CN115872976A - 一种喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其用途，喹啉衍生物是具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
本发明的喹啉衍生物对PARP‑1和c‑Met产生良好的抑制作用，克服耐药作用，可用于制备治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症的药物，减少用药剂量,提高治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于药用化合物领域，具体涉及一种喹啉衍生物及在治疗肿瘤中的用途。
背景技术
PARP-1抑制剂主要用于治疗包括BRCA1/2突变在内的同源重组修复缺陷性肿瘤。BRCA是一种与遗传性乳腺癌发病直接相关的基因，约3％的乳腺癌和10％的卵巢癌由BRCA1和BRCA2基因的遗传突变引起。BRCA1/2突变会导致同源重组缺陷，而同源重组是修复DNA双链断裂的最佳方式，具有高保真性。BRCA1/2突变后，细胞无法进行同源重组修复，只能通过其他易出错的DNA损伤修复途径进行修复，例如通过PARP-1。抑制PARP-1活性，癌细胞会因基因组不稳定而死亡，这也被称为合成致死作用。目前批准上市的PARP-1抑制剂主要有：奥拉帕尼(Olaparib)、卢卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)。此外，还有多种PARP-1抑制剂正处于临床研究阶段。但是，临床研究发现PARP-1抑制剂长期使用会导致耐药性。因此，解决PARP-1抑制剂的耐药性是目前关键的科学问题。
c-Met是一种受体酪氨酸激酶，与其天然配体HGF结合活化后调控细胞的存活、生长、凋亡等一系列生物效应。c-Met在正常生理活动中对组织稳态的调控是十分重要的，然而当c-Met轴出现异常信号传导时，将会导致正常细胞的功能失调、组织稳态紊乱、最终驱动肿瘤的产生。研究发现，癌症中高水平的ROS可以激活c-Met并且促进其易位入细胞核，c-Met在细胞核内磷酸化PARP-1的Tyr907以增强其活性，最终导致PARP-1抑制剂出现耐药。因此，同时抑制PARP-1/c-Met是一种十分具有吸引力的策略，不仅可以阻断PARP-1介导的DNA修复，同时还会增强PARP-1抑制剂在肿瘤治疗中效果，减少PARP-1抑制剂耐药性的出现。目前尚未发现可同时抑制PARP-1和c-Met活性的抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够同时抑制PARP-1和c-Met活性的喹啉衍生物，并提供含有该衍生物的药物组合物、制备方法和用途。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种喹啉衍生物，它是具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n＝1或2；
A为CH2、O或NH；
X、Y、Z独立地为R3C或N；其中R3为H、F、Cl、Br、OH、NR4R5、C1-C6烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基、环丙基、CO2H、CO2CH3、或CONR4R5；R4、R5独立地为H、C1-C6烷基或COR6，其中R6代表H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
L为
其中m1＝1、2、3或4，m2＝1或2，R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R8、R9、R10、R11独立地为H、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基、CF3、CF2H、OR12、CN、CO2H、CONH2、CONHCH3或CO2CH3，其中所述的取代基为H、F、Cl、Br、OH、NH2、C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基、CO2H、CO2CH3或CONH2，所述的取代基是单取代或多取代；R12为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CF3或CF2H；
R1为
其中：R13为H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基；
R2为H、取代的C4-C6的氮杂环烷基、取代的苯基或芳杂环基，所述的C4-C6的氮杂环烷基为吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环丁烷基，所述的芳杂环基是含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳杂环；其中所述的取代基独立地为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CF3、CF2H、OCF3、C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基、CO2H、CO2CH3或CONH2，所述的取代是单取代或多取代。
作为技术方案的进一步改进，n＝1；A为O或NH；X为CH；Y、Z独立地为CH或N；
L为
R1为
R2为H、
作为技术方案的进一步改进，n＝1；A为O；X为CH；Y、Z分别代表CH或N；
L为
R1为
R2为H、
作为技术方案的进一步改进，本发明化合物选自下表：
作为技术方案的进一步改进，所述药学上可接受的盐为通式(I)的酸加成盐，其中用于成盐的酸为氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸﹑乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明还提供所述喹啉衍生物的制备方法，当A为O；n＝1；L为
由化合物II-A与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应制备化合物III-A，所用缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或醋酸钠，优选氢氧化钠；所用溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯(EA)、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水或任意两者组成的混合溶剂，优选四氢呋喃与水的混合溶剂；反应温度选自-10℃～30℃，优选0℃。
由化合物III-A与IV-A经亲核取代反应制备化合物V-A，所用缚酸剂选自氢化钠(NaH)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，优选碳酸铯。所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或任意两者组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为40℃～80℃，优选65℃。
由化合物V-A与化合物VI反应制备化合物VII-A’，所用碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠或乙酸钾，优选碳酸铯。所用催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)Cl2)或醋酸钯(Pd(OAc)2)，优选Pd2(dba)3；所用配体选自4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)联苯(DavePhos)或1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)，优选XantPhos。所用溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选甲苯。反应温度为90℃～110℃，优选110℃。
由化合物VII-A’制备化合物VII-A，所用溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或任意两者组成的混合溶剂，优选乙酸乙酯。所用酸选自氯化氢、三氟乙酸，优选氯化氢。反应温度为-10℃～80℃，优选25℃。
由化合物VII-A与化合物VIII反应制备化合物I-A，所用缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选HATU。所用碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，优选DIEA；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈或任意两者组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为-10℃～35℃，优选25℃。
作为制备方法的进一步改进，当A为O；n＝1；L代
时，其合成路线为：
由化合物II-B与与乙二醇叔丁醚反应制备化合物III-B，所用碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨基钠，优选氢化钠；所用溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或任意两者组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-10℃～35℃，优选25℃；
由化合物III-B制备化合物IV-B，所用酸选自三氟乙酸(TFA)、氢溴酸(HBr)、氯化氢(HCl)、醋酸或甲酸，优选TFA作为溶剂。反应温度为-10℃～35℃，优选25℃。
由化合物IV-B与TsCl反应制备化合物V-B，所用缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或醋酸钠，优选氢氧化钠；所用溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、水或任意两者组成的混合溶剂，优选四氢呋喃与水的混合溶剂。反应温度为-10℃～0℃，优选0。
由化合物V-B与VI-A经亲核取代反应制备化合物VI-B，所用缚酸剂选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，优选碳酸铯。所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或任意两者组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为40℃～80℃，优选65℃。
由化合物VI-B制备化合物VII-B，所用催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍，优选钯碳。所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二氯甲烷或其中两种的混溶溶剂，优选甲醇。反应温度位-10℃-35℃，优选25℃。
由化合物VII-B与化合物VI经亲核取代反应制备化合物VIII-B’，所用碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠或乙酸钾，优选碳酸铯；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或任意其中两种组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为40℃～80℃，优选65℃。
由化合物VIII-B’制备化合物VIII-B，所用溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或其中任意两者组成的混合溶剂，优选乙酸乙酯。所用酸选自氯化氢或三氟乙酸，优选氯化氢。反应温度为-10℃-80℃，优选25℃。
由化合物VIII-B与化合物VIII反应制备化合物I-B，所用缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选HATU。所用碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，优选DIEA。所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈或其中任意两者组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为-10℃～35℃，优选25℃。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(I)化合物及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明还保护所述通式(I)化合物及其水合物、溶剂合物或晶体在制备PARP-1和c-Met双靶点抑制剂药物中的用途。
作为技术方案的进一步改进，所述PARP-1和c-Met双靶点抑制剂用于治疗肿瘤，所治疗肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌等。
本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明的化合物对PARP-1和c-Met产生良好的抑制作用，减少耐药作用。该化合物用于制备治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症的药物，可减少用药剂量,提高治疗效果。
附图说明
图1为给药后小鼠的体重变化图。
图2为给药后小鼠的肿瘤生长曲线图，图2中独立实验结果采用单因素方差进行统计分析，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与奥拉帕尼(50mg/kg)组和克唑替尼(25mg/kg)组比较#P<0.05。
图3为给药后小鼠的瘤重变化图，图3中独立实验结果采用单因素方差进行统计分析，与模型组比较***P<0.001,****P<0.0001；与奥拉帕尼(50mg/kg)组和克唑替尼(25mg/kg)组比较#P<0.05，##P<0.01。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-1)合成
2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)乙基-1-醇(II-A)的合成
将7-溴-4-(2-(叔丁氧基)乙氧基)喹啉(15.00g，46.27mmol)溶于TFA(100mL)中，室温搅拌过夜，次日TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料反应完全，减压蒸馏除去大部分TFA，用氢氧化钠(NaOH，2mol/L)调pH至中性，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得11.28g白色固体(II-A)，未经纯化，直接投下一步。
2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(III-A)的合成
将化合物II-A(6.87g，25.62mmol)、NaOH(2.00g，50.00mmol)溶于四氢呋喃：水＝4：1的混合溶剂(100mL)中，冰浴下滴加TsCl(12.21g，64.06mmol)的四氢呋喃溶液，加毕移至室温反应3小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料反应完全，减压蒸馏除去四氢呋喃，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂后经石油醚打浆得8.15g灰色固体(III-A)，收率75.3％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.56(s,1H,-ArH),8.11(d,J＝8Hz,1H,-ArH),7.83–7.77(m,4H,-ArH),7.35(d,J＝7.5Hz,2H,-ArH),7.17(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),4.78(s,2H,-CH2),4.59(s,2H,-CH2),2.46(s,3H,-CH3).
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(IV-A-1)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(2.00g,9.61mmol)、3,6-二氯哒嗪(2.15g,14.42mmol)、碳酸钾(2.66g,19.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(349mg,0.481mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(100mL)中，氮气保护，90℃加热反应10小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)监测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)分离纯化，得白色固体(3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪)1.70g，收率91.0％，1HNMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.12(s,1H,-ArH),7.97(s,1H,-ArH),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),7.46(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),3.99(s,3H,-CH3).
将3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪(1.5g,7.73mmol)溶于醋酸(100mL)中，125℃加热回流5-6小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)监测原料反应完全，减压蒸馏除去醋酸，石油醚打浆得黄色固体(IV-A-1)1.3g，收率95.6％，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):11.90(s,1H,-NH),7.94(s,1H,-ArH),7.75(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.65(s,1H,-ArH),6.87(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),3.93(s,3H,-CH3).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(V-A-1)的合成
将IV-A-1(521mg，2.96mmol)、III-A(1.5g，3.55mmol)、碳酸铯(1.93g，5.92mmol)、溶于DMF(100mL)中，65℃加热反应6小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)监测原料反应完全。将反应冷却至室温后，加入过量水有大量固体析出，抽滤，滤饼经石油醚：乙酸乙酯＝2：1打浆过夜，次日抽滤，得641mg白色固体(V-A-1)，产率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.75(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),8.29(s,1H,-ArH),8.04(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.82(s,1H,-ArH),7.60(s,1H,-ArH),7.54(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H,-ArH),7.42(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.01(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.86(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),4.76(t,J＝5.5Hz,2H,-CH2),4.70(t,J＝5.5Hz,2H,-CH2),3.97(s,3H,-CH3).
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-1)的合成
将V-A-1(500mg，1.17mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，328mg,1.76mmol)、Pd2(dba)3(54mg，0.06mmol)、Xantphos(102mg，0.18mmol)、碳酸铯(766mg，2.35mmol)溶于甲苯(500mL)中，氮气保护，110℃下反应10小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测V-A-1大部分反应完全，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1～20：1)初步纯化，得粗品310mg黄色油状物(VII-A’-1)。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-1)的合成
将粗品VII-A’-1(310mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，冰浴下搅拌，向反应中滴加饱和的HCl/EA溶液(5mL)，加毕移至室温反应过夜，TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测反应完全，抽滤，得300mg黄色固体(VII-A-1)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-1)的合成
将VII-A-1(150mg，0.35mmol)、5-((3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基)-2-氟苯甲酸(VIII-1，124mg，0.42mmol)、DIEA(136mg，1.05mmol)、HATU(241mg，0.63mmol)溶于DMF(50mL)中，氮气保护，室温下过夜反应，次日TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测反应完全，向反应中加入水，有固体析出，抽滤，滤饼经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1～15：1)分离纯化，得54mg黄色固体(I-A-1)，收率21.9％，m.p.208.0–210.0℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d),δ(ppm):10.42(s,1H,-CONH),8.62(d,J＝5.5Hz,1H,-ArH),8.48(dd,J＝6.8Hz,1H,-ArH),8.03(d,J＝9.2Hz,1H,-ArH),7.82–7.73(m,4H,-ArH),7.63(s,1H,-ArH),7.42(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.39–7.34(m,3H,-ArH),7.17(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H,-ArH),7.09(t,J＝8.8Hz,1H,-ArH),7.01(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.69(d,J＝5.5Hz,1H,-ArH),4.75(t,J＝5.5Hz,2H,-CH2),4.66(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2),4.32(s,2H,-CH2),4.00–3.97(m,2H,-CH2),3.95(s,3H,-CH3),3.54–3.48(m,2H,-CH2),3.46–3.44(m,2H,-CH2),3.35–3.28(m,2H,-CH2).
实施例2
2-(4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-A-2)的合成
以VII-A-1(450mg，1.04mmol)、7-氨基甲酰基苯并呋喃-2-羧酸(VIII-2，257mg，1.25mmol)、DIEA(538mg，4.16mmol)和HATU(593mg，1.56mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得30mg黄色固体(I-A-2)，收率4.6％，m.p.98.0–100.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.58(d,J＝5.5Hz,1H,-ArH),8.14(s,1H,-NH2),7.92(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H,-ArH),7.89–7.74(m,5H,-ArH),7.57(s,1H,-ArH),7.44(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.33(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H,-ArH),7.18(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),7.04(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.89(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),4.66–4.56(m,4H,-CH2),4.04–3.89(m,4H,-CH2),3.86(s,3H,-CH3),3.49–3.41(m,4H,-CH2).
实施例3
1-(4-氟-3-(4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(I-A-3)的合成
以VII-A-1(195mg，0.45mmol)、5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(VIII-3，170mg，0.54mmol)、DIEA(233mg，1.8mmol)和HATU(257mg，0.68mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得110mg白色固体(I-A-3)，收率33.4％，m.p.184.0–186.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.70(s,1H,-CONH),8.50(d,J＝6.1Hz,1H,-ArH),8.07(s,1H,-ArH),7.96(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.81–7.76(m,2H,-ArH),7.71(d,J＝10.0Hz,1H,-ArH),7.61(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.44–7.34(m,2H,-ArH),7.30–7.16(m,4H,-ArH),7.07(s,1H,-ArH),6.98(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),6.80(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),5.28(s,2H,-CH2),4.60–4.49(m,4H,-CH2),3.80(s,3H,-CH3),3.72(s,2H,-CH2),3.10(s,2H,-CH2).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.53(d,J＝5.6Hz,1H,-ArH),8.04–8.01(m,2H,-ArH),7.86–7.64(m,4H,-ArH),7.47–7.43(m,1H,-ArH),7.39–7.35(m,1H,-ArH),7.32–7.20(m,4H,-ArH),7.12(s,1H,-ArH),7.02(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.86(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),5.33(s,2H,-CH2),4.66–4.54(m,4H,-CH2),3.40–3.28(m,4H,-CH2),3.14(s,2H,-CH2).
实施例4
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-4)的合成
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(IV-A-2)的合成
以1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(500mg,2.40mmol)、2-溴-5-氯吡嗪(930mg,4.81mmol)、碳酸钾(663mg,4.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(100mL)中，氮气保护，90℃加热反应10小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)分离纯化，得白色固体(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪)431mg，收率92.2％，m.p.150.0–152.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.48(dd,J＝8.1,1.7Hz,2H,-ArH),7.95(d,J＝11.2Hz,2H,-ArH),3.97(s,3H,-CH3).
将2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(400mg,2.06mmol)、KOH(231mg，4.12mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(50mL)中，125℃加热回流10小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料反应完全，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂后经石油醚打浆得312mg白色固体(IV-A-2)，收率86.2％，m.p.200.0–202.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.90(s,1H,-NH),7.79–7.74(m,2H,-ArH),7.59(s,1H,-ArH),7.54(s,1H,-ArH),3.57(s,3H,-CH3).
1-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(V-A-2)的合成
将IV-A-2(250mg，1.42mmol)、III-A(899mg，2.13mmol)、碳酸铯(925mg，2.84mmol)、溶于DMF(100mL)中，65℃加热反应5小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。将反应冷却至室温后，加入过量水有大量固体析出，抽滤，得355mg白色固体(V-A-2)，m.p.170.0–172.0℃，未经纯化直接投下一步。
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮(VII-A’-2)的合成
以V-A-2(250mg，0.59mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，164mg，0.88mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.04mmol)、Xantphos(69mg，0.12mmol)和碳酸铯(384mg，1.18mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品271mg黄色固体(VII-A’-2)。
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐(VII-A-2)的合成
将粗品VII-A’-2(271mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得300mg黄色固体(VII-A-2)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-4)的合成
以VII-A-2(300mg，0.70mmol)、VIII-1(311mg，1.04mmol)、DIEA(317mg，2.45mmol)和HATU(532mg，1.4mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得161mg黄色固体(I-A-4)，收率32.5％，m.p.158.0–160.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.64(d,J＝6.2Hz,1H,-ArH),8.41(d,J＝1.5Hz,1H,-ArH),8.19(d,J＝1.3Hz,1H,-ArH),8.19–8.16(m,1H,-ArH),8.13(s,1H,-ArH),7.92–7.73(m,5H,-ArH),7.41–7.34(m,2H,-ArH),7.31–7.27(m,1H,-ArH),7.18(t,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.05(d,J＝6.3Hz,1H,-ArH),7.01(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),4.77–4.65(m,4H,-CH2),4.26(s,2H,-CH2),3.79(s,3H,-CH3),3.74–3.67(m,2H,-CH2),3.44–3.37(m,2H,-CH2),3.32–3.21(m,4H,-CH2).
实施例5
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代-3-(吡啶-4-基)哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-5)的合成
6-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(IV-A-3)的合成
以4-吡啶硼酸频哪醇酯(5.00g,24.38mmol)、3,6-二氯哒嗪(5.45g,36.57mmol)、碳酸铯(16.00g,48.00mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.23g,1.71mmol)为原料，溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(300mL)中，氮气保护，90℃加热反应11小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1～75：1)分离纯化，得灰色固体(3-氯-6-(吡啶-4-基)哒嗪)3.53g，收率75.6％，m.p.128.0–130.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):9.05–8.95(m,2H,-ArH),8.13(d,J＝4.9Hz,2H,-ArH),8.06(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),7.81(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH).
将3-氯-6-(吡啶-4-基)哒嗪(3.53g,7.73mmol)溶于醋酸(100mL)中，125℃加热回流5-6小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)监测原料反应完全，减压蒸馏除去醋酸，石油醚打浆得黄色固体(IV-A-3)2.90g，收率91.0％，m.p.>250℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.36(s,1H,-NH),8.64–8.48(m,2H,-ArH),8.02(d,J＝10.0Hz,1H,-ArH),7.76–7.67(m,2H,-ArH),6.95(d,J＝10.0Hz,1H,-ArH).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(V-A-3)的合成
以IV-A-3(200mg，1.15mmol)、III-A(585mg，1.39mmol)和碳酸铯(753mg，2.30mmol)为原料，操作同V-A-1，得275mg棕色固体(V-A-3)，收率56.4％，m.p.>250℃，1HNMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.78–8.67(m,3H,-ArH),8.20(s,1H,-ArH),7.96(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),7.73(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.65(d,J＝5.1Hz,2H,-ArH),7.44(dd,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.12(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),6.81(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),4.86(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2),4.70(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2).
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-3)的合成
以V-A-3(250mg，0.59mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，165mg,0.89mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.04mmol)、Xantphos(59mg，0.12mmol)和碳酸铯(386mg，1.18mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品300mg黄色固体(VII-A’-3)。
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-3)的合成
将粗品VII-A’-3(300mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得290mg黄色固体(VII-A-3)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代-3-(吡啶-4-基)哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-5)的合成
以VII-A-3(200mg，0.47mmol)、VIII-1(208mg，0.70mmol)、DIEA(212mg，1.64mmol)和HATU(357mg，0.94mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得51mg黄色固体(I-A-5)，收率15.4％，m.p.158.0–160.0℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.63–8.58(m,2H,-ArH),8.53(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),8.26(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H,-ArH),8.07(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH),7.96(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),7.90(td,J＝7.4,1.5Hz,1H,-ArH),7.86–7.82(m,1H,-ArH),7.78(d,J＝9.4Hz,1H,-ArH),7.74–7.71(m,2H,-ArH),7.45–7.41(m,1H,-ArH),7.36(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H,-ArH),7.24(t,J＝9.2Hz,1H,-ArH),7.17(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H,-ArH),7.13(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.09(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH)6.88(d,J＝5.5Hz,1H,-ArH),4.68(s,4H,-CH2),4.33(s,2H,-CH2),3.36–3.29(m,4H,-CH2),3.21–3.13(m,2H,-CH2).
实施例6
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代3-(吡啶-3-基)哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-6)的合成
6-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮(IV-A-4)的合成
将3-吡啶硼酸频哪醇酯(4.50g,21.94mmol)、3,6-二氯哒嗪(4.90g,32.92mmol)、碳酸铯(14.30g,43.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(805mg,1.10mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(300mL)中，氮气保护，90℃加热反应11小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1～75：1)分离纯化，得灰色固体(3-氯-6-(吡啶-3-基)哒嗪)2.23g，收率53.1％，m.p.>250℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.84–8.79(m,2H,-ArH),8.00–7.96(m,2H,-ArH),7.93(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.68(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH).
以3-氯-6-(吡啶-3-基)哒嗪(1.50g,7.83mmol)为原料，操作同IV-A-1，得1.10g黄色固体(IV-A-4)，收率80.9％，m.p.>250.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.36(s,1H,-NH),8.64–8.48(m,2H,-ArH),8.02(d,J＝9.9Hz,1H,-ArH),7.76–7.67(m,2H,-ArH),6.95(d,J＝9.9Hz,1H,-ArH).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮(V-A-4)的合成
以IV-A-4(410mg,2.37mmol)、III-A(1.50g,3.55mmol)和碳酸铯(2.30g,7.10mmol)为原料，操作同V-A-1，得823mg白色固体(V-A-4)，收率82.3％，m.p.176.0–178.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):9.02(s,1H,-ArH),8.73–8.68(m,2H,-ArH),8.21(s,1H,-ArH),8.04–7.96(m,2H,-ArH),7.70(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.45(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H,-ArH),7.41–7.37(m,1H,-ArH),7.10(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),6.81(d,J＝3.0Hz,1H,-ArH),4.84(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2),4.69(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2).
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-4)的合成
以V-A-4(250mg，0.59mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，165mg,0.89mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.04mmol)、Xantphos(59mg，0.12mmol)和碳酸铯(386mg，1.18mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品210mg黄色固体(VII-A’-4)。
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-4)的合成将粗品VII-A’-4(210mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得221mg黄色固体(VII-A-4)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代3-(吡啶-3-基)哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-6)的合成
以VII-A-4(200mg，0.47mmol)、VIII-1(208mg，0.70mmol)、DIEA(212mg，1.64mmol)和HATU(357mg，0.94mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得75mg黄色固体(I-A-6)，收率24.6％，m.p.210.0–212.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.62(s,1H,-CONH),9.04(s,1H,-ArH),8.63(d,J＝3.0Hz,1H,-ArH),8.57(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),8.27(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),8.17(m,J＝9.0,1H,-ArH),8.11(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.99(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),7.91(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.87–7.80(m,2H,-ArH),7.51–7.38(m,3H,-ArH),7.31–7.19(m,2H,-ArH),7.17–7.12(m,2H,-ArH),6.90(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),4.69(s,4H,-CH2),4.35(s,2H,-CH2),3.83–3.75(m,2H,-CH2),3.25–3.15(m,2H,-CH2).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):9.23(d,J＝2.1Hz,1H,-ArH),8.88(dd,J＝5.5,1.4Hz,1H,-ArH),8.82(d,J＝6.8Hz,1H,-ArH),8.77(dt,J＝8.3,1.8Hz,1H,-ArH),8.28(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H,-ArH),8.20(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH),8.04–7.85(m,5H,-ArH),7.52–7.39(m,3H,-ArH),7.35–7.28(m,2H,-ArH),7.23(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH),7.12(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),4.99(t,J＝4.8Hz,2H,-CH2),4.78(t,J＝4.7Hz,2H,-CH2),4.37(s,2H,-CH2),3.63–3.57(m,2H,-CH2),3.46–3.38(m,4H,-CH2).
实施例7
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(3-(4-甲基噻吩-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-7)的合成
6-(4-三甲基噻吩-2-基)哒嗪--3(2H)-酮(IV-A-5)的合成
将3-甲基噻吩-4-硼酸频哪醇酯(2.00g,8.92mmol)、3,6-二氯哒嗪(2.66g,17.85mmol)、碳酸铯(5.81g,17.84mmol)和Pd(dppf)Cl2(324mg,0.446mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(300mL)中，氮气保护，90℃加热反应11小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1～75：1)分离纯化，得1.50g白色固体(3-氯-6-(4-甲基噻吩-2-基)哒嗪)，收率79.8％，m.p.140.0–142.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.71(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.53–7.46(m,2H,-ArH),7.13–7.11(m,1H,-ArH),2.34(s,3H,-CH3).
以3-氯-6-(4-甲基噻吩-2-基)哒嗪(1.00g,4.75mmol)为原料，操作同IV-A-1，得875mg黄色固体(IV-A-5)，收率95.9％，m.p.>250.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.03(s,1H,-NH),7.97(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.51(s,1H,-ArH),7.20(s,1H,-ArH),6.96(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),2.22(d,J＝1.0Hz,3H,-CH3).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(4-甲基噻吩-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(V-A-5)的合成
以IV-A-5(178mg,0.93mmol)、III-A(467mg,1.11mmol)和碳酸铯(606mg,1.86mmol)为原料，操作同V-A-1，得268mg白色固体(V-A-5)，收率65.7％，m.p.>250℃，1HNMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.62(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),8.09(s,1H,-ArH),7.97(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.47(d,J＝9.5Hz,1H,-ArH),7.39(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H,-ArH),7.06(s,1H,-ArH),6.93–6.86(m,2H,-ArH),6.69(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),4.66(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2),4.54(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2),2.19(s,3H,-CH3).
6-(4-甲基噻吩-2-基)-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-5)的合成
以V-A-5(268mg，0.61mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，169mg,0.91mmol)、Pd2(dba)3(39mg，0.05mmol)、Xantphos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(397mg，1.22mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品195mg黄色固体(VII-A’-5)。
6-(4-甲基噻吩-2-基)-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-5)的合成
将粗品VII-A’-5(195mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得204mg黄色固体(VII-A-5)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(3-(4-甲基噻吩-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-7)的合成
以VII-A-5(200mg，0.41mmol)、VIII-1(185mg，0.62mmol)、DIEA(159mg，1.23mmol)和HATU(312mg，0.82mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得52mg黄色固体(I-A-7)，收率17.2％，m.p.166.0–168.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.54(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),8.29(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),8.00–7.84(m,5H,-ArH),7.50–7.42(m,2H,-ArH),7.37(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H,-ArH),7.30–7.18(m,3H,-ArH),7.14(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.06(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),6.86(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.61(s,4H,-CH2),4.36(s,2H,-CH2),3.83–3.76(m,2H,-CH2),3.40–3.31(m,4H,-CH2),3.23–3.13(m,2H,-CH2),2.20(s,3H,-CH3).
实施例8
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)酮(I-A-8)的合成
6-苯基哒嗪-3-酮(IV-A-6)的合成
将苯硼酸(1.50g,12.3mmol)、3,6-二氯哒嗪(2.29g,15.40mmol)、碳酸铯(8.01g,24.60mmol)和Pd(dppf)Cl2(653mg,0.90mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(300mL)中，氮气保护，90℃加热反应10小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1～75：1)分离纯化，得1.75g白色固体(3-氯-6-苯基哒嗪)，收率76.1％，m.p.>250.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.48(dd,J＝7.8,2.4Hz,2H,-ArH),8.26(s,1H,-ArH),7.91–7.80(m,3H,-ArH),7.57(s,1H,-ArH).
以3-氯-6-苯基哒嗪(1.50g,7.87mmol)为原料，操作同IV-A-1，得1.20g黄色固体(IV-A-6)，收率88.9％，m.p.>250.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.23(s,1H,-NH),8.04(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.87(d,J＝1.5Hz,1H,-ArH),7.85(d,J＝1.5Hz,1H,-ArH),7.53–7.40(m,3H,-ArH),7.00(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧)乙基)-6-苯哒嗪-3(2H)-酮(V-A-6)的合成
以IV-A-6(271mg,1.58mmol)、III-A(1.00g,2.36mmol)和碳酸铯(1.03g,3.16mmol)为原料，操作同V-A-1，得600mg白色固体(V-A-6)，收率90.2％，m.p.180.0–182.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.82(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.30(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),8.10(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.87–7.78(m,3H,-ArH),7.62–7.55(m,3H,-ArH),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H,-ArH),7.16(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),6.91(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.93(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2),4.79(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2).
6-苯基-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-6)的合成
以V-A-6(250mg，0.83mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，232mg,1.25mmol)、Pd2(dba)3(39mg，0.05mmol)、Xantphos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(541mg，1.66mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品210mg黄色固体(VII-A’-6)。
6-苯基-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-6)的合成将粗品VII-A’-6(210mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得221mg黄色固体(VII-A-6)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)酮(I-A-8)的合成
以VII-A-6(200mg 0.43mmol)、VIII-1(193mg，0.65mmol)、DIEA(166mg，1.29mmol)和HATU(328mg，0.86mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得100mg黄色固体(I-A-8)，收率32.8％，m.p.156.0–158.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.62(s,1H,-CONH),8.57(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.27(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H,-ArH),8.05(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),8.00–7.98(m,1H,-ArH),7.94(dt,J＝7.2,1.2Hz,1H,-ArH),7.87–7.81(m,4H,-ArH),7.48–7.40(m,5H,-ArH),7.30–7.21(m,2H,-ArH),7.15–7.13(m,1H,-ArH),7.12(d,J＝9.8Hz,1H,ArH),6.90(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),4.67(s,4H,-CH2),4.35(s,2H,-CH2),3.82–3.75(m,2H,-CH2),3.24–3.18(m,2H,-CH2).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.56(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.29(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),8.04(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH),7.99–7.77(m,6H,-ArH),7.50–7.44(m,4H,-ArH),7.41–7.37(m,1H,-ArH),7.28(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.21(d,J＝9.5Hz,1H,-ArH),7.16–7.10(m,2H,-ArH),6.91(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),4.69(s,4H,-CH2),4.37(s,2H,-CH2),3.82–3.76(m,2H,-CH2),3.40–3.32(m,4H,-CH2),3.23–3.16(m,2H,-CH2).
实施例9
4-(4-氟-3-(4-(4-(6-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-9)的合成
6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(IV-A-7)的合成
将4-三氟甲基苯硼酸(500mg,2.63mmol)、3,6-二氯哒嗪(490mg,3.29mmol)、碳酸铯(1.71g,5.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(134mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(200mL)中，氮气保护，90℃加热反应10小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1～75：1)分离纯化，得500mg白色固体(3-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪)，收率73.4％，m.p.125.0–127.0℃，1HNMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.52(d,J＝8.1Hz,2H,-ArH),8.24–8.11(m,3H,-ArH),7.97(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH).
以3-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪(500mg,1.93mmol)为原料，操作同IV-A-1，得387mg白色固体(IV-A-7)，收率83.4％，m.p.224.0–226.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.39(s,1H,-NH),8.15–8.06(m,3H,-ArH),7.85(d,J＝8.3Hz,2H,-ArH),7.05(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(V-A-7)的合成
以IV-A-7(200mg,0.83mmol)、III-A(421mg,1.00mmol)和碳酸铯(543mg,1.67mmol)为原料，操作同V-A-1，得240mg白色固体(V-A-7)，收率58.8％，m.p.187.0–189.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.74(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),8.22(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),7.98(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.86(d,J＝8.7Hz,2H,-ArH),7.76–7.69(m,3H,-ArH),7.44(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H,-ArH),7.11(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),6.82(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.86(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2),4.71(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2).
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-7)的合成
以V-A-7(240mg，0.49mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，137mg,0.74mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.03mmol)、Xantphos(58mg，0.10mmol)和碳酸铯(319mg，0.98mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品130mg黄色固体(VII-A’-7)。
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-7)的合成
将粗品VII-A’-7(130mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得139mg黄色固体(VII-A-7)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(6-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-9)
以VII-A-7(139mg 0.26mmol)、VIII-1(94mg，0.65mmol)、DIEA(134mg，1.84mmol)和HATU(198mg，0.52mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得32mg黄色固体(I-A-9)，收率15.8％，m.p.126.0–128.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.62(s,1H,-CONH),8.58(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.27(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H,-ArH),8.13(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH),8.00(t,J＝7.9Hz,3H,-ArH),7.94–7.78(m,5H,-ArH),7.49–7.38(m,2H,-ArH),7.27(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.22–7.11(m,3H,-ArH),6.90(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),4.69(s,4H,-CH2),4.35(s,2H,-CH2),3.83–
3.74(m,2H,-CH2),3.36–3.27(m,4H,-CH2),3.22–3.16(m,2H,-CH2).
实施例10
4-(3-(4-(4-(2-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-10)的合成
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-酮(IV-A-8)的合成
将二氟甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(2.18g,8.95mmol)、3,6-二氯哒嗪(2.00g,13.43mmol)、碳酸铯(5.83g,17.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(325mg,0.45mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝4：1的混合溶剂(200mL)中，氮气保护，90℃加热反应10小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1～75：1)分离纯化，得1.60g白色固体(3-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪)，收率77.6％，m.p.168.0–170.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.08(s,1H,-ArH),8.52(s,1H,-ArH),8.22(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),8.01(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH).
以3-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪(1.50g,6.5mmol)为原料，操作同IV-A-1，得1.30g灰白色固体(IV-A-8)，收率94.2％，m.p.208.0–210.0℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.11(s,1H,-NH)),8.80(s,1H,-ArH),8.21(s,1H,-ArH),7.87(s,1H,-ArH),7.00(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(V-A-8)的合成
以IV-A-8(200mg,0.94mmol)、III-A(597mg,1.41mmol)和碳酸铯(612mg,1.88mmol)为原料，操作同V-A-1，得322mg白色固体(V-A-8)，收率73.9％，m.p.175.0–177.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.74(d,J＝5.7Hz,1H,-ArH),8.21(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),8.13(s,1H,-ArH),8.02–7.99(m,2H,-ArH),7.50(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H,-ArH),7.47(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),7.05(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH),6.81(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.79(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2),4.66(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2).
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-8)的合成
以V-A-8(250mg，0.54mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，151mg,0.81mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.03mmol)、Xantphos(58mg，0.08mmol)和碳酸铯(352mg，1.08mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品261mg黄色固体(VII-A’-8)。
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-8)的合成
将粗品VII-A’-8(261mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得270mg黄色固体(VII-A-8)，未经纯化直接投下一步。
4-(3-(4-(4-(2-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-10)的合成
以VII-A-8(138mg,0.27mmol)、VIII-1(122mg,0.41mmol)、DIEA(104mg，0.81mmol)和HATU(205mg，0.54mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得58mg黄色固体(I-A-10)，收率28.3％，m.p.228.0–230.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.68(s,1H,-ArH),8.63(d,J＝5.8Hz,1H,-ArH),8.31–8.26(m,1H,-ArH),8.11(s,1H,-ArH),8.00–7.82(m,5H,-ArH),7.49–7.43(m,1H,-ArH),7.38(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H,-ArH),7.32–7.25(m,2H,-ArH),7.10-7.08(m,2H,-ArH),7.01(d,J＝5.9Hz,1H,-ArH),4.78–4.70(m,2H,-CH2),4.68–4.61(m,2H,-CH2),4.36(s,2H,-CH2),3.83–3.77(m,2H,-CH2),3.47–3.33(m,4H,-CH2),3.30–3.23(m,2H,-CH2).
实施例11
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(3-吗啉-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-11)的合成
6-吗啉哒嗪-3-酮(IV-A-9)的合成
将吗啉(2.00g,22.96mmol)、3,6-二氯哒嗪(5.13g,34.43mmol)、碳酸铯(14.96g,45.92mmol)溶于DMF(200mL)中，氮气保护，65℃加热反应3小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1～75：1)分离纯化，得3.20g白色固体(4-(6-氯哒嗪-3-基)吗啉)，收率69.9％，m.p.110.0–112.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.57(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.39(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),3.71(dd,J＝5.8,4.0Hz,4H,-CH2),3.54(dd,J＝5.8,4.0Hz,4H,-CH2).
以4-(6-氯哒嗪-3-基)吗啉(1.50g,7.51mmol)为原料，操作同IV-A-1，得1.30g灰色固体(IV-A-9)，收率95.6％，m.p.141.0–143.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.17(s,1H,-NH),7.54–7.49(m,1H,-ArH),6.80(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),3.72–3.64(m,4H,-CH2),3.18–3.12(m,4H,-CH2).
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧)乙基)-6-吗啉哒嗪-3(2H)-酮(V-A-9)的合成
以IV-A-9(155mg，0.857mmol)、III-A(543mg，1.29mmol)和碳酸铯(558mg，1.72mmol)为原料，操作同V-A-1，得311mg白色固体(V-A-9)，收率84.1％，m.p.141.0–143.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.73(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.22(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),8.04(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.58(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H,-ArH),7.11(d,J＝10.0Hz,1H,-ArH),6.93(d,J＝9.9Hz,1H,-ArH),6.79(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.60(s,4H,-CH2),3.78(t,J＝6.0Hz,4H,-CH2),3.20(t,J＝6.0Hz,4H,-CH2).
6-吗啉-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-9)的合成
以V-A-9(250mg，0.58mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，162mg,0.87mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.03mmol)、Xantphos(58mg，0.08mmol)和碳酸铯(377mg，1.16mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品210mg黄色固体(VII-A’-9)。
6-吗啉-2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-9)的合成将粗品VII-A’-9(210mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得214mg黄色固体(VII-A-9)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(3-吗啉-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-11)的合成
以VII-A-9(150mg,0.32mmol)、VIII-1(142mg,0.47mmol)、DIEA(124mg，0.96mmol)和HATU(200mg，0.5mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得38mg黄色固体(I-A-11)，收率16.7％，m.p.176.0–178.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.62(s,1H,-CONH),8.75(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),8.27(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H,-ArH),8.02–7.94(m,2H,-ArH),7.92(s,1H,-ArH),7.89–7.83(m,1H,-ArH),7.54–7.45(m,3H,-ArH),7.41(dd,J＝6.4,2.3Hz,1H,-ArH),7.27(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.14–7.09(m,2H,-ArH),6.92(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),4.72(t,J＝5.0Hz,2H,-CH2),4.45(t,J＝5.0Hz,2H,-CH2),4.35(s,2H,-CH2),3.84–3.76(m,2H,-CH2),3.66–3.60(m,4H,-CH2),3.52–3.46(m,2H,-CH2),3.17–3.11(m,4H,-CH2).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.62(s,1H,-ArH),8.29(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.99–7.87(m,4H,-ArH),7.50–7.42(m,3H,-ArH),7.38(d,J＝6.3Hz,1H,-ArH),7.27(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.12(s,1H,-ArH),7.01(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),6.91(d,J＝10.0Hz,1H,-ArH),4.70(t,J＝5.0Hz,2H,-CH2),4.47(t,J＝4.9Hz,2H,-CH2),4.37(s,2H,-CH2),3.64–3.58(m,4H,-CH2),3.52–
3.47(m,2H,-CH2),3.42–3.37(m,2H,-CH2),3.36–3.30(m,2H,-CH2),3.13–3.07(m,4H,-CH2).
实施例12
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-12)的合成
2-(2-((7-溴喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(V-A-10)的合成
以3-哒嗪酮(IV-A-10，100mg，1.04mmol)、III-A(659mg，1.56mmol)和碳酸铯(677mg，2.08mmol)为原料，操作同V-A-1，得315mg白色固体(V-A-10)，收率87.5％，m.p.130.0–132.0℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.74(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.23(d,J＝2.0Hz,1H,-ArH),8.04(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.82(dd,J＝3.8,1.8Hz,1H,-ArH),7.59(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,-ArH),7.23(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H,-ArH),6.99(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H,-ArH),6.80(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.76(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2),4.63(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2).
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-10)的合成
以V-A-10(300mg，0.87mmol)、N-Boc哌嗪(VI-1，242mg,1.33mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.04mmol)、Xantphos(69mg，0.12mmol)和碳酸铯(566mg，1.74mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品230mg黄色固体(VII-A’-10)。
2-(2-((7-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-10)的合成
将粗品VII-A’-10(230mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VII-A-1，得257mg黄色固体(VII-A-10)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(4-(2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-12)的合成
以VII-A-10(200mg,0.52mmol)、VIII-1(231mg,0.77mmol)、DIEA(201mg，1.56mmol)和HATU(395mg，1.04mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得110mg淡黄色固体(I-A-12)，收率33.8％，m.p.166.0–168.0℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.59(d,J＝5.7Hz,1H,-ArH),8.26(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),7.97–7.82(m,5H,-ArH),7.47–7.35(m,4H,-ArH),7.25(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.11(d,J＝2.1Hz,1H,-ArH),6.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H,-ArH),6.93(d,J＝5.8Hz,1H,-ArH),4.64–4.58(m,4H,-CH2),4.34(s,2H,-CH2),3.81–3.76(m,2H,-CH2),3.45–3.40(m,2H,-CH2),3.37–3.33(m,2H,-CH2),3.30–3.22(m,2H,-CH2).
实施例13
2-氟-N-(1-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌啶-4-
基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A-13)的合成
2-(2-((7-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-11)
以V-A-1(480mg，1.13mmol)、4-叔丁氧羰基氨基哌啶(VI-2，338mg,1.69mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)、Xantphos(104mg，0.18mmol)和碳酸铯(736mg，2.26mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品300mg黄色固体(VII-A’-11)。
2-(2-((7-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-11)
将粗品VII-A’-11(210mg)溶于乙酸乙酯(100mL)中，操作同VII-A-1，得311mg黄色固体(VII-A-11)，未经纯化直接投下一步。
2-氟-N-(1-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌啶-4-
基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A-13)的合成
以VII-A-11(200mg,0.42mmol)、VIII-1(186mg,0.62mmol)、DIEA(162mg，1.26mmol)和HATU(319mg，0.84mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得69mg淡黄色固体(I-A-13)，收率22.8％，m.p.172.0–174.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.60(s,1H,-CONH),8.53(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),8.30–8.23(m,2H,-ArH),8.12(s,1H,-ArH),7.98(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.92–7.73(m,5H,-ArH),7.53(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H,-ArH),7.45–7.40(m,1H,-ArH),7.26(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H,-ArH),7.19(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.13(d,J＝2.2,1H,-ArH),7.03(d,J＝9.5Hz,1H,-ArH),6.82(d,J＝5.3Hz,1H,-NH),4.59(s,4H,-CH2),4.33(s,2H,-CH2),4.02–3.92(m,1H,-CH),3.86(s,3H,-CH3),3.84–3.80(m,2H,-CH2),3.00–2.93(m,2H,-CH2),1.92–1.88(m,2H,-CH2),1.69-1.54(m,2H,-CH2).
实施例14
4-(4-氟-3-(4-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)胺基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-14)的合成
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(哌啶-4-氨基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-12)的合成
以V-A-1(500mg，1.17mmol)、1-Boc-4-氨基哌啶(VI-3，352mg,1.76mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)、Xantphos(104mg，0.18mmol)和碳酸铯(762mg，2.34mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品290mg黄色固体(VII-A’-12)。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(哌啶-4-氨基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-12)的合成
将粗品VII-A’-12(290mg)溶于乙酸乙酯(100mL)中，操作同VII-A-1，得301mg黄色固体(VII-A-12)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)胺基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-14)的合成
以VII-A-12(150mg,0.31mmol)、VIII-1(139mg,0.46mmol)、DIEA(120mg，0.93mmol)和HATU(236mg，0.62mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得43mg淡黄色固体(I-A-14)，收率19.0％，m.p.180.0–182.0℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.60(s,1H,-CONH),8.59(d,J＝6.1Hz,1H,-ArH),8.26(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),8.15(s,1H,-ArH),7.98(d,J＝7.9Hz,1H,-ArH),7.89(t,J＝7.9Hz,1H,-ArH),7.85–7.81(m,2H,-ArH),7.83(d,J＝7.1Hz,1H,-ArH),7.79(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),7.76(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),7.45–7.40(m,1H,-ArH),7.35(d,J＝6.5Hz,1H,-ArH),7.24(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.03(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.98–6.93(m,2H,-ArH),6.83(s,1H,-NH),6.78(s,1H,-ArH),4.70(t,J＝5.1Hz,2H,-CH2),4.59(t,J＝5.0Hz,2H,-CH2),4.35(s,2H,-CH2),3.87(s,3H,-CH3),3.66(s,1H,-CH),3.44–3.36(m,2H,-CH2),3.21–3.07(m,2H,-CH2),2.08–2.01(m,1H,-1/2CH2),1.93–1.86(m,1H,-1/2CH2),1.45–1.25(m,2H,-CH2).
实施例15
2-(2,2-二甲基-4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯呋喃-7-羧酰胺(I-A-15)的合成
2-(2-((7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-13)的合成
以V-A-1(478mg，1.12mmol)、1-Boc-2,2-二甲基哌嗪(VI-4，200mg,0.93mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)、Xantphos(104mg，0.18mmol)和碳酸铯(730mg，2.24mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品330mg黄色固体(VII-A’-13)。
2-(2-((7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氧)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-13)的合成
将粗品VII-A’-13(330mg)溶于乙酸乙酯(150mL)中，操作同VII-A-1，得345mg黄色固体(VII-A-13)，未经纯化直接投下一步。
2-(2,2-二甲基-4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯呋喃-7-羧酰胺(I-A-15)的合成
以VII-A-13(345mg,0.69mmol)、VIII-4(186mg,0.83mmol)、DIEA(267mg，2.07mmol)和HATU(473mg，1.25mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得69mg淡黄色固体(I-A-15)，收率14.9％，m.p.136.0–138.0℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.58(d,J＝5.7Hz,1H,-ArH),8.07(d,J＝9.5Hz,1H,-ArH),7.92(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H,-ArH),7.84(s,1H,-ArH),7.68(s,1H,-ArH),7.51(dd,J＝7.4,2.7Hz,1H,-ArH),7.43(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.28–7.23(m,2H,-ArH),7.09–7.05(dd,J＝9.4,2.3Hz,1H,-ArH),7.02(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.67(d,J＝5.7Hz,1H,-ArH),6.57(s,1H,-NH),4.77–4.75(t,J＝4.0Hz,2H,-CH2),4.70–4.67(t,J＝4.0Hz,2H,-CH2),4.11(t,J＝5.6Hz,2H,-CH2),3.98(s,3H,-CH3),3.72(t,J＝5.6Hz,2H,-CH2),3.66(s,2H,-CH2),1.67(s,6H,-CH3).
实施例16
5-氟-2-(4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-A-16)的合成
以VII-A-1(178mg,0.38mmol)、VIII-4(101mg,0.46mmol)、DIEA(147mg，1.14mmol)和HATU(262mg，0.69mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得42mg淡黄色固体(I-A-16)，收率17.4％，m.p.140.0–142.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.63(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),8.09–8.02(m,1H,-ArH),7.95(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H,-ArH),7.82(d,J＝0.8Hz,1H,-ArH),7.65(s,1H,-ArH),7.52(dd,J＝7.4,2.7Hz,1H,-ArH),7.42(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.39(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),7.31(s,1H,-ArH),7.19(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H,-ArH),7.01(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.69(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),6.22(s,1H,-NH),4.75(t,J＝5.1Hz,2H,-CH2),4.66(t,J＝5.2Hz,2H,-CH2),4.07–4.00(m,4H,-CH2),3.96(s,3H,-CH3),3.52–3.45(m,4H,-CH2).
实施例17
2-(4-(4-(2-(6-氧代-3-(吡啶-4-基)哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-A-17)的合成
以VII-A-3(294mg,0.63mmol)、VIII-2(155mg,0.76mmol)、DIEA(244mg，1.89mmol)和HATU(433mg，1.14mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得49mg淡黄色固体(I-A-17)，收率12.6％，m.p.80.0–82.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.75(d,J＝5.5Hz,2H,-ArH),8.61(d,J＝5.5Hz,1H,-ArH),8.15(d,J＝9.8Hz,1H,-ArH),8.02(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.88(t,J＝9.0Hz,2H,-ArH),7.80(d,J＝5.7Hz,2H,-ArH),7.62(s,1H,-ArH),7.51(t,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.34–7.26(m,1H,-ArH),7.21–7.18(m,2H,-ArH),6.96(d,J＝5.6Hz,1H,-ArH),4.71(s,4H,-CH2),4.10–3.94(m,4H,-CH2),3.46–3.40(m,4H,-CH2).
实施例18
4-(3-(2,2-二甲基-4-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-18)的合成
以VII-A-13(231mg,0.46mmol)、VIII-1(208mg,0.70mmol)、DIEA(178mg，1.38mmol)和HATU(399mg，1.05mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得83mg淡黄色固体(I-A-18)，收率24.1％，m.p.170.0–172.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.50(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.30(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H,-ArH),8.08(s,1H,-ArH),8.02–7.74(m,6H,-ArH),7.45–7.34(m,2H,-ArH),7.24(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.13(d,J＝9.4Hz,1H,-ArH),7.04(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),6.93–6.85(m,1H,-ArH),6.79(d,J＝5.5Hz,1H,-ArH),4.62(s,4H,-CH2),4.36(s,2H,-CH2),3.85(s,3H,-CH3),3.70–3.56(m,4H),3.38(s,2H,-CH2),1.51(s,6H,-CH3).
实施例19
4-(4-氟-3-(4-(2-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)胺基)
乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-19)的合成
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-A’-14)的合成
以V-A-1(540mg，1.27mmol)、4-N-(2-胺乙基)-1-N-Boc-哌啶(VI-5，435mg,1.9mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)、Xantphos(104mg，0.18mmol)和碳酸铯(826mg，2.54mmol)为原料，操作同VII-A’-1，得粗品330mg黄色固体(VII-A’-14)。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)喹啉-4-基)氧)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VII-A-14)的合成
将粗品VII-A’-14(330mg)溶于乙酸乙酯(150mL)中，操作同VII-A-1，得349mg黄色固体(VII-A-14)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(2-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)胺基)
乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-A-19)的合成
以VII-A-14(300mg,0.58mmol)、VIII-1(263mg,0.88mmol)、DIEA(150mg，1.1mmol)和HATU(502mg，1.32mmol)为原料，操作同合成I-A-1的第七步，得96mg淡黄色固体(I-A-19)，收率21.6％，m.p.170.0–172.0℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d),δ(ppm):10.31(s,1H,-CONH),8.56(d,J＝5.6Hz,1H,-ArH),8.49–8.46(m,1H,-ArH),7.92(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.83(s,1H,-ArH),7.80–7.76(m,2H,-ArH),7.75–7.72(m,1H,-ArH),7.61(s,1H,-ArH),7.42(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.35–7.31(m,2H,-ArH),7.08–7.03(m,2H,-ArH),7.00(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.83(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H,-ArH),6.60(d,J＝5.7Hz,1H,-ArH),4.80(s,1H,-NH),4.74(t,J＝5.3Hz,2H,-CH2,-ArH),4.65(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2),4.30(s,2H,-CH2),3.95(s,3H,-CH3),3.87–3.81(m,2H,-CH2),3.35–3.28(m,4H,-CH2),2.73(d,J＝5.9Hz,2H,-CH2),2.61–2.57(m,2H,-CH2),2.46–
2.40(m,2H,-CH2).
实施例20
5-氟-N2-(2-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)氧基)乙基)苯并呋喃-2,7-二甲酰胺(I-B-1)的合成
7-(苄氧基)-4-氯喹啉(II-B)的合成
将4-氯-7-羟基喹啉(2.22g，12.36mmol)溶于DMF(150mL)中，冰浴下搅拌，向反少量多次加入60％NaH(1.50g，36.00mmol)，搅拌1小时后将溴化苄(4.1g，24.00mmol)加入反应中，室温反应3-5小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)检测原料反应完全，停止反应，将反应冷却至室温，冰浴下向反应中滴加冰水淬灭，待反应无气泡产生后再加入大量水，有固体析出，抽滤，烘干，得2.40g淡黄色固体(II-B)，收率72.1％，m.p.78.0–82.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.71(d,J＝4.9Hz,1H,-ArH),8.16(d,J＝9.2Hz,1H,-ArH),7.59–7.49(m,3H,-ArH),7.48–7.35(m,5H,-ArH),5.25(s,2H,-CH2).
7-(苄氧基)-4-(2-(叔丁氧基)乙氧基)喹啉(III-B)的合成
将乙二醇叔丁醚(8.82g，74.59mmol)溶于DMF(150mL)中，冰浴下少量多次加入60％NaH(4.44g，111.00mmol)，搅拌1小时后将II-B(10.06g，37.30mmol)加入反应中，40℃加热反应3-5小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测原料反应完全，停止反应，将反应冷却至室温，冰浴下向反应中滴加冰水淬灭，待反应无气泡产生后再加入大量水，有固体析出，抽滤，烘干，得6.00g白色固体(III-B)，收率45.8％，m.p.82.0–84.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.69(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),8.17(d,J＝9.2Hz,1H,-ArH),7.58–7.34(m,6H,-ArH),7.26(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H,-ArH),6.70(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),5.24(s,2H,-CH2),4.32(t,J＝5.1Hz,2H,-CH2),3.89(t,J＝5.1Hz,2H,-CH2),1.32(s,9H,-CH3).
2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)乙烷-1-醇(IV-B)的合成
将化合物III-B(6.9g，19.63mmol)溶于TFA(100mL)中，室温搅拌过夜，次日TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测原料反应完全，减压蒸馏除去大部分TFA，用NaOH(2mol/L)调pH至中性，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得5.43g黄绿色固体(IV-B)，收率93.6％，m.p.170.0–172.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.66(d,J＝5.1Hz,1H,-ArH),8.18(d,J＝9.1Hz,1H,-ArH),7.58–7.52(m,2H,-ArH),7.48–7.37(m,4H,-ArH),7.30(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H,-ArH),6.91(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),5.30(s,2H,-CH2),5.10(t,J＝6.0Hz,1H,-OH),4.26(t,J＝4.5Hz,2H,-CH2),3.93–3.86(m,2H,-CH2).
2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(V-B)的合成
将化合物IV-B(7.00g，23.70mmol)、NaOH(1.92g，48.00mmol)溶于四氢呋喃：水＝4：1的混合溶剂(100mL)中，冰浴下滴加TsCl(13.59g，71.00mmol)的四氢呋喃溶液，加毕移至室温反应3小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料反应完全，减压蒸馏除去四氢呋喃，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂后硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1～50：1)分离纯化得4.10g淡黄色固体(V-B)，收率38.5％，m.p.148.0–150.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.68(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),7.14(d,J＝9.2Hz,1H,-ArH),6.56–6.22(m,11H,-ArH),5.65(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.22(s,2H,-CH2),3.63–3.56(m,2H,-CH2),3.44–3.37(m,2H,-CH2),1.14(s,3H,-CH3).
2-(2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(VI-B-1)的合成
将V-B(860mg，1.91mmol)、IV-A-1(505mg，2.87mmol)、碳酸铯(1.25g，3.82mmol)、溶于DMF(100mL)中，65℃加热反应5小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全。将反应冷却至室温后，加入过量水有大量固体析出，抽滤，滤饼经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50：1～40：1)分离纯化，得551mg灰白色固体(VI-B-1)，收率63.5％，m.p.148.0–152.0℃，1H NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.68(d,J＝5.0Hz,1H,-ArH),8.08(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.83(s,1H,-ArH),7.64(s,1H,-ArH),7.53–7.50(m,2H,-ArH),7.48–7.36(m,5H,-ArH),7.16(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,-ArH),7.02(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.71(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),5.21(s,2H,-CH2),4.75(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2),4.65(t,J＝5.4Hz,2H,-CH2),3.96(s,3H,-CH3).
2-(2-(7-羟基喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(VII-B-1)的合成
将VI-B-1(502mg，1.11mmol)，Pd-C(502mg)溶于甲醇(50mL)中，使用氢气球提供氢气，室温反应过夜，TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测原料反应完全，硅藻土助滤除去钯碳，滤液经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1～30：1)分离纯化，得342mg黄色固体(VII-B-1)，收率85.4％，m.p.130.0–132.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.75(s,1H,-OH),9.18(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),8.77(s,1H,-ArH),8.49(t,J＝4.5Hz,2H,-ArH),8.40(d,J＝9.5Hz,1H,-ArH),7.78(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.66(d,J＝10.0Hz,1H,-ArH),7.57(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H,-ArH),7.47(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),5.22(s,4H,-CH2),4.51(s,3H,-CH3).
2-(2-((7-(2-氨基乙氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(VIII-B’-1)的合成
将VII-B-1(150mg，0.41mmol),N-Boc-2-氯乙胺(VI-6，111mg,0.62mmol),碳酸铯(267mg,0.82mmol),碘化钾(32mg,0.2mmol)溶于DMF(50mL)中，氮气保护，65℃加热反应3小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测反应完全，将反应冷却至室温后，加入过量水有大量固体析出，抽滤，得粗品125mg黄色固体(VIII-B’-1)。
2-(2-((7-(2-氨基乙氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VIII-B-1)的合成
将VIII-B’-1(125mg)溶于乙酸乙酯(30mL)中，冰浴下搅拌，向反应中滴加饱和的HCl/EA溶液(5mL)，加毕移至室温反应过夜，TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测反应完全，抽滤，得131mg黄色固体(VIII-B-1)，未经纯化直接投下一步。
5-氟-N2-(2-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)氧基)乙基)苯并呋喃-2,7-二甲酰胺(I-B-1)的合成
将VIII-B-1(131mg，0.32mmol)、7-氨基甲酰基-5-氟苯并呋喃-2-羧酸(VIII-4，107mg，0.48mmol)，DIEA(103mg，0.80mmol)、HATU(183mg，0.48mmol)溶于DMF(70mL)中，氮气保护，室温下过夜反应，次日TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测反应完全，向反应中加入水，有固体析出，抽滤，滤饼经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1～15：1)分离纯化，得80mg白色固体(I-B-1)，收率40.8％，m.p.190.0–192.0℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.38(t,J＝5.7Hz,1H,-CONH),8.62(d,J＝5.5Hz,1H,-ArH),8.16(s,1H,-NH2),8.13(s,1H,-ArH),8.00(s,1H,-NH2),7.92(d,J＝9.1Hz,1H,-ArH),7.84(s,1H,-ArH),7.80(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H,-ArH),7.74(s,1H,-ArH),7.72(d,J＝2.9Hz,1H,-ArH),7.64(s,1H,-ArH),7.35(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),7.09(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H,-ArH),7.03(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),6.96(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),4.63–4.57(m,4H,-CH2),4.29(t,J＝5.7Hz,2H,-CH2),3.85(s,3H,-CH3),3.77(q,J＝5.7Hz,2H,-CH2).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.62(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),8.06(s,1H,-ArH),7.94–7.90(m,1H,-ArH),7.84–7.80(m,2H,-ArH),7.76–7.72(m,2H,-ArH),7.65(d,J＝5.7Hz,1H,-ArH),7.33(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),7.12–7.07(m,1H,-ArH),7.02(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),6.96(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),4.62(s,4H,-CH2),4.30(s,2H,-CH2),3.84(s,3H,-CH3).
实施例21
4-(4-氟-3-(4-(2-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基))乙氧基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-B-2)的合成
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VIII-B’-2)的合成
以VII-B-1(150mg，0.41mmol),1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪(VI-7，154mg,0.62mmol),碳酸铯(267mg,0.82mmol)和碘化钾(32mg,0.20mmol)为原料，操作同VIII-B’-1，得粗品198mg黄色固体(VIII-B’-2)。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VIII-B-2)的合成
将粗品VIII-B’-2(198mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VIII-B-1，得202mg黄色固体(VIII-B-2)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-(2-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基))乙氧基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-B-2)的合成
以VIII-B-2(150mg，0.32mmol)、VIII-1(141mg，0.47mmol)，DIEA(116mg，0.90mmol)和HATU(183mg，0.48mmol)为原料，操作同I-B-1，得57mg灰白色固体(I-B-2)，收率23.9％，m.p.138.0–140.0℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.62(s,1H,-NH),8.62(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),8.27–8.25(m,1H,-ArH),8.13(s,1H,-ArH),7.97(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.92–7.87(m,2H,-ArH),7.84(s,1H,-ArH),7.83–7.80(m,1H,-ArH),7.77(d,J＝9.6Hz,1H,-ArH),7.44–7.40(m,1H,-ArH),7.35(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H,-ArH),7.30(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),7.23(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.07–7.02(m,2H,-ArH),6.94(d,J＝5.2Hz,1H,-ArH),4.62–4.58(m,4H,-CH2),4.33(s,2H,-CH2),4.21(t,J＝5.5Hz,2H,-CH2),3.86(s,3H,-CH3),3.63(s,2H,-CH2),3.17(t,J＝5.7Hz,2H,-CH2),2.80(t,J＝5.5Hz,2H,-CH2),2.58–2.56(m,2H,-CH2),2.44–2.40(m,2H,-CH2).
实施例22
4-(4-氟-3-(4-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-B-3)的合成
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((7-(哌啶-4-氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(VIII-B’-3)的合成
以VII-B-1(200mg，0.55mmol),4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(VI-8，293mg,0.83mmol),碳酸铯(358mg,1.10mmol)和碘化钾(46mg,0.27mmol)为原料，操作同VIII-B’-1，得粗品120mg白色固体(VIII-B’-3)，未经纯化直接投下一步。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((7-(哌啶-4-氧基)喹啉-4-基)氧基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(VIII-B-3)的合成
将粗品VIII-B’-3(120mg)溶于乙酸乙酯(50mL)中，操作同VIII-B-1，得127mg黄色固体(VIII-B-3)，未经纯化直接投下一步。
4-(4-氟-3-(4-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-B-3)的合成
以VIII-B-3(127mg，0.26mmol)、VIII-1(118mg，0.39mmol)，DIEA(101mg，0.78mmol)和HATU(296mg，0.78mmol)为原料，操作同合成I-B-1的第九步，得78mg灰白色固体(I-B-3)，收率40.8％，m.p.216.0–218.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.60(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.24(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),8.09(s,1H,-ArH),7.98–7.85(m,3H,-ArH),7.85–7.81(m,1H,-ArH),7.78(s,1H,-ArH),7.73(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),7.42–7.34(m,3H,-ArH),7.22(t,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H,-ArH),7.01(d,J＝9.7Hz,1H,-ArH),6.93(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),4.89–4.77(m,1H,-CH),4.60-4.59(m,4H,-CH2),4.32(s,2H,-CH2),3.98(s,1H,-1/2CH2),3.83(s,3H,-CH3),3.49(s,1H,-1/2CH2),3.27–3.14(m,2H,-CH2),2.04-1.88(m,2H,CH2),1.68–1.53(m,2H,-CH2).
实施例23
2-氟-N-(2-((4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙氧基)喹啉-7-基)氧基)乙基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-B-4)的合成
以VIII-B-1(131mg，0.32mmol)、VIII-1(107mg，0.48mmol)，DIEA(103mg，0.80mmol)和HATU(183mg，0.48mmol)为原料，操作同合成I-B-1的第九步，得80mg灰白色固体(I-B-4)，收率39.3％，m.p.150.0–152.0℃，1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.61(s,1H,-CONH),8.64(d,J＝5.3Hz,1H,-ArH),8.56–8.51(m,1H,-NH),8.26(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H,-ArH),8.14(s,1H,-ArH),7.98–7.74(m,6H,-ArH),7.60(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H,-ArH),7.49–7.42(m,1H,-ArH),7.34(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),7.21(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H,-ArH),7.09–6.95(m,3H,-ArH),4.66–4.56(m,4H,-CH2),4.32(s,2H,-CH2),4.23(t,J＝5.7Hz,2H,-CH2),3.86(s,3H,-CH3),3.67(q,J＝5.6Hz,2H,-CH2).
实施例24
(1)PARP-1抑制活性实验
受试药物：待测目标化合物，所有化合物以DMSO溶解配制成10mM储备液于-20℃备用。
实验试剂:
PARP-1酶活分析试剂盒(PARP-1Chemiluminescent Assay Kit)购自BPSBioscience公司。
实验方法:将化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物检测浓度范围是0.1nM～10μM，按照3倍梯度进行稀释,每个浓度做两个复孔。实验结果换算成活性百分率，描绘量效曲线，用GRAPHPAD PRISM 5非线性回归计算得到抑制IC50值。
取出已经预包被组蛋白的96孔板﹐每孔加入以下酶反应体系及不同浓度的抑制剂，包括：50uL的反应缓冲液(Tris*HCl,pH 8.0)，NAD+，生物素标记的活化DNA(序列：CGGAATTCCG)，PARP-1酶及抑制剂；在室温下反应1小时以后，每孔中加入50μL亲和素标记的HRP，反应30分钟；再加入100μL的HRP底物,在SpectraMax M仪器上检测化学发光值。
(2)c-Met抑制活性实验
受试药物：待测目标化合物，所有化合物以DMSO溶解配制成10mM储备液于-20℃备用。
实验试剂:
HTRFKinEASE-TK kit购自Cisbio公司；ATP购自Promega公司；c-Met激酶购自Carna公司。
实验方法：用1x激酶反应缓冲液分别配制5x化合物溶液、2.5x ATP/底物溶液、2.5x激酶溶液；将1μL的5x化合物溶液、2μL的2.5x激酶溶液加入384孔板，25℃孵育10分钟；将2μL的2.5x底物/ATP溶液加入到反应孔中，25℃孵育40分钟；用检测缓冲液配置2x XL665和抗体检测试剂，备用；5μL的激酶检测试剂加入到反应孔中，25℃孵育60分钟；用BMG酶标仪读620nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号，计算每孔荧光信号的比值：Ratio(665/615)*10000，比值大小表征激酶活性程度。
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：用Graphpad 7.0软件进行数据分析。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
X:化合物浓度log值；Y:抑制率(％inhibition)
(3)细胞增殖抑制实验
受试药物：待测目标化合物，所有化合物以DMSO溶解配制成10mM储备液于-20℃备用。
实验材料：MDA-MB-231人乳腺癌细胞(中科院上海细胞库)，L-15培养基+10％FBS；
MTT试剂(My BioScience,MKR495B)。
实验方法：MTT实验原理：MTT为黄色化合物,是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下，外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在570nm(参比波长630nm)波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与活细胞数成正比。
将处于指数生长期的MDA-MB-231细胞以2000个每孔的密度接种于96孔板(100μL)，设置空白孔(无细胞)及阴性孔(无药物作用)。培养18小时后，施药区最大药物浓度孔加入2倍终浓度的药液(100μL)，设置三个复孔，两倍梯度稀释得8个浓度，最终体系为200μL。孵育7天后，每孔加入20μLMTT试剂，孵育4小时后，用1ml注射器吸弃培养液，每孔加入150μLDMSO后于摇床上震荡10分钟，待紫色甲瓒完全溶解后，酶标仪测定OD570。依照以下公式计算抑制率，并使用GraphPad Prism 8.0计算各化合物的IC50值。
％Inhibition＝(OD_max-OD_sample)/(OD_max-OD_min)
OD_sample：受试化合物孔的吸光度值，OD_max：阴性对照孔的吸光度值，OD_min：空白对照孔的吸光度值。
(4)实验结果：
对本发明部分化合物进行体外PARP-1、c-Met抑制活性以及细胞增殖抑制活性筛选，结果见表1。表中IC50：0.1～50nM(标记为A)；50～100nM(标记为B)；>100nM(标记为C)。
表1.部分化合物对PARP-1、c-Met抑制活性以及细胞增殖抑制活性
表1结果显示，本发明化合物对PARP-1、c-Met以及MDA-MB-231细胞增殖均有较好的抑制活性；化合物I-A-1、I-A-2、I-A-3、I-A-5、I-A-6、I-A-10、I-A-16、I-B-1、I-B-2对PARP-1和c-Met同时具有较高的抑制活性，其中化合物I-A-4、I-A-5和I-A-6对MDA-MB-231细胞具有良好的抗增殖活性。
实施例25
PARP-1/c-Met双靶点抑制剂在M-NSG小鼠皮下人源三阴性乳腺癌MDA-MB-231异种移植瘤模型中的药效学研究
受试药物：I-A-6盐酸盐；阳性对照药为奥拉帕尼与克唑替尼；其中将I-A-6制备成盐酸盐是为了提高其在水中的溶解度。
实验动物：种属：小鼠；品系：M-NSG小鼠；周龄：6～8周龄；性别：雌性；体重：18～22克；数量：49只，不包括分组剩余鼠；供应商：上海南方模式生物科技股份有限公司。
实验方法：
(1)细胞培养
MDA-MB-231细胞贴壁培养，培养条件为Leibovitz's L-15(含双抗)培养基中加10％胎牛血清，100U/μL青霉素和100μg/μL链霉素，37℃，无CO2培养。一周常规传代2次。当细胞维持在指数增长期时，收取细胞，计数，在含50％基质胶的PBS溶液中混悬后置于冰上，于半小时内在小鼠皮下接种。
(2)肿瘤细胞接种：
将0.2mL 1×107个MDA-MB-231细胞皮下接种于每只小鼠的右侧腋窝下。肿瘤平均体积达到80～100mm3时开始分组给药。
(3)受试药物的配制：
注：在给药前需要轻轻将克唑替尼充分混匀，I-A-6盐酸盐50mg/kg给予200μL/只，25mg/kg给予100μL/只，12.5mg/kg给予50μL/只。
(4)肿瘤测量和实验指标：
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每三天用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)的计算：T/C(％)＝某处理组给药结束时平均瘤体积/溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积×100％。
(5)统计分析：包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误差(SEM)。该实验于给药开始28天后安乐死小鼠，因此基于第28天的数据进行统计学分析评估组间差异。与溶剂对照组比较采用one-way ANOVA进行统计分析。用GraphPad Prism 8.0进行所有数据分析，P<0.05认为有显著性差异。
实验结果：本发明化合物I-A-6盐酸盐在M-NSG小鼠皮下人源三阴性乳腺癌MDA-MB-231异种移植瘤模型中的药效学研究结果见图1、图2和图3。
图1和图2中组别含义如下：
实验结果显示，I-A-6盐酸盐的体内药效呈现剂量依赖性，抑瘤率(12.5mg/kg:49％；25mg/kg:60％；50mg/kg:77％)均超过阳性药单药组(奥拉帕尼：27％；克唑替尼：6％)，另外，I-A-6盐酸盐50mg/kg剂量组抑瘤率(77％)优于联合用药组(69％)，呈现出优异的体内药效。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (10)
1.一种喹啉衍生物，其特征在于，它是具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n＝1或2；
A为CH2、O或NH；
X、Y、Z独立地为R3C或N；其中R3为H、F、Cl、Br、OH、NR4R5、C1-C6烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基、环丙基、CO2H、CO2CH3、或CONR4R5；R4、R5独立地为H、C1-C6烷基或COR6，其中R6代表H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
L为
其中m1＝1、2、3或4，m2＝1或2，R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R8、R9、R10、R11独立地为H、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基、CF3、CF2H、OR12、CN、CO2H、CONH2、CONHCH3或CO2CH3，其中所述的取代基为H、F、Cl、Br、OH、NH2、C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基、CO2H、CO2CH3或CONH2，所述的取代是单取代或多取代；R12为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CF3或CF2H；
R1为
其中：R13为H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基；
R2为H、取代的C4-C6的氮杂环烷基、取代的苯基或芳杂环基，所述的C4-C6的氮杂环烷基为吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环丁烷基，所述的芳杂环基是含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳杂环；其中所述的取代基独立地为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CF3、CF2H、OCF3、C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基、CO2H、CO2CH3或CONH2，所述的取代是单取代或多取代。
2.根据权利要求1所述的喹啉衍生物，其特征在于：
n＝1；
A为O或NH；
X为CH；Y、Z独立地为CH或N；
L为
R1为
R2为H、
3.根据权利要求1和2所述的喹啉衍生物，其特征在于：
n＝1；
A为O；
X为CH；Y、Z分别代表CH或N；
L为
R1为
R2为H、
4.根据权利要求3所述的喹啉衍生物，其特征在于，所述化合物为
5.根据权利要求1所述的喹啉衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸﹑乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
6.根据权利要求1所述的喹啉衍生物，其特征在于，当A为O；n＝1；L为
时，其合成路线为
当A为O；n＝1；L代
时，其合成路线为
7.一种含有权利要求1-6任一项所述喹啉化合物的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，它还包括药学上可接受的载体。
9.一种根据权利要求1-6任一所述喹啉化合物在制备PARP-1和c-Met双靶点抑制药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述PARP-1和c-Met双靶点抑制药物用于治疗癌症。
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