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CN115836053A - 吡唑啉酮甲酰基肽2受体激动剂 - Google Patents

吡唑啉酮甲酰基肽2受体激动剂 Download PDF

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CN115836053A
CN115836053A CN202180048016.8A CN202180048016A CN115836053A CN 115836053 A CN115836053 A CN 115836053A CN 202180048016 A CN202180048016 A CN 202180048016A CN 115836053 A CN115836053 A CN 115836053A
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alkoxy
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J·A·约翰逊
Z·皮
N·R·沃特兹
J·M·斯莫希尔
M·N·瓦朗特
E·K·基克
C·G·克拉克
P·S·希鲁德
B·塞沙德里
A·K·查托帕德亚
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明涉及式I化合物，其为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂。本发明亦提供使用所述化合物的组合物及方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及相关疾病。

Description

吡唑啉酮甲酰基肽2受体激动剂
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年7月9日提交的美国临时专利申请Nos.63/049,831的优先权，其整体在此并入。
技术领域
本发明涉及新颖式I的吡唑啉酮化合物，其为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂，且还涉及含其的组合物，及使用其的方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及相关疾病。
背景技术
甲酰基肽受体2(FPR2)属于七跨膜域G蛋白偶联受体的小组，所述受体于多个人类组织(包括免疫细胞)中表达且已知于宿主防御及发炎中是重要的。FPR2与FPR1及FPR3共享大量序列同源性(Chen K等人，Journal of Autoimmunity 85,2017,64-77)。共同地，这些受体结合许多结构不同的激动剂，包括充当化学引诱剂及活化吞噬细胞的N-甲酰基及非甲酰基肽。内源肽膜联蛋白(Annexin)A1及其N-端片段为结合人类FPR1及FPR2的配位体的例子。亦已报导脂肪酸诸如类二十烷酸脂氧素A4(属于小促消退介质(SPM)类别)为FPR2的激动剂(Ye RD.等人，Pharmacol.Rev.,2009,61,119-61)。
已报导内源FPR2促消退配位体(诸如脂氧素A4及膜联蛋白A1)会触发宽范围的细胞质级联，诸如Gi偶联、Ca2+固定及β-抑制蛋白再募集。(Cattaneo,F等人，Int J MolSci.2013年4月；14(4):7193-7230)。FPR2调节先天及授受性免疫系统二者，包括嗜中性白血球、巨噬细胞、T细胞及B细胞。于嗜中性白血球中，FPR2配位体调节运动、细胞毒性及寿命。于巨噬细胞中，FPR2的激动防止细胞凋亡及增强胞葬作用。(Chandrasekharan JA、Sharma-Walia N,.J.Inflamm.Res.,2015,8,181-92)。通过FPR2激动来启动发炎的消退会造成增强抗纤维变性伤口愈合及使受损组织恢复至体内稳态(Romano M.等人，Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63)。
慢性发炎是许多人类疾病发病机理的路径的一部分，且消退路径利用FPR2激动剂的刺激可具有保护及修复作用二者。缺血-再灌注(I/R)损伤是与高发病率及死亡率相关的若干疾病(诸如心肌梗塞及中风)的常见特征。与自缺血-再灌注损伤产生的心肌细胞死亡及病理重塑相关的非生产性伤口愈合导致瘢痕形成、纤维化及心脏功能的逐渐丧失。已提出FPR2调节增强损伤后的心肌伤口愈合及减少不利心肌重塑(Kain V.等人，J.Mol.Cell.Cardiol.,2015,84,24-35)。此外，FPR2促消退激动剂于中枢神经系统中可能是用于治疗各种临床I/R病状，包括脑中风(Gavins FN.,Trends Pharmacol.Sci.,2010,31,266-76)及I/R诱导的脊髓损伤(Liu ZQ.等人，Int.J.Clin.Exp.Med.,2015,8,12826-33)的可用疗法。
除以新颖促消退激动剂靶向FPR2受体来治疗I/R诱导的损伤的有益作用外，这些配位体的效用亦可适用于其他疾病。于心血管系统中，发现FPR2受体及其促消退激动剂二者造成动脉粥样硬化斑块稳定及愈合(Petri MH.等人，Cardiovasc.Res.,2015,105,65-74；及Fredman G.等人，Sci.Trans.Med.,2015,7(275)；275ra20)。亦已显示FPR2激动剂于慢性发炎性人类疾病的临床前模型中是有益的，所述疾病包括：感染性疾病、牛皮癣、皮炎、发炎性肠综合征、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、眼发炎、脓毒病、疼痛、代谢/糖尿病疾病、癌症、COPD、哮喘及过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤及纤维化、类风湿性关节炎及其他关节疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肾纤维化、及器官移植(RomanoM.等人，Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63，Perrett,M.等人，Trends in Pharm.Sci.,2015,36,737-755)。
发明内容
本发明提供新颖吡唑啉酮及其类似物，其可用作FPR2激动剂，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明亦提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法及中间体。
本发明亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物中的至少一者。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与FPR2相关联的多种疾病或病症，诸如发炎性疾病、心脏病、慢性气道疾病、癌症、败血症、过敏症状、HIV逆转录病毒感染、循环障碍、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性及免疫病症。心脏病选自由以下组成的组：心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、急性冠心病、心脏医源性损伤及心脏衰竭，包括(但不限于)缺血性及非缺血性来源的急性心脏衰竭、慢性心脏衰竭、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、低射血分数心脏衰竭(HFREF)、及射血分数保留型心脏衰竭(HFPEF)。
本发明的化合物可单独、与本发明的其他化合物组合、或与一种或多种其他剂组合使用。
本发明的其他特征及优点将自下列实施方式及权利要求书中显而易见。。
具体实施方式
本发明涵盖式I化合物，其为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂，含其的组合物，及使用其的方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及相关疾病。
本发明的一个方面为式I化合物
Figure BDA0004038847770000031
或其药学上可接受的盐，其中
R1为烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、(Ar1)烷基、或Ar1；
Ar1为环烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、或喹喔啉基且经0至2个R5a及0至2个R5b取代；
R2为烷基或卤烷基；
R3为苯基或吡啶基且经1个R3a及0至2个R3b取代；
R3a为相对于吡唑-3-酮部分处在对位的卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基取代基；
R3b为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；
或R3a及相邻R3b与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；
R4为苯基或吡啶基且经1个R4a及0至2个R4b取代；
R4a为相对于酰胺部分处在对位的卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基取代基；
R4b为卤基或卤烷基；
R5a及R5b独立地为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、卤烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基羰基烷基、-NR7R8；经0至3个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至3个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基取代的4至8元杂环基；杂环基氧基、杂环基烷基或杂环基烷氧基，其中该杂环基氧基、杂环基烷基及杂环基烷氧基的该杂环基部分包含4至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；
R6为氢或低级烷基；
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基或烷基取代；或羟烷基，或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；
或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基或烷氧羰基取代的5至12元杂环。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为Ar1。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基或卤烷基。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；
R3a为相对于吡唑-3-酮部分处在对位的卤基、烷基、卤烷基、烷氧基或氘代烷氧基取代基；且
R3b为卤基或卤烷基。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为经相对于吡唑-3-酮部分处在4-位置的1个卤基、卤烷基烷氧基或卤烷氧基取代基及0至2个另外卤基或卤烷基取代基取代的吡啶基。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4为经相对于酰胺部分处在对位的1个R4a及0至2个R4b取代的苯基或吡啶基；
R4a为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、或卤烷氧基；且
R4b为卤基或卤烷基。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为经相对于酰胺部分处在4-位置的1个卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基取代基及0至2个另外卤基或卤烷基取代基取代的吡啶基。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为经选自氰基、卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、羟烷基、羧酰胺、卤烷氧基及苯基的0至3个取代基取代的苯基。
本发明的另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为经选自氰基、卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、羟烷基、羧酰胺、卤烷氧基及苯基的0至3个取代基取代的吡啶基。
本发明的另一方面为式II化合物
Figure BDA0004038847770000051
或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000061
R2为烷基或卤烷基；
R3a为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基；
R3b为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；
或R3a及相邻R3b与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子及经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；
R4a为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基；
R5a及R5b独立地为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、卤烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、-NR7R8；经0至3个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至3个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；包含碳原子及1至3个选自N、O、NH、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基取代的4至8元杂环基；杂环基氧基、杂环基烷基或杂环基烷氧基，其中该杂环基氧基及杂环基烷氧基的该杂环基部分包含4至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；且
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基或烷基或羟烷基取代，或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；
或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基或烷氧羰基取代的5至12元杂环。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000071
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、-NR7R8；经0至1个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至1个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；或包含碳原子及选自N、NH、O、S的1至3个杂原子且经0至1个卤基、羟基或烷基取代的5至8元杂环基；
R5b为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、或环烷基；且
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成具有0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、烷氧基或氧代取代的杂环；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000072
R5a为烷基、羟烷基、-NR7R8；经0至1个卤基、羟基、烷基、烷氧基或苯基取代的环丁基；
R5b为烷氧基；且
R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成具有0至2个另外氮原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、烷氧基或氧代取代的杂环；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5a为-NR7R8；且
R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure BDA0004038847770000081
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000082
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR7R8或经0至1个烷氧基取代的环烷基；
R5b为氰基、卤基、烷基、二甲氨基或卤烷基；且
R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成选自以下的杂环：
Figure BDA0004038847770000083
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000091
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、或卤烷氧基；且
R5b为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、或卤烷氧基；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000092
且
R5a为烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基或环烷基；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000093
R5a为卤基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、或经0至1个羟基取代的环烷基；且
R5b为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基或环烷基；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000094
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、或烷氧基；且
R5b为氰基、卤基、烷基、或卤烷基；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000101
R5a为卤基；且
R5b为卤基；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure BDA0004038847770000102
R5a为卤基、烷基、烷氧基或卤烷氧基；且
R5b为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基或卤烷氧基；
其他变量为如上式II中所定义。
本发明的另一方面为式III化合物：
Figure BDA0004038847770000103
或其药学上可接受的盐，其中
R2为烷基或卤烷基；
R3a为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基；
R3b为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；或R3a及相邻R3b与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；
R4a为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基；
R5a为卤基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基羰基烷基、羟烷基环烷基烷基、-NR7R8；包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧羰基、或烷基磺酰基取代的5至8元杂环基；或杂环基烷基，其中该杂环基包含5至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、或卤烷基取代；
R5b为氰基、卤基、烯丙基、烷氧基、或卤烷基；且
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷基氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基、或烷基、或羟烷基取代；或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；
或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基、或烷氧羰基取代的5至12元杂环。
本发明的另一方面为式IV化合物
Figure BDA0004038847770000111
或其药学上可接受的盐，其中
R5a为卤基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟烷基、羟基烷氧基、氨基羰基烷基、羟烷基环烷基烷基、-NR7R8、或
Figure BDA0004038847770000112
R5b为卤基或卤烷基；
R7及R8独立地为氢、烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基、
Figure BDA0004038847770000121
Figure BDA0004038847770000122
或R7及R8与其所连接的氮一起形成选自以下的杂环基
Figure BDA0004038847770000123
且其他变量为如上式III中所定义。
本发明的另一方面为式V化合物
Figure BDA0004038847770000124
或其药学上可接受的盐，其中
R5a为卤基、烷氧基烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、-NR7R8、或
Figure BDA0004038847770000131
R5b为Cl或CF3；
R7为氢；
R8为烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基、
Figure BDA0004038847770000132
或R7及R8与其所连接的氮一起形成选自以下的杂环基
Figure BDA0004038847770000133
本发明的另一方面为式VI化合物
Figure BDA0004038847770000134
或其药学上可接受的盐，其中
R3a为卤基、烷基、烷氧基、或氘代烷氧基；
R3b为卤基；
R4a为卤烷氧基；
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基；包含碳原子及1至3个选自N、O、NH、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、或烷基磺酰基取代的5至8元杂环基；或杂环基烷氧基，其中该杂环基包含5至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；且
R5b为氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、羟基烷氧基；包含碳原子及1至3个选自N、O、NH、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基取代的5至8元杂环基；或杂环基氧基，其中该杂环基部分包含5至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经烷基取代；经0至1个烷基取代的杂环基。
本发明的另一方面为式VI化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5a为
Figure BDA0004038847770000141
Figure BDA0004038847770000142
Figure BDA0004038847770000143
R5b为-OCH3或CH3且
其他变量为如上式VI中所定义。
本发明的另一方面为式VII化合物
Figure BDA0004038847770000144
或其药学上可接受的盐，其中
R3a为Cl、CF3、CH3、CH3CH2、CD3、OCH3、OCF3、OCF2或OCD3；
R4a为OCF3或OCF2；且
R5a为
Figure BDA0004038847770000151
本发明的另一方面为式VIII化合物
Figure BDA0004038847770000152
或其药学上可接受的盐，其中
R5a为氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、羟基烷氧基、-NR7R8、
Figure BDA0004038847770000153
Figure BDA0004038847770000154
R5b为氰基、烷基或卤烷基；
R7为氢或烷基；且
R8为烷基或羟烷基。
针对式I至VIII化合物，可变取代基的任何实施例的范围可独立于可变取代基的任何其他实施例的范围使用。因而，本发明包含不同方面的组合。
于一个非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1或(Ar1)烷基；Ar1为经0至2个R5a或0至2个R5b取代的苯基；R5a及R5b独立地为卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧羰基；R2为低级烷基；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为烷氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为卤烷基或卤烷氧基；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经0至2个R5a或0至2个R5b取代的环烷基；R5a及R5b独立地为卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧羰基；R2为低级烷基；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为烷氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为卤烷基或卤烷氧基；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经0至2个R5a或0至2个R5b取代的喹啉基；R5a及R5b独立地为卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧羰基；R2为低级烷基；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为烷氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为卤烷基或卤烷氧基；且R6为氢。
于一个非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经1个R5a取代的吡啶基；R5a为卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧羰基；R2为低级烷基；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为烷氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为卤烷基或卤烷氧基；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经1个R5a取代的吡啶基；R5a为F、Cl、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-O(CH3)2OH、-OCH2C(CH3)2OH、-C(CH3)2OH；R2为-CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为-CF3、-OCHF2或-OCF3；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经1个R5a取代的吡啶基；R5a为-NR7R8；R2为-CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为-CF3、-OCHF2或-OCF3；R6为氢；且R7及R8独立地为氢、-CH3或-CH2CH3；或R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure BDA0004038847770000161
Figure BDA0004038847770000162
于一个非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经0至2个R5a或0至2个R5b取代的吡啶基；R5a及R5b独立地为卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧羰基；R2为低级烷基；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为烷氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为卤烷基或卤烷氧基；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经1个R5a或0至1个R5b取代的吡啶基；R5a及R5b独立地为F、Cl、-CHF2、或-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-O(CH3)2OH、-OCH2C(CH3)2OH、-C(CH3)2OH；R2为-CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；R4a为CF3、OCHF2或OCF3；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经1个R5a或1个R5b取代的吡啶基；R5a为经羟基取代的环烷基；R5b为烷氧基；R2为-CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；且R4a为CF3、OCHF2或OCF3；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为经1个R5a或1个R5b取代的吡啶基；R5a为-OCH(CH3)2、-O(CH3)2OH、-OCH2C(CH3)2OH或-NR7R8；且R5b为-CF3或-OCH3；R2为CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；且R4a为CF3、OCHF2或OCF3；且R6为氢；R7及R8为氢、CH3、CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、
Figure BDA0004038847770000171
R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure BDA0004038847770000172
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为
Figure BDA0004038847770000181
R5a为-NR7R8或经羟基取代的环烷基；R5b为-OCH3；R2为CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；且R4a为CF3、OCHF2或OCF3；R7及R8为氢、CH3、CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、
Figure BDA0004038847770000182
Figure BDA0004038847770000183
且R6为氢；R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure BDA0004038847770000184
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为
Figure BDA0004038847770000185
R5a为
Figure BDA0004038847770000186
R5b为-CH3或-OCH3；R2为-CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；且R4a为CF3、OCHF2或OCF3；且R6为氢。
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为
Figure BDA0004038847770000187
R5a为-CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2C(OH)CF3、-OCH(CF3)CH2OH、OCH2CH2S(O)2CH3、
Figure BDA0004038847770000191
或-NR7R8；R5b为CH3或-OCH3；R2为CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；且R4a为CF3、OCHF2或OCF3；R6为氢；R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure BDA0004038847770000192
于另一非限制性实施方案中，针对式(I)化合物，R1为Ar1；Ar1为
Figure BDA0004038847770000193
R5a为F、Cl、-OCH2C(CH3)2OH或-NR7R8；R5b为-CF3；R2为CH3；R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；R3a为甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基或氘代乙氧基；R3b为不存在或为卤基；R4为经1个R4a取代的苯基；且R4a为CF3、OCHF2或OCF3；R6为氢；R7为氢；R8为CH3、CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、
Figure BDA0004038847770000194
Figure BDA0004038847770000195
R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure BDA0004038847770000196
Figure BDA0004038847770000197
于另一实施方案中，本发明化合物为选自具有FPR2 EC50值≥0.1μM的化合物。
于另一实施方案中，本发明化合物为选自具有FPR2 EC50值≥0.01μM＜0.1μM的化合物。
于另一实施方案中，本发明化合物为选自具有FPR2 EC50值≥0.006μM＜0.01μM的化合物。
于另一实施方案中，本发明化合物为选自具有FPR2 EC50值≥0.001μM＜0.006μM的化合物。
于另一实施方案中，本发明化合物为选自具有FPR2 EC50值＜0.001μM的化合物。
除非另有指定，否则这些术语具有下列含义。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于表示取代基的连接点，例如，-CONH2通过碳原子连接。
指向波浪线的键，诸如
Figure BDA0004038847770000201
如本文结构式中所用，描述连接至核或主链结构的部分或取代基的连接点。
“氰基”意指-CN。
“羟基”意指-OH。
“烷基”意指包含1至6个碳的直链或分支链烷基。“低级烷基”：意指包含1至3个碳的直链或分支链烷基。
“烯基”意指包含2至6个碳与至少一个双键的直链或分支链烷基。
“炔基”意指包含2至6个碳与至少一个三键的直链或分支链烷基。
“环烷基”意指包含3至7个碳的单环环体系。具有烃部分(例如烷氧基)的术语包含该烃部分的直链及分支链异构体。
“卤基”是指氟、氯、溴及碘。
“卤烷基”是指经卤基取代的烷基。卤烷基包括自单卤基至全卤基的所有卤化异构体。
“烷氧基”意指经由氧键联连接至其余分子的烷基。这些基团的代表性实施例为-OCH3及-OC2H5。除非相反阐述或详述，否则本文中所述或所主张的所有烷氧基可为直链或分支链。术语“氘代烷氧基”是指烷氧基，其中1至5个氢原子已经氘置换。“氘代烷氧基”的例子为-OCD3。
“烷氧基烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一者已经另一烷氧基置换。
“羟基烷氧基烷氧基”是指烷氧基烷氧基，其中烷氧基烷氧基的氢原子中的至少一者已经羟基置换。
“羟基卤烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一者已经卤基置换且烷氧基的氢原子中的至少一者已经羟基置换。
“烷基磺酰基烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一者已经烷基磺酰基置换。
“杂环基烷氧基”是指烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一者已经杂环基置换。
“烷基磺酰基”是指基团-SO2-烷基，其中烷基为如本文中所定义。
“羟烷基”是指具有至少一个氢原子经羟基取代的烷基。
“烷氧基烷基”是指具有至少一个氢原子经烷氧基取代的烷基。
“卤烷氧基”是指通过氧原子连接的经卤基取代的烷基。卤烷氧基包括经单取代的烷氧基以及经多个卤基取代的烷氧基，至多经全卤基取代的烷氧基。例如包含三氟甲氧基、氯甲氧基及溴甲氧基。
“烷氧羰基”是指经烷氧基取代的羰基自由基(诸如-C(O)OR)，其中R表示任选经取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或相似部分。
“氨基羰基烷基”是指基团“-烷基-C(O)NRR”，其中各R表示氢或任选经取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或相似部分。
“芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，或双环稠合环体系，其中所述环中之一或两者为芳族。双环稠合环体系由稠合至四至七元芳族或非芳族碳环的苯基组成。芳基的代表性实施例包括(但不限于)苯基、二氢茚基、茚基、萘基及四氢萘基。
“杂芳基”是指具有独立地选自氮、氧及硫的1至5个杂原子的5至7元单环或8至11元双环芳族环体系。
“杂环基”或“杂环”是指饱和、部分不饱和或完全不饱和，且含有碳原子及独立地选自由N、O及S组成的组的1、2、3或4个杂原子的5至7元单环或8至11元多环杂环；及包含任何多环基团，其中以上定义的杂环中的任一者稠合至苯环。氮及硫杂原子可任选经氧化(即，N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，N或NR，其中若定义，则R为H或另一取代基)。杂环可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物为稳定，则本文中所述杂环可在碳上或在氮原子上经取代。杂环中的氮可任选经第四铵化。优选地当杂环中的S及O原子的总数目超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选地杂环中的S及O原子的总数目不超过1。当使用术语“杂环”时，其意欲包含杂芳基。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基，其中该杂环基为如本文中所定义。
“杂环基烷基”是指具有至少一个氢原子经如本文中所定义的杂环基取代的烷基。
在未指定键连接位置的情况下，该键可在任何适宜位置处连接，如本领域技术人员所理解。取代基及键合搭档的组合仅为导致稳定化合物的那些，如本领域技术人员所理解。插句及多插句术语意欲向本领域技术人员澄清键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语意指进一步经取代基R取代的烷基取代基。
以下说明化合物(其中R3a相对于吡唑-3-酮处于对位经取代)的一些实施例。
Figure BDA0004038847770000221
以下说明化合物(其中R4a相对于酰胺部分处于对位经取代)的一些实施例。
Figure BDA0004038847770000222
本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为其中抗衡离子不显著促进化合物的生理活性或毒性及因而作为药理等效物起作用的那些。这些盐可根据常见有机技术采用可市面上购得的试剂制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴化物、氢氯化物、氢碘化物、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、缓血酸胺及锌。
本发明的一些化合物呈立体异构象式(包含具有指定碳的以下结构)存在。本发明包含化合物的所有立体异构象式，包含对映异构体及非对映异构体。制备及分离立体异构体的方法为本领域已知。本发明包含化合物的所有互变异构形式。本发明包含阻转异构体及旋转异构体。
本发明意欲包含化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子。举一般例子而言且无限制地，氢的同位素包括氘(D)及氚(T)。碳的同位素包括11C、13C及14C。本发明的同位素标记的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文中所述的那些的方法，使用适宜同位素标记试剂代替原本采用的非标记试剂制备。这些化合物可具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性的标准及试剂。于稳定同位素的情况下，这些化合物可具有有利改良生物、药理或药物动力学性质的潜力。
生物方法
N-甲酰基肽受体(FPR)为促进在发炎期间的白血球反应的化学引诱剂受体家族。FPR属于七跨膜G蛋白偶联受体超家族且连接至抑制性G-蛋白(Gi)。三个家族成元(FPR1、FPR2及FPR3)已于人类中识别且主要以变化的分布见于骨髓细胞中且亦于多个器官及组织中有报导。于激动剂结合后，FPR活化许多生理路径，诸如细胞内细胞转导、Ca2+固定及转录。该家族与不同组的配位体相互作用，所述配位体包括活化促发炎及促消退下游反应二者的蛋白质、多肽及脂肪酸代谢物。使用FPR2及FPR1周期腺苷单磷酸(cAMP)分析量测本申请案中所公开的化合物的体外活性。
FPR2及FPR1周期腺苷单磷酸(cAMP)分析。将毛喉素(forskolin)(针对FPR2，5μM最终或针对FPR1，10μM最终)及IBMX(200μM最终)的混合物添加至预涂覆有0.020nM至100μM范围的最终浓度下的含于DMSO中的测试化合物(最终1％)的384孔Proxiplate(Perkin-Elmer)中。将过度表达人类FPR1或人类FPR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(Chinese HamsterOvary cells/CHO)于补充有10％合格FBS、250μg/mL博来霉素(zeocin)及300μg/mL潮霉素(hygromycin)(Life Technologies)的F-12(汉氏(Ham’s))培养基中培养。通过添加含于补充有0.1％ BSA(Perkin-Elmer)的杜贝克氏(Dulbecco’s)PBS(具有钙及镁)(LifeTechnologies)中的2,000个人类FPR2细胞/孔或4,000个人类FPR1细胞/孔启动反应。将反应混合物在室温下培育30分钟。使用HTRF HiRange cAMP分析试剂试剂盒(Cisbio)，根据制造商的说明测定细胞内cAMP的含量。于供应的裂解液中分开制备穴状化合物结合的抗cAMP及d2荧光团标记的cAMP的溶液。于完成反应后，将细胞用等体积的d2-cAMP溶液及抗-cAMP溶液裂解。于1小时室温培育后，使用Envision(Perkin-Elmer)在400nm激发及590nm及665nm处的双重发射下量测时差式荧光强度。利用外部cAMP标准在范围1μM至0.1pM的浓度下通过绘制自665nm发射与自590nm发射的强度的荧光强度比率针对cAMP浓度来构造校准曲线。然后通过自cAMP含量相对化合物浓度的图拟合至4-参数逻辑方程来测定化合物抑制cAMP产生的效力及活性。
以下所公开的例子是于上述FPR2及FPR1 cAMP分析中测试的且发现具有FPR2和/或FPR1激动剂活性。下表1列出FPR2及FPR1 cAMP分析的EC50值。
表1
Figure BDA0004038847770000241
Figure BDA0004038847770000251
Figure BDA0004038847770000261
Figure BDA0004038847770000271
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Figure BDA0004038847770000291
Figure BDA0004038847770000301
Figure BDA0004038847770000311
Figure BDA0004038847770000321
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Figure BDA0004038847770000341
Figure BDA0004038847770000351
Figure BDA0004038847770000361
Figure BDA0004038847770000371
药物组合物及使用方法
本发明化合物可向哺乳动物(优选地人类)施用以治疗各种病状及病症，包括动脉粥样硬化、心脏衰竭、肺病(包括哮喘)、COPD、及囊性纤维化；神经发炎性疾病，包括多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、及中风；及慢性发炎性疾病，诸如发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、脓毒症、及肾纤维化。
除非另有指定，否则下列术语具有指定含义。术语“个体”是指可自利用FPR2和/或FPR1激动剂治疗潜在受益的任何人类或其他哺乳动物物种，如由本领域技术人员所了解。一些个体包括具有心血管疾病的风险因素的任何年龄的人类。常见风险因素包括年龄、性别、体重、家族史、睡眠呼吸暂停、酒精或鸦片使用、身体不活动心率失常或胰岛素抗性的征兆，诸如黑棘皮病、高血压、血脂障碍或多囊卵巢综合征(PCOS)。术语“患者”意指适用于疗法的人，如由本领域技术人员所确定。“治疗(Treating/treatment)”涵盖患者或个体的治疗，如由本领域技术人员所了解。“预防(Preventing/prevention)”涵盖患者或个体的亚临床疾病状态的预防性治疗(即，预防和/或风险降低)，旨在降低临床疾病状态的发生概率，如由本领域技术人员所了解。针对预防性疗法，基于已知与一般群体相比增加遭受临床疾病状态的风险的因素选择患者。“治疗上有效量”意指有效化合物的量，如由本领域技术人员所了解。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含治疗上有效量的式I-VIII化合物与药物载剂组合。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含治疗上有效量的式I-VIII化合物与至少一种其他治疗剂及药物载剂组合。
“药物组合物”意指包含本发明的化合物与至少一种另外药学上可接受的载剂组合的组合物。“药学上可接受的载剂”是指本领域一般接受的用于递送生物活性剂至动物，特别是哺乳动物的介质，包括即，佐剂、赋形剂或媒剂，诸如稀释剂、防腐剂、填料、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及散布剂(dispensing agent)，取决于施用模式的性质及剂型。
根据本领域普通技术人员权限内熟知的许多因素调配药学上可接受的载剂。这些包括(不限于)：所调配的活性剂的类型及性质；待施用含药剂的组合物的个体；施用组合物的意欲途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载剂包括水性及非水性液体介质二者，以及各种固体及半固体剂型。这些载剂可包括除了活性剂外的许多不同成分及添加剂，这些另外成分为出于各种原因，例如，本领域普通技术人员熟知的稳定活性剂、黏合剂等包含于调配物中。适宜药学上可接受的载剂的描述及其选择涉及的因素见于各种容易获得的来源，诸如例如，Allen,L.V.,Jr.等人，Remington:The Science and Practice ofPharmacy(第2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
特别地，当呈单一剂量单位提供时，在合并的活性成分之间存在化学相互作用的潜力。出于此原因，当将本发明化合物及第二治疗剂合并于单一剂量单位中时，其经调配使得虽然将活性成分合并于单一剂量单位中，在所述活性成分之间的物理接触经最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可经肠包衣。通过肠包衣活性成分中之一者，不仅可最小化合并的活性成分之间的接触，而且可控制这些组分中之一者于胃肠道中的释放使得这些组分中之一者不于胃中释放，但是于肠中释放。活性成分中之一者亦可经影响通过胃肠道持续释放且亦用于最小化合并的活性成分之间的物理接触的材料包衣。此外，持续释放组分可经另外肠包衣，使得此组分的释放仅于肠中发生。仍另一方法将涉及组合产品的调配，其中一种组分经持续和/或肠释放聚合物包衣，及另一组分亦经聚合物(诸如低黏度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC))或如本领域已知的其他适宜材料包衣以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成与其他组分相互作用的另外屏障。
本发明的另一方面为一种治疗心脏病的方法，其包括向患者施用治疗上有效量的式I-VII化合物。
本发明的另一方面为一种治疗心脏病的方法，其中该心脏病选自由以下组成的组：心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏衰竭、急性冠心病、急性心脏衰竭、慢性心脏衰竭、及心医源性损伤。
可以理解的是，心脏衰竭的治疗或预防也可能涉及心血管事件的治疗或预防。本文提到的治疗或预防可指治疗或预防与心血管事件相关的或因其产生的某些负面症状或状况。举例来说，治疗或预防可涉及减少或防止与心血管事件相关或因其而产生的缩短分数、心脏重量、肺重量、肌细胞横截面积、压力过载引起的心脏纤维化、压力引起的细胞衰老和/或心脏肥大特性或其任何组合的负面变化。治疗可以在准备或应对心血管事件时进行，以减轻负面效应。预防可能涉及主动或预防性的治疗，以防止心血管事件或减少心血管事件负面效应的发生。
在一个实施方案中，本发明提供了式I-VIII化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防心脏衰竭的药物组合物，例如，由高血压、缺血性心脏病、非缺血性心脏病、暴露于心脏毒性化合物、心肌炎、川崎病、I型和II型糖尿病、甲状腺疾病、病毒感染、牙龈炎、药物滥用、酒精滥用、心包炎、动脉粥样硬化、血管疾病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心肌梗塞、心房纤维化、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍、冠状动脉搭桥手术、起搏器植入手术、饥饿、饮食紊乱、肌肉萎缩症和遗传缺陷引起的心脏衰竭。优选地，要治疗的心脏衰竭是舒张性心脏衰竭、射血分数降低的心脏衰竭(HFREF)、射血分数保留的心脏衰竭(HFPEF)、急性心脏衰竭以及缺血和非缺血性的慢性心脏衰竭。
在一个实施方案中，本发明提供了式I-VIII的化合物的用途，其用于治疗收缩和/或舒张功能障碍，其中该化合物以治疗有效量施用，以增加心肌细胞收缩和放松的能力，从而增加右心室和左心室，优选左心室的填充和排空。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-VIII化合物治疗心脏衰竭的用途，其中该化合物以治疗有效量施用以增加左心室的射血分数。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-VIII的化合物治疗心脏衰竭的用途，其中该化合物以治疗有效量施用以减少心脏组织的纤维化。
本发明的另一方面为一种治疗心脏病的方法，其中该治疗是于心肌梗塞后。
本发明的另一方面为一种治疗心脏病的方法，其包括向患者施用治疗上有效量的式I化合物与其他治疗剂结合。
本发明化合物可通过任何适宜方法施用，例如，经口，诸如片剂、胶囊(其各者包括持续释放或定时释放调配物)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥悬浮液)、糖浆及乳液；经舌下；经颊；非经肠，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，呈无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；经鼻，包括向鼻膜施用，诸如通过吸入喷雾；经局部，诸如以乳霜或软膏的形式；或经直肠，诸如以栓剂的形式。其可经单独施用，但是一般将与基于所选施用途径及标准药物实物选择的药物载剂施用。
本发明化合物的剂量方案当然将取决于已知因素变化，诸如特定药剂的药效学特性及其施用模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质及程度；合并治疗的类型；治疗频率；施用途径、患者的肾及肝功能，及所需效果。
经由一般指导，当针对指定效果使用时，各活性成分的每日口服剂量范围将在约0.01至约5000mg/天，优选地约0.1至约1000mg/天，及最佳地约0.1至约250mg/天。经静脉内，在恒定速率输注期间最佳剂量范围将自约0.01至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一每日剂量施用，或总每日剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量施用。
适用于施用的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克的活性成分/剂量单位。于这些药物组合物中，活性成分一般以基于组合物的总重量计约0.1至95重量％的量存在。用于口服施用的典型胶囊含有本发明化合物中的至少一者(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目网筛及包装入1号明胶胶囊。典型可注射制剂通过将本发明化合物中的至少一者(250mg)无菌放入小瓶中，无菌冷冻干燥及密封。针对使用，将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
本发明化合物可与可用于治疗上述疾病或病症的其他适宜治疗剂组合采用，所述治疗剂包括：抗动脉粥样硬化剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗血栓形成剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖症剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯剂、抗高胆固醇剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食症剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、治疗心脏衰竭的剂、治疗外周动脉疾病的剂、治疗恶性肿瘤的剂及抗发炎剂。
本发明化合物可与选自以下的下列心脏衰竭剂中的至少一者使用：亨氏环利尿剂、血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂、血管收缩素II受体阻断剂(ARB)、血管收缩素受体-脑啡肽酶(neprilysin)抑制剂(ARNI)、β阻断剂、矿物皮质类固醇受体拮抗剂、硝基羟基供体、RXFP1激动剂、APJ激动剂、SGLT2抑制剂、HCN钾-钠通道抑制剂、肌球蛋白调节剂、钙通道抑制剂、凝乳酶(chymase)抑制剂及强心剂。这些药剂包括(但不限于)呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、沙库巴曲(sacubitrial)-缬沙坦(valsartan)、噻嗪利尿剂(thiazide diruetics)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、卡维地洛(carvedilol)、美托洛尔(metopolol)、比绍洛尔(bisoprolol)、塞拉辛(serelaxin)、螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、伊伐布雷定(ivabradine)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、伊贝沙林(irbestarain)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)及缬沙坦。
本发明化合物可与治疗动脉粥样硬化的下列治疗剂中的至少一者组合采用：抗高脂血症剂、升血浆HDL剂、抗高胆固醇血症剂、胆固醇生物合成抑制剂(诸如HMG CoA还原酶抑制剂)、LXR激动剂、普罗布考(probucol)、雷洛昔芬(raloxifene)、烟酸、烟酸胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸隔离剂(诸如阴离子交换树脂，或第四胺，例如，胆甾胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯并贝特(benzofibrate)、西波贝特(cipofibrate)、吉非吡唑(gemfibrizol)、维生素B6、维生素B12、抗氧化剂维生素、β-阻断剂、抗糖尿病剂、血管收缩素II拮抗剂、血管收缩素转化酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林(aspirin)及纤维酸衍生物。
本发明化合物可与治疗胆固醇的下列治疗剂中的至少一者组合采用：生物合成抑制剂，特地言之HMG-CoA还原酶抑制剂。适宜HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括(但不限于)洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
本发明化合物可与下列抗糖尿病剂中的至少一者组合使用，端视所需靶向疗法而定。研究指示糖尿病及高脂血症调节可通过添加第二剂至治疗方案中进一步改善。抗糖尿病剂的例子包括(但不限于)磺酰基脲(诸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、乙酰乙酸酶(glynase)、格列美脲(glimepiride)、及格列吡嗪(glipizide))、双胍(诸如甲福明(metformin))、噻唑啶二酮(诸如西格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、及罗格列酮(rosiglitazone))，及相关胰岛素稳定剂，诸如PPARα、PPARβ及PPARγ的选择性及非选择性活化剂；脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)(亦称作DHEA或其结合硫酸酯、DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(诸如西他列汀(sitagliptin)、萨克列汀(saxagliptin))、GLP-1激动剂或类似物(诸如艾塞那肽(exenatide))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、及伏格列波糖(voglibose))、普兰林肽(pramlintide)(人类激素胰淀素(amylin)的合成类似物)、其他胰岛素促分泌素(诸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)、及那格列奈(nateglinide))、胰岛素、以及以上所讨论的用于治疗动脉粥样硬化的治疗剂。
本发明化合物可与选自以下的下列抗肥胖症剂中的至少一者组合使用：苯丙醇胺、芬特明(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、马辛多(mazindol)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、苯替拉明(phentiramine)、β3-肾上腺素受体激动剂；西布曲明(sibutramine)、胃肠脂肪酶抑制剂(诸如奥利司他(orlistat))、及立普婷(leptin)。用于治疗肥胖症或肥胖症相关的病症的其他剂包括神经肽Y、肠抑素(enterostatin)、胆囊收缩素(cholecytokinin)、蛙皮素(bombesin)、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、黑素细胞刺激激素、促肾上腺皮质激素(corticotrophin)释放因子、甘丙肽(galanin)及γ氨基丁酸(GABA)。
本发明化合物亦可用作标准或参考化合物，例如用作涉及FPR2的测试或分析中的质量标准或对照。这些化合物可以商业试剂盒提供，例如，用于涉及FPR2活性的药物研究。例如，本发明化合物可用作分析中的参考物以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将向实验者确保分析正在适当进行且提供比较的基础，尤其若测试化合物为参考化合物的衍生物。当开发新颖分析或方案时，根据本发明的化合物可用于测试其有效性。本发明化合物亦可用于涉及FPR2的诊断分析。
本发明亦涵盖制品。如本文中所用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒及包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含第一治疗剂，该第一治疗剂包含本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；且(c)指示药物组合物可用于治疗血脂异常及其后遗症的包装说明书。于另一实施方案中，该包装说明书指示药物组合物可与用于治疗血脂异常及其后遗症的第二治疗剂组合使用(如先前所定义)。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)及(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或外部。位于第一及第二容器内意指各自容器容纳项于其边界内。该第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制造、储存、船运和/或个别/大量销售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，针对乳霜制剂)或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其他容器。该第二容器为用于容纳第一容器及任选包装说明书者。第二容器的例子包括(但不限于)盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、硬纸盒、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋及麻袋。包装说明书可经由胶带、胶水、订书钉或另一种黏附方法物理黏附至第一容器外部，或其可于静置于第二容器内，无需黏附至第一容器的任何物理方法。或者，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，包装说明书经由胶带、胶水、订书钉或另一种黏附方法物理黏附为优选的。或者，其可邻近或接触第二容器外部，而不经物理黏附。包装说明书为详述关于位于第一容器内的药物组合物的信息的卷标(label/tag)、标记物等。所详述的信息通常将由管理制品销售区域的监管机构(例如，美国食品及药物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration))确定。优选地，包装说明书具体而言详述批准药物组合物适用的适应症。包装说明书可由任何材料制备，在该说明书上人们可读取其中或其上含有的信息。优选地，包装说明书为可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、黏附包装纸或塑料等)，在其上形成(例如，印刷或施覆)所需信息。
化学方法
所公开的化合物可由本领域已知的各种方法制备，包括下列反应图及特定实施方案部分中的那些。合成反应图中所示的结构编号及变量编号不同于权利要求书或说明书的其余部分中的结构或变量编号且不应与的混淆。反应图中的变量仅意欲说明如何制备本发明的一些化合物。
本发明不限于上述说明性实施例且所述实施例于所有方面应认为说明性且非限制性，及因此意欲包含权利要求书的等效含义及范围内出现的所有变化。
于计划此领域中的任何合成途径中的考虑为选择用于保护存在于本发明中所述化合物中的反应性官能基的保护基。向经训练的技术人员描述许多替代的权威性报导为Greene,T.W.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley(2007))。
以下所用的缩略语为本领域技术人员已知的标准有机化学缩略语。
缩略语：
AcOH或HOAc 乙酸
ACN 乙腈
ADDP 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
CDCl3 氘代-氯仿
CD3OD 氘代-甲醇
CDI 1,1-羰二咪唑
conc 浓缩
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代-二甲亚砜
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
K2HPO4 磷酸氢钾
LCMS 液相色谱质谱法
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NaCl 氯化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 乙酸铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Rt 保留时间
SiO2 二氧化硅
SOCl2 亚硫酰氯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Figure BDA0004038847770000461
1-丙烷磷酸环酐
使用预装填的SiO2滤筒进行正相色谱法。使用Waters XBridge C18柱(19x200mm，5-μm粒子)与UV及LCMS检测，使用含0.1％ TFA或10mM NH4OAc的流动相A(95％水，5％ ACN)及流动相B(5％水，95％ ACN)的可变梯度进行实施例的逆向制备型HPLC。在耦接有Waters
Figure BDA0004038847770000462
ZQ质谱仪的Waters Acquity系统上进行实施例的反相分析型HPLC/MS。
方法A：历时3分钟0至100％ B的线性梯度，在100％ B下0.75分钟保持时间；
在220nm下UV观测
柱：Waters BEH C18 2.1x50mm
流率：1.0mL/min
溶剂A：10mM NH4OAc，95％水，5％ ACN
溶剂B：10mM NH4OAc，5％水，95％ ACN
方法B：历时3分钟0至100％ B的线性梯度，在100％ B下0.75分钟保持时间；
在220nm下UV观测
柱：Waters BEH C18 2.1x50mm
流率：1.0mL/min
溶剂A：0.1％ TFA，95％水，5％ ACN
溶剂B：0.1％ TFA，5％水，95％ ACN
方法C：历时1分钟2至98％ B的线性梯度，在100％ B下0.50分钟保持时间；
在220nm下UV观测
柱：Waters BEH C18 2.1x50mm
流率：0.8mL/min
溶剂A：含0.05％ TFA的水
溶剂B：含0.05％ TFA的ACN
方法D：历时10分钟0至100％ B的线性梯度，在100％ B下保持5分钟
在254nm下UV观测
柱：SunFire C18；3.5μm；4.6x150mm
流率：1mL/min
溶剂A：10％乙腈，90％水，0.05％ TFA
溶剂B：10％水，90％乙腈，0.05％ TFA
方法E：历时3分钟0至100％ B的线性梯度，在100％ B下保持0.5分钟
检测：MS及UV(220nm)
柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm粒子
流率：1mL/min(方法A)
温度：50℃
溶剂A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵
溶剂B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵。
一些式I化合物可如反应图1中所述进行制备。
反应图1.
Figure BDA0004038847770000471
步骤1描述通过式G1a的酸(其已使用试剂(例如CDI或SOCl2)活化)与丙二酸烷酯的金属盐(例如钾或钠)的缩合制备式G1b化合物。步骤2描述通过式G1b化合物与肼R1NHNH2的缩合制备式G1c化合物。步骤3描述自式G1c化合物通过使用R2X(其中X表示离去基团(例如卤素或磺酸酯))的烷基化制备式G1d化合物。步骤4描述通过式G1d化合物的胺化制备式G1e化合物。式G1d化合物至G1e化合物的转化一般为两个步骤制程：亚硝化，接着中间体亚硝基化合物的还原。步骤5描述通过式G1e化合物与酸R4CO2H或活化等效物缩合来制备式I化合物。
实施例1.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000481
化合物1a.3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：(i)将CDI(1.18g，7.28mmol)分部分添加至2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酸(1.14g，6.07mmol)及无水THF(7.5mL)的混合物中，及将混合物搅拌8小时。(ii)将氯化镁(1.45g，15.2mmol)分部分添加至丙二酸乙酯钾(2.07g，12.2mmol)、DIEA(3.18mL，18.2mmol)及无水ACN(30mL)的混合物中，保持温度在20℃以下。将混合物在室温下搅拌4小时，然后于冰浴中冷却。逐步添加来自步骤(i)的溶液，及将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，然后添加甲苯(20mL)。将混合物于冰浴中冷却，及缓慢添加4M HCl(8mL)。允许将混合物升温至室温，用EtOAc及水稀释，及分离层。将水层用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，利用0至20％ EtOAc/己烷洗脱以得到呈透明无色油的化合物1a(1.22g，4.71mmol，78％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.98min，m/z＝259.1(M+H)。化合物似乎以酮/烯醇互变异构体的3:1比率存在。主要互变异构体：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.51(d,J＝10.5Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,2H),3.87(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物1b.5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮。向含于50％aq AcOH(20mL)中的化合物1a(680mg，2.63mmol)的溶液中添加苯基肼(0.26mL，2.6mmol)，及将混合物在115℃下加热2小时。允许将混合物冷却至室温，然后倒入盐水中及用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法利用5至45％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到呈白色固体的化合物1b(510mg，1.7mmol，65％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.87min，m/z＝303.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),6.59(d,J＝10.7Hz,2H),3.94(s,2H),3.88(s,3H)。
化合物1c.5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。向含于NMP(2mL)中的化合物1b(250mg，0.83mmol)的溶液中添加4-硝基苯磺酸甲酯(540mg，2.5mmol)，及将混合物在160℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，倒入水中及用50％ EtOAc/己烷(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法利用5至60％ EtOAc/DCM洗脱纯化，得到化合物1c(150mg，0.47mmol，57％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.79min，m/z＝317.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.46(m,4H),7.39-7.31(m,1H),6.63(d,J＝9.6Hz,2H),8。
化合物1d.4-氨基-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。向冰浴中的含于乙酸(6.5mL)及浓HCl(1.3mL)的混合物中的化合物1c(550mg，1.7mmol)的溶液中逐滴添加含于水(0.80mL)中的亚硝酸钠(480mg，7.0mmol)的溶液，及将混合物搅拌2小时。将混合物倒入冰水中及用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下蒸发。将残余物溶解于EtOAc/MeOH的1:1混合物(20mL)中，及添加10％Pd/C(催化量)。将混合物在H2气球下搅拌16小时。将混合物过滤，在减压下蒸发，及将残余物通过硅胶色谱法利用0至85％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到呈灰白色固体的化合物1d(290mg，0.88mmol，50％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.76min，m/z＝322.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70-7.55(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.20(m,1H),6.63(d,J＝9.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.41(br s,2H),2.73(s,3H)。
实施例1.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。向含于ACN(0.25mL)中的化合物1d(7.8mg，0.024mmol)及4-(二氟甲氧基)苯甲酸(5.8mg，0.031mmol)的溶液中添加DIEA(6.2μL，0.035mmol)，接着添加HATU(10.7mg，0.028mmol)，及将混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，及在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法利用10至90％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到呈白色固体的例子1(9.0mg，0.018mmol，75％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.86min，m/z＝502.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.84(br d,J＝8.3Hz,2H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.13(br d,J＝8.5Hz,2H),6.60(t,J＝73.5Hz,1H),6.58(d,J＝9.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.04(s,3H)。
如针对实施例1所述制备实施例2至33(表2)。
实施例34.N-[2-(2,3-二氯苯基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000501
化合物34b.4-氨基-2-(2,3-二氯苯基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。向在冰浴温度下的含于AcOH(0.86mL)及浓HCl(0.17mL)中的化合物34a(89mg，0.23mmol，如针对化合物1c所述制备)的溶液中逐滴添加含于水(0.12mL)中的亚硝酸钠(64mg，0.92mmol)的溶液，及将混合物搅拌0.5小时。将混合物倒入冰水中及用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下蒸发。将残余物溶解于EtOH/水的4:1混合物(3mL)中。添加氯化铵(38mg，0.72mmol)，接着添加铁(39mg，0.69mmol)及浓HCl(19μl，0.23mmol)，及将混合物在90℃下加热15分钟。将混合物冷却至室温，然后倒入1.5N K2HPO4中及用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法利用0至60％ EtOAc/DCM洗脱纯化，得到呈灰白色固体的化合物34b(33mg，0.082mmol，36％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.85min，m/z＝400.0(M+H)。
实施例34.N-[2-(2,3-二氯苯基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
如针对实施例1所述自化合物34b制备。LCMS(方法A)Rt＝1.86min，m/z＝570.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.58(br s,1H),7.89(br d,J＝7.9Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.42-7.06(m,3H),6.86(br d,J＝10.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.92(s,3H)。
如针对实施例34所述制备实施例35至38(表2)。
实施例39.N-[2-(6-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000511
化合物39b.2-(6-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。向含于DMF(3.5mL)中的化合物39a(460mg，1.4mmol，如针对化合物1b所述制备)的溶液中添加碘甲烷(0.13mL，2.0mmol)，及将混合物在100℃下加热16小时。添加另外碘甲烷(0.065mL，1.0mmol)，及将混合物在100℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水(3x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法利用0至100％ EtOAc/DCM洗脱纯化，得到呈灰白色固体的化合物39b(354mg，1.01mmol，74％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.81min，m/z＝352.0(M+H)。
化合物39c.4-氨基-2-(6-氯吡啶-2-yl)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。向在冰浴温度下的含于AcOH(6.5mL)及浓HCl(1.3mL)中的化合物39b(300mg，0.85mmol)的溶液中逐滴添加含于水(0.8mL)中的亚硝酸钠(160mg，2.3mmol)的溶液，及将混合物搅拌0.5小时。将混合物倒入冰水中及用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下蒸发。将残余物悬浮于MeOH/水的4:1混合物(10mL)中，于冰浴中冷却，及然后用浓HCl(71μL，0.85mmol)、氯化铵(141mg，2.64mmol)及锌(167mg，2.56mmol)处理。将混合物升温至室温及搅拌15分钟。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法利用0至100％EtOAc/DCM洗脱纯化，得到呈白色固体的化合物39c(150mg，0.41mmol，48％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.76min，m/z＝367.0(M+H)。
实施例39.N-[2-(6-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。如针对实施例1所述自化合物39c制备。LCMS(方法A)Rt＝1.84min，m/z＝537.4(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.94(m,1H),7.92-7.84(m,3H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.05-6.72(m,3H),3.87(s,3H),3.33(s,3H)。
如针对实施例39所述制备实施例40至41(表2)。
实施例42.N-[2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000531
化合物42a.2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮。将含于EtOH(3.2mL)中的5-氯-2-肼基吡啶盐酸盐(450mg,2.5mmol)及叔丁醇钾(280mg，2.5mmol)的混合物搅拌15分钟，然后添加化合物1a。将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl中止，及将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法利用0至100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到呈灰白色固体的化合物42a(215mg，0.64mmol，66％产率)。LCMS(方法C)Rt＝1.12min，m/z＝338.1(M+H)。
化合物42b.2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。向含于THF(6.3mL)中的化合物39a(210mg，0.63mmol)的溶液中添加MeOH(0.26mL，6.3mmol)、三正丁基膦(0.32mL，1.3mmol)及ADDP(190mg，0.76mmol)，及将混合物搅拌16小时。将混合物用盐水稀释及用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下蒸发。将残余物用DCM及乙醚处理，及通过过滤移除固体。将滤液浓缩，及将残余物通过硅胶色谱法利用0至100％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到呈白色固体的化合物42b(100mg，0.28mmol，45％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.95min，m/z＝352.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝10.2Hz,2H),5.74(s,1H),3.89(s,3H),3.19(s,3H)。
化合物42c.4-氨基-2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。如针对化合物39c所述自化合物42b制备。LCMS(方法C)Rt＝0.78min，m/z＝367.0(M+H)。
实施例42.N-[2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。如针对实施例1所述自化合物42c制备。LCMS(方法A)Rt＝1.85min，m/z＝537.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.27-7.14(m,2H),7.05-6.71(m,3H),3.86(m,3H),3.31(s,3H)。
如针对实施例42所述制备实施例43(表2)。
实施例44.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000541
化合物44a.4-氨基-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。向含于MeOH(3mL)中的化合物39c(24mg，0.065mmol)的溶液中添加10％ Pd/C(10mg)。将混合物在氢气球下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，及将滤液在减压下蒸发，得到化合物44a(22mg，0.065mmol，100％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.64min，m/z＝333.1(M+H)。
实施例44.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。如针对实施例1所述自化合物44a制备。LCMS(方法A)Rt＝1.50min，m/z＝503.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.59(br d,J＝4.1Hz,1H),8.00(br d,J＝1.3Hz,1H),7.88(br d,J＝8.2Hz,3H),7.40(dd,J＝7.0,5.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.06-6.69(m,3H),3.86(s,3H),3.30(s,3H)。
实施例45.N-[2-(6-环丙基吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000551
实施例45.N-[2-(6-环丙基吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。向含于甲苯(2.5mL)及水(0.50mL)中的例子39(130mg，0.24mmol)的溶液中添加环丙基二羟基硼酸(125mg，1.45mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.048mmol)、四氟硼酸三环己基鏻(36mg，0.097mmol)及磷酸钾盐(210mg，0.97mmol)。将反应混合物脱气及在140℃下加热1小时。将混合物通过硅藻土过滤及在减压下蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的例子45(91mg，0.17mmol，69％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.88min，m/z＝543.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(t,J＝73.5Hz,1H),6.81(d,J＝10.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.33(s 3H),2.25-2.11(m,1H),1.13-1.00(m,4H)。
如针对实施例45所述制备实施例46至53(表2)。
实施例54.N-[2-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000552
实施例54.N-[2-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。向含于经脱气的NMP(0.3mL)中的例子42(17mg，0.029mmol)的溶液中添加二氰基锌(6.9mg，0.058mmol)及Pd(PPh3)4(3.4mg，2.9μmol)。将溶液放置在氮气下及在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，过滤，及将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例54(7.6mg，0.014mmol，48％产率)。LCMS(方法A)Rt＝1.83min，m/z＝528.0(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.35-8.18(m,2H),7.88(br d,J＝8.6Hz,2H),7.20(s,2H),7.07-6.69(m,3H),3.87(s,3H),3.35(s,3H)。
如针对实施例54所述制备实施例55至56(表2)。
实施例57.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-{[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000561
实施例57.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-{[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。向含于10％ EtOH/DCM(0.5mL)中的例子21(27mg，0.053mmol)的溶液中添加肼(17μL，0.53mmol)，及将混合物搅拌16小时。将混合物用Et2O稀释及过滤，得到呈白色固体的中间体酰肼N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(26mg，0.052mmol，99％产率)。LCMS(方法C)Rt＝0.64min，m/z＝498.0(M+H)。将中间体酰肼(13mg，0.026mmol)及异丁酸(2.7μL，0.029mmol)溶解于二恶烷(0.2mL)中，及添加含50％
Figure BDA0004038847770000562
的ACN(0.062mL，0.11mmol)，接着添加DIEA(0.018mL，0.11mmol)。将混合物在70℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，过滤，及将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例57(1.6mg，0.0028mmol，11％产率)。LCMS(方法A)Rt＝1.62min，m/z＝550.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝73.6Hz,1H),7.23(br d,J＝8.2Hz,2H),6.88(br d,J＝10.4Hz,2H),5.38(s,2H),3.81(s,3H),3.18(br d,J＝4.9Hz,1H),3.14(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例58.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-羟乙基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000571
实施例58.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-羟乙基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。向含于EtOH(0.25mL)中的例子21(10mg，0.020mmol)的溶液中添加氯化钙(4.3mg，0.039mmol)，接着添加硼氢化钠(1.5mg，0.039mmol)，及将混合物搅拌3小时。将混合物用水稀释及用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例58(5.9mg，0.012mmol，62％产率)。LCMS(方法A)Rt＝1.40min，m/z＝469.9(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(br d,J＝8.1Hz,2H),7.26(t,J＝72.8Hz,1H),7.21(br d,J＝8.4Hz,2H),6.83(br d,J＝10.4Hz,2H),3.95(t,J＝5.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.63(br t,J＝5.7Hz,2H),3.19(s,3H)。
实施例59.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000581
化合物59a.3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙炔酸甲酯：在氮气下，向含于DCE(3.6mL)中的化合物1a(0.71g，2.9mmol)中添加三氟甲磺酸酐(0.54mL，3.2mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后历时15分钟的时间逐滴添加DIPEA的溶液(1.3mL，7.3mmol)，导致放热反应。将反应混合物搅拌30分钟。将反应用水中止，用EtOAc萃取，用1N HCl及盐水洗涤，经Na2SO4干燥及浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱法利用0至100％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到化合物59a(430mg，1.9mmol，65％产率)。MS(ESI)m/z 226.9(M+H)。
化合物59b.5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮：向含于MeOH(2mL)中的化合物59a(425mg，1.88mmol)的溶液中添加H2O(2mL)，接着添加甲基肼(0.109mL，2.07mmol)，及将混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，及然后倒入水中及用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤及蒸发。将残余物悬浮于DCM中，及通过过滤收集所得固体，得到呈白色固体的化合物59b(155mg，0.646mmol，34.3％产率)。NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(br s,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,2H),5.59(s,1H),3.85(s,3H),3.44(s,3H)。
化合物59c.5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮：将压力小瓶中的2-溴-4-甲氧基吡啶(47.0mg，0.250mmol)、化合物59b(60mg，0.25mmol)、1,10-菲咯啉(4.1mg，0.023mmol)、K3PO4(74.2mg，0.350mmol)及碘化铜(I)(2.38mg，0.012mmol)及iPrOH(0.5mL)的混合物用氮气冲洗，然后密封及在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用DCM(3x)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤及蒸发。将残余物通过硅胶色谱法，利用0至100％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到化合物59c(45mg，0.13mmol，52％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝5.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),6.68-6.57(m,2H),5.73(s,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.30(s,3H)及O-芳基化副产物，2-((5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-4-甲氧基吡啶(24mg，0.069mmol，27.4％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.1Hz,1H),6.67-6.55(m,3H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.18(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.72(s,3H)。
化合物59d.4-氨基-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮：使用针对化合物1d所述的程序自化合物59c制备化合物59d。
实施例59.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺：使用针对实施例1所述的程序自化合物59d制备实施例59。LCMS(方法C)Rt＝1.59min，m/z＝533.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.49-7.41(m,1H),7.37-7.15(m,3H),7.00(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝10.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.18(s,3H)。
如针对实施例59所述制备实施例60至84(表2)。于三氟甲氧基酰胺实施例的情况下，使用三氟甲氧基苯甲酸代替二氟甲氧基苯甲酸用于酰胺形成。
实施例85.
Figure BDA0004038847770000601
化合物85a.2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇：在0℃下，将3M甲基溴化镁的Et2O溶液(570μL，1.71mmol)逐滴添加至经冷却的含于无水THF(2.8mL)中的1-(6-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(285mg，1.42mmol)的溶液中持续1.5小时，然后在室温下过夜。将反应混合物用NH4Cl水溶液中止及用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤及蒸发。将粗产物用于下个步骤，无需进一步纯化。MS(ESI)215.9(M+H)。
化合物85b.4-氨基-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮：使用针对化合物59c及59d所述的方法化合物自化合物59b及化合物85a制备化合物85b。MS(ESI)m/z 391.3(M+H)。
实施例85.在氮气下，将化合物85b及K2CO3(49.6mg，0.359mmol)的混合物于冰浴中搅拌，及添加4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯(26.0μL，0.172mmol)。将反应混合物于冰浴中搅拌10分钟，然后在室温下过夜。将反应混合物用约1mL DMF稀释及通过RP-HPLC纯化，得到实施例85(32.4mg，0.057mmol，40.0％产率)。LCMS(方法A)Rt＝1.64min，m/z 561.4(M+H)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.98(t,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.12(m,1H),6.92(d,J＝10.6Hz,2H),5.57-5.43(m,1H),3.82(s,3H),3.22(s,3H),1.49(s,6H)。
实施例87.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。
Figure BDA0004038847770000611
化合物87a.1-(6-溴吡啶-2-基)环丁-1-醇：在氮气氛围下，将2,6-二溴吡啶(0.300g，1.27mmol)溶解于无水DCM(7.5mL)中。将溶液冷却至-78℃及经由注射器极缓慢添加1.6M nBuLi的己烷溶液(0.863mL，1.38mmol)。于完全添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后经由注射器逐滴添加含于无水DCM(1.0mL)中的环丁酮(0.089g，1.3mmol)的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌及允许缓慢升温至室温过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液中止及用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，及蒸发。将残余物通过硅胶色谱法，利用0至30％ MeOH/DCM洗脱纯化，得到化合物87a(210mg，0.922mmol，72.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67-7.58(m,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(s,1H),2.57-2.47(m,4H),2.16-2.03(m,1H),1.88(dquin,J＝11.7,8.6Hz,1H)。
使用针对实施例85所述的方法自化合物87a制备实施例87。LCMS(方法B)Rt＝1.68min。m/z 573.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.99-7.88(m,3H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.35-7.14(m,3H),6.95(d,J＝10.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.27(s,3H),2.61-2.56(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.01-1.82(m,2H)。未观察到OH质子。
实施例88.N-(2-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000612
化合物88a.2-溴-6-环丙基-4-甲氧基吡啶：将经搅拌的含于THF(2.2mL)中的2,6-二溴-4-甲氧基吡啶(152mg，0.569mmol)及(Ph3P)4Pd(32.9mg，0.028mmol)的溶液用N2鼓泡几分钟，之后添加含于THF中的环丙基溴化锌(II)，0.5M(1.34mL，0.672mmol)。
将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。将有机相经Na2SO4干燥，过滤及蒸发。将残余物通过硅胶色谱法，利用0至100％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到化合物88a(37.4mg，0.164mmol，28.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.03-1.88(m,1H),1.06-0.95(m,4H)。
使用针对实施例85所述的方法自化合物88a制备实施例88。LCMS(方法B)Rt＝1.92min。m/z 573.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(t,J＝73.9Hz,1H),6.95-6.85(m,3H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.16(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.00-0.90(m,4H)。
实施例91.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000621
化合物91a.2-溴-4-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶：于密封管中，在微波照射下，将含于EtOH(1.5mL)中的2,6-二溴-4-甲氧基吡啶(300mg，1.12mmol)、吡咯烷(0.103mL，1.24mmol)及TEA(0.172mL，1.24mmol)的混合物加热至150℃持续1小时。将反应混合物分配在水与EtOAc之间，及将有机相干燥(Na2SO4)，过滤及蒸发。将残余物通过硅胶色谱法，利用0至100％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到化合物91a(235mg，0.914mmol，81％产率)。MS(ESI)m/z259.0(M+H)。
使用针对实施例85所述的方法自化合物91a制备实施例91。LCMS(方法B)Rt＝1.73min。m/z 602.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.21(m,2H),7.52-7.17(m,1H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝10.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.92-3.78(m,4H),3.25(s,3H),1.98-1.93(m,4H)。
使用针对实施例85、87至88或91所述的方法制备实施例86、89至90、92至107(表2)。
实施例108.N-[3,5-二甲氧基苯基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000631
化合物108a.5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮：将含于DCM(3mL)中的化合物59c(100mg，0.416mmol)、(3,5-二甲氧基苯基)二羟基硼酸(152mg，0.833mmol)、乙酸铜(II)(113mg，0.624mmol)及吡啶(0.067mL，0.83mmol)的混合物在空气氛围下搅拌过夜。将反应混合物用DCM及水稀释，及将水层用DCM再萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤及蒸发。将残余物通过硅胶色谱法，利用0至100％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到化合物108a(78mg，0.21mmol，50％产率)。LCMS(ESI)m/z:377.1(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(d,J＝2.2Hz,2H),6.63-6.55(m,2H),6.42(t,J＝2.3Hz,1H),5.76(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,6H),3.00(s,3H)。
使用针对化合物1d及实施例1所述的方法分两个步骤自化合物108a获得实施例108。LCMS(方法C)Rt＝1.77min，m/z＝562.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,2H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝74.0Hz,1H),6.91(br d,J＝10.7Hz,2H),6.63-6.46(m,3H),3.82(s,3H),3.80(s,6H),2.94(s,3H)。
使用针对实施例108所述的方法制备实施例109至134(表2)。
实施例135.N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000641
化合物135a.将含于iPrOH(42mL)中的2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(2.49mL，23.2mmol)及肼水合物(4.49mL，93.0mmol)的混合物在100℃下在回流下加热，同时在氮气下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温及部分浓缩。将浓缩物用水稀释及用EtOAc(5x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤及蒸发。将残余物通过硅胶色谱法，利用0/100％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到化合物135a(少量位置异构体；0.78g，0.3.7mmol，16％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(br s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(br s,2H)。
化合物135b.2-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮：使用针对化合物1b所述的程序，接着针对化合物39b所述的程序自化合物135a及3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯制备化合物135b。MS(ESI)m/z:419.9(M+H)。
化合物135c.5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮：将含于NMP(2.2mL)中的化合物135b(286mg，0.681mmol)、1-甲基哌嗪(0.378mL，3.41mmol)及K2CO3(330mg，2.38mmol)的混合物于压力小瓶中在100℃下加热过夜，同时搅拌。将反应混合物冷却至室温，用水稀释及用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物用水(2x)及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤及蒸发。将残余物通过硅胶色谱法，利用0至20％ DCM/MeOH洗脱纯化，得到呈白色发泡体的化合物135c(215mg，0.445mmol，65.3％产率)。MS(ESI)m/z:484.1(M+H)。
使用反应图中所示的步骤，以上已述程序自化合物135c制备实施例135。LCMS(方法A)Rt＝1.79min，m/z 669.0(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.01(br s,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.85-7.75(m,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),6.79-6.66(m,2H),6.82(t,J＝74.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.65(br d,J＝3.3Hz,4H),3.03(s,3H),2.44(t,J＝5.1Hz,4H),2.26(s,3H)。
使用针对实施例135所述的方法和/或为本领域技术人员已知的其改良制备实施例136至141(表2)。
实施例241：N-[5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-[6-(N-甲基甲磺酰胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000651
化合物241a.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺：将配备有搅拌棒及压力释放隔膜的小瓶中放入实施例222(15.1mg，25.0μmol)及碳酸钾(5.2mg，38μmol)。将小瓶用氮气净化，引入含于NMP(1.0mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(3.8mg，25μmol)的溶液及将混合物加热至80℃过夜。将反应混合物用水及EtOAc稀释，分离相，将水溶液用EtOAc再萃取两次，将所有合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及蒸发，得到标题化合物(17.2mg，96％产率)，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z:720.3(M+H)+。
化合物241b.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(6-(甲氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，TFA：将配备有搅拌棒及压力释放隔膜的小瓶中放入化合物241a(17.2mg，0.024mmol)及DCM(2mL)，向其中添加TFA(0.4mL)及将混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物在减压下蒸发，添加EtOAc及蒸发，再重复此两次，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z:600.3(M+H)+。
实施例241.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(6-(N-甲基甲基磺酰胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺：将配备有搅拌棒及压力释放隔膜的小瓶中放入化合物241b(17.1mg，24μmol)，向其中添加DCM(1mL)及TEA(0.017mL，120μmol)，接着添加MsCl(2.8μl，36μmol)及将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水中止，分离相，将水溶液用DCM萃取三次，将所有合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤及蒸发至残余物。将粗物质经由制备型LC/MS纯化，得到标题化合物(0.8mg，5％产率)。MS(ESI)m/z:678.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(br d,J＝8.0Hz,2H),7.64(br d,J＝8.8Hz,1H),7.23(br d,J＝8.8Hz,2H),7.33(br t,J＝73.8Hz,1H),6.93(br dd,J＝28.2,10.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.04(s,3H)。
实施例318：N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(6-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0004038847770000661
化合物318a.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺：将配备有搅拌棒及压力释放隔膜的1打兰小瓶中放入实施例222(30mg，50μmol)。将小瓶用氮气净化，然后添加NMP(0.5mL)，接着添加甲硫醇钠(3.9mg，5μmol)及将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水及EtOAc稀释，分离相，及将水层用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及蒸发至残余物(29mg)。
实施例318：将化合物318a(29mg，47μmol)溶解于DCM(0.5mL)及AcOH(0.005mL)的混合物中。向此溶液中添加m-CPBA(23.7mg，104μmol)及将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液中止及用NaHCO3稀释。分离相，及将水层用DCM(2x)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗物质经由制备型LC/MS纯化，得到标题化合物(6.1mg，19％)。MS(ESI)m/z:649.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.84(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(br d,J＝8.5Hz,2H),7.23(br d,J＝8.2Hz,2H),7.32(br t,J＝73.5Hz,1H),7.02-6.86(m,2H),3.82(s,3H),3.37(s,3H),3.05(s,3H)。
实施例319：6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004038847770000681
化合物222a.6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯：将配备有搅拌棒及压力释放隔膜的2打兰小瓶中放入实施例222(61mg，0.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼
Figure BDA0004038847770000682
-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(47mg，0.15mmol)、PdCl2(dppf)(11mg，0.015mmol)及磷酸三钾(64mg，0.30mmol)。将小瓶用氮气净化及添加经脱气的1,4-二恶烷(0.9mL)/水(0.1mL)的混合物。将小瓶覆盖及在90℃下加热，同时搅拌过夜。于冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc/水稀释，及分离相。将水层用EtOAc(3x)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗产物经由硅胶色谱法(0至100％ EtOAc/正己烷)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(36mg，48％)。MS(ESI)m/z:752.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(br d,J＝7.9Hz,2H),7.74-7.63(m,1H),7.57(br d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(brs,1H),6.64-6.56(m,2H),6.55(br t,J＝73.3Hz,1H),4.19(br d,J＝1.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.74-3.58(m,2H),3.03(s,3H),2.66(br d,J＝14.1Hz,2H),1.51(s,9H)。
化合物222b：N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-(5-(三氟甲基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-6-基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，HCl：向配备有搅拌棒及压力释放隔膜的1打兰小瓶中放入6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(36.1mg，0.048mmol)及二恶烷(1mL)。向此溶液中添加氯化氢(4M含于二恶烷中，1.0mL，4.0mmol)及将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释及在减压下自EtOAc蒸发若干次，得到浅黄色固体(32mg，98％)。将物质用于下个步骤，无需进一步纯化。MS(ESI)m/z:652.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝73.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.99-6.86(m,2H),3.82(s,3H),2.98(s,3H),2.95-2.89(m,1H),2.47-2.40(m,2H),1.68(s,3H)。(由于水抑制，峰丢失)。
化合物222c.N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1'-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-6-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺：在氮气下，向含于THF(2.0mL)中的N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-2-(5-(三氟甲基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-6-基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，HCl(11mg，0.016mmol)的混合物中添加TEA(11μl，0.078mmol)，接着添加甲磺酰氯(1.3μl，0.017mmol)。将反应混合物在氮气下在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水及EtOAc稀释，及分离相。将水层用DCM(3x)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及蒸发，得到呈棕褐色固体的标题化合物(11mg)。将物质用于下个步骤无需进一步纯化。MS(ESI)m/z:730.1(M+H)+。
实施例319：在氮气下，向含于EtOH(3mL)中的N-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1'-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-6-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(11mg，0.015mmol)的溶液中放入碳载10％ Pd(3.2mg，3.0μmol)。将混合物用氮气净化(排空/N2回填)三次，及将反应混合物在室温下在氢气下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将该垫用MeOH洗涤。将合并的滤液蒸发至残余物。将粗物质经由制备型LC/MS纯化，得到标题化合物(5.5mg，50％)。MS(ESI)m/z:732.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝73.5Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),3.82(s,3H),3.68(br d,J＝11.9Hz,2H),3.08-3.00(m,1H),2.98(s,3H),2.90(s,3H),2.89-2.83(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.85-1.72(m,2H)。
使用以上方法中所述的方法和/或为本领域技术人员已知的其改良制备实施例142至408(表2)。
表2
Figure BDA0004038847770000701
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表2中的例子的1H NMR数据：
实施例2：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.93(br d,J＝7.9Hz,2H),7.69-7.56(m,1H),7.44(br d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.16(m,3H),6.90(br d,J＝10.4Hz,2H),3.72(br s,3H),2.96(s,3H)。
实施例3：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.87(br d,J＝6.1Hz,2H),7.39-7.23(m,3H),7.21-7.12(m,2H),7.05-6.68(m,3H),3.85(s,3H),3.07(s,3H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例4：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92(br d,J＝7.0Hz,2H),7.65-7.42(m,5H),7.33(br d,J＝7.9Hz,2H),6.76(br d,J＝10.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.10(s,3H)。
实施例5：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(br d,J＝7.2Hz,2H),7.74(br d,J＝8.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,2H),7.54-7.50(m,2H),7.50-7.43(m,1H),6.77(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.11(s,3H)。
实施例6：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(br d,J＝7.7Hz,2H),7.43-7.09(m,8H),6.81(brd,J＝10.4Hz,2H),5.13(s,2H),3.80(s,3H),3.09(s,3H)。
实施例7：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.98(br d,J＝8.5Hz,2H),7.66-7.53(m,6H),7.39-7.19(m,4H),7.11(br d,J＝8.5Hz,2H),3.81(s,3H),2.96(s,3H)
实施例8：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(br d,J＝8.2Hz,2H),7.69-7.55(m,1H),7.46-7.11(m,6H),6.91(br d,J＝10.7Hz,2H),2.96(s,3H),2.55(s,3H)。
实施例9：
1H NMR(50MHz,CD3OD)δ7.80(br d,J＝7.2Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.53-7.42(m,5H),6.75(br d,J＝10.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.09(s,3H)。
实施例10：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.95(br d,J＝7.9Hz,2H),7.52-7.37(m,6H),6.93(br d,J＝10.7Hz,2H),3.83(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例11：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,2H),7.71-7.58(m,1H),7.59-7.48(m,2H),7.39-7.17(m,3H),6.91(br d,J＝10.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.96(s,3H)。
实施例12：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.91(br d,J＝8.2Hz,2H),7.50-7.40(m,4H),7.33(t,J＝73.9Hz,1H),7.25(br d,J＝8.2Hz,2H),6.93(br d,J＝10.7Hz,2H),3.83(s,3H),2.93(s,3H)。
实施例13：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.83(br d,J＝7.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(t,J＝73.6Hz,1H),6.71(d,J＝9.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.45(s,3H),3.00(quin,J＝5.2Hz,1H),1.22-1.16(m,4H)。
实施例14：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.87(br d,J＝7.2Hz,2H),7.45(br t,J＝6.6Hz,1H),7.20(br dd,J＝14.5,8.7Hz,4H),7.06-6.66(m,3H),3.85(s,3H),3.07(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例15：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(br s,1H),7.84(br d,J＝7.9Hz,2H),7.53(brd,J＝8.2Hz,2H),7.49-7.39(m,4H),6.92(br d,J＝10.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.93(s,3H)。
实施例16：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.70(br d,J＝7.3Hz,2H),7.61-7.40(m,5H),7.18-7.08(m,2H),6.88-6.67(m,2H),3.85(s,3H),3.08(s,3H),2.01-1.89(m,1H),1.08-0.96(m,2H),0.73(br d,J＝3.2Hz,2H)。
实施例17：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(br d,J＝7.4Hz,2H),7.82(br d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.44-7.37(m,2H),6.89(br d,J＝10.4Hz,2H),3.83(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例18：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.84(br d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.04-6.63(m,3H),3.84(s,3H),3.79-3.73(m,1H),3.28(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例19：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92(br d,J＝5.9Hz,2H),7.66-7.42(m,7H),6.93-6.65(m,3H),3.86(s,3H),3.10(s,3H)。
实施例20：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.87(br s,2H),7.61-7.54(m,2H),7.51(br d,J＝7.3Hz,2H),7.49-7.44(m,1H),7.15(br t,J＝8.1Hz,2H),6.75(br d,J＝10.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.09(s,3H)。
实施例21：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(br s,1H),7.82(br d,J＝8.0Hz,2H),7.14(br d,J＝8.5Hz,2H),6.74-6.40(m,3H),4.69(s,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.16(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例22：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.80(br d,J＝8.1Hz,2H),7.64-7.40(m,5H),7.03-6.89(m,2H),6.81-6.70(m,2H),3.87-3.82(m,6H),3.08(s,3H)。
实施例23：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ10.42(br s,1H),9.31(br s,1H),8.77(br d,J＝7.7Hz,2H),8.74-8.69(m,2H),8.59(s,1H),8.45-8.32(m,2H),8.27(br d,J＝7.7Hz,2H),8.24-8.19(m,1H),7.69(br d,J＝11.2Hz,2H),7.38(s,1H),4.64(s,3H),3.76(s,3H)。
实施例24：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.67-8.56(m,1H),8.15(s,1H),7.89(br d,J＝7.7Hz,1H),7.53(s,5H),6.75(d,J＝10.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.10(s,3H)。
实施例25：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81-8.73(m,1H),8.21-8.15(m,1H),7.63-7.42(m,6H),6.77(d,J＝10.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.11(s,3H)。
实施例26：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.95(br d,J＝8.5Hz,2H),7.74-7.67(m,1H),7.47-7.37(m,4H),6.90(br d,J＝10.7Hz,2H),3.81(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例27：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(br s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.74-7.67(m,1H),7.41(br t,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝73.6Hz,1H),7.23(br d,J＝8.5Hz,2H),6.90(br d,J＝10.7Hz,2H),3.81(s,3H),2.97(s,3H)。
实施例28：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(br s,1H),7.94(br d,J＝8.2Hz,2H),7.57(br d,J＝6.1Hz,1H),7.51-7.40(m,5H),6.90(br d,J＝10.7Hz,2H),3.81(s,3H),2.93(s,3H)。
实施例29：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),7.91(br d,J＝8.3Hz,2H),7.65-7.54(m,1H),7.54-7.40(m,3H),7.29(t,J＝73.6Hz,1H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),6.89(br d,J＝10.4Hz,2H),3.84(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例30：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),7.85(br d,J＝7.9Hz,2H),7.60-7.46(m,5H),7.45-7.38(m,1H),6.91(br d,J＝10.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.93(s,3H)。
实施例31：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(br s,1H),7.86(br d,J＝7.9Hz,2H),7.77-7.67(m,1H),7.54(br d,J＝8.2Hz,2H),7.42(br t,J＝8.5Hz,2H),6.92(br d,J＝10.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例32：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.51(br d,J＝4.0Hz,1H),8.04(br t,J＝8.9Hz,1H),7.95(br d,J＝7.9Hz,2H),7.69-7.59(m,1H),7.45(br d,J＝7.9Hz,2H),6.92(br d,J＝10.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.04(s,3H)。
实施例33：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.96(br d,J＝4.6Hz,1H),8.48(br d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.86(m,2H),7.86-7.78(m,1H),7.31(t,J＝73.6Hz,1H),7.22(br d,J＝8.2Hz,2H),7.00-6.80(m,2H),3.81(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例35：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(br s,1H),7.97(br d,J＝8.2Hz,2H),7.85(brd,J＝7.9Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.45(br d,J＝8.2Hz,2H),6.92(brs,2H),3.82(s,3H),2.91(s,3H)。
实施例36：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.85(br d,J＝7.9Hz,2H),7.64(br d,J＝8.9Hz,2H),7.54(br d,J＝8.2Hz,2H),7.47(br d,J＝8.5Hz,2H),6.93(br d,J＝10.4Hz,2H),3.83(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例37：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(br s,1H),7.87(br d,J＝7.9Hz,2H),7.61(brd,J＝8.2Hz,1H),7.43(br t,J＝7.9Hz,1H),7.30(br d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝73.6Hz,1H),7.22(br d,J＝7.9Hz,2H),6.87(br t,J＝10.7Hz,2H),3.86(br s,3H),2.90(s,3H),2.23(br s,3H)。
实施例38：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92(br d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.7Hz,2H),7.53(s,3H),7.32(dd,J＝15.4,8.0Hz,4H),3.10(s,3H)。
实施例40：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.91–7.83(m,3H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(t,J＝73.6Hz,1H),6.76(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.31(s,3H)。
实施例41：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.15(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.91(br d,J＝7.1Hz,2H),7.60(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.32(br d,J＝8.3Hz,2H),6.76(d,J＝10.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例43：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(br d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.31(s,3H)。
实施例46：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.90-7.85(m,3H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(t,J＝73.6,1H),6.76(d,J＝9.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.31(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例47：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(br d,J＝8.3Hz,2H),7.77-7.62(m,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.04-6.70(m,3H),3.86(s,3H),3.26(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.15-1.06(m,2H),0.90-0.73(m,2H)。
实施例48：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83-9.63(m,1H),8.42(s,1H),7.84(br s,3H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(br d,J＝8.2Hz,2H),6.93(br d,J＝10.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.17(m,3H),2.36(s,3H)。
实施例49：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.52-8.37(m,1H),7.87(br d,J＝8.4Hz,3H),7.72(br d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.05-6.69(m,3H),3.85(s,3H),3.26(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例50：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(br s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.87-7.68(m,2H),7.32(br d,J＝8.3Hz,2H),6.76(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.27(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例51：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.93-8.88(m,1H),8.31(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(br d,J＝10.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.24(s,3H)。
实施例52：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(br d,J＝8.2Hz,2H),7.73-7.68(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.32(br d,J＝8.2Hz,2H),6.76(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.28-3.25(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.15-1.05(m,2H),0.86-0.77(m,2H)。
实施例53：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.42(s,1H),7.72(br d,J＝8.2Hz,3H),7.63(br d,J＝8.5Hz,1H),7.13(br d,J＝7.9Hz,2H),6.91(br d,J＝10.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.13(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.07-0.96(m,4H),0.79(br d,J＝4.9Hz,2H),0.72(br d,J＝4.9Hz,2H)。
实施例55：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.87(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.86(br d,J＝8.3Hz,2H),7.63(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.04-6.67(m,3H),3.87(s,3H),3.26(s,3H)。
实施例56：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.20(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.92-7.78(m,3H),7.45(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(d,J＝9.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例60：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(br s,1H),8.55(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(t,J＝6.9Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.13(m,3H),6.96(d,J＝10.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.31(s,3H)。
实施例61：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.99(s,1H),8.49(s,1H),7.91(br d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.12(m,3H),6.94(br d,J＝10.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.20(s,3H),2.58(s,3H)。
实施例62：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.92-8.81(m,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝6.5Hz,2H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.51-7.10(m,3H),6.95(dd,J＝10.4,2.9Hz,2H),3.83(d,J＝2.4Hz,3H),3.23(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例63：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝5.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),6.95(d,J＝11.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.23(s,3H)。
实施例64：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.53(s,1H),8.21-8.06(m,2H),7.99-7.81(m,4H),7.49-7.12(m,3H),6.96(d,J＝10.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.33(s,3H)。
实施例65：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.41(m,1H),7.38-7.12(m,3H),7.08(s,1H),6.92(d,J＝10.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.16(s,3H),2.55(s,6H)。
实施例66：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.55-7.32(m,3H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝10.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.17(s,3H),2.49(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例67：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.25-8.15(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.95-7.81(m,2H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.00(m,4H),6.92(d,J＝10.0Hz,2H),3.87-3.60(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例68：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.21(t,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.22-6.87(m,3H),3.91-3.56(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例69：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(br d,J＝8.5Hz,2H),7.81-7.70(m,2H),7.55-7.13(m,3H),7.02-6.88(m,2H),6.47(d,J＝2.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.26(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例70：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.82-7.69(m,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝10.5Hz,2H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.27(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例71：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.77-8.64(m,1H),8.26(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.52-7.14(m,3H),6.94(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.26(s,3H)。
实施例72：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.17-8.06(m,3H),8.00-7.83(m,4H),7.61-7.44(m,3H),7.35-7.14(m,3H),6.96(br d,J＝10.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.30(s,3H)。
实施例73：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.17-8.08(m,3H),7.96(br d,J＝7.3Hz,3H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.52-7.43(m,3H),6.97(br d,J＝10.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.31(s,3H)。
实施例74：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.98-7.84(m,3H),7.50-7.40(m,3H),6.92(br d,J＝10.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.24(s,3H)。
实施例75：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.98-7.82(m,3H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.34-7.10(m,3H),6.92(d,J＝10.7Hz,2H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.24(s,3H)。
实施例76：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.49-7.08(m,4H),6.94(d,J＝10.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例77：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.21(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.47-7.06(m,4H),6.90(d,J＝10.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.15(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例78：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.98-7.80(m,3H),7.51-7.16(m,4H),6.95(br d,J＝10.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例79：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.91(br d,J＝8.2Hz,2H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.11(m,4H),6.93(br d,J＝10.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.77-3.69(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.44-3.33(m,2H),3.19(s,3H)。
实施例80：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝73.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝10.1Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.63-3.39(m,4H),3.19(s,3H),1.67-1.47(m,6H)。
实施例81：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.01(t,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.32-7.12(m,3H),6.91(d,J＝10.4Hz,2H),4.61(s,2H),3.82(s,3H),3.56(br s,1H),3.18(s,3H)。
实施例82：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(t,J＝73.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝10.3Hz,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.22(s,3H),3.05(s,6H)。
实施例83：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(t,J＝75.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝10.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.19(s,3H),2.45(br s,4H),2.25(s,3H),1.92(s,4H)。
实施例84：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.72(s,1H),8.04-7.96(m,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.54-7.50(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.16(m,1H),6.94(d,J＝10.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.21(s,3H),1.27(s,9H)。
实施例86：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.36-7.14(m,3H),6.93(d,J＝10.4Hz,2H),5.52(d,J＝4.6Hz,1H),4.85-4.72(m,1H),3.83(s,3H),3.21(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例89：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,2H),7.48-7.10(m,5H),6.92(br d,J＝10.4Hz,2H),5.41(s,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.22(s,3H),1.46(s,6H)。
实施例90：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(t,J＝73.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.93(d,J＝10.2Hz,2H),5.61(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.19(s,3H)。
实施例92：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.10(m,3H),6.91(d,J＝10.7Hz,2H),6.69(s,1H),6.28(s,1H),4.21-4.07(m,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.65-3.59(m,2H),3.18(s,3H),2.49-2.40(m,2H),1.15(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例93：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.46-7.09(m,1H),6.91(d,J＝11.0Hz,2H),6.66(s,1H),6.28(s,1H),4.13(d,J＝13.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.18(s,3H),2.62(t,J＝11.9Hz,2H),2.23-2.13(m,5H),1.08(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例94：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(t,J＝84.6Hz,1H),6.91(d,J＝10.4Hz,2H),6.65(s,1H),6.58(d,J＝1.9Hz,1H),6.00(d,J＝1.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.33(q,J＝5.7Hz,2H),3.20(s,3H),1.91(s,1H)。
实施例95：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.10(m,4H),6.89(d,J＝10.4Hz,2H),6.63(d,J＝1.9Hz,1H),5.86(s,1H),4.40(br s,1H),3.83(brs,3H),3.79-3.78(m,3H),3.73(br d,J＝1.4Hz,1H),3.54-3.42(m,2H),3.35(br d,J＝10.4Hz,1H),3.24(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.94-1.86(m,1H)。
实施例96：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.52-7.13(m,1H),6.92(d,J＝10.3Hz,2H),6.76-6.67(m,1H),5.86(d,J＝1.4Hz,1H),3.93-3.78(m,8H),3.57-3.50(m,3H),3.22(s,3H),1.45(s,3H)。
实施例97：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝71.4Hz,1H),6.91(d,J＝10.1Hz,2H),6.67(d,J＝1.5Hz,1H),5.86(d,J＝1.5Hz,1H),4.40(br s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.81-3.78(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.49-3.42(m,2H),3.41-3.30(m,1H),3.25(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.94-1.83(m,1H)。
实施例98：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝72.6Hz,1H),6.91(d,J＝10.7Hz,2H),6.72(s,1H),5.94(s,1H),5.45(d,J＝56.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.78-3.38(m,4H),3.24(s,3H),2.33-2.06(m,2H)。
实施例99：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.53-7.14(m,1H),6.93(d,J＝10.4Hz,2H),6.79(s,1H),6.02(d,J＝1.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.94-3.75(m,2H),3.67(br t,J＝7.3Hz,2H),3.24(s,3H),2.63-2.54(m,2H)。
实施例100：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.32-7.28(m,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(t,J＝75.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(dd,J＝10.5,3.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.48-3.46(m,1H),3.27(s,3H),2.55-2.53(m,2H),2.34-2.24(m,2H),2.05-1.82(m,2H)。
实施例101：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(t,J＝75.4Hz,1H),6.96(d,J＝10.4Hz,2H),6.80(s,1H),6.33(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.68-3.49(m,4H),3.23(s,3H),2.59(s,3H),2.34(s,4H)。
实施例102：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝73.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝10.1Hz,2H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.04(d,J＝3.7Hz,1H),4.42(br d,J＝1.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.63-3.40(m,4H),3.25(s,3H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.84(m,1H)。
实施例103：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(t,J＝72.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝10.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(br d,J＝12.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.19(s,3H),2.64(br t,J＝11.9Hz,2H),2.20(m,5H),1.10(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例104：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.22(m,3H),7.32(t,J＝78.4Hz,1H),6.93(d,J＝10.1Hz,2H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),4.45(t,J＝12.4Hz,4H),3.83(s,3H),3.22(s,3H)。
实施例105：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝73.5Hz,1H),6.92(d,J＝10.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.21(s,1H),4.52(br s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.20(s,3H),2.65-2.58(m,2H),2.32-2.23(m,2H),2.13(s,3H),1.97-1.81(m,4H)。
实施例106：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(t,J＝73.7Hz,1H),6.93(d,J＝10.2Hz,2H),6.74(s,1H),5.87(s,1H),4.51(quin,J＝5.5Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.74(dd,J＝8.8,4.5Hz,2H),3.70-3.61(m,1H),3.22(s,3H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例107：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝73.2Hz,1H),6.94(d,J＝10.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.40(br d,J＝13.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.81-3.76(m,3H),3.63(br d,J＝11.3Hz,2H),3.38-3.29(m,2H),3.26(br s,2H),3.21-3.16(m,5H)。
实施例109：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.89(br d,J＝7.9Hz,2H),7.23(br d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝74.0Hz,1H),7.03(s,3H),6.89(br s,2H),3.81(s,3H),2.91(s,3H),2.35(s,6H)。
实施例110：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90-9.69(m,1H),7.93-7.86(m,3H),7.83(br d,J＝4.9Hz,1H),7.78(br d,J＝4.9Hz,2H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝74.0Hz,1H),6.92(br d,J＝10.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.96(s,3H)。
实施例111：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.02-7.79(m,2H),7.48-7.39(m,1H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),7.18(t,J＝74.0Hz,1H),7.15(br d,J＝5.8Hz,2H),7.07(br d,J＝7.9Hz,1H),6.91(br d,J＝10.4Hz,2H),3.81(s,3H),2.91(s,3H),2.15-1.96(m,1H),1.12-0.94(m,2H),0.78-0.63(m,2H)。
实施例112：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.91(br d,J＝8.5Hz,2H),7.52-7.46(m,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(t,J＝74.0Hz,1H),7.05-6.96(m,3H),6.93(d,J＝10.4Hz,2H),3.83(s,6H),2.94(s,3H)。
实施例113：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.00(s,1H),7.95(br d,J＝6.7Hz,1H),7.91(br d,J＝8.5Hz,2H),7.79-7.67(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝74.0Hz,1H),6.93(br d,J＝10.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例114：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.91(br d,J＝8.5Hz,2H),7.68-7.58(m,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41(br d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.12(m,3H),6.94(br d,J＝10.1Hz,2H),3.83(s,3H),2.96(s,3H)。
实施例115：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(br d,J＝8.4Hz,2H),7.24(br d,J＝8.6Hz,2H),7.50-7.15(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.93(br d,J＝10.4Hz,2H),6.86(s,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.96(s,3H)。
实施例116：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(br d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝5.6,1.8Hz,1H),7.28(t,J＝74.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝10.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.98(s,3H)。观察到16/17质子。
实施例117：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝14.6Hz,2H),7.26-7.21(m,3H),7.30(t,J＝74.0Hz,1H),6.92(d,J＝10.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.98-2.89(m,3H)。
实施例118：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84-9.67(m,1H),7.90(br d,J＝7.2Hz,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(br d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.13(m,1H),7.01-6.87(m,5H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.93(s,3H),1.36(br t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例119：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.89(br d,J＝8.4Hz,2H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(t,J＝74.0Hz,1H),6.93(d,J＝10.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.07(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.95(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例120：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.89(br t,J＝6.6Hz,4H),7.78(s,1H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝74.0Hz,1H),6.92(br d,J＝10.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例121：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),7.89(br d,J＝8.3Hz,2H),7.45-7.44(m,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(t,J＝74.0Hz,1H),6.91(d,J＝10.4Hz,2H),6.81(s,1H),6.80(d,J＝14.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),2.92(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例122：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.90(br d,J＝8.2Hz,2H),7.29(s,1H),7.26-7.23(m,3H),7.22(s,1H),7.31(t,J＝74.0Hz,1H),6.93(br d,J＝10.7Hz,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.96(s,3H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例123：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.88(br d,J＝8.5Hz,2H),7.59-7.52(m,J＝7.6Hz,2H),7.40(s,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝74.0Hz,1H),6.92(br d,J＝10.7Hz,2H),3.82(s,3H),2.96(s,3H)。
实施例124：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.90(br d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(t,J＝74.0Hz,1H),7.10-7.03(m,2H),6.97-6.89(m,3H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例125：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.90(br d,J＝7.9Hz,2H),7.24(br d,J＝8.6Hz,2H),7.32(t,J＝74.0Hz,1H),6.92(br d,J＝10.6Hz,2H),6.87-6.76(m,3H),4.68(spt,J＝5.7Hz,1H),3.82(s,3H),2.95(s,3H),1.30(d,J＝5.9Hz,6H)。
实施例126：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91-9.76(m,1H),7.88(br d,J＝7.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝1.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝74.0Hz,1H),6.92(br d,J＝10.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.00(s,3H),2.96(s,3H),2.95-2.92(m,3H)。
实施例127：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88-9.76(m,1H),7.88(br d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,2H),7.26-7.19(m,1H),7.25(t,J＝74.0Hz,2H),6.91(brd,J＝10.4Hz,2H),3.81(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例128：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.05(s,1H),8.92(d,J＝1.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(br d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(t,J＝74.0Hz,1H),6.93(br d,J＝10.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例129：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.38-8.17(m,2H),7.89(br d,J＝8.6Hz,2H),7.50-7.11(m,4H),6.97-6.84(m,2H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),2.97(s,3H)。
实施例130：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.67-8.58(m,2H),8.01(s,1H),7.89(brd,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(t,J＝74.0Hz,1H),6.93(br d,J＝10.5Hz,2H),3.82(s,3H),2.99(s,3H)。
实施例131：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.88(br d,J＝5.2Hz,3H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.24(br d,J＝8.7Hz,2H),7.27(t,J＝74.0Hz,1H),6.92(br d,J＝10.3Hz,2H),3.81(s,3H),2.96(s,3H)。
实施例132：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝74.0Hz,1H),6.99-6.71(m,5H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例133：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,2H),7.83(s,1H),7.69(br d,J＝8.6Hz,1H),7.58(br d,J＝9.5Hz,1H),7.24(br d,J＝8.7Hz,2H),7.29(t,J＝74.0Hz,1H),6.93(br d,J＝10.6Hz,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.96(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例134：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.90(br d,J＝8.5Hz,2H),7.32-7.19(m,5H),7.32(t,J＝74.0Hz,1H),6.93(br d,J＝10.4Hz,2H),3.83(s,3H),2.94(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例136：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.94(br dd,J＝19.0,8.9Hz,3H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝73.6Hz,1H),6.99-6.82(m,3H),3.82(s,3H),3.13(s,6H),2.98(s,3H)。
实施例137：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.99-7.87(m,3H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝73.9Hz,1H),7.02-6.84(m,3H),4.69-4.52(m,2H),3.82(s,3H),2.99(s,3H),2.65(br d,J＝10.7Hz,2H),2.19(br t,J＝10.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.96(br d,J＝7.6Hz,2H),1.93-1.86(m,2H)。
实施例138：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝73.2Hz,1H),6.90(dd,J＝18.0,11.9Hz,2H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),5.79(s,1H),4.01-3.88(m,4H),3.82(s,3H),2.96(s,3H),1.46(s,3H)。
实施例139：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.92(br dd,J＝8.7,5.6Hz,3H),7.27-7.21(m,2H),7.34(t,J＝76.0Hz,1H),7.00-6.84(m,3H),3.83(s,3H),3.78-3.52(m,8H),3.08(s,2H),2.97(s,3H)。
实施例140：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.89(br d,J＝8.7Hz,2H),7.25-7.19(m,J＝8.6Hz,2H),7.30(t,J＝74.0Hz,1H),6.98-6.78(m,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(br t,J＝4.5Hz,1H),4.37-4.27(m,2H),3.91-3.82(m,2H),3.80(s,3H),3.71-3.60(m,1H),2.94(s,3H),1.11(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例141：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(br d,J＝8.2Hz,2H),7.53(br d,J＝8.2Hz,2H),7.00-6.84(m,2H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),4.55(brd,J＝4.9Hz,1H),4.33(br s,2H),3.94-3.85(m,2H),3.83(s,3H),3.68(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),2.97(s,3H),1.13(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例142：
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.23(d,J＝4.1Hz,1H),8.13(br s,1H),7.84(br d,J＝7.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),7.21(br d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝10.2Hz,2H),6.87(t,J＝79.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.18(s,3H),2.93(s,6H)。
实施例143：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(br s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(br s,1H),7.26-7.21(m,J＝8.3Hz,2H),7.02(br d,J＝9.2Hz,1H),6.91(br s,1H),3.82(s,3H),3.63-3.50(m,4H),3.00(s,3H),2.45-2.36(m,4H),2.22(s,3H)。
实施例144：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.93(br d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝73.6Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),6.93(brd,J＝12.2Hz,2H),4.67(s,4H),4.13-4.08(m,2H),4.04(br d,J＝8.5Hz,2H),3.82(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例145：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(br s,1H),8.00-7.88(m,3H),7.49-7.24(br d,J＝6.4Hz,1H),7.19(br s,1H),6.92(br s,2H),6.79(dd,J＝8.8,3.5Hz,2H),4.48(br t,J＝11.9Hz,4H),3.83(s,3H),3.01(s,3H)
实施例146：
1H NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.77(br d,J＝8.5Hz,2H),7.64(t,J＝8.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.06(br d,J＝8.5Hz,2H),6.56-6.47(m,2H),6.52(t,J＝73.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例147：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.93(br d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝9.2Hz,2H),7.49-7.19(s,1H),7.24(br d,J＝8.5Hz,1H),6.92(br s,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.07(s,6H),3.02(s,3H)
实施例148：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),7.87(br d,J＝8.2Hz,2H),7.44-7.08(m,6H),6.89(br d,J＝10.7Hz,2H),5.47(s,1H),3.80(s,3H),2.95(s,3H),1.45(s,6H)。
实施例150：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(t,J＝74.8Hz,1H),6.95(d,J＝10.4Hz,2H),3.92(br t,J＝5.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.22(s,3H),1.97-1.80(m,4H)。哌啶酮基团的两个质子由溶剂峰掩盖
实施例151：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(br d,J＝8.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.38(br d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),6.82(d,J＝9.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.32(s,3H),2.52(s,3H)。
实施例152：
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(m,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.77-6.29(m,3H),3.84(s,3H),3.31(s,3H)。
实施例154：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.95(br d,J＝4.0Hz,1H),8.48(br d,J＝7.9Hz,1H),7.94(br d,J＝8.2Hz,2H),7.84-7.77(m,1H),7.43(br d,J＝7.9Hz,2H),7.00-6.80(m,2H),3.81(s,3H),2.94(s,3H)
实施例155：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.35-8.27(m,1H),8.27-8.21(m,1H),7.95(br d,J＝8.2Hz,2H),7.86(br d,J＝7.3Hz,1H),7.46(br d,J＝8.2Hz,2H),6.94(brd,J＝10.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.23(s,3H)。
实施例156：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.33-8.27(m,1H),8.27-8.20(m,1H),7.90(br d,J＝8.2Hz,2H),7.85(br d,J＝7.3Hz,1H),7.32(t,J＝73.6Hz,1H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),6.93(br d,J＝10.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.22(s,3H)。
实施例157：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.87(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(br d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝73.6Hz 1H),7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),6.94(br d,J＝10.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.19(s,3H)。
实施例158：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.57(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(br d,J＝8.2Hz,2H),7.66(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),7.33(dt,J＝73.6,14.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝10.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.02(s,3H)。
实施例159：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(br d,J＝8.3Hz,2H),7.71(br s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(br d,J＝8.5Hz,2H),6.60(br d,J＝9.9Hz,2H),6.57(t,J＝73.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.11(s,3H)。
实施例160：
1H NMR(400MHz，含CDCl3的CD3OD)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(br d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(t,J＝73.3Hz,1H),6.64(br s,2H),3.86(s,3H),3.16(s,3H),2.16-2.07(m,1H),1.15-0.97(m,4H)。
实施例161：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(t,J＝73.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-6.93(m,2H),3.84(s,3H),3.11(s,3H),2.38-2.31(m,1H),1.24-1.05(m,4H)。
实施例162：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.79-7.68(m,1H),7.19-7.10(m,3H),6.63-6.58(m,2H),6.58(t,J＝73.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.86(s,3H),3.40(s,3H)。
实施例163：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(s,3H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.16-6.75(m,3H),3.88(s,3H),3.37(s,3H),2.91(q,J＝7.5Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例164：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.79(br d,J＝7.7Hz,2H),7.59(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(d,J＝10.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例165：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.66(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.31(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.86(br d,J＝8.0Hz,2H),7.51(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.04-6.67(m,3H),3.86(s,3H),3.15(s,3H)。
实施例166：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(br s,1H),8.51(br d,J＝3.7Hz,1H),8.03-7.84(m,3H),7.62-7.14(m,4H),7.01-6.84(m,2H),3.83(s,3H),2.97(s,3H),2.82-2.70(m,2H),1.21(br t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例167：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92(br d,J＝7.9Hz,2H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(br d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝7.7Hz,2H),6.76(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.30(br s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.11-0.93(m,4H)。
实施例168：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝72.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.96(t,J＝73.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.36(s,3H)
实施例169：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.81-7.31(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝10.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.37(s,3H)。
实施例170：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.79(br d,J＝4.1Hz,1H),8.08(br d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.85(m,3H),7.33(br d,J＝8.2Hz,2H),6.77(br d,J＝11.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.11(s,3H)。
实施例171：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.09-6.74(m,3H),3.85(s,3H),3.13(s,3H)
实施例172：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.75-7.64(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.35(br d,J＝8.3Hz,2H),6.78(br d,J＝10.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例173：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.97-7.84(m,3H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.14(m,3H),6.92(br d,J＝9.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例174：
1H NMR(500MHz,CD3OD)8.01δ7.88(m,4H),7.74-7.61(m,2H),7.35(br d,J＝8.2Hz,2H),6.80(br d,J＝10.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.12(s,3H)。
实施例175：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(br d,J＝8.6Hz,2H),7.54(m,3H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-6.74(m,3H),3.88(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例176：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(br d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.19(br d,J＝8.6Hz,2H),7.11-6.72(m,3H),3.85(s,3H),3.13(s,3H)。
实施例177：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(br d,J＝8.6Hz,2H),7.67-7.59(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.30-7.12(m,3H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.84-6.76(m,2H),6.82(s,1H),3.88(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例178：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01-7.86(m,3H),7.56-7.45(m,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.14-6.68(m,3H),3.86(s,3H),3.12(s,3H)。
实施例179：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.89(br d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.11-6.76(m,3H),3.86(s,3H),3.12(s,3H)。
实施例180：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.73(br s,1H),8.53-8.43(m,1H),7.91(br d,J＝7.3Hz,2H),7.60(br d,J＝4.4Hz,1H),7.51-7.12(m,3H),6.98-6.82(m,2H),3.89-3.76(m,3H),3.65(br s,3H),2.96(s,3H)。
实施例182：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.94(m,1H),7.92-7.83(m,2H),7.19(br d,J＝8.3Hz,2H),7.11-6.90(m,2H),6.85-6.69(m,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),3.22(s,3H)。
实施例183：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(t,J＝8.5Hz,3H),7.40-7.16(m,4H),7.13-6.72(m,3H),3.96(s,3H),3.86(s,3H),3.13(s,3H)。
实施例184：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.09-6.74(m,3H),3.98(s,3H),3.85(s,3H),3.12(s,3H)。
实施例185：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(s,2H),7.12-6.91(m,2H),6.85-6.68(m,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),3.22(s,3H)。
实施例186：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.89(br d,J＝8.6Hz,2H),7.72(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.09-6.73(m,3H),3.85(s,3H),3.14(s,3H)
实施例187：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(br d,J＝8.5Hz,2H),7.75-7.67(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.12-6.75(m,3H),3.85(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例188：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.04(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.89(br d,J＝8.5Hz,2H),7.54-7.42(m,2H),7.25-7.14(m,2H),7.11-6.76(m,3H),3.86(s,3H),3.13-3.12(m,3H)。
实施例189：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99-7.93(m,1H),7.91-7.85(m,3H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.12-6.76(m,3H),3.86(s,3H),3.13(s,3H)。
实施例190：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(br d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(br d,J＝8.7Hz,2H),7.09-6.76(m,3H),3.87(s,3H),3.32(s,3H),1.43(s,9H)。
实施例191：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(s,2H),7.68(d,J＝5.3Hz,1H),7.21(br d,J＝8.8Hz,2H),7.11-6.79(m,3H),4.08-3.96(m,1H),3.89(s,3H),3.28(s,3H),2.65-2.56(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.28-2.17(m,2H)。
实施例192：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.36-8.30(m,1H),7.90-7.86(m,2H),7.84-7.80(m,1H),7.19(s,2H),7.10-6.69(m,3H),3.86(s,3H),3.63(q,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.45(brd,J＝6.3Hz,4H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例193：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(br d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(br d,J＝8.5Hz,2H),7.09-6.64(m,3H),4.69(s,2H),3.86(s,3H),3.53(s,3H),3.28(s,3H)。
实施例194：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.52-8.39(m,1H),7.88(br d,J＝8.6Hz,2H),7.84-7.77(m,1H),7.19(br d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.75(m,3H),3.86(s,3H),3.30(s,3H),1.76(s,3H),1.72(s,3H)。
实施例195：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(brd,J＝8.5Hz,2H),7.18(br d,J＝8.4Hz,2H),7.10-6.72(m,3H),4.82(br d,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例196：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.86(m,3H),7.18(br d,J＝8.6Hz,2H),7.10-6.73(m,3H),4.69(s,2H),3.85(s,3H),3.53(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例197：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(brd,J＝8.0Hz,3H),7.41(ddd,J＝8.0,4.7,0.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.80-6.39(m,3H),3.85(s,3H),3.41(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例200：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(br d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),6.47-6.46(m,1H),6.76-6.40(m,2H),4.64(s,2H),3.85(s,3H),3.53(s,3H),3.07(s,3H)。
实施例201：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75-8.68(m,1H),7.90(br d,J＝8.8Hz,2H),7.57(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.15-6.69(m,3H),3.88(s,3H),3.29(s,3H),2.72(s,3H)。
实施例202：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.82(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(br d,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝73.4Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),6.94(d,J＝10.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.14(s,3H),2.54(s,3H)。
实施例203：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(t,J＝73.2Hz,1H),6.90(d,J＝10.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.90-3.65(m,4H),2.96(s,3H),1.76(s,1H),1.41(s,3H)。
实施例204：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.23-8.08(m,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,3H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(t,J＝73.5Hz,1H),6.96(d,J＝10.4Hz,2H),4.47(br s,2H),3.85(s,3H),3.22(s,3H),2.89(s,6H)。
实施例205：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝73.4Hz,1H),6.94(d,J＝10.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.65(s,2H),3.21(s,3H),2.49-2.32(m,8H),2.18(s,3H)。
实施例206：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(m,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(t,J＝73.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝10.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.63-3.45(m,4H),3.39-3.29(m,2H),3.19(s,3H),3.06(s,3H),2.84-2.73(m,2H),2.62-2.57(m,4H)。
实施例207：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.91(br d,J＝8.3Hz,2H),7.82(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.16(m,2H),6.99-6.87(m,3H),3.83(s,3H),3.61-3.30(m,4H),3.20(s,3H),3.12-2.90(m,4H),2.57(br s,2H),1.17-1.02(m,1H),0.71-0.61(m,2H),0.43-0.33(m,2H)。
实施例208：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝72.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝10.1Hz,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.54(br s,4H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.50-2.45(m,4H),2.40(br t,J＝7.2Hz,2H),1.92(s,1H),1.64(quin,J＝6.7Hz,2H)。
实施例209：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(br d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝74.5Hz,1H),6.90(m,2H),3.81(s,3H),2.99(s,3H),2.81(s,6H)。
实施例210：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.90(br d,J＝8.2Hz,2H),7.74(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝73.3Hz,1H),6.92(br d,J＝10.7Hz,2H),6.56(m,1H),3.90(s,1H),3.82(s,3H),3.83(dd,J＝26.3,8.0Hz,2H),3.79-3.78(m,1H),3.04(s,3H),1.44(s,3H)。
实施例211：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.60(s,1H),7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝73.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝10.4Hz,2H),3.89(s,1H),3.81(s,3H),3.76(br d,J＝7.3Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),2.94(s,3H),1.42(s,3H)
实施例212：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝73.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝10.3Hz,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.72-3.61(m,6H),3.59-3.46(m,2H),3.25(s,3H),3.19(s,3H),2.61-2.56(m,4H)。
实施例213：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(m,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(t,J＝73.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.74-3.62(m,4H),3.27-3.20(m,4H),3.19(s,3H),2.91(s,3H)。
实施例214：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.21(br s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(br d,J＝8.2Hz,2H),7.22(br d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝74.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),6.98-6.75(m,2H),4.13(s,2H),3.81(s,4H),2.97(s,3H)。
实施例215：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.90(br d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.63-7.16(m,3H),6.91(d,J＝10.7Hz,2H),5.90(d,J＝4.9Hz,1H),3.82(s,3H),2.98(s,3H),2.78(d,J＝4.9Hz,3H)。
实施例217：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.80(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(br d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.33(t,J＝73.8Hz,1H),6.93(m,2H),3.82(s,3H),3.01(s,3H),2.83(s,3H)。
实施例218：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(m,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(t,J＝74.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝10.1Hz,2H),6.30(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.70(s,4H),3.23(s,3H),1.31(s,6H)。
实施例219：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.93(t,J＝73.5Hz,1H),6.81-6.75(m,2H),4.47(br d,J＝12.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.61(br d,J＝10.5Hz,2H),3.25(s,3H),3.28-3.15(m,4H),2.96(s,3H)。
实施例220：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(br d,J＝8.2Hz,2H),7.28-7.20(m,1H),7.33(t,J＝74.0Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.28-7.02(m,1H),6.99-6.84(m,2H),4.27-4.12(m,2H),3.91(d,J＝3.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.59-3.37(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.97(s,3H),2.91(s,3H)。
实施例221：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.96(d,J＝4.0Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.27(br d,J＝8.6Hz,2H),7.49-7.18(m,2H),3.90(s,3H),2.99(s,3H)
实施例222：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝76.7Hz,1H),7.01-6.85(m,2H),3.83(s,3H),3.00(s,3H)。
实施例223：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.99(br d,J＝3.7Hz,1H),8.51(br d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.95(br d,J＝8.5Hz,2H),7.87-7.74(m,2H),7.59(br d,J＝8.9Hz,1H),7.26(br d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝73.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.02(s,3H)
实施例224：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.80(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(br d,J＝8.4Hz,2H),7.23(br d,J＝8.6Hz,2H),7.32(t,J＝74.0Hz,1H),6.98-6.86(m,3H),3.82(s,3H),2.90(s,3H),2.44(br s,4H),2.22(s,3H)。
实施例225：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.87-7.78(m,1H),7.74(br s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝70.8Hz,1H),6.98-6.83(m,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.83-4.68(m,1H),3.82(s,3H),3.57(q,J＝5.3Hz,2H),3.48-3.36(m,2H),2.97(s,3H)。
实施例226：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.64(s,1H),7.96-7.79(m,4H),7.46(d,J＝6.4Hz,1H),7.31-7.19(m,3H),7.19-7.10(m,1H),7.05(m,1H),6.97-6.77(m,2H),3.81(s,3H),2.99(s,3H)。
实施例227：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.89-7.79(m,1H),7.64(q,J＝4.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝73.5Hz,1H),6.89(dd,J＝19.1,11.7Hz,2H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),3.81(s,3H),2.98(s,3H),2.84(d,J＝4.9Hz,3H)。
实施例228：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.34-9.19(m,1H),8.07-7.86(m,4H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝79.0Hz,1H),7.00(br d,J＝11.6Hz,2H),6.89(d,J＝11.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.01(s,3H),2.18(br s,3H)。
实施例229：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.12-8.02(m,1H),7.94-7.85(m,3H),7.82(s,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝76.9Hz,1H),6.94-6.75(m,3H),3.81(s,3H),3.60(br d,J＝7.3Hz,2H),2.96(s,3H),2.62(td,J＝7.2,3.8Hz,1H),0.68-0.52(m,2H),0.48-0.32(m,2H)。
实施例230：
1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.17(br s,1H),7.92-7.79(m,3H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(t,J＝73.2Hz,1H),6.73-6.69(m,J＝5.8,3.3Hz,1H),6.49-6.37(m,2H),6.37-6.17(m,1H),5.48(s,1H),4.67-4.43(m,1H),3.80(s,3H),3.73-3.64(m,2H),3.55-3.39(m,2H),3.06(s,3H)。
实施例231：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.68(s,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝73.9Hz,1H),6.96-6.86(m,3H),3.82(s,3H),2.96(brs,3H),1.92(s,1H),0.91-0.79(m,2H),0.74-0.66(m,2H)。
实施例232：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74-9.56(m,1H),8.02-7.78(m,4H),7.26-7.19(m,2H),7.30(t,J＝74.2Hz,1H),7.06-6.75(m,3H),4.53-4.17(m,1H),3.81(s,3H),3.01-2.87(m,3H),2.63-2.56(m,3H),1.34(br d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例233：
1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.19-8.01(m,1H),7.91-7.78(m,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(t,J＝74.8Hz,1H),6.67(d,J＝5.8Hz,1H),6.49-6.38(m,2H),6.01(br s,1H),3.81(s,3H),3.06(s,3H),2.92(d,J＝4.7Hz,3H)。
实施例234：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.84(s,1H),δ8.59(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(s,1H),7.69(s,2H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(t,J＝73.9Hz,1H),6.92(d,J＝10.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.03(s,3H)。
实施例235：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.86-7.79(m,1H),7.79-7.69(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.15(m,1H),6.95-6.83(m,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.63-3.57(m,2H),3.52-3.35(m,2H),3.27(s,3H),2.97(s,3H)。
实施例236：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.86-7.78(m,1H),7.76-7.63(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝70.0Hz,1H),6.99-6.84(m,2H),6.78(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),3.88-3.76(m,4H),3.51-3.50(m,2H),2.96(s,3H),1.10(d,J＝5.4Hz,3H)。
实施例237：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(d,J＝4.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.86-7.75(m,1H),7.56(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝73.2Hz,1H),6.96-6.84(m,2H),6.73(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.90(s,4H),3.51-3.36(m,2H),2.96(s,3H),1.79(s,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例238：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.04-7.78(m,5H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(t,J＝73.6Hz,1H),7.01-6.73(m,3H),4.03-3.82(m,2H),3.81(s,3H),2.95(s,3H),2.60(d,J＝4.5Hz,3H)。
实施例239：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝73.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),3.81(s,3H),3.57-3.51(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.23(q,J＝9.9Hz,2H),2.99(s,3H),2.71(s,4H)
实施例240：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.91(br d,J＝8.9Hz,2H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(br d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝73.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.91(br t,J＝12.1Hz,2H),6.18(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.54(br s,4H),2.99(s,3H),2.79(td,J＝15.6,4.1Hz,2H),2.63(br t,J＝4.0Hz,4H)。
实施例242：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(br d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝73.6Hz,1H),6.91(br s,2H),3.81(s,3H),2.99(s,3H)。
实施例243：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.62(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝77.8Hz,1H),6.93(m,1H),6.86(d,J＝11.3Hz,1H),6.68(dd,J＝17.4,8.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.94(s,3H),1.37-1.24(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.03-0.82(m,1H),0.52-0.30(m,3H),0.26-0.07(m,1H)。
实施例244：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝72.5Hz,1H),7.00-6.86(m,3H),3.82(s,3H),3.62-3.32(m,4H),3.00(s,3H),2.68-2.54(m,2H),2.46-2.36(m,4H),2.24(s,3H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例245：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.68-8.62(m,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(m,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(t,J＝73.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.81(s,3H),2.99(s,3H)。
实施例246：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.97(d,J＝3.7Hz,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(t,J＝6.1Hz,1H)),7.45(br d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.30-7.26(d,J＝8.9Hz,3H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.00(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例247：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.90(br d,J＝8.5Hz,2H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝72.9Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.96-6.84(m,2H),3.81(s,3H),3.67(br d,J＝3.4Hz,4H),3.25-3.19(m,4H),3.00(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例248：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝73.6Hz,1H),6.91(d,J＝10.7Hz,2H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.95(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例249：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.97-8.83(m,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),7.69-7.53(m,5H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(t,J＝73.5Hz,1H),2.98-2.88(m,3H),2.64(s,3H)
实施例250：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.00(d,J＝3.7Hz,1H),8.52(d,J＝7.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.84(m,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(t,J＝73.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),3.02(s,3H),2.59(m,3H)
实施例251：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.12-7.94(m,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝73.7Hz,1H),7.00-6.81(m,3H),3.81(s,3H),3.00(s,3H),2.99-2.94(m,1H),0.78(br d,J＝5.9Hz,2H),0.58-0.43(m,2H)。
实施例252：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.98-7.80(m,4H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝69.9Hz,1H),6.95(d,J＝11.6Hz,1H),6.88(d,J＝10.3Hz,2H),4.33-4.21(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.82(s,3H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例253：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.43(d,J＝3.7Hz,1H),7.97-7.86(m,3H),7.29-7.21(m,2H),7.54-7.16(m,1H),6.98(d,J＝10.4Hz,1H),6.89(d,J＝10.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),4.91-4.77(m,3H),4.61-4.42(m,2H),3.86-3.80(m,3H),2.96(s,3H)。
实施例254：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71-9.66(m,1H),8.02-7.82(m,4H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝79.1Hz,1H),7.00-6.83(m,2H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.82(s,3H),3.78-3.70(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.02-2.95(m,3H),2.26-2.17(m,1H),1.93-1.78(m,1H)。
实施例255：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,1H),7.99-7.80(m,4H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(t,J＝73.5Hz,1H),6.99-6.82(m,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.36-4.21(m,1H),3.95-3.82(m,2H),3.82-3.78(m,3H),3.69-3.65(m,2H),2.97(s,3H),2.30-2.15(m,1H),1.92-1.77(m,1H)。
实施例256：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.50-7.04(m,5H),6.99-6.91(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.75(br d,J＝8.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.00(s,3H),2.96(s,2H),1.31(s,6H)。
实施例257：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(t,J＝76.3Hz,1H),6.97-6.82(m,2H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),3.01(s,3H)。
实施例260：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝174.0Hz,1H),6.93-6.81(m,3H),4.40-4.26(m,1H),4.04(d,J＝17.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.11(s,3H),2.93(s,3H),2.58(d,J＝4.3Hz,3H)。
实施例261：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.64(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(m,2H),6.96-6.81(m,3H),3.80(s,3H),3.16(s,3H),2.92(s,2H),1.12(s,3H),1.08(br s,3H)。
实施例262：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.62(m,1H),8.21(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.59(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.30-7.04(m,4H),7.00(m,1H),6.92(m,1H),3.79(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例263：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.94(d,J＝3.6Hz,1H),8.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(m,1H),7.45(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(m,1H),7.00(m,1H),6.92(m,1H),3.79(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例264：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(m,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝78.7Hz,1H),6.97-6.81(m,2H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.51-3.02(m,2H),2.95(s,3H),1.14-0.94(m,1H),0.45(br d,J＝7.9Hz,2H),0.32-0.11(m,2H)。
实施例265：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝73.9Hz,1H),6.98-6.83(m,2H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),3.82(s,3H),2.96(s,3H),1.40(s,9H)。
实施例266：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.22-8.06(m,1H),8.04-7.95(m,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝74.2Hz,1H),6.98-6.76(m,3H),3.83(s,3H),3.06-2.90(m,3H),1.37(s,3H),0.73(d,J＝8.9Hz,4H)。
实施例267：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝81.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.01-6.80(m,2H),3.82(s,3H),3.03(s,3H),2.76-2.66(m,2H),1.05-0.76(m,6H),0.66-0.48(m,2H)。
实施例268：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.08(m,2H),6.97-6.81(m,2H),3.81(s,3H),3.72-3.55(m,4H),3.24(br t,J＝4.7Hz,4H),2.99(s,3H),2.90(s,3H)。
实施例269：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝73.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.98-6.82(m,2H),3.82(s,3H),3.73-3.40(m,4H),3.26(q,J＝10.1Hz,2H),2.98(s,3H),2.74(brt,J＝4.4Hz,4H)。
实施例270：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(t,J＝71.7Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(dd,J＝19.7,11.7Hz,2H),6.16(t,J＝56.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.76-3.62(m,4H),2.99(s,3H),2.81(td,J＝15.7,4.3Hz,2H),2.68-2.60(m,4H)。
实施例271：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝73.9Hz,1H),6.99-6.77(m,3H),3.82(s,3H),3.64-3.44(m,2H),3.22-3.10(m,1H),2.95(s,3H),1.14(d,J＝8.9Hz,6H)。
实施例272：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(t,J＝73.2Hz,1H),6.98-6.83(m,2H),6.78(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.81(br d,J＝4.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.53-3.38(m,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,2H),2.97(s,3H),1.14-1.06(m,3H)。
实施例273：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.86-7.77(m,1H),7.73-7.59(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝73.5Hz,1H),6.98-6.81(m,2H),6.78(dd,J＝8.9,3.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.65-3.49(m,1H),3.32-3.15(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.97(s,3H),1.92(s,1H),1.10(t,J＝5.0Hz,3H)。
实施例274：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.94-7.78(m,4H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(t,J＝69.6Hz,1H),6.93-6.76(m,3H),4.21(br d,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.74-3.58(m,1H),3.54-3.14(m,1H),2.98(br d,J＝7.6Hz,3H),1.92(s,1H)。
实施例275：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(br d,J＝8.4Hz,2H),7.26(t,J＝73.3Hz,1H),6.96-6.80(m,2H),5.79-5.68(m,1H),3.80(s,3H),2.96(s,3H),1.47(s,6H)。
实施例276：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝73.6Hz,1H),6.94-6.83(m,2H),5.62(s,1H),3.80(s,3H),2.98(s,3H),1.45(s,6H)。
实施例277：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.95(d,J＝4.6Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(br d,J＝8.5Hz,2H),7.79(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),7.45(br d,J＝8.2Hz,2H),7.24(br dd,J＝14.1,8.4Hz,5H),2.96(s,3H),2.54(s,3H),2.02-1.89(m,1H),0.99(brdd,J＝8.3,2.0Hz,2H),0.78-0.66(m,2H)
实施例278：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.95-7.84(m,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝9.9Hz,2H),6.97(t,J＝74.0Hz,1H),6.85-6.79(m,1H),4.37-4.19(m,2H),3.89(s,3H),3.84-3.72(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.37(s,3H),3.27(s,3H)。
实施例279：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝0.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.34-7.12(m,4H),7.07-6.78(m,4H),3.82(s,3H),3.60-3.41(m,2H),2.95(s,3H),1.13(s,6H)。
实施例280：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,1H),7.99-7.84(m,3H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝74.2Hz,1H),6.97-6.83(m,2H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),5.32-5.02(m,1H),4.52-4.32(m,1H),3.82(s,3H),3.59-3.41(m,4H),2.99(s,3H),2.19-1.84(m,2H)。
实施例281：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.98(d,J＝4.3Hz,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(m,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.53-7.14(m,6H),3.00(s,3H)
实施例282：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,1H),8.00-7.85(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝74.1Hz,1H),6.98-6.84(m,2H),6.74-6.59(m,1H),5.07-4.82(m,1H),3.82(s,3H),3.62-3.38(m,4H),2.98(s,3H),2.03-1.85(m,2H),1.37(s,3H)。
实施例283：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.00-7.75(m,3H),7.24(d,J＝5.8Hz,2H),7.34(t,J＝71.1Hz,1H),7.09(d,J＝38.1Hz,1H),6.95(d,J＝11.6Hz,1H),6.89(d,J＝11.6Hz,1H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),4.34-4.04(m,2H),3.83(s,3H),2.99-2.86(m,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,1H),0.68-0.51(m,4H)。
实施例284：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,1H),8.00-7.85(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝74.1Hz,1H),6.98-6.84(m,2H),6.74-6.59(m,1H),5.07-4.82(m,1H),3.82(s,3H),3.62-3.38(m,4H),2.98(s,3H),2.03-1.85(m,2H),1.37(s,3H)。
实施例285：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝73.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.03-6.82(m,2H),4.46-4.31(m,2H),3.84(s,3H),3.78(q,J＝4.9Hz,2H),3.49-3.39(m,1H),3.01(s,3H)。
实施例286：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89-9.76(m,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.87(d,J＝9.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝75.2Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.82(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.81-3.62(m,2H),3.05(s,3H),1.23(br t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例287：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.89(d,J＝10.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(t,J＝80.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.7Hz,2H),6.85(d,J＝9.5Hz,1H),3.84(s,3H),4.04-3.69(m,2H),3.08(s,3H),1.33-1.14(m,1H),0.56-0.28(m,4H)。
实施例288：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(t,J＝73.9Hz,1H),7.04-6.78(m,2H),4.28-4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.53(br s,1H),3.00(s,3H),1.22(s,6H)。
实施例289：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(t,J＝74.8Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),5.17(d,J＝16.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.13(s,3H
实施例290：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.84-7.73(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝50.8Hz,1H),6.96-6.80(m,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.80-4.53(m,1H),3.80(s,3H),3.39(d,J＝4.0Hz,2H),3.30-3.12(m,2H),2.94(s,3H),1.88-1.67(m,6H)。
实施例291：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(t,J＝73.2Hz,1H),6.92(d,J＝10.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.14(s,3H),2.97(s,1H),1.47(br s,6H)。
实施例292：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.96-7.87(m,3H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝73.5Hz,1H),6.90(m,2H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),4.91-4.83(m,1H),3.82(s,3H),3.61-3.49(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.29-3.15(m,2H),2.99(s,3H),2.50-2.38(m,1H),2.14-2.00(m,1H),1.87-1.72(m,1H)。
实施例293：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.97(d,J＝4.0Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.32-7.14(m,3H),3.90(s,3H),3.02(s,3H)。
实施例294：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(m,1H),7.50-7.04(m,6H),3.89(s,3H),3.01(s,3H)。
实施例295：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.87(m,3H),7.46(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝73.8Hz,1H),7.02(br d,J＝12.5Hz,1H),6.93(br d,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例296：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝73.7Hz,1H),6.40-6.14(m,2H),3.70(s,3H),2.95(s,3H)
实施例297：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.58(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝72.6Hz,1H),7.01-6.86(m,2H),4.10-3.93(m,2H),3.84(s,3H),3.03(s,3H),2.76-2.60(m,2H),2.17-2.01(m,2H)。
实施例298：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.43(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(t,J＝73.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-6.83(m,2H),4.13-3.98(m,2H),3.81(s,3H),3.00(s,3H),1.20(s,6H)。
实施例299：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝73.8Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.05(s,1H),6.95-6.82(m,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.00(t,J＝7.1Hz,1H),3.97(s,1H),3.92(s,1H),3.81(s,3H),2.97(s,3H),2.49-2.43(m,2H),2.02(m,2H)。
实施例300：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.44-8.19(m,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),6.88(s,2H),6.56(d,J＝8.9Hz,1H),4.59(m,1H),4.20(m,2H),3.80(s,3H),3.76-3.68(m,2H),2.98(s,3H),2.91(d,J＝4.9Hz,1H)。
实施例301：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.02-8.92(m,1H),8.50(d,J＝7.3Hz,1H),8.08-7.77(m,7H),7.26(br d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝73.2Hz,1H),3.00(br s,3H)
实施例302：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(br s,1H),8.17-8.07(m,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝61.3Hz,1H),7.05-6.84(m,3H),5.13-4.96(m,1H),3.83(s,3H),3.77-3.65(m,1H),3.53-3.36(m,1H),3.03-2.94(m,3H),2.29-2.04(m,4H)。
实施例303：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝73.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.98-6.84(m,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(s,3H),3.57-3.38(m,2H),3.19(d,J＝4.6Hz,1H),3.14-3.05(m,1H),3.00(s,3H),2.28-2.04(m,2H)。
实施例304：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.98(d,J＝4.0Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(m,1H),7.74(br d,J＝8.9Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(br d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝73.2Hz,1H),3.00(s,3H)
实施例305：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝73.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.98-6.84(m,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(s,3H),3.57-3.38(m,2H),3.19(d,J＝4.6Hz,1H),3.14-3.05(m,1H),3.00(s,3H),2.28-2.04(m,2H)。
实施例306：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝77.0Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),6.99-6.81(m,2H),4.56-4.45(m,1H),4.40-4.23(m,1H),3.81(s,3H),3.12-2.99(m,2H),2.97(s,3H),2.78-2.60(m,1H),2.21-2.06(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.80-1.62(m,2H),1.46-1.33(m,1H)
实施例307：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝73.5Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),6.57(d,J＝8.9Hz,1H),5.72(br s,1H),3.91-3.81(m,4H),3.80(s,3H),2.98(s,3H),1.44(s,3H)。
实施例308：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(t,J＝73.5Hz,1H),6.96-6.82(m,2H),6.57(d,J＝8.9Hz,1H),4.09-3.99(m,4H),3.82(s,3H),3.32(br t,J＝6.9Hz,1H),2.96(s,3H),2.05(br dd,J＝11.4,7.8Hz,4H)。
实施例309：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝77.5Hz,1H),7.01-6.85(m,3H),4.13-3.94(m,2H),3.83(s,3H),3.53-3.30(m,1H),3.01(s,3H),2.73-2.56(m,2H),1.21(s,6H),1.17(br t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例310：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝73.2Hz,1H),7.03-6.83(m,2H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.71-5.51(m,1H),4.02-3.69(m,7H),3.45-3.42(m,2H),2.99(s,3H),1.45(s,3H),1.11(br t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例311：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝73.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(d,J＝10.4Hz,2H),6.33(d,J＝8.2Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),1.44(s,3H)。
实施例312：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝73.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(d,J＝10.4Hz,2H),6.33(d,J＝8.2Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),1.44(s,3H)
实施例313：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ws)δ9.56(s,1H),7.95-7.89(m,3H),7.43(m,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝73.8Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),6.93(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.80(s,3H),2.97(s,3H),1.59-1.43(m,4H),1.16(s,3H)。
实施例314：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.96-7.85(m,3H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(t,J＝73.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝10.2Hz,1H),6.87(d,J＝11.7Hz,1H),4.03-3.93(m,1H),3.80(s,3H),3.16(d,J＝5.1Hz,4H),2.96(s,3H),1.59-1.43(m,4H),1.15(s,3H)。
实施例315：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(m,1H),7.72(br d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.52-7.19(m,4H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.26(s,3H)
实施例316：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝73.5Hz,1H),6.99-6.84(m,2H),3.81(s,3H),3.67(d,J＝12.2Hz,2H),2.99(s,3H),2.89(s,3H),2.99-2.81(m,3H),2.02(d,J＝12.2Hz,2H),1.83-1.68(m,2H)
实施例317：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(t,J＝73.5Hz,1H),7.30(t,J＝73.6Hz,1H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.79(s,3H)。
实施例320：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(br s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝76.0Hz,1H),7.26-7.23(m,3H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),5.26-5.05(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.89-3.82(m,5H),3.82-3.73(m,1H),3.21(s,3H),2.48(s,3H),2.35-2.19(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。
实施例321：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(br s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝76.0Hz,1H),7.26-7.23(m,3H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),5.26-5.05(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.89-3.82(m,5H),3.82-3.73(m,1H),3.21(s,3H),2.48(s,3H),2.35-2.19(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。
实施例322：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.86-9.31(m,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝73.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.0Hz,2H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.67(s,1H),4.07(s,2H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),1.21(s,6H)。
实施例323：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(br s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.34(t,J＝72.5Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.11(s,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.18(s,3H),3.11-3.07(m,2H),2.75-2.59(m,3H),1.88-1.83(m,4H),1.83-1.70(m,2H),1.61-1.57(m,2H)。
实施例324：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.65(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.34(t,J＝71.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.17(s,3H),2.91-2.87(m,2H),2.61-2.52(m,1H),2.20(s,3H),2.02-1.97(m,2H),1.89(s,3H),1.85-1.76(m,2H),1.74-1.59(m,2H)。
实施例325：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝73.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,2H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.47(t,J＝5.3Hz,2H),4.13(s,2H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.38-3.35(m,4H),3.22(s,3H),0.90(s,3H)。
实施例326：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.12(br s,1H),9.67(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝73.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝10.0Hz,2H),6.91-6.74(m,1H),6.13(s,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例327：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.65(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝72.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.97-6.88(m,3H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(s,2H),3.83(s,3H),3.19(s,3H),2.48(s,3H),1.38(s,3H)。
实施例328：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.75(s,1H),8.11(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝74.6Hz,1H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.22(s,3H),2.61(s,3H)。
实施例329：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,2H),6.34(d,J＝1.8Hz,1H),4.51(br s,1H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(s,3H),1.92-1.86(m,2H)。
实施例330：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.56(s,1H),7.94-7.89(m,3H),7.71(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.32(t,J＝73.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝10.5Hz,2H),6.4(t,J＝6.9Hz,1H),3.8(s,3H),3.53(s,3H),2.99(s,3H)。
实施例331：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝74.0Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.62(s,1H),4.85(t,J＝5.1Hz,1H),4.30(t,J＝5.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(q,J＝5.1Hz,2H),3.19(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例332：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(br d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝73.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.35(d,J＝1.8Hz,1H),4.84(t,J＝5.4Hz,1H),4.31(t,J＝5.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.74(q,J＝5.4Hz,2H),3.23(s,3H)。
实施例333：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.94-7.81(m,3H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝73.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),4.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.76(q,J＝5.5Hz,2H),3.22(s,3H)。
实施例334：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.72(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(t,J＝74.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝10.3Hz,2H),4.27-4.13(m,2H),3.86-3.73(m,5H),3.69-3.65(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.22(s,3H),2.76-2.71(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.74-1.70(m,1H)。
实施例335：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.70(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝72.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),4.68(t,J＝5.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.67(t,J＝5.5Hz,2H),3.23(s,3H),3.08(s,3H)。
实施例336：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.8Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.01-6.86(m,2H),6.70(s,1H),5.52(br s,1H),4.86(br s,1H),4.58(s,2H),4.31(t,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.74(brt,J＝5.0Hz,2H),3.20(s,3H)。
实施例337：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.94-7.83(m,2H),7.34(t,J＝74.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.22-3.16(m,5H),3.12-3.06(m,2H),2.15-2.07(m,3H),1.80-1.76(m,2H)。
实施例338：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝75.3Hz,1H),7.29-7.23(m,3H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),4.39(s,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.55-3.52(m,2H),3.24(s,3H),3.07-3.02(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.43(t,J＝6.3Hz,2H),2.02-1.86(m,3H),1.69-1.55(m,3H)。
实施例339：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝75.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝10.5Hz,2H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.33-4.16(m,3H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.82-3.81(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.22(s,3H),2.05-1.80(m,3H),1.71-1.60(m,1H)。
实施例340：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝75.3Hz,1H),7.29-7.23(m,3H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),4.39(s,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.55-3.52(m,2H),3.24(s,3H),3.07-3.03(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.43(t,J＝6.3Hz,2H),2.02-1.86(m,3H),1.69-1.55(m,3H)。
实施例341：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.82(s,1H),8.68(s,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝75.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝10.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.24(s,3H)。
实施例342：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝74.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.23(s,3H),3.05-2.91(m,2H),2.87-2.78(m,1H),2.26(br s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.03-1.85(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.69-1.49(m,2H)。
实施例343：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝72.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.23(s,3H),3.04-2.90(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.26(br s,3H),2.26-2.23(m,1H),1.91(br s,2H),1.78-1.72(m,1H),1.70-1.46(m,2H)。
实施例344：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),7.34(t,J＝72.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(s,2H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),1.38(s,3H)。
实施例345：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝74.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝10.3Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),4.04-3.93(m,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.53-3.40(m,2H),3.24(s,3H),3.01-2.90(m,1H),1.90-1.73(m,4H)。
实施例346：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(t,J＝73.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝10.5Hz,2H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),3.14-3.08(m,1H),2.97-2.88(m,2H),2.80-2.72(m,2H),2.68-2.63(m,1H),1.86-1.61(m,4H)。
实施例347：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(t,J＝73.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝10.5Hz,2H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),3.14-3.08(m,1H),2.97-2.88(m,2H),2.80-2.72(m,2H),2.68-2.63(m,1H),1.86-1.61(m,4H)。
实施例348：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.73(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(t,J＝73.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝10.3Hz,2H),5.01(t,J＝5.5Hz,1H),4.28(t,J＝4.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.81-3.75(m,2H),3.23(s,3H)。
实施例349：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.72(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝4.2Hz,1H),7.33(t,J＝74.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝10.0Hz,2H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.42-4.28(m,4H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),1.40(s,3H)。
实施例350：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝75.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝10.5Hz,2H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.33-4.16(m,3H),3.88(s,3H),3.84-3.76(m,3H),3.82-3.81(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.22(s,3H),2.05-1.80(m,3H),1.71-1.60(m,1H)。
实施例351：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.29(dd,J＝10.6,6.6Hz,1H),4.19(dd,J＝10.6,7.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.85-3.74(m,5H),3.71-3.62(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.31(s,3H),2.77-2.63(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.72-1.57(m,1H)。
实施例352：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.92(br d,J＝8.6Hz,2H),7.35(t,J＝73.4Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),6.95(d,J＝11.0Hz,2H),6.64(s,1H),4.34-4.25(m,1H),4.19(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.86-3.73(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.2(s,3H)2.74-2.70(m,1H),2.38(s,3H),2.08-1.94(m,1H),1.68-1.64(m,1H)。
实施例353：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝75.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),6.69(s,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.38(s,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.21(s,3H),2.39(s,3H),1.37(s,3H)。
实施例354：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.64(s,1H),7.91(br d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝75.8Hz,1H),7.24(br d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝10.5Hz,2H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),5.96(br s,1H),4.64(br s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.52-3.48(m,2H),3.22(s,3H),2.95-2.84(m,2H),2.61-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.91-1.83(m,2H)。
实施例355：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝73.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),5.47-5.42(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.90-3.85(m,4H),3.84-3.76(m,5H),3.21(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.10-2.02(m,1H)。
实施例356：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝73.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),5.47-5.42(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.90-3.85(m,4H),3.84-3.76(m,5H),3.21(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.10-2.02(m,1H)。
实施例357：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.81(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(t,J＝73.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.14(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例358
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝74.0Hz,1H),6.96-6.84(m,2H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),4.36-4.22(m,4H),3.81(s,3H),2.93(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例359：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(t,J＝73.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝10.5Hz,2H),6.64(s,1H),5.45-5.41(m,1H),3.99(dd,J＝10.3,4.9Hz,1H),3.90-3.74(m,6H),3.19(s,3H),2.38(s,3H),2.31-2.21(m,1H),2.10-1.99(m,1H)。
实施例360：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝73.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝10.8Hz,2H),6.64(s,1H),5.47-5.37(m,1H),3.99(dd,J＝10.1,4.8Hz,1H),3.90-3.73(m,6H),3.19(s,3H),2.38(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.11-1.99(m,1H)。
实施例361：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.35(t,J＝73.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(s,1H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.21(s,3H),2.96-2.90(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.40(s,3H),2.26(br s,3H),2.11-2.06(m,2H),1.86-1.82(m,3H)。
实施例362：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.75(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.83(m,3H),7.35(t,J＝73.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝10.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.18(s,3H),2.5(s,3H)。
实施例363：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.65(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝72.1Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.24(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.20(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.86-1.77(m,4H)。
实施例364：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝75.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),6.81(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(d,J＝1.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.76-3.66(m,4H),3.56-3.41(m,4H),3.20(s,3H)。
实施例365：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝73.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.18(tt,J＝55.5,5.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.24(s,3H),3.05-3.00(m,2H),2.82-2.63(m,3H),2.35-2.16(m,2H),1.90-1.66(m,4H)。
实施例366：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝73.6Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.00-6.82(m,3H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.69(br d,J＝12.0Hz,2H),3.24(s,3H),2.91(s,3H),2.89-2.80(m,3H),2.00(br d,J＝12.2Hz,2H),1.91-1.76(m,2H)。
实施例367：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.99-7.84(m,2H),7.35(t,J＝75.1Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.80-3.33(br s,1H),3.24(s,3H),3.19-3.13(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.80-2.70(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.82-1.70(m,2H)。
实施例368：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(t,J＝75.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),4.64-4.39(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.62-3.54(m,2H),3.24(s,3H),3.17-3.03(m,2H),2.76-2.72(m,1H),2.63-2.56(m,3H),2.31-2.19(m,1H),1.95-1.80(m,4H)。
实施例369：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝74.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-6.86(m,2H),4.21-4.16(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.82(s,3H),3.77-3.68(m,2H),3.66-3.58(m,1H),3.55-3.50(m,1H),2.95(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.66-1.60(m,1H)。
实施例370：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝74.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-6.86(m,2H),4.21-4.16(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.82(s,3H),3.77-3.68(m,2H),3.66-3.58(m,1H),3.55-3.50(m,1H),2.95(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.66-1.60(m,1H)。
实施例371：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(t,J＝74.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝10.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.83(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例372：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),8.10-7.98(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.99-6.86(m,2H),4.85(t,J＝5.8Hz,1H),4.34(t,J＝4.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.74(q,J＝5.8Hz,2H),3.04(s,3H)。
实施例373：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.92(br d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.99-6.86(m,2H),4.93(d,J＝3.9Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),4.14-4.04(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.83(s,3H),3.03(s,3H),1.33-1.07(2d,J＝3.9Hz,3H)。(可互换阻转异构体的混合物)
实施例374：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(br s,1H),8.11-8.03(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.92(br d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝74.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝10.5Hz,2H),4.22(t,J＝5.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.40-3.10(br s,2H),3.00(s,3H),2.89(t,J＝5.3Hz,2H)。
实施例375：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.81(s,1H),8.65-8.44(s,1H),8.17-8.13(m,2H),8.01-7.90(m,2H),7.36(t,J＝73.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.06-6.93(m,2H),4.72-4.57(m,2H),3.86(s,3H),3.49-3.42(m,2H),3.17(s,3H),2.72(br s,3H)。
实施例376：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(t,J＝73.3Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),6.93(d,J＝10.0Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.20(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例377：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝75.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(m,3H),6.94(d,J＝10.3Hz,1H),4.78(sept,J＝6.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.06(s,2H),3.82(s,3H),3.22(s,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H),1.20(s,6H)。
实施例378：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.31(d,J＝1.8Hz,1H),4.84(t,J＝5.4Hz,1H),4.78(sept,J＝6.0Hz,1H),4.30(t,J＝5.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.74(q,J＝5.4Hz,2H),3.23(s,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例379：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝72.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,2H),6.31(d,J＝1.8Hz,1H),4.41(t,J＝7.4Hz,2H),4.36(s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.23(s,3H),1.86(t,J＝7.4Hz,2H),1.17(s,6H)。
实施例380：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.70(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝74.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝10.5Hz,2H),6.63(br d,J＝6.3Hz,1H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),4.58(dd,J＝11.4,3.9Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.35(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.19(s,3H)。
实施例381：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.70(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝72.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝10.5Hz,2H),6.66-6.56(m,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例382：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.70(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(d,J＝10.5Hz,2H),6.33(d,J＝1.8Hz,1H),5.25(quin,J＝5.1Hz,1H),4.89(br s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.68-3.55(m,4H),3.28(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例383：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.70(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝74.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝10.5Hz,2H),6.63(br d,J＝6.3Hz,1H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),4.58(dd,J＝11.4,3.9Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.35(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.19(s,3H)。
实施例384：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝74.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),4.99(t,J＝5.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.45-4.42(m,2H),4.41-4.37(m,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.71(d,J＝5.4Hz,2H),3.23(s,3H)。
实施例385：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝73.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),4.38(d,J＝20.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.32(s,3H),1.44(d,J＝19.0Hz,6H)。
实施例386：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝71.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝10.5Hz,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(quin,J＝5.2Hz,1H),4.89(br s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.68-3.56(m,4H),3.28(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例387：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝72.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.95(d,J＝10.3Hz,2H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),4.60(t,J＝12.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.21(s,3H),1.76(t,J＝19.1Hz,3H)。
实施例388：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(s,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.77-7.71(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.34(t,J＝73.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝10.3Hz,2H),4.61-4.50(br s,1H),4.13(t,J＝4.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.76(t,J＝4.9Hz,2H),3.11(s,3H)。
实施例389：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.56(d,J＝1.8Hz,1H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例390：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.70(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝72.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),6.66-6.56(m,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),4.61-4.57(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例391：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.5Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.15-4.09(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.83(s,3H),3.75-3.66(m,1H),3.20(s,3H),2.47(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.95-1.77(m,2H),1.74-1.63(m,1H)。
实施例392：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),7.96-7.83(m,3H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝74.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝10.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),4.65(br s,1H),4.09(s,2H),3.83(s,3H),3.22(s,3H),1.21(s,6H)。
实施例393：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(br s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝72.0Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),6.92(d,J＝10.0Hz,2H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.02(brs,1H),4.05-3.91(m,3H),3.82(s,3H),3.19(s,3H),2.47(s,3H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例394：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(br s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝72.0Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),6.92(d,J＝10.0Hz,2H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.02(brs,1H),4.05-3.91(m,3H),3.82(s,3H),3.19(s,3H),2.47(s,3H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例395：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.57(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.72(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.33(t,J＝73.5Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.93-6.85(m,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.54(s,3H),3.00(s,3H)。
实施例396：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.66(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝73.5Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),6.93(d,J＝10.3Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.15-4.09(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.83(s,3H),3.75-3.66(m,1H),3.20(s,3H),2.47(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.95-1.77(m,2H),1.74-1.63(m,1H)。
实施例397：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(br d,J＝8.4Hz,2H),7.54(br d,J＝4.9Hz,1H),7.31(t,J＝73.6Hz,1H),7.25(br d,J＝8.2Hz,2H),7.22(t,J＝55.0Hz,1H),6.93(br d,J＝10.8Hz,2H),3.20(s,2H)。
实施例398：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.95(br d,J＝8.5Hz,2H),7.60(br d,J＝7.9Hz,2H),7.47(br d,J＝8.2Hz,2H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),6.33(d,J＝1.5Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.29(t,J＝4.9Hz,2H),3.74(q,J＝5.1Hz,2H),3.25(s,3H),1.33(d,J＝5.8Hz,6H)。
实施例399：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.90(br d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝1.7Hz,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.29(t,J＝5.0Hz,2H),3.77-3.70(m,2H),3.24(s,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H)
实施例400：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(br d,J＝8.9Hz,2H),7.42(t,J＝72.6Hz,1H),7.34(t,J＝73.9Hz,1H),7.29-7.22(m,5H),6.66(s,1H),4.07(s,2H),3.21(s,3H),2.39(s,3H),1.21(s,6H)。
实施例401：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(br d,J＝8.5Hz,2H),7.87(br d,J＝7.9Hz,2H),7.74(br d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝72.3Hz,1H),7.25(br d,J＝8.5Hz,2H),3.43(s,3H),1.50(s,6H)。
实施例402：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(br s,1H),8.87(br s,1H),8.24(br s,1H),7.95(br d,J＝5.2Hz,2H),7.74(br s,1H),7.46(br d,J＝6.1Hz,2H),6.93(br d,J＝12.2Hz,2H),3.62(br s,3H),3.23(br s,3H)。
实施例403：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.06-7.93(m,3H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(br d,J＝7.9Hz,2H),7.18(br d,J＝9.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.68(q,J＝7.4Hz,2H),1.50(s,6H),1.16-1.16(m,1H),1.20(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例404：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.99(br t,J＝7.8Hz,1H),7.92(br d,J＝8.2Hz,2H),7.74(br d,J＝7.9Hz,1H),7.61(br d,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝1.0Hz,1H),7.26(br d,J＝8.5Hz,2H),6.94(br t,J＝10.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.24(s,3H),1.50(s,6H)
实施例405：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.01-7.92(m,3H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(br d,J＝8.2Hz,2H),6.95(br d,J＝10.4Hz,2H),3.24(s,3H),1.50(s,6H)
实施例406：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.00(br t,J＝7.9Hz,1H),7.95(br d,J＝8.2Hz,2H),7.73(br d,J＝7.9Hz,1H),7.61(br dd,J＝15.9,7.9Hz,3H),7.47(br d,J＝8.2Hz,2H),3.26(s,3H),1.50(s,6H)
实施例407：
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ7.96-7.88(m,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(br d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),6.57(t,J＝75.9Hz,1H),3.24(s,3H),1.62(s,6H)
实施例408：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(br d,J＝8.5Hz,2H),7.60(br d,J＝7.9Hz,2H),7.47(br d,J＝8.2Hz,2H),6.98(s,1H),6.33(s,1H),4.79(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.25(s,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H),1.21(s,6H)
对本领域技术人员显然的是本发明不限于上述说明性实施例，且其在不背离其基本属性下可以其他特定形式实施。因此，期望实施例于所有方面中被认为说明性且非限制性，参考随附权利要求书，而非上述实施例，及因此于权利要求书的等效含义及范围内出现的所有变化意欲涵盖于其中。

Claims (29)

1.一种式I化合物
Figure FDA0004038847760000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1为烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、(Ar1)烷基、或Ar1；
Ar1为环烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、或噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、或喹喔啉基且经0至2个R5a及0至2个R5b取代；
R2为烷基或卤烷基；
R3为苯基或吡啶基且经1个R3a及0至2个R3b取代；
R3a为相对于吡唑-3-酮部分处在对位的卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基取代基；
R3b为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；
或R3a及相邻R3b与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；
R4为苯基或吡啶基且经1个R4a及0至2个R4b取代；
R4a为相对于酰胺部分处在对位的卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基取代基；
R4b为卤基或卤烷基；
R5a及R5b独立地为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、卤烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基羰基烷基、-NR7R8；经0至3个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至3个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基取代的4至8元杂环基；杂环基氧基、杂环基烷基或杂环基烷氧基，其中该杂环基氧基、杂环基烷基及杂环基烷氧基的该杂环基部分包含4至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；
R6为氢或低级烷基；
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基或烷基或羟烷基取代，或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；
或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基或烷氧羰基取代的5至12元杂环。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为Ar1。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为烷基或卤烷基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为经1个R3a及0至2个R3b取代的苯基；
R3a为相对于吡唑-3-酮部分处在对位的卤基、烷基、卤烷基、烷氧基或氘代烷氧基取代基；且
R3b为卤基或卤烷基。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4为经1个相对于酰胺部分处在对位的R4a及0至2个R4b取代的苯基或吡啶基；
R4a为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、或卤烷氧基；且
R4b为卤基或卤烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式II
Figure FDA0004038847760000031
其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000032
R2为烷基或卤烷基；
R3a为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基；
R3b为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；
或R3a及相邻R3b与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；
R4a为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基；
R5a及R5b独立地为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、卤烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、-NR7R8；经0至3个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至3个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；包含碳原子及1至3个选自N、O、NH、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基取代的4至8元杂环基；杂环基氧基、杂环基烷基或杂环基烷氧基，其中该杂环基氧基及杂环基烷氧基的该杂环基部分包含4至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；及
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基或烷基或羟烷基取代，或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；
或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基或烷氧羰基取代的5至12元杂环。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000041
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、-NR7R8；经0至1个卤基、羟基、烷基或烷氧基取代的环烷基；经0至1个卤基、羟基、或烷基取代的苯基；或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至1个卤基、羟基或烷基取代的5至8元杂环基；
R5b为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、或环烷基；且
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成具有0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、烷氧基或氧代取代的杂环。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000042
R5a为烷基、羟烷基、-NR7R8；经0至1个卤基、羟基、烷基、烷氧基或苯基取代的环丁基；
R5b为烷氧基；且
R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成具有0至2个另外氮原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、烷氧基或氧代取代的杂环。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5a为-NR7R8；且
R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure FDA0004038847760000051
10.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000052
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR7R8、或经0至1个烷氧基取代的环烷基；
R5b为氰基、卤基、烷基、或卤烷基；且
R7及R8独立地为烷基或羟烷基；或R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure FDA0004038847760000053
11.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000061
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、或卤烷氧基；且
R5b为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、或卤烷氧基。
12.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000062
且
R5a为烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基或环烷基。
13.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000063
R5a为卤基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、或经0至1个羟基取代的环烷基；且
R5b为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧酰胺、烷氧羰基、或环烷基。
14.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000064
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、或烷氧基；且
R5b为氰基、卤基、烷基、或卤烷基。
15.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000071
R5a为卤基；且
R5b为卤基。
16.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1为
Figure FDA0004038847760000072
R5a为卤基、烷基、烷氧基、或卤烷氧基；且
R5b为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、或卤烷氧基。
17.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式III
Figure FDA0004038847760000073
其中
R2为烷基或卤烷基；
R3a为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤烷氧基或环烷基；
R3b为卤基、烷基、羟基、或卤烷基；或R3a及相邻R3b与其所连接的两个碳原子一起形成包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的3至6元杂环；
R4a为卤基、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或吡唑基；
R5a为卤基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基羰基烷基、羟烷基环烷基烷基、-NR7R8；包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧羰基、或烷基磺酰基取代的5至8元杂环基；或杂环基烷基，其中该杂环基包含5至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、或卤烷基取代；
R5b为氰基、卤基、烯丙基、烷氧基、或卤烷基；且
R7及R8独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基磺酰基、烷基氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、环烷基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基，其中各环烷基经0至3个卤基、羟基、或烷基、或羟烷基取代；或包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、烷基、卤烷基或烷氧羰基取代的5至8元杂环基；
或R7及R8与其所连接的氮一起形成包含碳原子及0至3个选自N、NH、O、S的另外杂原子且经0至5个卤基、羟基、烷基、烷氧基、氧代、卤烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基、或烷氧羰基取代的5至12元杂环。
18.根据权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式IV
Figure FDA0004038847760000081
其中
R5a为卤基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羟烷基环烷基烷基、氨基羰基烷基、-NR7R8、或
Figure FDA0004038847760000082
R5b为卤基或卤烷基；且
R7及R8独立地为氢、烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基、
Figure FDA0004038847760000091
Figure FDA0004038847760000092
或R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure FDA0004038847760000093
19.根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式V
Figure FDA0004038847760000094
其中
R5a为卤基、羟烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、-NR7R8、或
Figure FDA0004038847760000101
R5b为Cl或CF3；
R7为氢；且
R8为烷基、羟烷基、卤羟烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、羟基环烷基烷基、羟烷基环烷基烷基、环烷基烷基、环烷基、
Figure FDA0004038847760000102
或R7及R8与其所连接的氮一起形成
Figure FDA0004038847760000103
20.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式VI
Figure FDA0004038847760000104
或其药学上可接受的盐，其中
R3a为卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、或氘代烷氧基；
R3b为卤基；
R4a为卤烷氧基；
R5a为氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羟基卤烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基；包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基、羟烷基、卤烷基、或烷基磺酰基取代的5至8元杂环基；或杂环基烷氧基，其中该杂环基包含5至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、羟基、羟烷基、烷基或卤烷基取代；且
R5b为氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、羟基烷氧基；包含碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经0至3个卤基、烷基取代的5至8元杂环基；或杂环基氧基，其中该杂环基部分包含5至8个碳原子及1至3个选自N、NH、O、S的杂原子且经烷基、经0至1个烷基取代的杂环基取代。
21.根据权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5a为
Figure FDA0004038847760000111
Figure FDA0004038847760000112
Figure FDA0004038847760000113
且
R5b为-OCH3或CH3。
22.根据权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式VII
Figure FDA0004038847760000121
其中
R3a为Cl、CF3、CH3、CH3CH2、CD3、OCH3、OCF3、OCF2或OCD3；
R4a为OCF3或OCF2；且
R5a为
Figure FDA0004038847760000122
23.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式VIII
Figure FDA0004038847760000123
其中
R5a为氰基、烷基或卤烷基；
R5b为氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、羟基烷氧基、-NR7R8、
Figure FDA0004038847760000124
Figure FDA0004038847760000125
R7为氢或烷基；且
R8为烷基或羟烷基。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
25.一种治疗心脏病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求24所述的药物组合物。
26.根据权利要求25的方法，其中该心脏病选自由以下组成的组：心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏衰竭、急性冠心病、急性心脏衰竭、慢性心脏衰竭、及心脏医源性损伤。
27.根据权利要求26的方法，其中该心脏衰竭选自由以下组成的组：充血性心脏衰竭、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、低射血分数心脏衰竭(HFREF)、射血分数保留型心脏衰竭(HFPEF)、急性心脏衰竭、缺血性及非缺血性来源的慢性心脏衰竭。
28.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或根据权利要求24所述的药物组合物，其用于疗法中。
29.根据权利要求1的化合物，其具有FPR2 EC50值≤0.005μM。
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