CN115835857A - 具有增强的抗病毒和抗微生物功效和降低的毒性的亚氯酸钠组合物 - Google Patents

Abstract

提供了治疗受试者的微生物眼病的方法。方法的方面包括向受试者施用活化的亚氯酸钠组合物，其中所述组合物包含亚氯酸钠；以及由磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸制备的缓冲组分。还提供了抑制与组织相关的病毒如腺病毒或冠状病毒的方法。此外，还提供了用于向组织施用活化的亚氯酸钠组合物的递送装置。

Description

具有增强的抗病毒和抗微生物功效和降低的毒性的亚氯酸钠 组合物

相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C.§119(e)，本专利申请案主张于2020年4月30日提交的编号为63/018,057的美国临时专利申请案的优先权，该专利申请案中的全部内容以引用方式全文并入本文。

背景技术

眼部感染是全球发病率和死亡率的重要原因。特别是病毒性结膜炎非常常见且极具传染性。据估计，美国高达1-2％的初级护理就诊继发于病毒性结膜炎，这种感染的诊断和治疗费用估计超过4亿美元。然而，这些感染的甚至更大费用反映在生产力损失上。病毒性结膜炎经常影响儿童，要求他们离开日托所和学校，因此，需要父母和看护者从工作中腾出时间。

迄今为止，对于病毒性结膜炎还没有有效的治疗方法，这在眼科学中仍然是一个未满足的关键需求。另外，还有许多其他的病原体导致眼部和非眼部感染。这些治疗经常受限于窄谱治疗，以及对已知治疗具有抗性或变得具有抗性的新出现的菌株。

另一个具有重大国家和国际重要性的问题是新出现的感染，其可能在全球范围内感染人群，包括SARS-CoV-2感染。

为现有的和仍在出现的感染开发有效的治疗策略是最优先的，并且本文公开的组合物具有极其广泛的抗微生物(包括抗病毒)性质以及优异的安全性数据。

发明内容

提供了治疗受试者的微生物眼病的方法。方法的方面包括向受试者施用活化的亚氯酸钠组合物，其中所述组合物包含亚氯酸钠；以及由磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸制备的缓冲组分。还提供了抑制与组织相关的病毒如腺病毒或冠状病毒的方法。此外，还提供了用于向组织施用活化的亚氯酸钠组合物的递送装置。

本文公开的实施方案包括用于消毒组织的抗菌组合物，所述组合物包含亚氯酸钠。亚氯酸钠的量可以为约5ppm至约20000ppm，例如100ppm至10000ppm，例如4000ppm至6000ppm。亚氯酸钠可以在pH小于或等于5或至多约10的缓冲液中活化。组合物可进一步包含表面活性剂。表面活性剂可为非离子表面活性剂，其量为0.015％w/v至约1.0％w/v。非离子表面活性剂可为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚或聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)中的一种或多种。组合物可具有抗微生物、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫活性。组合物可以是包括水溶液、乳剂(水包油或油包水)、洗剂、乳膏、软膏、油膏、凝胶、滴注剂、泡沫、粉末、酊剂和固体的形式。组合物可以是滴眼剂、洗眼剂、眼拭子或眼浴液的形式。组合物可以是用于皮肤应用的溶液、悬浮液、凝胶、拭子或浴液的形式。消毒的组织可以包括皮肤、眼睛、伤口或切口。消毒的组织可以包括皮肤、皮粘膜、粘膜、鼻咽、肺、眼睑、眉毛、颊、角膜、结膜或睑穹窿。

在相关方面，公开了组合物用于制备用于消毒组织的药物的用途。组合物包含在缓冲液中活化的亚氯酸钠。亚氯酸钠的量可以为约5ppm至约20000ppm，例如100ppm至10000ppm，例如4000ppm至6000ppm。亚氯酸钠可以包含

2％亚氯酸钠原液。缓冲液可以具有小于或等于5或至多约10的pH。缓冲液可包含磷酸二氢钠一水合物0.25％w/v，柠檬酸一水合物0.35％w/v和水。组合的亚氯酸钠和缓冲液组合物可具有3.0至4.5，例如3.2至4.4，或约4的pH。缓冲液可包含磷酸二氢钠一水合物0.83％w/v，柠檬酸一水合物0.17％w/v，氢氧化钠1N 0.092％w/v和水。组合的亚氯酸钠和缓冲液组合物可具有4.2至5.5，或约5的pH。因此，组合的亚氯酸钠和缓冲液组合物，即活化的亚氯酸钠组合物，可以具有3.3至7.5，例如3.0至4.5、3.2至4.4、或约4，或在其他情况下4.5至5.5，或约5的pH。组合物可具有抗微生物、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫活性。组合物可以是包括水溶液、乳剂(水包油或油包水)、洗剂、乳膏、软膏、油膏、凝胶、滴注剂、泡沫、粉末、酊剂和固体的形式。组合物可以是滴眼剂、洗眼剂、眼拭子或眼浴液的形式。组合物可以是用于皮肤应用的溶液、悬浮液、凝胶、拭子或浴液的形式。消毒的组织可以包括皮肤、眼睛、伤口或切口。消毒的组织可以包括皮肤、皮粘膜、粘膜、鼻咽、肺、眼睑、眉毛、颊、角膜、结膜或睑穹窿。

在相关方面，公开了治疗组织的方法，其包括局部施用包含在缓冲液中活化的亚氯酸钠的抗菌组合物。亚氯酸钠的量可以为约5ppm至约20000ppm，例如100ppm至10000ppm，并且包括4000至6000ppm。亚氯酸钠可以在具有小于或等于5的pH的缓冲液中活化。亚氯酸钠可以在具有高达约10的pH的缓冲液中活化。抗菌组合物可以进一步包含表面活性剂。表面活性剂可为非离子表面活性剂，其量为0.015％w/v至约1.0％w/v。非离子表面活性剂可包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚或聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)中的一种或多种。组合物可具有抗微生物、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫活性。抗菌组合物可以是水溶液、乳剂(水包油或油包水)、洗剂、乳膏、软膏、油膏、凝胶、滴注剂、泡沫、粉末、酊剂和固体的形式。组合物可以是滴眼剂、洗眼剂、眼拭子或眼浴液的形式。组合物可以是用于皮肤应用的溶液、悬浮液、凝胶、拭子或浴液的形式。消毒的组织可以包括皮肤、眼睛、伤口或切口。消毒的组织可以包括皮肤、皮粘膜、粘膜、鼻咽、肺、眼睑、眉毛、颊、角膜、结膜或睑穹窿。

在相关方面，公开了用于消毒眼组织的眼科可接受的局部组合物。组合物包含亚氯酸钠，其量为约5ppm至约20000ppm，例如100ppm至10000ppm且包括4000ppm至6000ppm；表面活性剂，其量为约0.015％w/v至约1.0％w/v；以及至少一种缓冲液。表面活性剂可以是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。组合物可包含约8000ppm亚氯酸钠，约0.5％w/v聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，约0.83％w/v磷酸二氢钠一水合物，约0.17％w/v柠檬酸一水合物，盐酸和/或氢氧化钠，以及水，并且组合物的pH可为约5。组合物可包含约8000ppm亚氯酸钠，约0.5％w/v聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，约0.25％w/v磷酸二氢钠一水合物，约0.35％w/v柠檬酸一水合物，以及水，并且组合物的pH可为约4。组合物可包含约8000ppm亚氯酸钠，约0.5％w/v聚氧乙烯月桂基醚，约0.83％w/v磷酸二氢钠一水合物，约0.17％w/v柠檬酸一水合物，盐酸和/或氢氧化钠，以及水，并且组合物的pH可为约5。组合物可包含约8000ppm亚氯酸钠，约0.5％w/v聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，约0.83％w/v磷酸二氢钠一水合物，约0.17％w/v柠檬酸一水合物，盐酸和/或氢氧化钠，以及水，并且组合物的pH可为约5。至少一种缓冲液可为磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。组合物可具有小于或等于7的pH。

在相关方面，公开了用包含亚氯酸钠和缓冲液的抗菌组合物治疗眼组织的方法。治疗可包括将组合物局部施用于患者眼睛。将组合物局部施用于眼睛可包括在眼部感染发生之前，期间和/或之后局部施用所述组合物，所述眼部感染包括病毒性结膜炎、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴角膜炎、蠕形螨感染、眼睑和眼睑缘感染、冠状病毒感染和葡萄球菌睑缘炎。治疗可包括在眼部感染期间每30分钟局部施用组合物或预防感染发生。治疗可包括使用组合物预防眼部感染发生，包括任何微生物感染(病毒、真菌、细菌、寄生虫、原生动物、阿米巴等)。

在相关方面，公开了用包含亚氯酸钠和缓冲液以及含有或不含有表面活性剂的组合物治疗皮肤、粘膜和粘膜组织的方法。将组合物局部施用于包括皮肤的任何组织类型可包括在感染发生之前，期间和/或之后施用所述组合物。治疗可包括在感染期间每30分钟局部施用组合物或预防感染发生。治疗可以在具有延长的抗微生物剂(如其中所定义)的缓释配制品如凝胶或乳膏中施用。

在相关方面，公开了包含亚氯酸钠和表面活性剂的组合物的眼部用途。亚氯酸钠的量可以为约800ppm至约8000ppm。表面活性剂的量可以为约0.015％w/v至约1.0％w/v。组合物可以进一步包含至少一种pH小于或等于5的缓冲液。组合物可以局部施用于眼组织。组合物可以在眼睛的外科手术之前，期间和/或之后局部施用于眼组织。

在相关方面，公开了用包含亚氯酸钠和缓冲液以及含有或不含有表面活性剂的组合物治疗呼吸道(包括肺组织)的方法。为了治疗呼吸道，可以通过肺部递送，例如通过喷雾器或吸入器递送组合物，并且可以以离散剂量或在持续的时间段内递送治疗。在一些实施例中，组合物的雾化形式可用于消毒呼吸组织。

其他特征和优点将从以下各种实施例的描述中显而易见，这些实施例通过实例说明所公开的组合物和方法的原理。

附图说明

通过下文具体实施方式结合附图可最佳理解本公开的多个方面。附图包括：

图1描绘了根据某些实施例的递送装置。

图2描绘了根据某些实施例的递送装置。

图3描绘了根据某些实施例的递送装置。

图4A-G描绘了根据某些实施例的递送装置(图4A-B)，密封件(图4C-D)和分隔件(图4E-G)。

图5描绘了根据某些实施例的递送装置。

图6描绘了根据某些实施例的递送装置。

图7A-B描绘了根据某些实施例的递送装置。

图8描绘了亚氯酸钠电子束测试的图示。

图9提供亚氯酸钠电子束测试参数和结果。

图10给出了实验测试条件的表格表示。

图11显示了针对IRX-101/媒介物浓度的未感染细胞活力。

图12显示了针对Adv-5和RX101或媒介物浓度的细胞活力。

图13A-B描绘了针对未感染(图13A)和感染(图13B)细胞活力收集的原始数据。

图14提供了用预处理的人腺病毒-5感染的HeLa细胞的代表性图像。

图15A-B描绘了使用1XDMEM作为稀释液的斑块减少测定的结果。

图16A-B描绘了使用1XPBS作为稀释液的斑块减少测定的结果。

图17A-D描绘了暴露于根据本发明的某些实施例的组合物的病毒中PFU/mL的减少百分比。

具体实施方式

需要眼部和全身感染的改进治疗，特别是病毒性结膜炎、眼睑炎、干眼综合征、角结膜炎、干燥病、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴角膜炎、SARS-CoV-2等。已知二氧化氯是一种有效的抗微生物剂，尽管其在临床实践中的用途受到分子的固有不稳定性的限制。本文公开了亚氯酸钠和促进稳定二氧化氯释放的缓冲液的组合物，其可用于预防和治疗眼部和非眼部感染。

提供了治疗受试者的微生物眼病的方法。方法的方面包括向受试者施用活化的亚氯酸钠组合物，其中所述组合物包含亚氯酸钠；以及由磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸制备的缓冲组分。还提供了抑制与组织相关的病毒如腺病毒或冠状病毒的方法。此外，还提供了用于向组织施用活化的亚氯酸钠组合物的递送装置。

在详细描述本发明之前，应明白，本发明并不限于描述的特定实施例，当然可以有不同的实施例。还应明白，本文件中使用的术语仅用于描述特定实施例，而不是限定范围，因为本发明的范围将仅由随附的权利要求来限制。

对于值范围，应明白，除非上下文另有明确指明，否则介于该范围的上限和下限之间的截至下限单位的十分之一的每个居间值以及处于该范围的任何其他声明值或居间值均包含在本发明中。这些较小范围的上限和下限值可单独包括于该等较小范围中，也包含在本发明中，但在声明范围中特定排除的限值除外。如果声明的范围包括上下限值中的一者或两者，则排除此类被包括限值的一者或两者的范围也包括在本发明中。

本文件中的某些范围使用前面带“大约”字样的数值表示。本文件中使用的术语“大约”旨在为其后面的准确数字以及接近或约等于该准确数字的数字提供字面表述。在确定一个数字是否接近或约等于一个特定引述数字时，该非引述的接近或约等于数字可以是就其上下文而言基本等效于该特定引述数字的一个数字。

除非另有定义，否则本文件中使用的任何技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。虽然可以使用类似或等效于本文件中描述的方法和材料的任何方法和材料，但本发明中描述的是代表性的例证方法和材料。

本说明书中引述的所有出版文献和专利通过引用并入本文件，如同每份出版文献或专利具体注明应通过引用并入，并由此通过引用并入本文件，以披露和描述引述该等出版文献所关联的方法和/或材料。对任何出版文献的引述是因为该出版文献在申请日期之前披露，不应解释为承认本发明不可因为本发明在先而先于该出版文献。此外，提供的公布日期可能不同于实际公布日期，这可能需要另行确认。

需要说明，在本文件中以及在随附的权利要求中，除非上下文明确指明，否则单数形式的不定冠词和定冠词所指的内容包括复数。还需要说明的是，权利要求草案可能排除了任何可选要素。因此，本声明旨在作为在陈述权利要求要素时使用诸如“仅仅”、“只是”等类似排他性术语或使用“否定”限制时的先行依据。

如同所属领域技术人员在阅读本发明文件后会理解的，本文件中描述和说明的每个实施例具有各自的要素和特征，此类要素和特征可直接与任何其他实施例的特征分离或组合，而并未脱离本发明的范围或精神。陈述的任何方法可以陈述的顺序执行或以逻辑上可能的任何其他顺序执行。

对于出于语法流畅性而使用功能说明来描述的装置和方法，应明确说明，除非是明确根据35 U.S.C.§112撰写，否则权利要求不应被解释为因“方法”或“步骤”等解释限制而受到任何限制，而应被赋予等效文件的司法原则下的权利要求规定的定义的完整范围的含义和等效内容；如果权利要求是明确根据35 U.S.C.§112撰写，则应被赋予35 U.S.C.§112下的完整法定等效含义。

如上所述，本发明的多个方面包括治疗受试者的微生物眼病。可以使用本文公开的组合物治疗多种微生物眼病。这些病症的实例在下面综述。

腺病毒性结膜炎

腺病毒经常涉及病毒性结膜炎，尽管已经注意到许多其他病毒类型引起结膜炎。多种病毒性结膜炎临床试验由于若干原因而失败。第一个事实是确认潜在病因的快速测试不可靠。腺病毒快速诊断试验的低阳性预测值使得设计和执行临床试验非常困难。具体而言，难以正确鉴定病毒性结膜炎患者，然后测试它们以显示其感染在治疗后已被清除。第二个困难涉及病毒性结膜炎爆发的散发性，使得难以建立和进行临床试验。最后，众所周知，病毒难以治疗，并且迄今为止抗病毒药物还没有成功。

亚组A-F中存在超过50种血清型腺病毒。症状可从轻微眼注射和滤泡性结膜炎变化到涉及结膜和角膜的严重感染(角膜结膜炎)。流行性角膜结膜炎(EKC)可导致严重的眼部症状，伴有假膜、上皮下角膜浸润和角膜糜烂。咽结膜热描述了具有全身性症状的腺病毒性结膜炎，包括发热、咽喉痛和头痛。病毒性结膜炎极具传染性，可通过呼吸道或眼部分泌物、受污染的物体(睫毛膏刷、滴眼液瓶、门把手)甚至受污染的游泳池传播。

先前的研究已经研究了治疗病毒性结膜炎的多种疗法。这些包括各种抗菌剂的研究，包括聚维酮碘(PI)。尽管有轶事证据表明聚维酮碘可帮助治疗EKC，但该药物具有非常显著的局限性-显著的眼部毒性。聚维酮碘在滴注到眼睛中时引起严重疼痛并导致角膜上皮毒性。为了将其用作患者的治疗，需要患者在施用PI之前进入医生办公室施用局部利多卡因。这对于广泛使用是不可行的，特别是考虑到感染的儿科患者的高百分比。本文所述的组合物具有引起最小至无眼部毒性的优点并且在局部施用后被良好耐受。

本文公开的组合物可用于有效治疗病毒性结膜炎，包括腺病毒性结膜炎和EKC。由于本文公开的溶液的耐受性，它们适合于患者施用，包括如眼部冲洗一样频繁给药或每30分钟给药。本文公开的组合物可以包括组合药物，例如纯化的亚氯酸钠和缓冲液以及含有或不含有与缓冲液或纯化的亚氯酸钠共同配制的表面活性剂和类固醇如地塞米松或泼尼松龙。组合物可以作为多个无菌一次性小瓶或吹填密封容器递送，使它们自身单次给药，然后丢弃残留的滴剂。本文所述的组合物可以在2个容器中提供并且在使用前不久混合，具有在混合的1小时内使用的说明书。

冠状病毒性结膜炎

2020年初，SARS-CoV-2患者眼部感染的报告开始出现。3月下旬，JAMAOphthalmology发表的报告提供的数据显示38名受试者队列中31.6％的患者表现出眼部感染迹象。¹这些症状包括结膜充血、结膜水肿、泪溢和分泌物增多。此外，2名受试者从他们的眼泪中分离出SARS-CoV-2，作者得出结论，SARS-CoV-2可以通过眼睛途径传播。关于COVID-19，未保护的眼睛暴露被认为是导致发生感染的原因。^2-4Colavita及其同事报告了意大利首例COVID-19患者的发现。⁴她表现出结膜炎，在超过4周的时间内几乎每天采集眼睛拭子，证明在数周内复制SARS-CoV-2。将眼睛样品接种在Vero细胞中，在接种后5天观察到细胞病变效应。有趣的是，眼泪样品持续显示出复制病毒的时间比鼻咽拭子更长，并且在第27天，眼部症状消退后约一周，再次检测到病毒计数，表明持续的结膜复制。

这些研究的重要性是显而易见的，表明SARS-CoV-2可以感染眼睛，并且即使在没有症状的情况下也存在于眼部分泌物中。这提供了另一种形式的疾病传播，并且可以导致更广泛的感染传播。这在眼科和验光等专业中特别重要，其中患者护理涉及密切的患者接触和眼睛检查。事实上，早期的报告表明，眼科医生以及急诊室和重症护理医生是最可能发生感染的保健提供者之一。尽管报告强调了眼科医生佩戴护眼装置的重要性，⁵但该设备并不总是可用的，并且在许多情况下，不能与眼科检查设备一起工作。例如，面罩防止使用间接检眼镜，这是用于检查前视网膜的关键仪器。

本文所述的组合物在眼部施用后被良好耐受，因此可用于有效预防眼部冠状病毒感染或治疗活动性感染。它们可以由保健提供者在与包括患者在内的其他人交互之前或之后立即使用，并且可以由人们在与其他人交互之前或之后立即使用。例如，可以在就诊之前立即将组合物活化并施用于眼睛，以在检查之前有效地消毒眼表面。在另一个实施例中，组合物可以由已知冠状病毒感染的患者使用，以维持眼表面无菌并降低暴露于眼部分泌物后疾病传播的可能性。在另一个实施例中，本文所述的组合物可用于治疗眼睛的活动性眼部冠状病毒感染，包括SARS-CoV-2结膜炎。治疗可包括眼表面的灌洗，或每5分钟或作为单次使用不频繁地施用的滴剂。

眼睑炎治疗

眼睑炎是最常见的眼科疾病之一，仅在美国就影响数百万患者。眼睑炎是一种多因素疾病，该疾病涉及感染性病因。在高达30％的慢性眼睑炎患者中发现了蠕形螨感染。阴虱也可引起眼睑炎。葡萄球菌属眼睑炎被认为是由细菌毒素直接刺激眼睛和眼睑或对金黄色葡萄球菌和相关物种的增强的细胞介导的免疫引起的。在许多研究中涉及眼睑边缘的细菌感染。单纯疱疹病毒和传染性软疣也可导致眼睑炎。莫拉氏菌也可导致慢性角性睑结膜炎。链球菌属、HSV和VZV也可导致皮肤睑炎。

本文公开的组合物可用于有效治疗导致眼睑炎的细菌或其他抗微生物贡献者。本文所述的组合物可以通过本文所述的任何形式施用，包括但不限于滴剂、软膏、拭子、睑缘擦洗、油膏等。葡萄球菌边缘性角膜炎也由细菌感染引起，并且本文所述的组合物可用作有效治疗。小水疱还可具有感染性病灶，并可通过本文所述的组合物治疗。组合物可以被配制成用作非处方眼部清洁溶液或处方药物，以减少导致干眼症和眼睑炎的抗微生物和寄生虫感染。

细菌性结膜炎

与非EKC病毒性结膜炎相比，细菌性结膜炎往往导致更具毒性的临床现象。经常涉及的物种包括沙眼衣原体、金黄色葡萄球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌和莫拉氏菌。

新生儿结膜炎

新生儿结膜炎通常表现为重度结膜炎，也可导致肺炎。细菌原因包括沙眼衣原体(最常见的)、淋病奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、链球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌和侵蚀艾肯菌。病毒原因包括单纯疱疹病毒。本文所述的组合物具有广泛的抗微生物特性和优异的安全性，并且可以预防性地用于出生后的婴儿以降低新生儿结膜感染的风险。本文所述的组合物还可持续用于治疗新生儿结膜炎。

细菌性角膜炎

细菌性角膜炎或角膜溃疡是眼部发病的常见原因。这些疾病的范围可以从短暂感染到使角膜融化并导致视力丧失和眼球摘除的暴发性疾病。许多不同的微生物可以引起感染，包括但不局限于奈瑟氏菌、棒状杆菌、志贺氏菌、埃及嗜血杆菌、单核细胞增生李斯特氏菌、葡萄球菌、链球菌、肠革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性杆菌、以及假单胞菌。多重耐药性微生物的发展在这些感染的治疗中提出了特定的治疗，并且严重的感染经常需要用不易获得的、昂贵并导致治疗的显著延迟的复合抗生素进行治疗。细菌性角膜炎的广谱治疗将是有用的，部分原因是缺乏微生物的抗生素或抗感染抗性的发展。

本文所述的组合物可以施用于眼表面、眼睑、眼睑边缘和睫毛，以成功地穿透生物膜和皮屑并治疗潜在的细菌定植，从而改善健康眼睑组织的功能并恢复更天然的泪膜组合物。本文所述的任何剂型均可用于该适应症，包括滴眼剂、油膏、软膏、睑缘擦洗、棉头涂抹器等。

棘阿米巴角膜炎(AK)

AK是一种罕见的，极其致命的寄生虫感染，经常导致患者永久性视力丧失。这在隐形眼镜佩戴者中经常看到，并且难以诊断，甚至更难以治疗。棘阿米巴作为包囊和滋养体存在，并且是可以存在于池、热浴盆、自来水、淋浴水和隐形眼镜溶液中的自由生活的阿米巴。AK的特征是疼痛与临床检查不成比例。没有FDA批准的治疗，并且使用多种疗法来尝试减缓疾病进展。在很大程度上由于缺乏有效的治疗，患者经常进展到角膜融化并需要角膜移植。在一些情况下，感染导致继发性眼内炎和眼球摘除(摘除术)。本文所述组合物可用于治疗AK。

真菌性角膜炎

真菌性角膜炎是一种对视力具有破坏性作用的眼部感染。真菌性眼部感染由霉菌(中隔和非中隔真菌性霉菌)和酵母如念珠菌和隐球菌引起。涉及的属包括但不限于镰孢属、曲霉属和白色念珠菌。目前的治疗受到成本、可用性和窄谱治疗的限制。开发用于真菌性角膜炎的广谱治疗对患者具有相当大的临床价值。本文所述的组合物可用于治疗真菌性角膜炎，并且具有广谱和低眼毒性的益处。

组合物

本文描述了含有在缓冲液中活化的亚氯酸钠的组合物，即活化的亚氯酸钠组合物。与聚维酮碘眼用溶液相比，抗菌组合物提供了抗微生物活性，特别是对眼组织而言，具有较少的眼部刺激和毒性。在一些实施方案中，含有活化的亚氯酸钠的组合物包括表面活性剂，并且作为快速起效的抗微生物剂，其效力比聚维酮碘

高达50000倍，而没有与聚维酮碘溶液相关的眼部刺激和毒性。在一些实施方案中，亚氯酸钠被配制成浓度≥10ppm亚氯酸钠，用pH≤8的缓冲液活化，并且包括浓度为0.05％至1.0％的非离子表面活性剂(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯-80或PS-80)、聚氧乙烯月桂基醚(Brij-35)或Pluronic F-127)。与具有其他非离子表面活性剂的亚氯酸钠组合物相比，具有PS-80的亚氯酸钠组合物的抗微生物功效显示出意想不到的功效。

如本文所用，“抗菌”可用于指由于其抗微生物活性而可用于活组织的物质。如本文所用，“抗微生物”可用于指杀死或抑制病原体繁殖的物质，所述病原体包括但不限于细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫等。

如本文所用，“感染”可用于指病原体侵入生物体的身体组织、侵入的病原体在身体组织中的任何增殖、和/或由此类侵入引起的任何毒素或反应(包括免疫反应)。病原体可包括细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫等。感染可能发生在感染部位，如眼睛；耳部；鼻腔；颊或气管通道或肺；皮肤部位，包括手、手指、脚和脚趾；包括阴道和尿道的泌尿生殖道；膀胱；前列腺、切口、擦伤、裂伤、瘘、压疮、溃疡、蜂窝织炎、疖、脓疱病、运动员脚、疣等。

如本文所用，“亚氯酸钠”是指作为

(AGN-238749-Z)商购的“稳定的二氧化氯”，其为亚氯酸钠(NaClO₂)的水溶液。本文考虑的含有稳定的二氧化氯的各种实施方案包括所有形式的亚氯酸钠盐或溶液，以及不含钠(例如但不限于锂、钾、钙、镁、锌)的其他亚氯酸盐和/或亚氯酸盐溶液。在一些情况下，亚氯酸钠基本上不含重金属，例如具有2.0ppm或更少的重金属。在一些情况下，亚氯酸钠几乎不含任何氯酸盐离子，例如400ppm或更少，例如300ppm或更少，包括200ppm或更少的氯酸盐离子。

如本文所用，“亚氯酸钠”或“纯化的亚氯酸钠”可包含小于2.0ppm重金属，小于400ppm氯酸盐离子，2.10-2.30％w/v可滴定ClO₂，pH在8.0和9.0之间，以及在400nm下用去离子水作空白的小于0.10A.U.的光谱分析。在一些实施方案中，重金属可占小于100ppm，例如0.01ppm至200ppm。在一些实施方案中，氯酸盐离子可占小于2000ppm，例如1ppm至200ppm。在一些实施方案中，可滴定ClO₂的范围为0.01％至20％w/v，例如0.1％w/v至4.5％w/v。在一些实施方案中，pH为5.0至10.0，例如7.0至8.5。

二氧化氯(ClO₂)可以由亚氯酸钠(NaClO₂)在用缓冲液活化时产生。由亚氯酸钠(NaClO₂)产生二氧化氯可以由下式表示：

5NaClO₂+5H⁺→[HClO₂]→4ClO₂+2H₂O+HCl+5Na⁺.

亚氯酸钠可以用pH小于或等于pH 5，例如pH 2、pH 3、pH 4或pH 5的缓冲液活化。亚氯酸钠在pH 5.0活化缓冲液存在下提供约0.1％二氧化氯。亚氯酸钠在pH 4.0活化缓冲液存在下提供约1.0％二氧化氯(或10×pH 5.0)。亚氯酸钠浓度在本文中以ppm(百万分率)表示。亚氯酸钠的来源可以是

其通常以2.0％原液提供，其中百分比是指由原液中的亚氯酸钠产生的潜在二氧化氯的百分比。下表1提供了％

转化率的解释，其中

的％w/v或ppm表示在

中所含的亚氯酸钠活化时获得的潜在二氧化氯浓度。亚氯酸钠的％w/v(ppm)假定亚氯酸钠到二氧化氯的化学计量转化率(80％产率)。

表1

*假定亚氯酸钠到二氧化氯的化学计量转化率(80％产率)。

在一些实施方案中，组合物包含至少约0.08％w/v亚氯酸钠或约800ppm的亚氯酸钠，至多约2.2％w/v亚氯酸钠或约22000ppm亚氯酸钠。在其他实施方案中，组合物中的亚氯酸钠浓度包括0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.10％w/v、0.15％w/v、0.30％w/v、0.35％w/v、0.40％w/v、0.45％w/v、0.50％w/v、0.55％w/v、0.60％w/v、0.65％w/v、0.70％w/v、0.75％w/v、0.80％w/v、和0.85％w/v，并且可以全部与文中描述的实现方案结合使用。

在一些实施方案中，组合物包含至少约0.005％w/v

或约50ppm

至多约0.5％w/v

或约5000ppm

其中％w/v或ppm表示在

中的亚氯酸钠活化时的潜在二氧化氯。在其他实施方案中，组合物中

的浓度包括0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.10％w/v、0.15％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v、0.30％w/v、0.35％w/v、0.40％w/v、0.45％w/v、0.50％w/v，并且可以全部与文中描述的实现方案结合使用。

在一些实施方案中，亚氯酸钠被一种或多种活化缓冲液活化。本文考虑的示例性缓冲液包括但不限于乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、NaOH/三乙醇胺缓冲液或其组合，例如磷酸盐和柠檬酸盐或硼酸盐和柠檬酸盐。在一些实施方案中，缓冲液是磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸一水合物(参见表2)。在其他实施方案中，缓冲液是硼酸钠十水合物。可根据需要使用酸或碱如HCI和NaOH来调节pH。活化缓冲液可具有pH 2、pH 3、pH 4、pH 5、pH 6或pH 7。在其他实施方案中，活化缓冲液的pH可以小于或等于pH 5。在其他实施方案中，活化缓冲液的pH可高达约pH 7.6。所用缓冲液的量可以变化。在一些实施方案中，缓冲液可具有约1nM至约100mM范围内的浓度。

表2亚氯酸钠活化缓冲液组成

组合物可进一步包括一种或多种助溶剂如表面活性剂。表面活性剂可以变化，并且可以包括具有表面活性或可以形成胶束的任何化合物。表面活性剂可用于帮助溶解赋形剂或活性剂、将固体或液体分散在组合物中、增强润湿、改变液滴尺寸、稳定乳液或许多其他目的。表面活性剂的实例可以包括但不限于以下类别的表面活性剂：醇类，例如聚乙烯醇；氧化胺；嵌段聚合物；羧基化醇或烷基酚乙氧基化物；羧酸/脂肪酸；乙氧基化醇；乙氧基化烷基酚；乙氧基化芳基酚；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化；脂肪酯或油(动物和植物)；脂肪酯；脂肪酸甲酯乙氧基化物；甘油酯；乙二醇酯；羊毛脂基衍生物；卵磷脂和卵磷脂衍生物；木质素和木质素衍生物；甲酯；单甘油酯和衍生物；聚乙二醇；聚合物表面活性剂如

(来自BASF)；丙氧基化和乙氧基化脂肪酸、醇或烷基酚；蛋白质基表面活性剂；肌氨酸衍生物；脱水山梨糖醇衍生物；蔗糖和葡萄糖酯和衍生物；和皂苷。在一些实施方案中，表面活性剂可包括聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(CAS号70142-34-6，以SOLUTOL HS

得自BASF)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(CAS号9003-11-6，以

F-68得自BASF)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(POE40硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80或聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单油酸酯(CAS号9005-65-6)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(CAS号1338-41-6，以SPANTM 60得自Croda International PLC)或聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35(CAS号61791-12-6，以CREMOPHOR

得自BASF)、乙氧基化蓖麻油，例如Cremophor EL(CAS号61791-12-6)。合适的助溶剂包括但不限于聚维酮和丙烯酸酯(例如

)。

在一些实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂，其可包括由CAS号9005-65-6表示的聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯-80)，例如购自Sigma-Aldrich的

80。在一些实施方案中，非离子表面活性剂包括由CAS号9002-92-0表示的聚氧乙烯月桂基醚，例如购自Sigma-Aldrich的

35。在一些实施方案中，非离子表面活性剂多元醇包括由CAS号9003-11-6表示的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，例如购自BASF SE的Pluronic^TM F-127。本文考虑的其他非离子表面活性剂包括但不限于乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、特定乙氧基化脂肪酯和油、乙氧基化胺和/或脂肪酸酰胺、末端封端的乙氧基化物、多羟基化合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯、山梨糖醇的脂肪酸酯、吐温、蔗糖的脂肪酸酯、烷基聚葡糖苷、氧化胺、亚砜、氧化膦。

应当理解，组合物中掺入的表面活性剂不受类别的限制，并且可以掺入各种类别的表面活性剂，包括但不限于阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂。还应当理解，可以包括表面活性剂的组合。

表面活性剂的量可以变化。在一些实施方案中，表面活性剂可以以约0.05％w/v至约5.0％w/v、0.05％w/v至约0.5％w/v的浓度使用。表面活性剂的一些优选浓度包括0.04％w/v、0.045％w/v、0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.10％w/v、0.15％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v、0.30％w/v、0.35％w/v、0.40％w/v、0.45％w/v、0.50％w/v、0.55％w/v、0.60％w/v、0.65％w/v、0.70％w/v、0.75％w/v、0.80％w/v、0.85％w/v、0.90％w/v、0.95％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2.0％w/v、2.5％w/v、3.0％w/v、3.5％w/v、4.0％w/v、4.5％w/v和5.0％w/v，并且可以全部与文中描述的实现方案结合使用。

在一些实施方案中，组合物可以包含在具有pH≤5的活化缓冲液中活化的≥800ppm亚氯酸钠，并以约0.25％至约0.5％的浓度加入的聚山梨醇酯80。表3提供了含有聚山梨醇酯80(PS80)的亚氯酸钠的各种组合物。

表3

在一些实施方案中，活化的亚氯酸钠组合物可以以溶液的形式制备，例如使用生理盐水溶液作为主要媒介物的溶液。可以用适当的缓冲液系统将溶液维持在舒适的pH。配制品还可含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。在一些实施方案中，组合物被配制为眼科可接受的液体或溶液。

某些液体组合物可包括同渗重摩试剂。同渗重摩试剂可以变化，并且可以包括用于调节液体的同渗重摩的任何化合物或物质。实例包括但不限于盐，特别是氯化钠或氯化钾、有机化合物如丙二醇、甘露醇或甘油、或任何其他合适的同渗重摩调节剂。在一些实施方案中，同渗重摩试剂可包括丙二醇、甘油、甘露醇、氯化钠或其组合。同渗重摩试剂的量可以根据是否需要等渗、高渗或低渗液体而变化。在一些实施方案中，同渗重摩试剂(如以上列出的那些)的量可以是至少约0.0001％w/w至约1％w/w、约2％w/w、或约5％w/w。

如上所述，在将最终组合物配制以施用于眼睛、皮肤或其他目标治疗区域之前，亚氯酸钠可在缓冲液中活化产生二氧化氯。在一些实施方案中，活化缓冲液可以是被认为适合于较低pH溶液的柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液。在其他实施方案中，活化缓冲液可以是被认为适合于较高pH溶液(例如在pH 7范围内)的硼酸盐缓冲液。柠檬酸盐和磷酸盐活化缓冲液可足以从这些相对低pH的溶液获得最终眼用溶液的所需最终等渗性。相反，硼酸盐缓冲液可包括另外的同渗重摩试剂，如甘油，以实现所需的最终等渗性。

在一些实施方案中，另外的助溶剂可包含脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35、环糊精或其组合。某些组合物可包含抗氧化剂。抗氧化剂可以变化，并且可以包括可用于减少组合物中存在的任何化合物的氧化的任何化合物或物质。实例包括但不限于柠檬酸盐、L-肌肽、油酸和锌。某些组合物可包含螯合剂。螯合剂可以变化，并且可以包括能够螯合金属的任何化合物或物质。有用的螯合剂是依地酸二钠，尽管也可以使用其他螯合剂代替或与之结合使用。

在一些实施方案中，组合物可包含一种或多种粘度增强剂。例如，粘度增强剂可以包含交联或非交联的丙烯酸或丙烯酸酯聚合物，例如聚卡波非，例如

(B.F.Goodrich，Cleveland，OH)和CARBOPOL

这些聚合物可以溶解在水中，并且可以在用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其他胺碱中和时形成澄清或轻微混浊的凝胶。其他市售增稠剂可包括

(Kingston Technologies，Dayton，NJ)、

(Aqualon，Wilmington，DE)、

(Aqualon，Wilmington，DE)或

(ISPTechnologies，Wayne，NJ)。

是一种可分散于水中并在完全水合时可形成均匀凝胶的纤维素聚合物。其他有用的胶凝聚合物可包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素胶、MVA/MA共聚物、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物等。

在一些实施方案中，组合物采取水溶液的形式，其被配置成作为滴剂、洗液、拭子或浴液施用。其他合适的形式是乳液(水包油或油包水)、洗剂、乳膏、软膏、油膏、凝胶、滴注剂、泡沫、粉末、酊剂、固体等。组合物被配制为局部施用到身体表面，所述身体表面可包括诸如眼睛、皮肤、粘膜、切口部位、伤口部位或其他治疗部位的部位。

在一些实施方案中，组合物可以作为试剂盒的一部分提供，其中最终组合物在使用前由最终使用者混合在一起。例如，可以在第一容器中提供第一配制部分(例如，含有或不含一种或多种其他赋形剂的缓冲溶液，例如混合至所需浓度的表面活性剂、张度剂等)，并在第二容器中提供第二配制部分(例如，亚氯酸钠原液)。可以将两种配制部分混合在一起以形成最终组合物(例如作为1∶1、1∶2、1∶3、2∶3、1∶5、1∶4或其他混合物)。这两部分可以在分配之前混合在一起。

本文所述的组合物可以无菌或在清洁环境中填充。如果未在无菌、ISO 5标准室或类似场所填充，可进行最终灭菌，以验证生物负荷适当低。可以使用任何最终灭菌方法，包括高压灭菌、γ辐射、环氧乙烷灭菌、电子束灭菌等。为了促进氯酸钠在最终灭菌过程中的稳定性，可以将产品冷却至20℃至-80℃的温度，并且可以在冷冻的同时通过电子束、γ辐射或其他方式进行最终灭菌。可以使用1至100kGy的辐射剂量对本文所述的组合物进行灭菌。

与聚维酮碘(即

)相比，本文所述的组合物可以具有增强的细菌杀伤功效，而没有相关的眼部毒性。因此，本文所述的组合物可以类似于聚维酮碘目前的使用方式，在抗微生物杀伤方面具有更大功效，并且对眼组织几乎没有毒性。本文所述的组合物可在暴露于能够引起感染的病原体之前或在建立感染之前预防性地使用。在一些实施方案中，组合物可以作为足以消毒和准备用于外科手术的治疗部位的单次、一次性应用施用到治疗部位。在另一个实施方案中，组合物可以在程序或手术之前1周至30分钟施用，例如在程序或手术之前1至8小时施用，并且在程序或手术之前再次施用。本文所述的组合物可用作所有眼部程序的抗微生物制剂，例如包括眼内注射的侵入性程序，包括但不限于玻璃体内、角膜内、巩膜、Tenon下、前房内、视网膜下、微创青光眼程序、缝线移除或结膜下注射，以及所有眼部手术程序，包括白内障和晶状体手术、小梁切除术、玻璃体切除术、巩膜扣带、青光眼管分流手术、翼状胬肉移除、角膜移植、眼睑和眼眶手术、面部重建和美容手术、眼部肿瘤手术、虹膜手术、脉络膜和视网膜下手术、斜视手术、眼外伤手术等。因此，组合物可以被配制成用于眼睑、眉毛、面颊、角膜、结膜、睑穹窿等的滴眼剂、洗眼液、眼拭子或眼浴。

尽管本文描述的组合物被配置用于眼部应用，但它们不应限于此。本文所述的组合物可局部应用于各种身体表面，包括眼、耳、皮肤、指甲、皮粘膜或粘膜。本文所述的组合物可用作所有外科手术的手术前部位灭菌准备，包括需要无菌手术部位准备的所有非眼部外科手术。组合物可以作为溶液、油膏、软膏或施用棒施用，并且被设计成在干燥之前或干燥之后立即使用，在施用后残留效应长达24小时。组合物可用于非眼部皮肤应用，包括其中生物膜可在手术之前呈现细菌的应用，其中需要强健的细菌杀伤，例如特征在于在组织中产生口袋的植入手术，所述口袋在放置植入物之前用抗菌剂冲洗(例如乳房植入手术、具有植入物的整形外科手术、妇科外科植入手术、具有植入物的神经外科手术或脊柱手术)。

应注意，虽然本文所述的一些实施方案可适合作为预防剂，但所述实施方案不限于此。组合物被特定设想为治疗活动性眼部和非眼部感染，包括活动性皮肤感染如蜂窝组织炎，如本申请其他地方所述。组合物可用于治疗(例如清洁)现有的感染或非感染伤口或手术切口部位(例如眼部或非眼部部位)。组合物可以每天至少一次施用于治疗部位。在一些实施方案中，组合物可以连续递送，例如作为雾化剂型。在其他实施方案中，组合物可以每天1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次应用于治疗部位。在其他实施方案中，组合物可以每天应用至多100次。在另一个实施方案中，组合物可以每15分钟施用一次，或以每15分钟至每24小时之间的间隔施用。本文所述的实施方案也可用于兽医环境，而不仅仅用于治疗人。

下表4-7列出了本文所考虑的组合物的各种实施例，这些组合物对于眼组织而言是眼科可接受的局部抗菌剂，并且对于皮肤组织而言也是可接受的。

表4

表5

表6

表7

下表8列出了本文所考虑的组合物的各种实施例，这些组合物对于眼组织而言是眼科可接受的局部抗菌剂。

表8

在一些实施方案中，本文所述的任何组合物可以被配制用于递送至鼻咽管、气管和肺组织，例如通过肺部施用。这种递送可以通过使用喷雾器或吸入器来促进。如本文所述，组合物被设计以避免对粘膜(包括肺和相关组织)的毒性。因此，这样的实施方案被设计成能够成功地将安全剂量的二氧化氯递送到肺部，随后杀伤驻留的病毒和其他微生物，但相对地保留肺组织。在病毒性肺炎的情况下，该配制品可用于降低病毒载量以成功治疗感染。这可用于治疗由本文列出的任何微生物引起的肺炎或肺脓肿，包括流感和导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2。在另一个实施方案中，本文所述的组合物可用于在暴露于或潜在暴露于感染个体后预防性地治疗肺。在另一个实施方案中，雾化组合物可以通过机械通气递送至患者，例如插管患者。在另一个实施方案中，患者可以使用标准或智能吸入器将药物递送到肺部。可以通过调节雾化的组合物或通过改变雾化溶液的流速来改变剂量。

本发明的多个方面还包括根据本发明的包含亚氯酸钠的组合物用于治疗炭疽(包括眼睛或肺部的炭疽孢子)的用途。本发明的多个方面还包括根据本发明的包含亚氯酸钠的组合物用于治疗眼睛或肺部的球孢子菌病的用途。本发明的多个方面还包括根据本发明的包含亚氯酸钠的组合物用于治疗眼睛或肺部的西尼罗病毒的用途。本发明的多个方面还包括根据本发明的包含亚氯酸钠的组合物用于治疗眼睛或肺部的结核病的用途。

在一些实施方案中，亚氯酸钠或纯化的亚氯酸钠与类固醇组合。在一些实施方案中，类固醇组分与缓冲液一起配制。在一些实施方案中，类固醇组分与缓冲液和表面活性剂一起配制。在一些实施方案中，类固醇选自以下列表：醋酸泼尼松龙、醋酸氟米龙、地塞米松、氟米龙、磷酸泼尼松龙、磷酸地塞米松、二氟泼尼酯、依碳氯替泼诺、依碳氯替泼诺、曲安奈德、倍他米松、氢化可的松、可的松。组合药物可用于治疗眼睑炎和干眼综合征或本文所列的任何感染，包括病毒性结膜炎、EKC、SARS-CoV-2感染、棘阿米巴结膜炎、细菌性角膜炎和真菌性角膜炎。

在一些实施方案中，亚氯酸钠或纯化的亚氯酸钠与非类固醇抗炎药(NSAID)组合。在一些实施方案中，NSAID与缓冲液一起配制。在一些实施方案中，NSAID与缓冲液和表面活性剂一起配制。在一些实施方案中，NSAID选自以下列表：乙酰水杨酸、二氟尼柳、水杨酸酰胺、吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、奈帕芬胺、溴芬酸、布洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬和塞来昔布。组合药物可用于治疗眼睑炎和干眼综合征或本文所列的任何感染，包括病毒性结膜炎、EKC、SARS-CoV-2感染、棘阿米巴结膜炎、细菌性角膜炎和真菌性角膜炎。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与抗组胺药组合或共同配制，所述抗组胺药包括盐酸萘唑啉/非尼拉敏和盐酸萘唑啉/磷酸安他唑啉。在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与包括色甘酸或洛度沙胺的肥大细胞稳定剂组合或共同配制。在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与左卡巴斯汀、依美斯汀(H1阻断剂)、奈多罗米、吡嘧司特、酮替芬、奥洛帕定、氮斯汀、依匹斯汀、贝他斯汀、阿卡他定(肥大细胞稳定剂和H1阻断剂)组合或共同配制。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与环孢菌素组合或共同配制以产生针对眼睑炎和干眼综合征的靶向疗法。在一些实施方案中，亚氯酸钠或纯化的亚氯酸钠与利非司特组合以产生针对干燥性角膜结膜炎、干眼综合征和/或眼睑炎的靶向疗法。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与环孢菌素组合或共同配制以产生针对眼睑炎和干眼综合征的靶向疗法。在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与利非司特组合或共同配制以产生针对干燥性角膜结膜炎、干眼综合征和/或眼睑炎的靶向疗法。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与抗病毒剂组合或共同配制，所述抗病毒剂包括但不限于以下：碘苷、阿糖腺苷、三氟胸苷、更昔洛韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦或膦甲酸。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与抗生物剂组合或共同配制，所述抗生物剂包括但不限于以下：β-内酰胺类(含有或不含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素)、头孢菌素类(头孢唑啉、头孢呋辛、头孢他啶、头孢曲松)、单内酰环类、碳青霉烯类、多粘菌素b、杆菌肽、万古霉素、氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、链霉素、新霉素、巴龙霉素、卡那霉素、大观霉素)、四环素类(四环素、多西环素、米诺环素、甲氯环素)、大环内酯类(红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氯霉素、克林霉素)、氟喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、贝西沙星)。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与抗真菌剂组合或共同配制，所述抗真菌剂包括但不限于以下：两性霉素B、游霉素、咪康唑、酮康唑、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、氟胞嘧啶。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与抗阿米巴剂组合或共同配制，所述抗阿米巴剂包括但不限于以下：丁胍类(PHMB、氯己定)、二脒类(普罗帕脒、己脒定)。

在一些实施方案中，亚氯酸钠、纯化的亚氯酸钠或活化缓冲液与抗病毒剂或具有抗感染性质的药剂组合或共同配制，所述抗病毒剂或具有抗感染性质的药剂包括但不限于以下：阿糖腺苷、三氟尿苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、瑞德西韦、羟氯喹、氯喹、阿奇霉素。

在一些实施方案中，使用的赋形剂包括与可商购的人工泪液中发现的那些类似的赋形剂，包括

和

以开发也可有助于治疗角膜干燥的最舒适的配制品。

病毒性结膜炎和病毒性眼感染可由许多不同类型的病毒引起，包括但不限于腺病毒(腺病毒科的由非包膜双链DNA病毒组成的部分)、疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、小核糖核酸病毒、冠状病毒、麻疹、传染性软疣(痘病毒)、爱泼斯坦-巴尔病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎、风疹、天花、乳头状病毒、披膜病毒、正粘病毒包括流感病毒、牛痘、巨细胞病毒和HIV。应理解，任何病毒都可以引起结膜炎，并且所有病毒类型在此都被公开为该组合物的潜在靶标。还应理解，所列的几种病毒可引起其他眼部症状，包括角膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎和眼内炎，所有这些可通过局部、前房内、基质内、视网膜下、tenon下或玻璃体内途径通过文中公开的组合物来治疗。

在美国，由单纯疱疹病毒引起的疱疹性角膜炎是仅次于创伤的第二常见的角膜失明原因。它可引起结膜炎和角膜炎，伴有葡萄膜炎和坏死性溃疡。本文公开的组合物提供了极广谱的病毒杀伤而不引起眼部毒性，并且已经被开发以提供广谱的病毒杀伤。眼带状疱疹是结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎等严重眼部疾病的另一个原因。本文公开的组合物可用于治疗HZO及其眼部并发症。

包涵体结膜炎由沙眼衣原体引起。其可导致沙眼和双侧角膜结膜炎，导致可预防的失明。本文公开的组合物可用于治疗包涵体结膜炎。

递送装置

如本文所公开的，亚氯酸钠组合物包括在使用前不久混合的2部分。为了实现这一点，已经开发了几种双室递送系统，例如由第一和第二容器组成，第一容器用于亚氯酸钠原液和第二容器用于活化缓冲液。容器可具有各种连接头构造，包括公/母鲁尔接头或公/母摩擦配合布置，其便于在使用之前容易地组合和混合两种产品。可以使用多个体积，包括用于眼科临床程序的小体积，其中A在0.3至10.0mL的范围内，包括1.5至3.0mL，并且B在0.1mL至3.0mL的范围内，包括0.3至0.7mL。在另一个实施方案中，A可在10.0mL至1000mL的范围内，包括10ml至50mL，或20mL至40mL。在更大的配置中，B可在3.0mL至30mL的范围内，包括5.0ml至20mL。应当理解，A和B可以是0.3mL至1000mL的任何体积，其中A是指亚氯酸钠原液容器，B是指活化缓冲液容器。除了连接机构/分配尖端之外，A和B还可以具有相同或几乎相同的形状。分配尖端可以允许分配体积从10uL到150uL变化的液滴。任何材料都可用于容器封闭系统，包括塑料(LDPE、HDPE、聚丙烯等)、玻璃和COP、COC等。

亚氯酸钠和纯化的氯酸钠对UV辐射敏感。因此，容纳亚氯酸钠的容器可以利用不透明材料。由于不透明材料可能难以验证容器中的所有溶液从该容器注入到容纳缓冲液的容器中，所以可以使用透明材料。在这种情况下，可以设想箔二次包装提供UV光保护并限制暴露于空气，这可影响长期药物稳定性和蒸发。

下面描述几个实施方案并在附图中示出。图1描绘了根据本发明的实施方案的递送装置100。在图1中，注塑容器101包括覆箔小瓶102和覆箔小瓶103。注塑容器101还包括按钮104，以将小瓶推入破裂机构，使流体流入装置的颈部。鲁尔帽105将流体固定在容器内直到分配。

图2示出了根据本发明的实施方案的递送装置200。在图2中，具有透明容器202的注塑容器201与按钮203相邻。切缝机构204被定位成使透明容器202上的箔破裂并将流体释放到容器的下部。容器202的颈部容纳第二流体或粉末。

图3提供了根据本发明的递送装置的另一实施方案的图示。在图3中，吹填密封容器300在部分301a和部分301b之间具有可破裂密封件302。

图4A至4D提供了根据本发明的递送装置400的另一实施方案的图示。图4A示出了具有分离容器401a和401b的可破裂密封件402的注塑容器。鲁尔帽404与眼科分配尖端403分离。中央可破裂密封件402通过挤压而破裂。图4B提供了递送装置400的替代视图，其中流体或物质位于由分隔器405分开的容器401a和401b内。递送装置由覆盖眼科分配尖端403的鲁尔锁定帽404封闭。图4C和4D提供了密封件402的替代描绘。图4C示出了完整密封件402a，而图4D示出了在被挤压后已经破裂的密封件402b。图4E至4G示出了替代的分隔器构造。图4E描绘了具有蝶形分隔器设计的分隔器405a，该设计便于容易地破裂密封件402。图4F描绘了具有人字形分隔器设计的分隔器405b，该设计便于容易地破裂密封件402。图4G示出了具有标准分隔器概念的分隔器405c。

图5提供了根据本发明的一个实施方案的递送装置500的图示。在图5中，注塑容器501包括放置在容器502b内的密封容器502a。容器501a通过挤压破裂，从而使薄膜503穿孔。随后允许容器502a和502b内的流体混合。尖端504可以在分配流体之前折断。

图6提供了根据本发明的一个实施方案的递送装置600的图示。在图6中，注塑容器601包括部分602a和602b。挤压和弯曲导致部分602a破裂以及部分602a和部分602b内的流体混合。

图7A和7B提供了根据本发明的一个实施方案的递送装置的图示。如图7A所示，递送装置包括容器701a和容器701b。在移除容器帽之后，来自容器701b的流体被注入到容器701a中，允许容易混合(图7B)。然后可以将流体从容器701a分配到患者的眼睛或皮肤，或不同的容器中。容器可以通过任何可用的技术来填充流体，包括吹填密封(BFS)。对于BFS，容器可并排填充或在相同或不同的BFS机器上单独填充。

提供以下实施例作为说明而非限制。

实施例

提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为是其发明的范围，也不旨在表示以下实验是全部实验或仅进行的实验。已经努力确保关于所用数字(例如量、温度等)的精确度，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份数，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。

I.电子束终端灭菌测试结果：

测试了暴露于电子束终端灭菌后纯化亚氯酸钠的稳定性。将亚氯酸钠置于低密度聚丙烯容器(LDPE)中并暴露于10至55千戈瑞的剂量。这些结果表明亚氯酸钠的浓度在高达25kGy的剂量下在冷冻时保持稳定(样品12006)。

亚氯酸钠电子束测试结果的图示显示在图8中，其表明在测试的多个电子束剂量下的稳定性。图9提供亚氯酸钠电子束测试参数和结果。约2.10至2.30的浓度被认为在本说明书内。

II.腺病毒杀伤研究：

本研究的目的是使用抗病毒测定和比色MTT测定评估IRX-101(纯化的亚氯酸钠与磷酸二氢钠一水合物、柠檬酸一水合物和水缓冲液的组合)在HeLa细胞中的抗病毒功效。

显示了感染后72小时感染细胞中每种条件的代表性图像。细胞活力表示为媒介物处理和未感染的对照细胞的百分比。

测试化合物(IRX-101)的制备：

通过将磷酸二氢钠一水合物(0.25％w/v)和柠檬酸(0.35％w/v)溶解在水中制备缓冲液(测得pH＝2.69)。将10mL活性溶液加入到30mL缓冲液中并混合2分钟。测量pH为3.41。图10给出了测试条件的表格表示。所有条件一式三份进行测试。测试含有和不含有人腺病毒5的测试化合物和媒介物。

媒介物的制备。(无IRX-101的缓冲液)：

将10mL DPBS加入到30mL缓冲液中，测量pH为约2.9。使用1M NaOH调节pH以匹配测试化合物(测量为3.39)。

抗病毒测定：

根据Charles River SOP将HeLa细胞培养在测试板中并生长至约90％汇合。将人腺病毒5(Adv-5；ATCC VR-5)的纯原液与测试化合物或媒介物1∶1在室温下孵育2分钟。孵育2分钟后，以8个浓度，1/2log稀释方案稀释病毒/化合物混合物。所得稀释液用于感染96孔测试板中的HeLa细胞。制作不含Adv-5的单独稀释液以测试单独化合物毒性对细胞病变的影响。

在添加覆盖层之前，将细胞在37℃/5％CO₂下孵育1小时，以允许病毒吸附。1h后，除去病毒混合物，将细胞总共孵育96h，并监测对照孔中CPE的出现。一旦CPE在感染的/未处理的细胞中广泛存在，进行MTT测定以定量感染和未感染细胞中的细胞活力。

结果

对未感染细胞的影响：

图11显示了针对IRX-101/媒介物浓度的细胞活力(表示为对数稀释)：所示稀释度是在用空白感染培养基初始孵育后。将平均细胞活力绘制为±SD(n＝3)。图13A描述了对未感染细胞活力收集的原始数据。

对感染细胞的影响：

图12显示了针对Adv-5和RX101或媒介物组合浓度的细胞活力(表示为对数稀释)。所示稀释度是在用病毒初始孵育后。将平均细胞活力绘制为±SD(n＝3)。媒介物TCID₅₀是2.527。由于没有感染，没有计算IRX-101治疗组的TCID₅₀。图13B描述了对感染细胞活力收集的原始数据。

图14提供了用预处理的人腺病毒-5感染的HeLa细胞的代表性图像。在感染后96小时(hpi)拍摄图像。对于感染和未感染细胞，IRX-101治疗组的图像相似。IRX-101治疗细胞缺乏感染Adv-5的典型特征性肿胀和聚集。

总之，细胞在所有稀释度下都能很好地耐受媒介物。在IRX-101的0.5和1log稀释度下观察到细胞活力的一些损失，细胞在所有随后的稀释度下都能很好地耐受化合物。人腺病毒-5感染的范围良好，细胞病变效应(CPE)和细胞活力损失记录到用病毒1∶1000稀释。媒介物治疗不影响感染的进展。用IRX-101治疗似乎在低于CC₅₀值的浓度下使病毒失活：与媒介物治疗的感染细胞相比，IRX-101治疗组中的感染细胞没有显示任何典型的腺病毒相关CPE(细胞的肿胀和聚集)。用IRX-101治疗后，未感染和感染条件下的细胞活力曲线非常相似。与媒介物治疗的感染细胞相比，IRX-101成功地预防HeLa细胞中的人腺病毒-5病毒感染。用调节至相同pH的媒介物治疗对病毒的感染性没有影响。这些测定证明了IRX-101杀伤腺病毒的功效，提供了该化合物杀伤感染眼表面的腺病毒的临床价值的证据。这些数据与测试的亚氯酸钠和缓冲液化合物的优异的眼睛安全性数据结合，表明本文所述的该化合物和衍生物可用于治疗病毒性结膜炎，包括腺病毒性结膜炎。

III.SARS-CoV-2杀伤研究：

目的

本研究的目的是测试作为洗眼液的化学配制品对抗SARS-CoV2感染的Vero E6细胞，如通过斑块减少测定所确定的。

材料和方法

缓冲液制备

为了制备第1部分缓冲液(根据Irenix方案)，将0.25g磷酸二氢钠一水合物和0.35g柠檬酸一水合物溶解在100mL蒸馏水中，并过滤灭菌(最终pH＝2.72；过滤灭菌(0.22um))。第2部分缓冲液包括由Irenix提供的活性溶液(NaClO₃溶液，溶剂dH2O，储存RT)。第1部分和第2部分缓冲液以比率3∶1(部分1∶2；pH＝3.3)和比率1∶1(部分1∶2；pH＝3.3)组合。使用与第1部分相同的方案制备第3部分缓冲液(对照缓冲液，根据Irenix方案)。然而，用1M氢氧化钠滴定该缓冲液以增加其pH至4.0。最终pH为3.4。将溶液过滤灭菌(0.22μm)。

将第1部分和第2部分缓冲液和活性溶液(Purite，提供iRenix)在环境温度下在黑暗中储存。将活性溶液和缓冲溶液(氢氧化钠滴定的)以3∶1稀释度混合。溶液稳定4小时，因此在进行测定之前新鲜制备稀释液。第4部分缓冲液包括2％DMEM作为对照(代表正常感染条件)。

细胞制备：

用于斑块减少测定的细胞系是Vero E6细胞(

CRL-1586)。这些细胞从实验室工作细胞系的冷冻等分试样中生长。传代次数限于不超过从原始等分试样的50次传代。细胞在T150烧瓶中在1X DMEM(ThermoFisher目录号12500062)中生长，其中补充有2mML-谷氨酰胺(Hyclone目录号H30034.01)、非必需氨基酸(Hyclone目录号SH30238.01)，和10％热灭活胎牛血清(FBS)(Atlas Biologicals目录号EF-0500-A)。

在进行测定的前一天，通过胰蛋白酶消化(0.25％胰蛋白酶，Corning目录号25-053-C1)从T150烧瓶中取出Vero E6细胞并通过血细胞计数器在台盼蓝中测量计数和活力。将细胞重悬于1X DMEM(如上所述补充)中至6×10⁵个细胞/mL，并以1mL/孔(600000个细胞/孔)接种于12孔板中。然后将板在37℃，5％CO₂下孵育约24小时以允许细胞粘附。

细胞染色：

病毒感染后48小时和斑块测定，将细胞用1XPBS和中性红溶液(NRS)(0.33％NRS，Sigma Aldrich目录号N2889)染色，比率为11.5mL 1XPBS和0.5mL NRS/12孔板(1ml/孔)。染色过夜(约12小时)。

病毒制备：

用于测定的病毒株是SARS-CoV2，USA WA 01/2020，CSU V2 03/17/202第3代。从BEI Resources获得病毒原液，并在Vero E6细胞中扩增至第3代(P3)，滴度为3.4×10⁶PFU/mL。将原液储存在-80℃下。下表9显示了板的形式。

表9：板形式

	A	B	C
				1	部分1+2和10<sup>-1</sup>病毒	部分3和10<sup>-1</sup>病毒	1XPBS或1XDMEM+10<sup>-1</sup>病毒
2	部分1+2和10<sup>-2</sup>病毒	部分3和10<sup>-2</sup>病毒	1XPBS或1XDMEM+10<sup>-2</sup>病毒
				3	部分1+2和10<sup>-3</sup>病毒	部分3和10<sup>-3</sup>病毒	1XPBS或1XDMEM+10<sup>-3</sup>病毒
4	部分1+2和10<sup>-4</sup>病毒	部分3和10<sup>-4</sup>病毒	1XPBS或1XDMEM+10<sup>-4</sup>病毒

测定设置：

每个稀释样品重复三次。每个孔含有200uL最终稀释溶液。将300μL病毒原液稀释到2.7mL 1XPBS或1XDMEM中，得到10^-1病毒稀释液。将600uL或200uL 10^-1病毒稀释液转移到200uL各配制品(部分1+2，部分3，1XPBS或1XDMEM)中，这取决于具有3∶1或1∶1病毒配制品稀释液。3∶1稀释液(病毒：活性溶液)包括600uL(10^-1稀释液)+200uL活性溶液或对照。1∶1稀释液(病毒：活性溶液)包括200uL(10^-1稀释液)+200uL活性溶液或对照。将样品在环境温度下孵育2分钟。通过将120uL来自步骤2的溶液转移到1080uL IXDMEM中来进行连续稀释。重复该步骤直到达到10^-4稀释度。将200uL相应的溶液分配到相应的孔中。将板在室温下在摇床上孵育1小时以允许病毒吸附。1小时后，用2％琼脂糖和2XDMEM(补充有10％FBS)覆盖孔。添加覆盖层后48小时，用1XPBS中的中性红溶液对孔进行染色，并在37℃/5％CO₂下孵育12小时，然后对斑块进行计数。

结果

使用Graph Prism版本8.3.1绘制所有图。对于每个图，与对照和1XDMEM组相比，对所有治疗进行单向ANOV和多重比较检验。

在感染后48小时评估病毒滴度，并与1XDMEM对照进行比较。当病毒用1XPBS稀释以获得10^-1原液时，样品中的斑块减少功效高于1XDMEM。这些数据表明1XDMEM中的组分可能干扰活性溶液灭活病毒的功效。当稀释液是1XPBS时，在所有实验中用活性溶液孵育后观察到病毒的完全灭活。

图15A-B描绘了使用1XDMEM作为稀释液的斑块减少测定的结果。感染后48小时通过斑块减少测定测量治疗功效。用1XDMEM稀释病毒。3∶1(图15A)和1∶1(图l5B)是指用于处理病毒的溶液。对照为1XDMEM和第3部分。活性溶液为部分1+2。使用单向ANOVA多重比较检验与1XDMEM对照相比计算倍数变化(ns＝不显著，^＊＊＊＝p＜0.0002，^＊＊＊＊＝p＜0.0001)。

图16A-B描绘了使用1XPBS作为稀释液的斑块减少测定的结果。感染后48小时通过斑块减少测定测量治疗功效。用1XPBS稀释病毒。3∶1(图16A)和1∶1(图16B)是指用于处理病毒的溶液。对照为1XDMEM和第3部分。活性溶液为部分1+2。使用单向ANOVA多重比较检验与1XDMEM对照相比计算倍数变化(ns＝不显著，^＊＝p＜0.0275，^＊＊＊＝p＜0.0002，^＊＊＊＊＝p＜0.0001)。

图17A-D显示暴露于部分1+2(亚氯酸钠组合物)，部分3(缓冲液对照，pH调节)和DMEM病毒培养基的病毒中PFU/mL的减少百分比。3∶1和1∶1是指用于处理病毒的溶液。部分1+2证明在4个测试场景中的3个中PFU完全减少，在第四种条件(DMEM稀释液，3∶1稀释度)下减少约90％。

结论

这些结果显示SARS-CoV-2对使用前不久混合的纯化的亚氯酸钠和缓冲液的配制品的强烈抗病毒反应。结论是，部分1+2配制品在杀伤SARS-CoV-2方面是高度有效的，并且结合其在先前GLP毒性研究中证明的优异的眼部安全性，有希望治疗眼部SARS-CoV-2，包括结膜炎和感染的其他副作用，包括结膜水肿、注射、撕裂、眼部疼痛、角膜累及、巩膜外、巩膜累及、以及泪液中的SARS-CoV-2病毒和病毒颗粒。即使在3∶1的病毒对化合物稀释度的情况下，也证明了这种完全杀伤，显示了病毒杀伤的强度。本文公开的化合物可以作为滴剂、喷雾、油膏、凝胶或软膏施用到人眼以预防或治疗眼部SARS-CoV-2感染。预期本文公开的化合物在杀伤所有类型的冠状病毒方面具有相似的功效，因为它们具有相似的结构，包括可能在未来的数月和数年中出现的SARS-CoV-2病毒的突变形式。该配制品可用于在症状出现之前预防或治疗SARS-CoV-2感染，例如在暴露于潜在感染的个体之前或之后。

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在至少一些前述实施例中，在一个实施例中使用的一个或多个元件可互换地用于另一实施例中，除非此类替换在技术上不可行。本领域技术人员应当理解，在不脱离所要求保护的主题的范围的情况下，可以对上述方法和结构进行各种其它省略、添加和修改。所有这些修改和变化旨在落入由所附权利要求限定的主题的范围内。

所属领域的技术人员应当了解，通常而言，本文且尤其在所附权利要求书(例如，所附权利要求书的正文)中所使用的术语通常意指作为“开放式”术语(例如，术语“包括(including)”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包括(includes)”应解释为“包括但不限于”等)。本领域技术人员还将理解，如果所引入的权利要求列举的具体数量是有意图的，则权利要求中将明确地列举此类意图，并且在没有此类列举的情况下，不存在此类意图。例如，为了帮助理解，以下所附权利要求可以包含使用介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”来介绍权利要求叙述。然而，此类短语的使用不应被解释为暗示由不定冠词“一(a)”或“一个(an)”引入的权利要求叙述将含有此类引入的权利要求叙述的任何特定权利要求限制为仅含有一个此类叙述的实施例，即使当同一权利要求包括引言短语“一个或多个”或“至少一个”和不定冠词诸如“一(a)”或“一个(an)”时(例如，“一(a)”和/或“一个(an)”应被解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)；这同样适用于引入权利要求叙述的明确冠词的使用。此外，即使明确地列举了特定数目的引入的权利要求列举，本领域技术人员将认识到，此类列举应被解释为意指至少所列举的数目(例如，没有其他修饰词的“两个列举”的空白列举意指至少两个列举、或者两个或更多个列举)。此外，在使用类似于“A、B和C等中的至少一个”的惯例的情况下，通常，此类结构旨在本领域技术人员所理解的意义(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、一起的A和B、一起的A和C、一起的B和C、和/或一起的A、B、和C等的系统)。在使用类似于“A、B或C等中的至少一个”的惯例的情况下。通常，此类结构旨在本领域技术人员所理解的意义(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、一起的A和B、一起的A和C、一起的B和C、和/或一起的A、B、和C等的系统)。本领域的技术人员还将进一步理解，无论在说明书、权利要求书还是附图中，实际上呈现两个或更多个替代术语的任何析取性词语和/或短语应被理解为预期可能包括术语中的一个、术语中的任一个或两个术语。例如，短语“A或B”将被理解为可能包括“A”或“B”或“A和B”。

此外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也由此根据马库什组的任何单个成员或成员的亚组进行描述。

如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，诸如就提供书面描述而言，本文公开的所有范围还包括任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围可以被容易地认为是充分描述和使得相同的范围能够被分解为至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以被容易地分解为下三分之一、中间三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有诸如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等语言包括所列举的数字，并且是指随后可被分解成如上所述子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1至3个制品的组是指具有1、2或3个制品的组。类似地，具有1至5个制品的组是指具有1、2、3、4或5个制品的组，等等。

尽管出于清楚理解的目的，已经通过说明和实例的方式相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教导，对于本领域普通技术人员显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。

因此，前文仅仅说明了本发明的原理。应当理解，尽管本文并未明确描述或示出，本领域的技术人员将能够设计出各种布置，这些布置体现本发明的原理并且被包括在本发明的精神和范围内。此外，本文所列举的实例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理以及发明人为促进本领域所贡献的概念，并且应被解释为不限于这些具体列举的实例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施例以及其特定实例的陈述旨在涵盖其结构和功能等效物两者。此外，这些等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发同物，即，所开发的执行相同功能的任何元件，而与结构无关。此外，本文所公开的任何内容都不旨在专用于公众，而不管此类公开内容是否在权利要求书中明确叙述。

因此，本发明的范围不限于本文所示和所述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求来体现。在权利要求中，35 U.S.C.§112(f)或35 U.S.C.§112(6)被明确定义为仅当在权利要求中此类限制的开始处陈述了确切短语“用于……的装置”或确切短语“用于……的步骤”时才被调用以用于权利要求中的限制；如果此类确切短语不用于权利要求中的限制，则不调用35 U.S.C.§112(f)或35 U.S.C.§112(6)。

Claims (87)

1.一种治疗受试者的微生物眼病的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用活化的亚氯酸钠组合物，其包含：

(a)亚氯酸钠；和

(b)由磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸制备的缓冲液组分；

其中所述组合物具有3至6范围内的pH并且基本上不含重金属；

从而治疗所述受试者的所述微生物眼病。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述亚氯酸钠以100至10000ppm的量存在。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述亚氯酸钠以4000至6000ppm的量存在。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物的pH为3.3至7.5。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物的pH为3.0至4.5。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物的pH为4.5至5.5。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述缓冲液组分由磷酸二氢钠一水合物、柠檬酸和氢氧化钠制备。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述缓冲液组分包含磷酸二氢钠一水合物，其量为0.05％w/v至0.95％w/v。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述缓冲液组分包含柠檬酸，其量为0.05％w/v至1.5％w/v。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物中重金属的量(如果存在的话)为2.0ppm或更少。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含400ppm或更少的氯酸盐离子。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含表面活性剂。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者的眼睛施用所述组合物。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微生物眼病是结膜炎。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述结膜炎是病毒性结膜炎。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒性结膜炎是腺病毒性结膜炎。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒性结膜炎是冠状病毒性结膜炎。

19.根据权利要求15所述的方法，其中所述结膜炎是细菌性结膜炎。

20.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述微生物眼病是角膜炎。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述角膜炎是病毒性角膜炎。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒性角膜炎是疱疹性角膜炎。

23.根据权利要求20所述的方法，其中所述角膜炎是棘阿米巴角膜炎。

24.根据权利要求20所述的方法，其中所述角膜炎是细菌性角膜炎。

25.根据权利要求20所述的方法，其中所述角膜炎是葡萄球菌边缘性角膜炎。

26.根据权利要求20所述的方法，其中所述角膜炎是真菌性角膜炎。

27.根据权利要求14所述的方法，其中所述微生物眼病是角结膜炎。

28.根据权利要求14所述的方法，其中所述微生物眼病是眼睑炎。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述眼睑炎是葡萄球菌性眼睑炎。

30.根据权利要求28所述的方法，其中所述眼睑炎是莫拉氏菌眼睑炎。

31.根据权利要求28所述的方法，其中所述眼睑炎是蠕形螨眼睑炎。

32.根据权利要求14所述的方法，其中所述微生物眼病是新生儿结膜炎。

33.根据权利要求14所述的方法，其中所述微生物眼病是因任何微生物眼病加重的干眼综合征。

34.一种抑制与活受试者组织相关的腺病毒的方法，所述方法包括：

使所述组织与组合物活化的亚氯酸钠组合物接触，所述组合物包含：

(a)亚氯酸钠；和

(b)由磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸制备的缓冲液组分；

其中所述组合物具有3至6范围内的pH并且基本上不含重金属；

以抑制与所述组织相关的腺病毒。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述亚氯酸钠以100至10000ppm的量存在。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述亚氯酸钠以4000至6000ppm的量存在。

37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述组合物的pH为3.0至7.5。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述组合物的pH为3.3至4.5。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述组合物的pH为4.5至5.5。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述缓冲液组分由磷酸二氢钠一水合物、柠檬酸和氢氧化钠制备。

41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述缓冲液组分包含磷酸二氢钠一水合物，其量为0.05％w/v至0.95％w/v。

42.根据权利要求34至41中任一项所述的方法，其中所述缓冲液组分包含柠檬酸，其量为0.05％w/v至1.5％w/v。

43.根据权利要求34至42中任一项所述的方法，其中所述组合物中重金属的量(如果存在的话)为2.0ppm或更少。

44.根据权利要求34至43中任一项所述的方法，其中所述组合物包含400ppm或更少的氯酸盐离子。

45.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含表面活性剂。

46.根据权利要求34至45中任一项所述的方法，其中所述组织是眼组织以及所述方法包括向所述受试者的眼睛施用所述组合物。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述方法是治疗所述受试者的腺病毒相关病症的方法。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述腺病毒相关病症是腺病毒性结膜炎。

49.根据权利要求47所述的方法，其中所述腺病毒相关病症是流行性角膜结膜炎。

50.根据权利要求34至49中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

51.根据权利要求34至50中任一项所述的方法，其中所述组合物预防性地用于防止腺病毒感染的发生。

52.一种抑制与活受试者组织相关的冠状病毒的方法，所述方法包括：

使所述组织与组合物活化的亚氯酸钠组合物接触，所述组合物包含：

(a)亚氯酸钠；和

(b)由磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸制备的缓冲液组分；

其中所述组合物具有3至6范围内的pH并且基本上不含重金属；

以抑制与所述组织相关的冠状病毒。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述亚氯酸钠以50至10000ppm的量存在。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述亚氯酸钠以4000至6000ppm的量存在。

55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述组合物的pH为3.0至7.5。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述组合物的pH为3.3至4.5。

57.根据权利要求55所述的方法，其中所述组合物的pH为4.5至5.5。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述缓冲液组分由磷酸二氢钠一水合物、柠檬酸和氢氧化钠制备。

59.根据权利要求52至58中任一项所述的方法，其中所述缓冲液组分包含磷酸二氢钠一水合物，其量为0.05％w/v至0.95％w/v。

60.根据权利要求52至59中任一项所述的方法，其中所述缓冲液组分包含柠檬酸，其量为0.05％w/v至1.5％w/v。

61.根据权利要求52至60中任一项所述的方法，其中所述组合物中重金属的量(如果存在的话)为2.0ppm或更少。

62.根据权利要求52至61中任一项所述的方法，其中所述组合物包含400ppm或更少的氯酸盐离子。

63.根据权利要求52至62中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含表面活性剂。

64.根据权利要求52至63中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。

65.根据权利要求52至64中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗所述受试者的冠状病毒相关病症的方法。

66.根据权利要求52至64中任一项所述的方法，其中所述方法是预防冠状病毒相关病症的方法。

67.根据权利要求52至66中任一项所述的方法，其中所述组织是眼组织以及所述方法包括向所述受试者的眼睛施用所述组合物。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述方法是治疗受试者的冠状病毒性结膜炎的方法。

69.根据权利要求52至66中任一项所述的方法，其中所述组织是肺组织以及所述方法包括所述组合物的肺施用。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述方法是治疗受试者的COVID19的方法。

71.根据权利要求52至70中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

72.一种递送装置，其包括：

(a)包含亚氯酸钠原液的第一容器；和

(b)包含活化缓冲液的第二容器；

其中所述装置被配置成组合所述亚氯酸钠原液和活化缓冲液以产生活化的亚氯酸钠组合物并将所述活化的亚氯酸钠组合物施用至受试者。

73.根据权利要求72所述的递送装置，其中所述亚氯酸钠原液包含1％至3％亚氯酸钠。

74.根据权利要求73所述的递送装置，其中所述亚氯酸钠原液包含2％亚氯酸钠。

75.根据权利要求72至74中任一项所述的递送装置，其中所述亚氯酸钠原液基本上不含重金属。

76.根据权利要求75所述的递送装置，其中所述亚氯酸钠原液中重金属的量(如果存在的话)为2.0ppm或更少。

77.根据权利要求72至76中任一项所述的递送装置，其中活化缓冲液由磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸制备。

78.根据权利要求77所述的递送装置，其中所述活化缓冲液包含磷酸二氢钠一水合物，其量为0.05％w/v至0.95％w/v。

79.根据权利要求77和78中任一项所述的递送装置，其中所述活化缓冲液包含柠檬酸，其量为0.05％w/v至1.5％w/v。

80.根据权利要求77至79中任一项所述的递送装置，其中所述活化缓冲液由磷酸二氢钠一水合物、柠檬酸和氢氧化钠制备。

81.根据权利要求72至80中任一项所述的递送装置，其中所述亚氯酸钠原液和活化缓冲液中的至少一种还包含表面活性剂。

82.根据权利要求72至81中任一项所述的递送装置，其中将所述原液和所述活化缓冲液分别无菌地引入所述第一和第二容器中。

83.根据权利要求72至81中任一项所述的递送装置，其中将所述原液和所述活化缓冲液未分别无菌地引入所述第一和第二容器中，并且所述第一和第二容器被最终灭菌。

84.根据权利要求83所述的递送装置，其中所述第一和第二容器用电子束终端灭菌进行终端灭菌。

85.根据权利要求84所述的递送装置，其中所述第一和第二容器用电子束终端灭菌以2至70kGy的剂量进行终端灭菌。

86.根据权利要求72至85中任一项所述的递送装置，其中所述亚氯酸钠原液通过不透明屏障防止UV降解。

87.根据权利要求72至86中任一项所述的递送装置，其中所述亚氯酸钠原液通过二次箔包装防止UV降解。

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