CN115819189B - 多酚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
多酚类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115819189B CN115819189B CN202111096652.6A CN202111096652A CN115819189B CN 115819189 B CN115819189 B CN 115819189B CN 202111096652 A CN202111096652 A CN 202111096652A CN 115819189 B CN115819189 B CN 115819189B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- preparation
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- -1 Polyphenol compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 2-[[5-chloro-2-[[(6s)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=C3CCC[C@@H](CC3=CC=2)N2CCN(CCO)CC2)OC)=NC=C1Cl BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000249820 Lipotes vexillifer Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一类结构新颖的多酚类化合物及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了如式(I)所示结构的化合物、含有如式(I)所示结构化合物的药物组合物，以及这些化合物的同位素衍生物、手性异构体、变构体、不同的盐、前药、制剂等。本发明提供的这类多酚类化合物，在治疗癌种时可以以单药形式被使用，也可以和其它药物联合使用。比如和化疗药物或靶向抗肿瘤药联合使用，对治疗肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌等有一定的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种多酚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
多酚类化合物已被公认为是植物次生代谢产物中最大和最广泛的一类化合物(张佳欣.多酚类化合物协同抗氧化性研究进展[J].现代农业研究,2020(001):117-118；郑楠,刘明华.浅谈多酚类物质神经保护作用研究进展[J].南方农机,2018(15):30-31)。它们具有特异的生物活性，包括显着的抗氧化特性，以及预防慢性疾病(如心血管疾病和II型糖尿病)等特定生物学特性。在植物界中，存在超过50,000种结构多样的多酚。大量的多酚类化合物来源于对植物的提取。
发明内容
本发明提供了一类结构新颖的多酚类化合物，并提供了这些化合物的通用合成方法，对一些具体的化合物提供了具体的合成方法。并且还提供了这些化合物的生物活性测试。特别是，这些化合物对各种肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用，具有抗肿瘤活性，可以单独用于治疗各种癌症，也可以和其它的化疗药物和靶向药物联合用药，达到更好的治疗癌症的作用。这些应用都在本发明的包含范围内。
本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，包括消旋体、单一的对映异构体、可能的非对映异构体；或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C6～14芳基、5-至15-元杂芳基、-O-C6～14芳基、-OCF3、-NCOC1～6烷基、-O-5-至15-元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3-至9-元杂环烷基，所述的C6～14芳基、5-至15-元杂芳基、-O-C6～14芳基、-O-5-至15-元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或COOH；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8不同时为H；
所述5-至15-元杂芳基、-O-5-至15-元杂芳基、3-至9-元杂环烷基包含1、2、3或4个分别独立地选自O、N、S和NH的原子或原子团。优选地，所述化合物的结构选自下组中的任意一种：
所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基、-OCF3、-NCOC1～6烷基、-OPh、-Ph、萘基、蒽基、菲基、咪唑基、三氮唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、-COOC1～6烷基、-COOH或C4～8环烷基，所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基、-OPh、-Ph、萘基、蒽基、菲基、咪唑基、三氮唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、-COOC1～6烷基或C4～8环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-OPh、-Ph、甲硫基、乙硫基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OCF3、-NCOC1～6烷基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、C1～3烷基、C1～3烷氧基、-OCF3、-NCOC1～6烷基、C1～3烷硫基，所述的C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基任选被1、2或3个Ra取代。
所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙硫基或甲硫基、-OCF3、-NCOC1～6烷基。
所述式(I)所示的化合物具有以下结构：
本发明的第二方面，提供了一种如第一方面所述的如式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，包括：
(a)用于制备治疗各种癌症的药物；
(b)用于体外非治疗性地抑制各种肿瘤细胞株增殖。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物；和(ii)药学上可接受的载体。
所述的药物组合物还包括蛋白激酶抑制剂的组合。
所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于PD-1抑制剂或PDL-1抑制剂。
本发明的第四方面，提供了所述所述化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或其溶剂合物的制备方法。
本发明的如式(I)所示结构的化合物可以通过以下方法制备得到：
制备如式(I)所示结构的化合物，具体包括如下步骤；将醚类化合物a在微波条件下进行Claisen重排反应，得到化合物b或c，然后在10％Pd/C催化氢化得目标化合物(I)。
化合物a和b可通过申请号为202110186595.4、202110185671.X或2021101856724的专利文献所公开的制备方法制备得到，在本专利的实施例中不再具体描述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了一种如式(I)所示结构的化合物，这类化合物的显著特点是都含有至少两个酚羟基。如式(I)所示结构的化合物包含如下两个小类：(i)两个苯环上的取代基相同，得到对称的多酚取代化合物；(ii)两个苯环上的取代基不相同，得到不对称的多酚类化合物。这些化合物显示出对肿瘤细胞株有较好的抑制增殖的活性。
(2)本发明还提供了如式(I)所示结构的部分化合物的制备方法。该方法操作简便、反应时间短、产率高的、适用范围广。依据该方法成功获得了多个结构新颖的酚类化合物。
在这个苯环的取代基中，可以嵌入含有N、O、S杂原子的极性官能团或结构片段，包括烷基、支链烷基、环烷基、杂环基(含有个数为1-10个的选自N、O、S的杂原子、芳基、杂芳基、烯基、炔基、酰胺键、酯基等，以及这些基团的组合所形成的基团或结构片段。这些多酚取代的3-芳基-2-芳基甲基丙烯类化合物保留了该化合物的基本骨架。同时在苯环上引入的杂原子和各种结构片段，对于提高水溶性、或者改善与生物体的蛋白质的相互作用，起到一定的作用。本发明对这类化合物的生物活性，特别是抗肿瘤活性进行了研究，有望开发出治疗人类疾病的新药。
术语
除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。
如本文所用，除非另有说明，否则本发明中的化合物的手性碳原子(或手性中心)任选地为R型，S型或其组合。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基(其可包括“烷基”的短形式，例如烷氧基)的一部分是指直链(即非支链)、支链或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和的，单或多不饱和的并且可以包括二价和多价基团。当烷基之前有碳原子数修饰时，例如C1-10时，其表示烷基含有1-10个碳原子。例如，C1-8烷基的实例可以包括具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
如本文所用，术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。具有一个双键的烯基可以表示为-CnH2n-1，具有两个双键的表示为-CnH2n-3。当一个烯基前面有碳原子数修饰，例如C2-8时，它表示烯基含有2-8个碳原子。例如，C2-8烯基的实例可以包括乙烯基，烯丙基，1,2-丁烯基，2,3-丁烯基和丁二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃基。炔基可以是直链或支链或其组合。在一些实施方案中，其可以包含2至12(例如2至8,2至6或2至4)个碳原子。当炔基的前面有碳原子数修饰时，例如C2-8时，它表示炔基含有2-8个碳原子。炔基(例如C2-8炔基)的实例可以包括乙烯基，丙炔基，异丙炔基，1-丁炔基，异丁炔基和仲丁炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或部分饱和的碳环单环，双环或三环(稠合或桥接或螺旋)环系。它可以含有3至12(例如3至10，或5至10)个碳原子。当环烷基前面有碳原子数修饰时，例如C3-10，这意味着环烷基含有3至10个碳原子。在一些实施方案中，术语“C3-10环烷基”可指含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烷基环系，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。以下是一些环烷基的例子。环烷结构是从环烷基的基础上衍生出来的、具有两个连接位点的、含碳氢原子的、环状的、非芳香性的结构片段。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基(例如卤代烷基)的一部分可指和包括F，Cl，Br和/或I。
如本文所用，术语“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指并包括单环，双环或多环芳基。芳基可以被取代或未被取代。当芳基前面有碳数修饰时，例如C6-12时，它表示芳基含有6-12个碳原子。芳基可以与另一种含有全碳的环状结构(包括饱和，部分饱和或芳香环)稠合。但是与母体结构的连接点必须从芳香环体系才能称为芳基。当与母体结构的连接点位于饱和碳原子上时，它可以被称为环烷基而不是芳基。芳基的实例包括但不限于苯基，联苯基和萘基。以下是一些芳基的例子。芳环是从芳基的基础上衍生出来的、具有两个连接位点的、含碳氢原子的、芳香性的结构片段。
如本文所用，术语“杂芳基”自身或作为另一取代基的一部分是指单环或多环芳族烃基，其具有指定的环碳原子数(例如，C4-10意指四至十环碳原子)并且含有至少一个或多个相同或不同的杂原子，所述杂原子各自独立地为N，O或S。每个碳原子可以任选被取代。杂芳基可以是含有1至4个各自独立地为N，O或S的杂原子的5至15元芳族基团。杂芳基可以包括含氮杂芳基，含氧杂芳基，含硫杂芳基。
如本文所用，术语“杂环基”本身或作为另一个取代基的一部分是指单环或多环基团，其可以是饱和的，部分饱和的或完全不饱和的，具有指定数量的环状碳原子(例如C3-11是指3至11个环碳原子)并且含有至少一个或多个相同或不同的杂原子，所述杂原子各自独立地为N，S或O。杂环基可以是含有1至4个各自独立地为N，O或S的杂原子的3至15元基团。杂芳基可以包括含氮杂环基，含氧杂环基和含硫杂环基，含氮和含氧杂环基，含氮和硫的杂环基，含硫和氧的杂环基等等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
用途
本发明提供了一类如式(I)所示结构的化合物，或其氘代衍生物、它的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于抑制体外肿瘤细胞株的增殖的用途。
由于本发明所述的这类化合物具有一定的体外抑制各种肿瘤细胞株的活性，有望在各种癌症病人身上取得抗肿瘤的疗效，得到预防、缓解或治愈疾病。所指疾病包括肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌和实体瘤等等。
本发明化合物可与生物制剂如PD-1抑制剂和作为组合药物治疗各种癌症及相关疾病。
可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液、无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)、造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。
化合物的通用合成方法
本发明的式(I)化合物可以通过以下方法制备得到：
首先按专利申请书202110186595.4、202110185671.X、2021101856724中的方法合成含末端烯结构的化合物b，具体如下:
当R1与R5相同，R2与R6相同，R3与R7相同，R4与R8相同时，通过路线一制备化合物中间体b：
当R1与R5，R2与R6，R3与R7，R4与R8不完全相同时，通过路线二制备化合物中间体b：
式(I)化合物可通过路线三制得，具体为化合物b在10％Pd/C催化下还原得到。
路线三
或者，式(I)化合物通过路线四制得，具体包括如下步骤：部分醚类化合物a在微波条件下得双键移位的重排化合物c，化合物c在在10％Pd/C催化下得目标化合物。
路线四
更具体地，本发明通式(I)所示化合物可通过如上的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于上面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有抑制各种肿瘤细胞株的增殖活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解各种疾病，包括各种癌症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～5000mg，优选5～2000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
具体实施方式
发明人经长期的研究得出了本发明的成果，设计并合成了式(I)化合物。式(I)化合物包含如下两个小类：(i)两个苯环上的取代基相同，得到对称的多酚类化合物；(ii)两个苯环上的取代基不相同，得到不对称的多酚类化合物。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：化合物1的制备
将化合物1b(60mg,0.22mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(5mg,10％)，氢气置换气体三次，使反应瓶内部完全置于氢气氛围下，室温搅拌反应2h，经LC-MS检测反应完全后，硅藻土过滤除去Pd/C，用甲醇(20mL)洗涤滤饼，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化得白色固体化合物1(55mg，收率92％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94–6.78(m,4H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),2.72(dd,J＝13.6,5.3Hz,2H),2.36(dd,J＝13.6,9.0Hz,2H),2.24(s,6H),2.18–2.06(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 269.1[M-H]-。
实施例2：化合物2的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物2(65mg，收率92％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(ddd,J＝13.0,7.7,1.6Hz,4H),6.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.72(dd,J＝13.9,5.6Hz,2H),2.43(dd,J＝13.8,8.6Hz,2H),2.24(s,6H),2.12(tq,J＝8.5,6.0Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 269.1[M-H]-。
实施例3：化合物3的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物3(19mg，收率95％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.84(t,J＝7.7Hz,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,2H),6.56(d,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.51(m,4H),2.50(s,2H),2.02(dt,J＝14.5,7.5Hz,1H),0.76(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 269.1[M-H]-。
实施例4：化合物4的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物4(9mg，收率90％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.90(d,J＝7.6Hz,2H),6.60(dd,J＝7.4,1.5Hz,2H),6.53(d,J＝1.7Hz,2H),4.74(s,2H),2.60(dd,J＝13.7,5.7Hz,2H),2.32(dd,J＝13.7,8.5Hz,2H),2.20(s,6H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 269.1[M-H]-。
实施例5：化合物5的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物5(47mg，收率94％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.90(d,J＝8.1Hz,4H),6.70(d,J＝7.8Hz,2H),5.03(s,2H),2.71(dd,J＝13.8,5.6Hz,2H),2.55(q,J＝7.6Hz,4H),2.41(dd,J＝13.7,8.6Hz,2H),2.14(dq,J＝14.3,8.2Hz,1H),1.19(t,J＝7.6Hz,6H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS m/z297.2[M-H]-。
实施例6：化合物6的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物6(48mg，收率96％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(td,J＝8.3,7.5,1.8Hz,5H),7.03(td,J＝7.4,3.4Hz,3H),6.98–6.91(m,5H),6.84(d,J＝1.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.8,6.4Hz,3H),5.58(s,1H),5.50(s,1H),3.48(s,2H).LCMS m/z 325.2[M-H]-。
实施例7：化合物7和8的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物7(136mg，收率95％)。然后将化合物7溶到无水二氯甲烷中，冰盐浴(-15℃)冷却后缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，加毕在该温度下反应2h，撤去冰盐浴，室温下继续反应2h，在冰浴下加几滴乙醇淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相用水洗涤(10mL x 2)。用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚体系洗脱)得到白色固体化合物8(85mg，收率79％)。
化合物7:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.71(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝2.9Hz,2H),6.61(dd,J＝8.6,2.8Hz,2H),3.74(s,6H),2.74(dd,J＝13.6,5.4Hz,2H),2.63(s,2H),2.38(dd,J＝13.6,8.9Hz,2H),2.26–2.11(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS m/z301.1[M-H]-。
化合物8:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝10.1Hz,2H),6.82(dd,J＝10.1,2.4Hz,2H),6.72(d,J＝2.0Hz,2H),2.40(dd,J＝13.6,6.3Hz,2H),2.20(dd,J＝13.7,7.8Hz,2H),1.95(td,J＝16.6,15.7,9.6Hz,1H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS m/z 274.1[M-H]-。
实施例8：化合物9的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物9(80mg，收率93％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(dd,J＝9.3,3.0Hz,2H),6.77–6.66(m,4H),2.72(dd,J＝13.7,5.5Hz,2H),2.39(dd,J＝13.7,8.9Hz,2H),2.18(ddt,J＝14.8,8.5,6.1Hz,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 277.1[M-H]-。
实施例9：化合物10的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物10(9mg，收率90％)、
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94(t,J＝7.9Hz,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.68–6.52(m,3H),2.70(ddd,J＝13.9,8.8,5.4Hz,2H),2.49(ddd,J＝44.7,13.7,9.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.21–2.06(m,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 269.1[M-H]-。
实施例10：化合物11和12的制备
参照实施例7的合成方法，第一步得到白色固体化合物11(62mg，收率94％)、第二步得到淡黄色固体化合物12(20mg，收率74％)。
化合物11:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.75(d,J＝6.2Hz,4H),6.73–6.68(m,2H),5.65(s,2H),3.87(s,6H),2.75(dd,J＝13.4,5.7Hz,2H),2.51(dd,J＝13.4,8.7Hz,2H),2.31–2.19(m,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 301.1[M-H]-。
化合物12:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,2H),7.92(s,2H),6.59(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),6.51(t,J＝7.6Hz,2H),6.47(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),2.57(dd,J＝13.2,5.6Hz,2H),2.36(dd,J＝13.2,8.7Hz,2H),2.10(dq,J＝14.3,8.3,6.3Hz,1H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 277.1[M-H]-。
实施例11：化合物13的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物13(46mg，收率94％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.32(s,4H),2.50–2.36(m,4H),2.06(s,6H),2.01(s,6H),1.97–1.89(m,1H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS m/z 297.2[M-H]-。
实施例12：化合物14的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物14(35mg，收率88％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.78(s,2H),6.74(s,2H),2.72(dd,J＝13.5,5.0Hz,2H),2.38–2.34(m,2H),2.21(d,J＝8.3Hz,12H),2.11–2.07(m,1H),1.93(s,2H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS m/z 297.2[M-H]-。
实施例13：化合物15的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物15(28mg，收率93％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝2.1Hz,2H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),4.80(s,2H),3.73(s,6H),2.58(dd,J＝13.3,5.9Hz,2H),2.38(dd,J＝13.3,8.4Hz,2H),2.14(dq,J＝14.5,8.0,7.3Hz,1H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 357.1[M-H]-。
实施例14：化合物16的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物16(15mg，收率60％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.14(d,J＝1.9Hz,2H),6.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.09(d,J＝2.0Hz,1H),5.17(d,J＝8.4Hz,2H),1.10(dd,J＝13.2,5.7Hz,2H),0.88(dd,J＝13.2,8.6Hz,2H),0.65(dt,J＝17.6,8.0Hz,1H),-0.80(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 329.1[M-H]-。
实施例15：化合物17和18的制备
参照实施例7的合成方法，第一步得到白色固体化合物17(46mg，收率94％)、第二步得到黄色固体化合物18(20mg，收率61％)。
化合物17:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.54(s,2H),6.52(s,2H),5.47(s,2H),3.84(s,6H),2.69(dd,J＝13.4,5.7Hz,2H),2.48(dd,J＝13.4,8.7Hz,2H),2.25(s,6H),2.21(ddd,J＝8.7,6.1,2.4Hz,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 329.2[M-H]-。
化合物18:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,2H),7.67(s,2H),6.42(s,2H),6.29(s,2H),2.51(d,J＝8.0Hz,2H),2.33(dd,J＝13.1,8.8Hz,2H),2.10(s,6H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 301.1[M-H]-。
实施例16：化合物19的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物19(49mg，收率98％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98–6.90(m,4H),6.72–6.65(m,2H),4.90(s,2H),2.89(tt,J＝9.9,7.4Hz,2H),2.70(dd,J＝13.8,5.6Hz,2H),2.42(dd,J＝13.8,8.4Hz,2H),2.18–2.08(m,1H),2.04–1.97(m,4H),1.77(ddd,J＝10.0,7.0,4.7Hz,4H),1.64(ddd,J＝11.7,8.5,5.4Hz,5H),1.53(dtd,J＝12.2,7.4,6.1,2.6Hz,4H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS m/z 377.3[M-H]-。
实施例17：化合物20的制备
参照实施例1的合成方法，得到棕色固体化合物20(36mg，收率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,2H),8.06(s,2H),7.57(t,J＝1.1Hz,2H),7.30(d,J＝2.7Hz,2H),7.23(dd,J＝8.5,2.8Hz,2H),7.06(s,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),2.71(dd,J＝13.2,5.8Hz,2H),2.45(dd,J＝13.2,8.4Hz,2H),2.37–2.23(m,1H),0.81(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS m/z 373.1[M-H]-。
实施例18：化合物21的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物21(48mg，收率96％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝7.2Hz,4H),6.69(d,J＝8.1Hz,2H),4.83(s,2H),2.69(dd,J＝13.8,5.7Hz,2H),2.47–2.34(m,4H),2.10(ddt,J＝8.5,6.3,4.1Hz,1H),1.82(dp,J＝9.1,3.1,2.7Hz,8H),1.76–1.58(m,4H),1.36(td,J＝10.5,8.8,2.7Hz,8H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS m/z 405.2[M-H]-。
实施例19：化合物22的制备
参照实施例1的合成方法，得到黄色油状化合物22(30mg，收率85％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(s,2H),5.64(s,2H),3.84(d,J＝1.1Hz,6H),3.78(d,J＝1.1Hz,6H),3.77–3.74(m,6H),2.53(qd,J＝13.7,7.4Hz,4H),2.04(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.90(d,J＝6.2Hz,3H).LCMS m/z 421.1[M-H]-。
实施例20：化合物23的制备
参照实施例1的合成方法，得到黄色固体化合物23(55mg，收率91％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.40(ddd,J＝11.5,6.2,2.2Hz,2H),2.62(ddd,J＝13.6,5.8,2.2Hz,2H),2.53(ddd,J＝13.6,8.9,1.8Hz,2H),2.18–2.07(m,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS m/z 349.0[M-H]-。
实施例21：化合物24的制备
参照实施例1的合成方法，得到黄色油状化合物24(45mg，收率87％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.43(s,2H),5.48(s,2H),3.94(s,6H),3.87(s,6H),3.80(s,6H),2.69(dd,J＝13.6,5.9Hz,2H),2.44(dd,J＝13.6,8.5Hz,2H),2.21(dq,J＝14.4,7.9,7.1Hz,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 421.1[M-H]-。
实施例22：化合物25的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物25(31mg，收率86％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.22(m,4H),7.02(t,J＝7.3Hz,2H),6.95–6.89(m,4H),6.82(d,J＝2.7Hz,2H),6.77(dd,J＝8.6,2.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),5.06(s,2H),2.71(dd,J＝13.7,5.7Hz,2H),2.39(dd,J＝13.7,8.6Hz,2H),2.16(dddt,J＝12.3,8.5,6.1,3.9Hz,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 425.1[M-H]-。
实施例23：化合物26的制备
参照实施例1的合成方法，得到白色固体化合物26(95mg，收率95％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.37–6.29(m,4H),2.61(dd,J＝13.6,5.6Hz,2H),2.51(dd,J＝13.5,9.1Hz,2H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS m/z 313.1[M-H]-。
实施例24：化合物27的制备
将化合物27b(2000mg,5.65mmol)放入10～20mL规格的微波反应管中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，设置温度250℃，反应时间40min。反应完毕后加入60mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相用水洗涤(10mL x 2)。用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚体系洗脱)得到淡黄色液体化合物27c(1230mg，收率61％)。将化合物27c(48mg,0.13mmol)溶于甲醇(10mL)溶液里，并加入5mg 10％Pd/C，然后用氢气置换气体三次，使反应瓶内部完全置于氢气氛围下，室温反应2h，经LC-MS检测反应完成，用硅藻土过滤除去Pd/C，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体化合物27(40mg，收率83％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.5Hz,4H),6.72(d,J＝8.1Hz,2H),5.37(s,2H),2.76(dd,J＝13.8,5.6Hz,2H),2.43(dd,J＝13.7,8.5Hz,2H),2.15(tt,J＝14.6,6.6Hz,1H),1.29(s,18H).LCMS m/z 353.2[M-H]-。
实施例25：化合物28的制备
参照实施例24的合成方法，得到白色固体化合物28(40mg,收率89％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,2H),7.00(ddd,J＝11.3,8.7,3.1Hz,2H),6.79(ddd,J＝9.3,2.8,1.7Hz,2H),2.64(dd,J＝13.2,5.9Hz,2H),2.45(dd,J＝13.2,8.5Hz,2H),2.15(dq,J＝14.6,8.2,7.4Hz,1H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS m/z 313.1[M-H]-。
实施例26：化合物29的制备
参照实施例24的合成方法，得到黄色油状化合物29(40mg，收率67％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.73–6.69(m,1H),6.69–6.67(m,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),6.52(d,J＝12.5Hz,1H),4.59(s,2H),2.69(dd,J＝13.8,5.7Hz,2H),2.40(dd,J＝13.8,8.5Hz,2H),2.22(s,6H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS m/z 305.1[M-H]-。
实施例27：化合物30的制备
参照实施例24的合成方法，得到白色固体化合物30(45mg，收率90％)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55–7.29(m,4H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(d,J＝220.0Hz,2H),2.75(dd,J＝14.0,5.9Hz,2H),2.51(dd,J＝13.8,8.4Hz,2H),2.25(dp,J＝14.0,7.7,7.0Hz,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS m/z 377.1[M-H]-。
实施例28：化合物31的制备
参照实施例24的合成方法，得到白色固体化合物31(45mg，收率90％)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.00–6.88(m,4H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),4.97(s,2H),2.71(dd,J＝13.8,5.8Hz,2H),2.44(dd,J＝13.8,8.5Hz,2H),2.18(tq,J＝8.4,6.2Hz,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 409.1[M-H]-。
实施例29：化合物32的制备
参照实施例24的合成方法，得到黄色油状化合物32(20mg，收率67％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.24(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),7.20–7.10(m,2H),6.70(d,J＝8.6Hz,2H),4.16(s,2H),2.54(dd,J＝13.4,5.7Hz,2H),2.36(dd,J＝13.1,8.8Hz,2H),2.08(dt,J＝12.2,5.5Hz,1H),1.97(s,6H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z355.2[M-H]-。
实施例30：化合物33的制备
参照实施例1的合成方法，得到无色油状化合物33(46mg，收率94％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(dd,J＝8.3,4.3Hz,4H),6.69(d,J＝7.7Hz,2H),4.73(s,2H),2.69(dd,J＝13.7,5.6Hz,2H),2.55(q,J＝7.4Hz,2H),2.48–2.35(m,3H),2.11(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.88–1.79(m,4H),1.36(t,J＝10.4Hz,4H),1.20–1.15(m,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 351.2[M-H]-。
实施例31：化合物34的制备
参照实施例1的合成方法，得到红色油状化合物34(47mg，收率94％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.19(s,1H),5.43(s,1H),5.24(s,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.74(s,6H),2.63(ddd,J＝53.4,13.8,5.8Hz,2H),2.45(ddd,J＝43.1,13.8,8.5Hz,2H),2.11(dq,J＝12.7,6.4,4.6Hz,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 325.1[M-H]-。
实施例32：化合物35的制备
参照实施例1的合成方法，得到黄色油状35(35mg，收率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13–7.05(m,2H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.21(s,1H),5.33(s,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),2.76–2.39(m,4H),2.10(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 331.1[M-H]-。
实施例33：化合物36的制备
参照实施例1的合成方法，得到黄色油状化合物36(36mg，收率90％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09(t,J＝7.4Hz,2H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),6.73–6.56(m,3H),4.94(s,1H),4.60(s,1H),3.75(s,3H),2.71(ddd,J＝20.1,13.8,5.7Hz,2H),2.43(dt,J＝13.7,8.9Hz,2H),2.15(dq,J＝14.6,6.4Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS m/z 271.1[M-H]-。
实施例34：化合物37的制备
参照实施例1的合成方法，得到红色固体化合物37(93mg，收率88％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.71(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),6.65(d,J＝6.7Hz,1H),6.63(s,1H),6.61–6.57(m,2H),6.53(d,J＝8.5Hz,1H),3.74(d,J＝1.6Hz,2H),2.72(dd,J＝13.8,8.8Hz,2H),2.40–2.31(m,2H),2.19(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS m/z288.1[M-H]-。
实施例35：化合物对多种肿瘤细胞增殖抑制试验
体外抗肿瘤活性评价
1.实验设备与试剂
1.1仪器
生物安全柜(上海百基生物科技有限公司)；恒温二氧化碳培养箱(THERMO)；酶联免疫分析仪(Spark)；倒置显微镜(Nikon)；移液枪一套(eppendorf)；离心机(beckmancoulter)。
1.2试剂
DMEM(浙江森瑞生物科技有限公司)；RPMI 1640(浙江森瑞生物科技有限公司)；McCoy’s-5A(浙江森瑞生物科技有限公司)；Fatal Bovine Serum(BI)；PBS(浙江森瑞生物科技有限公司)；Trypsin(浙江森瑞生物科技有限公司)；DMSO(Coolaber)；CCK-8(Coolaber)。
1.3细胞株
人前列腺癌细胞PC-3；人肺癌细胞A549；人脑胶质瘤细胞U87MG；人脑胶质瘤细胞U251；人结肠癌细胞HCT116。
2.实验方法
1)取对数生长期的受试细胞，经胰酶消化、计数后，以5×104/mL的浓度接种于96孔培养板中，每孔100μL(每孔5×103个细胞)，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
2)用10％FBS/DMEM(McCoy’s-5A、RPMI 1640)完全培养基稀释待测药物至不同浓度。实验组更换含不同浓度被测样品的培养液，对照组更换含等体积溶剂(DMSO)的培养液，每组设立3个平行孔，于37℃，5％CO2培养箱中继续培养48h；其中，PC-3细胞、A549细胞使用RPMI 1640完全培养基，U87MG细胞、U251细胞使用DMEM完全培养基，HCT116细胞使用McCoy’s-5A培养基。
3)每孔加入CCK-8溶液10μL，于37℃继续培养1-4h，在酶标仪在490nm处测定每个孔的吸光度值(OD值)；
4)用以下公式计算存活率和抑制率
细胞存活率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
抑制率＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
应用GraphPad Prism 7.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、待测药物)的吸光度
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8、溶媒(DMSO))的吸光度
Ab：空白孔(不含细胞和待测药物的培养基、CCK-8)的吸光度
3.实验结果
按上述实验方法测定了部分目标化合物对五种肿瘤细胞的增殖抑制作用。结果如表1所示：大部分化合物的抗肿瘤细胞增殖作用强于阳性对照组去甲二氢愈创木酸，并且一部分化合物的抗肿瘤细胞增殖作用强于对照组和厚朴酚，5-氟尿嘧啶。对于脑胶质瘤细胞(U87MG，U251)，大部分化合物的抗肿瘤细胞增殖作用强于阳性对照组替莫唑胺。
表1目标化合物对肿瘤细胞存活率的影响
采用50μM浓度的化合物作用于肿瘤细胞48h。A:Cells viability(％)>70；B:70≥Cells viability(％)≥40；C:40>Cells viability(％)≥20；D:Cells viability(％)<20,“ND”:Not detected.
选取部分活性较好的化合物按上述实验方法测定IC50值，结果如表2所示，对于脑胶质瘤细胞(U87MG，U251)，所选取的化合物的IC50值均低于替莫唑胺；对于其他肿瘤细胞，所选取的化合物的IC50值低于5-氟尿嘧啶或者与5-氟尿嘧啶相当。
表2目标化合物对肿瘤细胞的半数最大抑制浓度
不同浓度的化合物作用于肿瘤细胞48h。A:IC50(μM)>100；B:IC50(μM)>20；C:IC50(μM)<20；“ND”:Not detected.
以上结果表明：该类型化合物具有一定的抗肿瘤作用，有望开发为抗肿瘤药物。
Claims (6)
1.一种如式(I)所示结构的化合物或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其氘代衍生物：
其中：
R1、R2、R4、R5、R6、R8各自独立地为H、F、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R3、R7各自独立地为H、F、OH、COOH、-COOC1～6烷基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、5-元杂芳基、-O-C6～14芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8不同时为H；
所述5-元杂芳基包含1或2个分别独立地选自O、N、S和NH的原子或原子团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其氘代衍生物，其特征在于，所述的如式(I)所示结构的化合物选自以下结构：
3.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，制备如式(I)所示结构的化合物，包括如下步骤；醚类化合物a在微波条件下进行Claisen重排反应，得到化合物b或c，然后在10％Pd/C催化氢化得目标化合物(I)；
4.根据权利要求1或2所述化合物或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其氘代衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用；所述的肿瘤为前列腺癌、肺癌、脑胶质瘤、结肠癌。
5.根据权利要求1或2所述化合物或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其氘代衍生物在体外非治疗性地抑制肿瘤细胞株增殖中的应用；所述的肿瘤为前列腺癌、肺癌、脑胶质瘤、结肠癌。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其氘代衍生物；和(ii)药学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111096652.6A CN115819189B (zh) | 2021-09-17 | 2021-09-17 | 多酚类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111096652.6A CN115819189B (zh) | 2021-09-17 | 2021-09-17 | 多酚类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115819189A CN115819189A (zh) | 2023-03-21 |
| CN115819189B true CN115819189B (zh) | 2024-06-21 |
Family
ID=85515341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111096652.6A Active CN115819189B (zh) | 2021-09-17 | 2021-09-17 | 多酚类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115819189B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3567787A (en) * | 1967-09-22 | 1971-03-02 | Dow Chemical Co | 2,2'-trimethylenedihydroxyaromatic synthesis |
-
2021
- 2021-09-17 CN CN202111096652.6A patent/CN115819189B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3567787A (en) * | 1967-09-22 | 1971-03-02 | Dow Chemical Co | 2,2'-trimethylenedihydroxyaromatic synthesis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Lewis-Acid-Assisted ‘Tandem Claisen Rearrangement’：Application to the Synthesis of a New Type of Macrocycle Containing Phenolic Moieties";Hirotaka Uzawa等;Chemistry Letters(第4期);第307-308页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115819189A (zh) | 2023-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116249683B (zh) | 氘甲基取代吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP4083042A1 (en) | Spiro ring-containing quinazoline compound | |
| CN108623615B (zh) | 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮的大环衍生物、其药物组合物及应用 | |
| EP3808751A1 (en) | Camptothecin derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| WO2023280182A1 (zh) | 作为kat6抑制剂的化合物 | |
| CN113698401B (zh) | β-榄香烯大环衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2024529070A (ja) | Ａｔｒ阻害剤としてのナフチリジン誘導体およびその調製方法 | |
| AU2021105895A4 (en) | Lycoline B-aryl acrylate derivatives, preparation method and application thereof | |
| CN109776510A (zh) | 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| JP2024524765A (ja) | アミド化合物とその応用 | |
| CN114524716B (zh) | β-榄香烯乙烯基化偶联衍生物及其制备和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| WO2005067917A1 (en) | Therapeutic use of quinonoid derivatives of cannabinoids | |
| CN107382870A (zh) | N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途 | |
| JP7665213B2 (ja) | 三環系構造を有する芳香複素環式化合物、およびその調製方法と適用 | |
| CN110088108B (zh) | 取代的吡唑并氮杂䓬-4-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 | |
| CN114907190B (zh) | 一种基于间位取代苯酚的多酚类化合物及制备方法和应用 | |
| CN114907193B (zh) | 一种基于Claisen重排反应的多酚类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115819189B (zh) | 多酚类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114907189B (zh) | 多酚取代的3-芳基-2-芳基甲基丙烯类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115427407A (zh) | 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
| CN110003188B (zh) | 取代吡咯甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| CN110551080B (zh) | 紫杉烷类化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN104583203B (zh) | Schweinfurthin类似物 | |
| CN117986269A (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| TWI419894B (zh) | ４-苯胺基呋喃［２，３－ｂ］喹啉衍生物，其製備方法以及包含有此等衍生物的藥學組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |