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CN115869305A - 一种治疗老年痴呆的药物组合物 - Google Patents

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CN115869305A
CN115869305A CN202111161273.0A CN202111161273A CN115869305A CN 115869305 A CN115869305 A CN 115869305A CN 202111161273 A CN202111161273 A CN 202111161273A CN 115869305 A CN115869305 A CN 115869305A
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compound
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姚景春
李红华
孙成宏
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Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
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Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗老年痴呆的药物组合物及其应用。本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有(Z)‑3‑(N‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑N’‑羟基甲酰胺基)‑4‑(2‑胍基乙基)氨基)‑1，2，5‑噁二唑和淫羊藿苷元。药效学实验证实，本发明的药物组合物在治疗老年痴呆上取得了协同的治疗效果。

Description

一种治疗老年痴呆的药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗老年痴呆的药物组合物，特别涉及含有(Z)-3-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲酰胺基)-4-(2-胍基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑和淫羊藿苷元的药物组合物。
背景技术
老年痴呆又称阿尔茨海默病(AD)，老年痴呆主要表现为进行性记忆力下降和认知功能障碍。严重降低患者日常行为和自我管理能力，给患者的家庭造成沉重负担。老年痴呆的发病率常年居高不下，据WHO预计，2050年老年痴呆患者将超过1.1个亿。老年痴呆的发病机制复杂且尚未形成统一明确的认识，其发病因素主要包括遗传因素、神经递质以及免疫因素等。目前国内外针对老年痴呆的治疗以药物为主，治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂(ChEI)和非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体抑制剂。这些药物会对胃肠道和中枢神经系统产生副作用，且易形成药物依赖，治疗效果不够明显。因此研制一种更为有效的治疗老年痴呆的药物显得非常必要。
淫羊藿苷是传统草药淫羊藿的主要活性成分，淫羊藿为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿或朝鲜淫羊藿的干燥茎叶。临床上淫羊藿主要用于肾阳虚，阳痿尿频，不孕，风湿痹痛，肢体麻木拘挛，筋骨痿软。步履艰难，咳喘气短。淫羊藿苷在体内吸收之前在肠道中代谢转化为淫羊藿次苷Ⅱ和淫羊藿苷元，并且淫羊藿苷元很多药理活性较淫羊藿次苷及淫羊藿次苷Ⅱ更强。淫羊藿苷和淫羊藿素均具有抗神经炎症、抗氧化和抗细胞凋亡的作用。淫羊藿苷元主要利用淫羊藿苷通过降解法及化学合成法制备得到。
申请号为CN200710201297.8的发明专利公开了淫羊藿苷对血管性痴呆模型和脑缺血再灌损伤神经元有良好的保护作用，可明显改善血管性痴呆、阿尔茨海默病及其他类型痴呆大鼠模型的学习记忆成绩，并对淫羊藿苷的药理作用和作用机制进行了深入的研究。
朱梦琳在《淫羊藿素抗阿尔茨海默病炎症反应的分子机制研究》中指出淫羊藿素在AD炎症模型中，能够抑制LPS诱导的小胶质细胞过度激活，改善小鼠的学习记忆能力。
申请号为201310362101.9的发明专利公开了淫羊藿素能够通过血脑屏障，通过抑制GSK-3的活性，促进β-catenin转核，降低Tau蛋白磷酸化，保护神经元细胞的活力并抑制神经元纤维缠结，从而发挥防治阿尔茨海默病的作用。
发明内容
针对老年痴呆的治疗，为了显著改善认知功能，发明人根据老年痴呆的最新研究进展和淫羊藿苷元的作用机制，创造性地将(Z)-3-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲酰胺基)-4-(2-胍基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑(化合物1)与淫羊藿苷元联合用于治疗老年痴呆，其中(Z)-3-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲酰胺基)-4-(2-胍基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑。
药效学实验证明，本发明药物组合协同改善AD小鼠认知功能障碍，升高血清5-羟色胺和色氨酸水平，抑制L-犬尿氨酸产生。因此，本发明提供了一种新的药物组合物，其活性成分含有淫羊藿苷元和化合物1。
优选地，本发明的药物组合物中化合物1与淫羊藿苷元的重量比例范围可以通过药理学实验进行优选，化合物1与淫羊藿苷元的重量比例范围为(0.5～10)：1，尤其是化合物1与淫羊藿苷元的重量比例为(1.6～3.3)：1时用于治疗老年痴呆效果最好。
本发明的发明人根据化合物1和淫羊藿苷元的性质，将本发明的药物组合物制备成固体制剂，其中片剂包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、多层片、分散片、缓释片等。本发明的药物组合物具有携带方便、给药简便、易于患者接受的优点。
本发明的药物组合物可以使用常规药用辅料按照通常的制剂技术制备。常规的药用辅料选自赋形剂、润滑剂、粘合剂、乳化剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂中的一种或多种。所述的赋形剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇糖、山梨醇糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶和葡聚糖中的一种或多种；所述的粘合剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素。羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述的乳化剂选自膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；所述的稳定剂选自对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸和脱氢乙酸中的一种或多种；所述的矫味剂选自蔗糖、香料、阿斯巴甜和环糊精中的一种或多种。
本发明研究了含有化合物1和淫羊藿苷元对老年痴呆的影响，结果发现化合物1和淫羊藿苷元的重量比为(0.5～10)：1的药物组合物在提高AD模型小鼠认知功能，提高血清5-羟色胺含量，抑制色氨酸代谢取得了很好的效果，尤其是重量比为(1.6～3.3)：1时治疗效果最好。
本发明提供的药物组合物相对于现有技术具有如下的优势：
1.在改善认知功能方面取得了协同的技术效果。
2.可显著升高血清5-羟色胺和色氨酸的水平，抑制色氨酸代谢，降低L-犬尿氨酸水平。
具体实施方式
现通过如下实施例对本发明作进一步阐述，但本发明的应用范围并不限于下列实施例，下列实施例并非对本发明的任何形式上的限制，，对于本领域技术人员，依据本发明的技术实质在本发明技术方案范围内所作的任何修改、替换等均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。
实施例1本发明药物组合物普通片剂
Figure BDA0003290290890000031
制备工艺：称取处方量的淫羊藿苷元、化合物1、淀粉、糊精混合均匀。将适量50％乙醇加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5％以下，20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例2本发明药物组合物胶囊剂
Figure BDA0003290290890000032
制备工艺：将淫羊藿苷元、化合物1、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。
实施例3本发明药物组合物分散片
Figure BDA0003290290890000033
制备工艺：将处方量的淫羊藿苷元、化合物1过100目筛，羟甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素过80目筛，混匀后加入适量10％淀粉浆制粒，加入硬脂酸镁后压片。
实施例4本发明药物组合物颗粒剂
Figure BDA0003290290890000034
Figure BDA0003290290890000041
制备工艺：称取处方量的淫羊藿苷元、化合物1、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。将适量的80％乙醇加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例5本发明药物组合物缓释片
Figure BDA0003290290890000042
制备工艺：将处方量的淫羊藿苷元，化合物1、羟丙甲基纤维素、乳糖混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，在40-80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的微粉硅胶，混匀，异形冲压片即可。
药效实施例1本发明药物组合物对老年痴呆模型小鼠的影响
1.实验动物
SPF级昆明小鼠100只，雌雄各半，体重20-22g，由济南朋悦实验动物繁育有限公司提供，动物合格证号：SCXK(鲁)20190003。小鼠饲养于严格控制环境条件的SPF级动物饲养间，温度20～26℃，湿度40～70％，光暗循环12:12h，成长繁殖饲料，自由饮食。
2.主要仪器、试剂：
化合物1，由山东新时代药业有限公司提供；
淫羊藿苷元，由山东新时代药业有限公司提供；
八臂迷宫；
高效液相色谱仪；
3.实验方法及实验分组：
先对所有小鼠进行八臂迷宫训练，八臂迷宫实验是常用的评价动物学习记忆能力的模型。动物适应性喂养1周后，称重，禁食24小时。此后每天训练结束后限制性地给予正常食料以使体重保持在正常进食大鼠的80％～85％。第二天，迷宫各臂及中央区分撒着食物颗粒(每只4～5粒，直径约3～4mm)。然后，同时将4只动物置于迷宫中央(通往各臂的门打开)。让其自由摄食、探究10min。第三天，重复第二天的训练。这一过程让动物在没有很强的应激条件下熟悉迷宫环境。第四天起，动物单个进行训练：在每个臂靠近外端食盒处各放一颗食粒，让动物自由摄食。食粒吃完或10min后将动物取出。第五天，将食物放在食盒内，重复前一天的训练，一天2次。第六天以后，随机选4个臂，每个臂放一颗食粒；各臂门关闭，将动物放在迷宫中央；30s后，臂门打开，让动物在迷宫中自由活动并摄取食粒，直到动物吃完所有4个臂的食粒。如经10min食粒仍未吃完，则实验终止。每天训练两次，其间间隔1h以上。连续5次训练的工作记忆错误为零、参考记忆错误不超过1次时，开始造模。筛选出达到学会标准的小鼠，随机抽取其中10只作为正常组，10只作为模型组，其余作为实验组。除正常组腹腔注射给予等量的生理盐水和灌胃等量的双蒸水外，其余各组均腹腔注射D-半乳糖(500mg/kg/d)(生理盐水配制)和灌胃AlCl3(20mg/kg/d)(双蒸水配制)。各组按实验分组和给药剂量每天一次灌胃给药，正常组和模型组灌胃等量的纯化水，连续给药8周。实验组小鼠分为淫羊藿苷元低、高剂量组，式I所示的低、高剂量组，组合物A、B、C、D组共10组，每组10只。分组及各组给药剂量如下：
淫羊藿苷元低剂量组：灌胃给予淫羊藿苷元3.2mg/(kg.d)
淫羊藿苷元高剂量组：灌胃给予淫羊藿苷元21.2mg/(kg.d)
化合物1低剂量组：灌胃给予式I所示化合物10.6mg/(kg.d)
化合物1高剂量组：灌胃给予式I所示化合物32mg/(kg.d)
组合物A组：以化合物1 5.3mg/(kg.d)+淫羊藿苷元1.6mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；
组合物B组：以化合物1 5.3/mg/(kg.d)+淫羊藿苷元10.6mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；
组合物C组：以化合物1 16mg/(kg.d)+淫羊藿苷元1.6mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；
组合物D组：以化合物1 16mg/(kg.d)+淫羊藿苷元10mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；
统计方法用SPSS19.0统计软件分析，计量资料采用表示，采用t检验及方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
3.1行为学实验：
将各组小鼠分别放入八臂迷宫中央，进行实验，记录工作记忆错误、参考记忆错误、总的入臂次数和测试时间。
根据记录的工作记忆错误、参考记忆错误、总入臂次数和测试时间来计算工作记忆错误频率、参考记忆错误频率和平均探究时间：
工作记忆错误频率＝工作记忆错误次数/总入臂次数；
参考记忆错误频率＝参考记忆错误次数/总入臂次数；
平均探究时间＝测试时间/总入臂时间。
3.2制备血清
末次给药结束后，经过八臂迷宫测试的各组小鼠每只各眼球采血2ml于试管中4℃静置过夜，次日取上清液备用。
用高效液相色谱法检测血清中的色氨酸、L-犬尿氨酸和5-羟色胺含量。
4.实验结果：
4.1行为学实验结果
表1各组小鼠平均探究时间、工作记忆错误频率和参考记忆错误频率结果比较
Figure BDA0003290290890000061
Figure BDA0003290290890000062
注：与模型组相比，+P<0.05，++P<0.01，+++P<0.001；
与化合物1低剂量组相比，&P<0.05，&&P<0.01，&&&P<0.001；
与化合物1高剂量组相比，★P<0.05，★★P<0.01，★★★P<0.001；
与淫羊藿苷元低剂量组相比，＊P<0.05，＊＊P<0.01，＊＊＊P<0.001；
与淫羊藿苷元高剂量组相比，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
与组合物A组相比，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001；
与组合物B组相比，◇P<0.05，◇◇P<0.01，◇◇◇P<0.001；
与组合物C组相比，○P<0.05，○○P<0.01，○○○P<0.001。
实验结果表明，组合物可明显降低AD模型小鼠的平均探究时间、工作记忆错误频率和参考记忆错误频率，显著改善小鼠认知功能障碍，且效果优于化合物1高、低剂量组和淫羊藿苷元高、低剂量组。
与组合物B、C组相比，组合物D组改善小鼠认知功能障碍的效果更好，组合物A组的效果次优。
4.2血清色氨酸、L-犬尿氨酸和5-羟色胺的含量
表2各组小鼠血清5-羟色胺、色氨酸、L-犬尿氨酸结果比较
Figure BDA0003290290890000071
Figure BDA0003290290890000072
注：与模型组相比，+P<0.05，++P<0.01，+++P<0.001；
与化合物1低剂量组相比，&P<0.05，&&P<0.01，&&&P<0.001；
与化合物1高剂量组相比，★P<0.05，★★P<0.01，★★★P<0.001；
与淫羊藿苷元低剂量组相比，＊P<0.05，＊＊P<0.01，＊＊＊P<0.001；
与淫羊藿苷元高剂量组相比，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
与组合物A组相比，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001；
与组合物B组相比，◇P<0.05，◇◇P<0.01，◇◇◇P<0.001；
与组合物C组相比，○P<0.05，○○P<0.01，○○○P<0.001。
实验结果表明，组合物可明显升高AD模型小鼠的血清5-羟色胺、色氨酸水平，明显降低AD模型小鼠的血清L-犬尿氨酸水平，且效果优于化合物1高、低剂量组和淫羊藿苷元高、低剂量组。
与组合物B、C组相比，组合物D组升高血清5-羟色胺、色氨酸含量，降低L-犬尿氨酸含量的效果更好，组合物A组的效果次优。本发明的组合物可有效调整单胺类神经递质的合成，抑制色氨酸体内代谢，提高学习记忆能力。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于所述的药物组合物含有(Z)-3-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲酰胺基)-4-(2-胍基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑和淫羊藿苷元。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，(Z)-3-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲酰胺基)-4-(2-胍基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑与淫羊藿苷元的重量比为(0.5～10)：1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，(Z)-3-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲酰胺基)-4-(2-胍基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑与淫羊藿苷元的重量比为(1.6～3.3)：1。
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于该组合物为固体口服制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该固体口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
6.一种如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗老年痴呆的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特种在于，所述的老年痴呆为阿尔茨海默病。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于(Z)-3-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲酰胺基)-4-(2-胍基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑与淫羊藿苷元的重量比为(1.6～3.3)：1。
9.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物可以升高血清5-羟色胺和色氨酸水平，降低血清L-犬尿氨酸含量，改善学习记忆能力。
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