微球，加入丙酮洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，再加入浓度为3％(g/ml)的ε-聚赖氨酸溶液(以水为溶剂配制)进一步交联20s，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，加入无水乙醇洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，将得到的微球加入到PBS缓冲液中保存。
本实施例制得的微球的光学显微镜表征如图6，所制备的微球的直径在55-60μm，尺寸偏差小于5％。
实施例6
一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、微流控芯片的制备同实施例1步骤(1)；
步骤(2)、分散相的制备：将海藻酸钠溶于水，并通过0.22μm的过滤器过滤，得到海藻酸钠浓度为2％(g/ml)的分散相；
连续相的制备：将乳化剂Span 80、ε-聚赖氨酸和大豆油混合，在超声功率400W下超声3h，通过0.45μm有机相滤膜过滤，得到Span80的浓度5％(ml/ml)、ε-聚赖氨酸浓度为饱和浓度的连续相；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口2进入微流控芯片中，以流速为25μL/h沿分散相通道5到达交叉口7；连续相通过连续相入口1进入微流控芯片中，以流速1200μL/h沿着连续相通道4到达交叉口7，连续相在交叉口7处与分散相接触，通过剪切力，促进微球的形成，表面带有阴离子的海藻酸钠与带有阳离子的ε-聚赖氨酸在分散相和连续相的接触面发生离子交联反应，形成以含海藻酸钠分散相为模板的海藻酸钠@ε-聚赖氨酸微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在连续相中的海藻酸钠@ε-聚赖氨酸微球，加入丙酮洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，再加入浓度为3％(g/ml)的ε-聚赖氨酸溶液(以水为溶剂配制)进一步交联20s，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，加入无水乙醇洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，将得到微球加入到PBS缓冲液中保存。
本实施例制得的微球的光学显微镜表征如图7，所制备的微球的直径在60-70μm，尺寸偏差小于5％。
实施例7
一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、微流控芯片的制备同实施例1步骤(1)；
步骤(2)、分散相的制备：将海藻酸钠溶于水，并通过0.22μm过滤器过滤，得到海藻酸钠浓度为2％(g/ml)的分散相；
连续相的制备：将乳化剂EM90、聚-L-精氨酸和1-十一烷醇混合，在超声功率400W下超声3h，通过0.45μm有机相滤膜过滤，得到EM90的浓度5％(ml/ml)、聚精氨酸浓度为饱和浓度的连续相；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口2进入微流控芯片中，以流速为20μL/h沿分散相通道5到达交叉口7；连续相通过连续相入口1进入微流控芯片中，以流速900μL/h沿着连续相通道4到达交叉口7，连续相在交叉口7处与分散相接触，通过剪切力，促进微球的形成，表面带有阴离子的海藻酸钠与带有阳离子的聚精氨酸在分散相和连续相的接触面发生离子交联反应，形成以含海藻酸钠分散相为模板的海藻酸钠@聚精氨酸微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在十一烷醇中的海藻酸钠@聚精氨酸微球，加入丙酮洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，再加入浓度为3％(g/ml)的聚精氨酸溶液(以水为溶剂配制)进一步交联20s，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，加入无水乙醇洗涤1min，以转速1000rpm/min离心3min除去上清液，将得到的微球加入到PBS缓冲液中保存。
本实施例所制备的微球的直径在60-70μm，尺寸偏差小于5％。
Claims (10)
1.一种基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤(1)、微流控芯片：微流控芯片包括连续相入口、分散相入口、连续相通道、分散相通道、交叉口、微球形成通道、微球出口；连续相入口与两条对称设置的连续相通道相通，分散相入口与分散相通道相通，两条连续相通道的出口端、分散相通道的出口端以及微球形成通道的进口端通过呈“十”字形的交叉口相通，且连续相通道的出口端与分散相通道的出口端垂直分布，微球形成通道出口端与微球出口相连；
步骤(2)、分散相、连续相的制备：将含有强负电荷的聚阴离子化合物溶于水，过滤，得到分散相；将乳化剂、含有强正电荷的聚阳离子化合物与溶剂混合，超声，过滤，得到连续相；
步骤(3)、以强电荷作用为模板的水-水微球的形成：分散相通过分散相入口进入微流控芯片，沿着分散相通道到达交叉口；连续相通过连续相入口进入微流控芯片，沿着两条对称的连续相通道到达交叉口，连续相在交叉口处与分散相接触，通过剪切力，分散相被连续相包裹，表面带有负电荷的聚阴离子化合物与带有正电荷的聚阳离子化合物在分散相和连续相的接触界面发生离子交联反应，形成以强电荷作用为模板的水-水微球；
步骤(4)、以强电荷作用为模板的水-水微球的洗涤和进一步交联：收集分散在连续相中的微球，经丙酮洗涤后离心除去上清液，得到水包水微球，再加入含有强正电荷的聚阳离子化合物溶液交联，离心除去上清液，再经无水乙醇洗涤后离心除去上清液，得到水-水微球产品。
2.根据权利要求1所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的分散相通道的宽为30～50μm，连续相通道的宽为80～100μm，微球形成通道的宽为80～100μm；所述的分散相通道的高为30～50μm，所述的分散相通道、连续相通道和微球形成通道的高度相同。
3.根据权利要求1所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的分散相的制备：将含有强负电荷的聚阴离子化合物溶于水，0.22μm过滤器过滤，得到分散相；
所述的连续相的制备：将乳化剂、含有强正电荷的聚阳离子化合物与溶剂混合，在超声功率400W下超声1.5～5h，再经0.45μm有机相滤膜过滤，得到连续相。
4.根据权利要求1所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的分散相中聚阴离子化合物的浓度为1～2％(g/ml)；所述的连续相中聚阳离子化合物的浓度为饱和浓度，乳化剂的浓度为1～5％(ml/ml)。
5.根据权利要求1、3或4所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的含有强负电荷的聚阴离子化合物为海藻酸盐或其衍生物、透明质酸或其衍生物中的至少一种；所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物为α-聚赖氨酸、ε-聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚-L-精氨酸、壳聚糖、四甲基草酸铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵中的至少一种；所述的乳化剂为乳化剂EM90、Span80中的至少一种；所述的溶剂为十一烷醇、石蜡油、大豆油、C12-C18的烷烃、硅油中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的分散相的流速为10～35μL/h；所述的连续相的流速为300～1800μL/h。
7.根据权利要求1所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，丙酮洗涤的时间为0.5～2min；离心的速度为1000～10000rpm/min，离心的时间为3～5min；
无水乙醇洗涤的时间为0.5～2min；离心的速度为1000～10000rpm/min，离心的时间为3～5min。
8.根据权利要求1所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物溶液的浓度为1～5％(g/ml)；所述的含有强正电荷的聚阳离子化合物为α-聚赖氨酸、ε-聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸、壳聚糖、四甲基草酸铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的基于强电荷作用的水-水微球的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的交联的时间为20～60s。
10.权利要求1制得的基于强电荷作用的水-水微球在化学分析检测中的应用，优选在检测过氧化氢、多巴胺的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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