CN115969954A - 一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法，其原料包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25～1份、醋酸150～800份、调酸剂0～4份、赋形剂140～27.5份、余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：S1、将所述醋酸和调酸剂分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；S2、将西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，向其加入赋形剂搅拌溶解，得混合液；S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得。本发明具有的优点是通过在醋酸溶液中增加调酸剂作为一种组合物，溶解西曲瑞克，不仅能够提高溶解度进而改善过滤效果，也能够改善产品的溶液稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法。
背景技术
西曲瑞克是一种人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂(GnRH-A)药物，通过与内源性LHRH竞争垂体细胞上的膜受体，从而控制黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌。对进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗。
目前，西曲瑞克的制备主要采用固相合成法进行合成，所用试剂叔丁基异氰酸酯和乙酸酐均为有毒物质，片段合成方法难度大；为了降低西曲瑞克合成有毒物质的风险，本发明引用开封明仁药业有限公司于2020年9月29日申请的中国专利CN112159461A公开的一种西曲瑞克的合成方法，具体合成方法以Knorr-2-Cl-Resin树脂为起始原料，按照固相合成的方法，依次连接十种不同的氨基酸树脂，获得保护的十肽树脂；合成中依次脱去芴甲氧羰基，然后采用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N,N-二异丙基乙胺二者的N,N-二甲基甲酰胺溶液作为缩合剂进行缩合反应，得到保护的十肽树脂，缩合反应后进行乙酰化反应，脱除侧链保护基，经过裂解后获得西曲瑞克粗品，所得西曲瑞克粗品进行纯化，得到成品西曲瑞克。所得西曲瑞克采用的原始原料是Knorr-2-Cl-Resin树脂，以PyBoP/DIPEA为缩合试剂，使多肽序列合成更容易，制备所得西曲瑞克粗肽纯度较高。
西曲瑞克为带末端酰胺基团的十肽醋酸盐，难溶于水，导致过滤难，并且含量损失严重，由其制备的市面上的注射用西曲瑞克冻干制剂稳定性较差，在长期存放过程中有关物质含量明显增大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法，本发明通过在醋酸溶液中增加调酸剂作为一种组合物，溶解西曲瑞克，不仅能够提高溶解度进而改善过滤效果，也能够改善产品的溶液稳定性。
本发明是通过以下技术方案实现的：一方面，提供一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25～1份、醋酸150～800份、调酸剂0～4份、赋形剂140～27.5份、余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将所述醋酸和调酸剂分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.4-3.4后，向其加入一定量的赋形剂搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
通过上述技术方案，本发明的复合酸溶液能很快的完全溶解西曲瑞克，溶液澄清度也较好，解决了溶解慢，澄清度不好的问题，利于药液的快速过滤。
进一步地，所述醋酸溶液的浓度为10％～30％。
通过上述技术方案，本发明采用上述溶液浓度，能够降低或改善对药液的影响，如浑浊度，药液的稳定性；酸的浓度过高超过30％，不仅导致酸度不好控制，而且会导致调节酸度时局部pH过高,对药液的稳定性不利；浓度过低，调节酸度用量过大，调节时间过长，在10％-30％的浓度范围内，酸度控制便于操作，调解过程较为稳定，酸溶液使用量不会过大。
进一步地，所述调酸剂为三氟乙酸、磷酸中的一种或两种；其中所述三氟乙酸溶液的浓度为0.01％。
通过上述技术方案，本发明采用10％醋酸的总使用量为西曲瑞克量的800-1600倍，5％、10％、30％醋酸与0.01％三氟乙酸比例分别为250：1、250：0.5、250：0.25；将其醋酸和调酸剂搭配使用，能够便于溶液酸环境的稳定，提高了药液稳定性。并且本发明选用的三氟乙酸具有一定的离子对作用，向醋酸溶液中加入三氟醋酸，可以形成更加稳定的混合酸，便于溶液酸环境的稳定，以提高药液稳定性。
进一步地，所述西曲瑞克与所述三氟乙酸的重量比为1：0～5。
通过上述技术方案，本发明采用的三氟醋酸所带的离子对能够与西曲瑞克作用，形成稳定的三氟乙酸西曲瑞克组合物，三氟乙酸过多过量，会造成游离酸过多，不利于西曲瑞克的长期稳定性，但当其重量比在1：0-5比例下较为稳定。
进一步地，所述赋形剂为甘露醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖酐20中的一种或多种。
通过上述技术方案，本发明采用甘露醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖酐20作为赋形剂，主要起冻干骨架的作用，其中右旋糖酐20作为葡聚糖，能在西曲瑞克周围形成玻璃态，使西曲瑞克免受高温损伤的作用。
进一步地，在步骤S3中，所述灌装的装量差异限度为1.0g±5％。
进一步地，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g-1g、10％醋酸250g-800g、0.01％三氟乙酸0g-4g、甘露醇100g-25g、右旋糖酐20为40g-2.5g，余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将所述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.8-3.1后，向其加入甘露醇和右旋糖酐20搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
更进一步，优选地，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸200g-400g、0.01％三氟乙酸0g-1g、甘露醇25g-100g、右旋糖酐20为2.5g-10g，余量为注射用水。
进一步地，所述西曲瑞克与所述甘露醇的重量比为1：100～400。
通过上述技术方案，本发明采用甘露醇作为赋形剂，起着支撑整个冻干产品的骨架作用，使用量过低会造成骨架不牢，过多会造成骨架的密度增加不利于水分的逸出，选择在西曲瑞克量的100-400倍既可以保证骨架牢固，也有利于水分的逸出。
进一步地，所述西曲瑞克与所述右旋糖酐20的重量比为1：10～40。
通过上述技术方案，本发明采用右旋糖酐20作为西曲瑞克的保护剂，能够改善冻干过程以及长期存放过程温度对西曲瑞克的稳定性影响，加入量过少，保护效果较弱，加入过多，包裹过厚，也不利于冻干干燥，选择上述重量比既能起到保护作用，也不会因包裹过多影响干燥。
另外，提供了一种由上述的制备方法制得的注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
本发明的有益效果在于：通过在醋酸溶液中增加调酸剂作为一种组合物，溶解西曲瑞克，不仅能够提高溶解度进而改善过滤效果，也能够改善产品的溶液稳定性；
另外，通过增加右旋糖酐20作为组合物，可以改善西曲瑞克在冻干过程以及存放过程中温度的稳定性影响，延长储存时长。
具体实施方式
下面将结合发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，该注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸250g、0.01％三氟乙酸0.5g、甘露醇50g、右旋糖酐20为5g，注射用水加至1000g；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将上述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.8-3.1后，向其加入50g甘露醇和5g右旋糖酐20搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
实施例2
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，该注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸300g、0.01％三氟乙酸0g、甘露醇50g、右旋糖酐20为2.5g，注射用水加至1000g；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将上述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.8-3.1后，向其加入50g甘露醇和2.5g右旋糖酐20搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
实施例3
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，该注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸250g、0.01％三氟乙酸0.5g、甘露醇50g、右旋糖酐20为10g，注射用水加至1000g；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将上述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.8-3.1后，向其加入50g甘露醇和2.5g右旋糖酐20搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
实施例4
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，该注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸250g、0.01％三氟乙酸0.75g、甘露醇50g，注射用水加至1000g；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将上述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.8-3.1后，向其加入50g甘露醇搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
实施例5
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，该注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸250g、0.01％三氟乙酸1.0g、甘露醇50g、注射用水加至1000g；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将上述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.4-2.8后，向其加入50g甘露醇和5g的右旋糖酐20进行搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
实施例6
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，该注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸250g、0.01％三氟乙酸1.25g、甘露醇50g，注射用水加至1000g；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将上述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至3.1-3.4后，向其加入50g甘露醇和5g的右旋糖酐20进行搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
对比例1
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，该注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸300g、甘露醇50g，注射用水至1000g；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将上述10％醋酸与注射用水混合后配制成醋酸溶液；其中混合温度为15～20℃。
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的醋酸溶液中溶解，调节PH值至2.8-3.1后，向其加入50g甘露醇搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
效果对比例
将上述实施例1-实施例7进行产品表征对比结果如下表1所示：
表1.冻干成品试验数据
表2.冻干成品试验数据
通过上表1和上表2的对比结果可知，对比例1酸度及有关物质均有所增加，稳定性差；实施例1加入右旋糖酐20及三氟乙酸后，成品的酸度及有关杂质均较为稳定；实施例2，相对对比例来说酸度已无明显变化，有关杂质也有所降低，但较实施例2有关略微高一些；实施例3酸度已无明显变化，有关物质增加也较为缓和，但水分较实施例2略微偏高；实施例4与对比例1而言，酸度及有关杂质也较为稳定，与实施例1而言，含量略低一点，有关略高一点；实施例5，未加三氟乙酸，配制药液酸度为2.5，成品酸度不稳定，有关杂质较高；实施例6，配制药液酸度3.3，成品酸度偏高，不稳定，有关杂质偏高；优选实施例1，实施例2和实施例4；
基于加入右旋糖酐20可以有效的降低有关物质的降解，加入过少效果不明显，加入过多对冻干制剂的水分有一点影响，但影响不大，整体上选用实施例1的用量比较合适；加入三氟乙酸，会使成品的有关物质相对稳定一些，同时溶液中间品酸度的控制也会对成品的酸度及有关物质有一定的影响，酸度过低成品酸度相应也会降低，产品稳定性会比较差，酸度过高，也会导致成品酸碱度不稳定，进而影响产品的性状以及造成杂质的降解增加。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25～1份、醋酸150～800份、调酸剂0～4份、赋形剂140～27.5份、余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将所述醋酸和调酸剂分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.4-3.4后，向其加入一定量的赋形剂搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
2.根据权利要求1所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述醋酸溶液的浓度为10％～30％。
3.根据权利要求1所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述调酸剂为三氟乙酸、磷酸中的一种或两种；其中所述三氟乙酸溶液的浓度为0.01％。
4.根据权利要求3所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述西曲瑞克与所述三氟乙酸的重量比为1：0～5。
5.根据权利要求3所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖酐20中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，所述灌装的装量差异限度为1.0g±5％。
7.根据权利要求5所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g-1g、10％醋酸250g-800g、0.01％三氟乙酸0g-4g、甘露醇100g-25g、右旋糖酐20为40g-2.5g，余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：
S1、按上述配比将所述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.8-3.1后，向其加入甘露醇和右旋糖酐20搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
8.根据权利要求7所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述西曲瑞克与所述甘露醇的重量比为1：100～400。
9.根据权利要求7所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述西曲瑞克与所述右旋糖酐20的重量比为1：10～40。
10.一种由权利要求1～9任一项所述的制备方法制得的注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
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