CN115814145A - 胰腺封堵用医用组织胶及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种胰腺封堵用医用组织胶及其制备方法和用途。形成本公开的医用组织胶的医用组织胶组合物包括医用组织胶组分和螯合剂组分；其中，所述医用组织胶组分包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括四臂聚乙二醇胺；所述第二组分包括四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺戊二酸酯；其中，m和n取值为自然数；所述螯合剂组分包括多酚。本公开的医用组织胶组合物制备得到的医用组织胶可牢固地粘结在胰腺组织的表面，能承受胰液渗漏的动态压力以及胰液的酶降解活性，更重要的是，本公开的医用组织胶具有优异的抗菌能力，可预防胰液渗漏的长期积累引发的感染。

Description

胰腺封堵用医用组织胶及其制备方法和用途

技术领域

本公开属于生物医用材料领域，具体涉及一种胰腺封堵用医用组织胶组合物、医用组织胶及其制备方法、用途和制备医用组织胶的试剂盒。

背景技术

医用组织胶是一种当组织受创、出血、流体(组织液、气体)渗漏时用于密封和封堵的组织密封材料。目前主流的医用组织胶可分为生物稳定型、生物降解型、合成稳定型、合成降解型四类。

生物稳定型组织医用胶是以生物基原料，辅以化学试剂交联的材料，如Cryolife的BioGlue即为以生物源白蛋白和戊二醛为主要成分的组织密封材料；生物降解型医用组织胶是全部以生物基原料，可生物降解吸收的材料，如Baxter的Tisseel即为纤维蛋白源的生物可降解的组织胶水；合成稳定型医用组织胶是以高分子自聚合的材料，以α-氰基丙烯酸酯为主，通过在组织界面以阴离子聚合形成组织粘结，但是其聚合物不具有生物降解性；合成降解型医用组织胶主要以化学改性的聚乙二醇为主，随着交联键的断裂，聚乙二醇通过细胞膜渗透、内吞被代谢出体外。

一般而言，生物稳定型医用组织胶如BioGlue因使用了戊二醛作为交联白蛋白的分子，而残余的戊二醛具有高细胞毒性，因此BioGlue植入体内易引发炎症反应，此外戊二醛和白蛋白形成的交联键不具有生物可降解型。生物降解型医用组织胶如Tisseel主要通过纤维蛋白和凝血酶(因子)、氯化钙等形成交联，原位形成凝胶；基于纤维蛋白和凝血酶(因子)通过激活凝血级联反应，该产品主要用于止血，而组织粘结性较弱。合成稳定型医用组织胶如Histoacryl通过2-氰基丙烯酸正丁酯阴离子聚合形成聚α-氰基丙烯酸正丁酯，该聚合物大分子不具有生物可降解性，此外，未反应聚合的单体具有一定的生物毒性。合成降解型材料如Coseal是以四臂聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺戊二酸和四臂聚乙二醇醚四硫醇组成，通过将二者混合即可原位形成具有组织粘结性的医用组织胶，但其目前并不适用于胰液渗漏的封堵。

目前，在合规的使用范围中，没有一种医用组织胶适用于胰液渗漏的封堵。一方面是由于胰腺组织的敏感性，常见的组织粘结剂如α-氰基丙烯酸酯聚合放热，伤及胰腺组织，或者BioGlue的潜在生物毒性危害胰腺组织和细胞的功能和代谢。另一方面，胰液的长期渗漏和积累易造成感染损伤，且组织医用胶不具有抗菌功能。

因此，研究一种医用组织胶，能够用于胰液封堵，具有优异的抗菌能力，可预防胰液渗漏的长期积累引发的感染，成为亟待解决的技术问题。

发明内容

发明要解决的问题

鉴于现有技术中存在的技术问题，本公开提供一种医用组织胶组合物、医用组织胶，该医用组织胶可牢固地粘结在胰腺组织的表面，能承受胰液渗漏的动态压力以及胰液的酶降解活性，更重要的是，本公开的医用组织胶具有优异的抗菌能力，可预防胰液渗漏的长期积累引发的感染。

进一步地，本公开还提供一种医用组织胶的制备方法，该制备方法简单易行，原料易于获取，成本较低。

用于解决问题的方案

本公开首先提供一种用于制备胰液渗漏封堵制品的医用组织胶组合物，其包括医用组织胶组分和螯合剂组分；其中，

所述医用组织胶组分包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括四臂聚乙二醇胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯；其中，

所述四臂聚乙二醇胺的结构式如式(I)所示：

所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的结构式如式(II)所示：

其中，m和n取值为自然数；

所述螯合剂组分包括多酚。

在一些实施方式中，根据本公开所述的医用组织胶组合物，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的重均分子量为2000-20000，优选5000-15000，更优选8000-12000；所述四臂聚乙二醇胺的重均分子量为2000-20000，优选5000-15000，更优选8000-12000。

在一些实施方式中，根据本公开所述的医用组织胶组合物，所述多酚包括单宁酸、邻苯二酚、邻苯三酚或白藜芦醇，或者这些组分中两种以上的组合，优选包括单宁酸。

在一些实施方式中，根据本公开所述的医用组织胶组合物，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和螯合剂的质量比1:(0.003-0.03)，优选1:(0.01-0.02)；和/或

所述第一组分和第二组分的质量比为1:(0.8-1.2)，优选1:(0.9-1.1)，更优选1:(0.95-1.05)。

在一些实施方式中，根据本公开所述的医用组织胶组合物，所述医用组织胶组合物还包括金属化合物、多肽和抗菌药物中的一种或两种以上的组合；所述金属化合物包括氧化镁、氧化锌、碳酸锌中的一种或两种以上的组合，所述抗菌药物包括万古霉素、庆大霉素、夫西地酸、季铵盐中的一种或两种以上的组合。

本公开又提供一种用于制备胰液渗漏封堵制品的医用组织胶，其中，所述在螯合剂组分存在的前提下，其由本公开所述的医用组织胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成。

在一些实施方式中，根据本公开所述的医用组织胶，所述医用组织胶至少具有以下特征之一：

所述医用组织胶的组织粘结强度为2-50kPa；

所述医用组织胶的降解周期为30-60天；

所述医用组织胶的抑菌率为95％以上。

本公开还提供一种根据本公开所述的医用组织胶的制备方法，其包括以下步骤：

制备包含第一组分和螯合剂的溶液A；

制备包含第二组分的溶液B；

将溶液A和溶液B混合，得到医用组织胶。

在一些实施方式中，根据本公开所述的制备方法，所述制备包含四臂聚乙二醇胺和螯合剂的溶液A的步骤包括：

分别制备包含四臂聚乙二醇胺的溶液和包含螯合剂的溶液，将两种溶液混合，得到所述溶液A；或者，

制备包含四臂聚乙二醇胺的溶液，将螯合剂加入所述包含四臂聚乙二醇胺的溶液中，得到所述溶液A；或者，

制备包含螯合剂的溶液，将四臂聚乙二醇胺加入所述包含螯合剂的溶液中，得到所述溶液A；或者，

将四臂聚乙二醇胺和螯合剂混合，加入溶剂中，得到所述溶液A。

在一些实施方式中，根据本公开所述的制备方法，所述溶液A中，所述螯合剂组分的质量浓度百分数为0.06-0.6％(m/v)，优选为0.1-0.5％(m/v)，更优选为0.2-0.4％(m/v)，进一步优选为0.3％(m/v)；和/或

所述溶液A中四臂聚乙二醇胺的质量浓度百分数为10-25％(m/v)，优选为18-22％(m/v)。

在一些实施方式中，根据本公开所述的制备方法，所述溶液B中四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量浓度百分数为10-25％(m/v)，优选为18-22％(m/v)。

本公开进一步提供了一种医用组织胶试剂盒，其包括本公开所述的医用组织胶组合物；优选地，所述医用组织胶组合物的医用组织胶组分和螯合剂组分是分开储存的；更优选地，所述医用组织胶组合物的第一组分和第二组分是分开储存的。

本公开进一步提供了一种根据本公开所述的医用组织胶或者根据本公开所述的医用组织胶的制备方法制备得到的医用组织胶在制备胰液渗漏封堵制品中的应用。

发明的效果

本公开的医用组织胶组合物制备得到的医用组织胶可牢固地粘结在胰腺组织的表面，能承受胰液渗漏的动态压力以及胰液的酶降解活性，更重要的是，本公开的医用组织胶具有优异的抗菌能力，可预防胰液渗漏的长期积累引发的感染。

进一步地，本公开的医用组织胶的制备方法，该制备方法简单易行，原料易于获取，成本较低，适合大批量生产。

附图说明

图1示出了本公开医用组织胶的凝胶基理示意图。

图2示出了本公开医用组织胶的组织粘结基理示意图。

图3示出了本公开四种不同成分的红外光谱图。

图4示出了本公开实施例和对比例的医用组织胶的体外降解示意图。

图5示出了本公开实施例和对比例的医用组织胶的力学强度测结试结果示意图。

图6示出了实施例1-4和对比例的医用组织胶的抗菌性能测试。

图7示出了实施例1-4和对比例的医用组织胶的细胞毒性测试。

图8示出了对比例的医用组织胶和实施例的SG/TA-0.3％医用组织胶的L929细胞活死细胞染色图。

图9示出了耐受模拟胰液测试的应力应变曲线、组织粘结性能以及医用组织胶的降解的结果示意图。

图10示出了术后28天累计的胰漏量和术后28天胰液中α-淀粉酶含量。

图11示出了实施例和对比例的医用组织胶的应力应变曲线。

图12示出了实施例的医用组织胶拉伸80％应变前后的形状变化。

图13示出了封堵切除的胰管28天的苏木精&伊红染色示意图。

具体实施方式

以下将详细说明本公开的各种示例性实施例、特征和方面。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。

另外，为了更好地说明本公开，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本公开同样可以实施。在另外一些实例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述，以便于凸显本公开的主旨。

如无特殊声明，本说明书中所使用的单位均为国际标准单位，并且本公开中出现的数值，数值范围，均应当理解为包含了工业生产中所不可避免的系统性误差。

本说明书中，如没有特别说明，则“％(m/v)”均表示质量浓度百分数。该质量浓度百分数是指单位体积的溶剂中某组分的质量。本说明书中的质量浓度百分数是以mL为体积单位，以g为质量单位计算得到。示例性的，将0.003g的物质组分加入1mL的溶剂中，则该物质组分的质量浓度百分数为(0.003g/1mL)*100％＝0.3％(m/v)。

本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。

本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。

本说明书中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。

另外，本说明书中，所述“水”包含去离子水、蒸馏水、离子交换水、双蒸水、高纯水、纯净水等能够使用的任何可行的水。

本说明书中，使用“常温”、“室温”时，其温度可以是10-40℃。

<第一方面>

本公开的第一方面提供一种医用组织胶组合物，其包括医用组织胶组分和螯合剂组分；其中，

所述医用组织胶组分包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括四臂聚乙二醇胺，所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯；其中，所述四臂聚乙二醇胺的结构式如式(I)所示：

所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的结构式如式(II)所示：

其中，m和n取值为自然数；

所述螯合剂组分包括多酚。

具体地，所述医用组织胶组分和螯合剂组分可以是分离的，在使用时将医用组织胶组分和螯合剂组分混合。优选地，所述医用组织胶组分中的第一组分和第二组分也是分离的，在使用之前几个小时或使用时将第一组分和第二组分混合，一般而言，所述螯合剂组分可以与第一组分混合后，再与第二组分混合成胶。

在实际应用过程中，医用组织胶组分和螯合剂组分可以分别单独储存，使用前或使用时再溶解于溶剂中进行混合。举例而言，可以是制备包含第一组分和螯合剂的溶液A，制备包含第二组分的溶液B，最后将将溶液A和溶液B混合，得到医用组织胶。本公开对所述的医用组织胶组合物中的各组分的储存方式没有限制，所属技术领域人员可以根据需要，选择具体的储存方式，均在本公开的范围之内。

在本公开中，四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和四臂聚乙二醇胺可以键合形成医用组织胶骨架，使螯合剂组分通过氢键与医用组织胶骨架相螯合。在本公开中，四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和四臂聚乙二醇胺键合可以形成具有三维空间结构的多臂聚合物，以其作为医用组织胶骨架，且所获得的医用组织胶骨架的性能更加优异。利用螯合剂组分对医用组织胶骨架行螯合，能够得到具有良好的抑菌性能、力学性能、粘附性能，低溶胀性能，以及凝胶速率和降解速率可控的医用组织胶，医用组织胶利用医用组织胶骨架中的官能团与组织发生共价反应，可瞬间形成粘附性能，满足胰液渗漏封堵的生物医学需求。

在一些具体的实施方案中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的重均分子量为2000-20000Da；所述四臂聚乙二醇胺的重均分子量为2000-20000Da。通过使用重均分子量合适的四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和四臂聚乙二醇胺，更有利于形成所需的医用组织胶骨架。

具体地，在本公开中，四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的重均分子量为2000-20000Da，优选5000-15000，更优选8000-12000；例如3000，5000，8000，10000，15000或20000。四臂聚乙二醇胺的分子量为2000-20000，优选5000-15000，更优选8000-12000；例如3000、4000、6000，8000，10000，12000、15000、18000或20000。

本公开中所述的重均分子量可以通过本领域常用的方法测定得到，例如，MALDI-TOF的测定方法。

通过对四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和四臂聚乙二醇胺的重均分子量进行调节，能够对医用组织胶的降解速率进行调节，满足不同组织部位降解清除的要求，避免在体内存留过长时间导致发生炎症反应。

本公开的螯合剂包括多酚，本公开的发明人发现，通过使用螯合剂可以使制备得到的医用组织胶具有优异的抗菌性能。本公开的螯合剂组分在降解过程中被释放，能够产生抑菌效果。

在本公开中，所述多酚可以包括单宁酸、邻苯二酚、邻苯三酚或白藜芦醇，或者这些组分中两种以上的组合。在一些优选的实施方案中，螯合剂为单宁酸，单宁酸不仅具有优异的抑菌性能，使医用组织胶的抑菌性大大提升。并且，本公开发现单宁酸与四臂聚乙二醇胺四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯两种组分形成的医用组织胶骨架螯合后，能够得到稳定性以及力学性能显著提升的医用组织胶。并且，在加入单宁酸后，医用组织胶的溶胀率降低，说明单宁酸能够有效嵌入第一组分和第二组分中，发挥溶胀收敛的作用。医用组织胶可以在20s内实现凝胶，凝胶速度快，降解时间有所延长。

在一些具体的实施方案中，所述第一组分和第二组分的质量比为1:(0.8-1.2)，优选1:(0.9-1.1)，更优选1:(0.95-1.05)。当所述第一组分和第二组分的质量比为1:(0.8-1.2)时，能够获得具有良好力学性能的医用组织胶，例如：1:0.82、1:0.85、1:0.88、1:0.9、1:0.92、1:0.95、1:0.98、1:1、1:1.02、1:1.05、1:1.08、1:1.12、1:1.15、1:1.18等。

在本公开中，以所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的总质量计，螯合剂组分的含量大于0。如果不含有螯合剂组分，则医用组织胶的凝胶速度和降解速度过快，会造成不良影响。例如，形成医用组织胶的反应物在没有完全覆盖胰液渗漏处就已完成反应，不利于充分保护创面；其次不利于在创面的恢复期内持续提供保护；如果螯合剂组分的含量过高，则凝胶速度和降解速度过慢，不利于患者恢复。作为优选，在本公开中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和螯合剂的质量比1:(0.003-0.03)，优选1:(0.01-0.02)，例如：1:0.005、1:0.008、1:0.01、1:0.012、1:0.015、1:0.018、1:0.02、1:0.022、1:0.025、1:0.028等。

本公开中使用的成分如四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇胺和螯合剂组分均具有良好的生物相容性，相比于其它组织粘结剂中含有的潜在毒性成分如戊二醛、氰基丙烯酸酯单体等，显示出优异的生物相容性，植入体内不易引发炎症反应。一般而言，分子量10,000以下的聚乙二醇大分子尽管其分子链不可降解断链，但可通过细胞的渗透和内吞作用随代谢循环排出体外，而其它组织粘结剂如BioGlue和α-氰基丙烯酸酯等因高交联密度、稳定的分子间化学作用力等因素，丧失了材料的生物降解功能。

进一步，在一些具体的实施方案中，所述医用组织胶组合物还包括金属化合物、多肽和抗菌药物中的一种或两种以上的组合。所述金属化合物包括氧化镁、氧化锌、碳酸锌中的一种或两种以上的组合，所述抗菌药物包括万古霉素、庆大霉素、夫西地酸、季铵盐中的一种或两种以上的组合。

<第二方面>

本公开的第二方面提供一种医用组织胶，其在螯合剂组分存在的前提下，其由本公开第一方面所述的医用组织胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成。本公开的医用组织胶是一种具有高组织粘结性、良好生物相容性，并且具有优异抗菌功能的医用组织胶材料。

图1示出了本公开医用组织胶的凝胶基理示意图。如图1所示，四臂聚乙二醇胺上氨基的孤对电子进攻四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯上的羰基碳，从而发生酰胺化反应形成凝胶。图2示出了本公开医用组织胶的组织粘结基理示意图。由图2可以看出，生物组织上的氨基的孤对电子进攻医用组织胶中的羰基碳，从而发生酰胺化反应，形成组织粘结。

本公开的医用组织胶组合物通过将四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和四臂聚乙二醇胺混合，形成凝胶的机理在于四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯中的亲电性基团N-羟基琥珀酰亚胺基(-NHS)与亲核性基团(-NH₂)发生加成反应，二者形成交联的网络结构从而发生凝胶化。该医用组织胶主要通过医用组织胶中剩余未反应的N-羟基琥珀酰亚胺基(-NHS)与其它生物源基材，例如组织间的氨基(-NH₂)作用，形成医用组织胶和组织间的界面粘结力。

具体地，在本公开中，所述医用组织胶的组织粘结强度为2-50kPa，例如：5kPa、10kPa、15kPa、20kPa、25kPa、30kPa、35kPa、40kPa、45kPa等。所述医用组织胶的降解周期为30-60天，例如：32天、35天、38天、40天、42天、45天、48天、50天、52天、55天、58天等；所述医用组织胶的抑菌率为95％以上，例如：96％、97％、98％、99％等。

<第三方面>

本公开的第三方面提供一种根据本公开第二方面所述的医用组织胶的制备方法，包括以下步骤：

制备包含第一组分和螯合剂的溶液A；

制备包含第二组分的溶液B；

将溶液A和溶液B混合，得到医用组织胶。

在一些实施方式中，将溶液A和溶液B直接混合于组织创面处，这样能够直接将创口粘合、封闭创面。四臂聚乙二醇胺和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯形成医用组织胶组分，螯合剂发生螯合反应，使组织胶形成后具有较高的强度，有效保护创面，并且不会因为创面分泌组织液而粘度下降。随着创面的恢复，组织胶逐渐降解，螯合剂的加入能够提供抑菌效果。

对于溶液A，可以选择如下的任一种制备方式：

在一些具体的实施方式中，分别制备包含四臂聚乙二醇胺的溶液和包含螯合剂的溶液，将两种溶液混合，得到所述溶液A。

在一些具体的实施方式中，制备包含四臂聚乙二醇胺的溶液，将螯合剂加入所述包含四臂聚乙二醇胺的溶液中，得到所述溶液A。

在一些具体的实施方式中，制备包含螯合剂的溶液，将四臂聚乙二醇胺加入所述包含螯合剂的溶液中，得到所述溶液A。

在一些具体的实施方式中，将四臂聚乙二醇胺和螯合剂混合，加入溶剂中，得到所述溶液A。

对于包含四臂聚乙二醇胺溶液，可以是将四臂聚乙二醇胺溶于溶剂中得到；对于包含螯合剂溶液，可以是将螯合剂溶解于溶剂中得到。

对于溶剂，本公开不作特别限定，可以是本领域中任何可行的溶剂，例如缓冲溶液、水等。具体地，可以使用缓冲溶液制备包含第一组分和螯合剂的溶液A。对于缓冲溶液，本公开不作特别限定，可以是本领域常用的一些缓冲溶液。具体地，所述缓冲溶液的pH值可以为7.0～7.4。当缓冲溶液的pH值为7.0～7.4时，所制得的医用组织胶接近中性，对组织的刺激性小，有利于细胞、组织的生长。对于缓冲溶液，本公开不作特别限定，可以是本领域中常用的缓冲溶液，例如：PBS缓冲溶液、生理盐水等。

在一些具体的实施方案中，所述溶液A中，所述螯合剂组分的质量浓度百分数为0.06-0.6％(m/v)，优选为0.1-0.5％(m/v)，更优选为0.2-0.4％(m/v)，进一步优选为0.3％(m/v)。示例性的，溶液A中螯合剂的质量浓度百分数为0.07％(m/v)、0.08％(m/v)、0.1％(m/v)、0.15％(m/v)、0.2％(m/v)、0.25％(m/v)、0.3％(m/v)、0.35％(m/v)或者0.4％(m/v)等等。

所述溶液A中四臂聚乙二醇胺的质量浓度百分数为10-25％(m/v)，优选为18-22％(m/v)。示例性的，溶液A中四臂聚乙二醇胺的质量浓度百分数为12％(m/v)、14％(m/v)、16％(m/v)、18％(m/v)、20％(m/v)、22％(m/v)或者24％(m/v)等等。

对于溶液B，是将四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯溶解于溶剂中得到。对于溶剂，其可以与溶液A相同或不同，可以是本领域中任何可行的溶剂，例如缓冲溶液、水等。具体地，可以使用缓冲溶液制备包含第一组分和螯合剂的溶液A。对于缓冲溶液，本公开不作特别限定，可以是本领域常用的一些缓冲溶液。具体地，所述缓冲溶液的pH值可以为7.0～7.4。当缓冲溶液的pH值为7.0～7.4时，所制得的医用组织胶接近中性，对组织的刺激性小，有利于细胞、组织的生长。对于缓冲溶液，本公开不作特别限定，可以是本领域中常用的缓冲溶液，例如：PBS缓冲溶液、生理盐水等。

在一些实施方式中，溶液B中四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量浓度百分数为10-25％(m/v)，优选为18-22％(m/v)。示例性的，溶液B中四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量浓度百分数为12％(m/v)、14％(m/v)、16％(m/v)、18％(m/v)、20％(m/v)、22％(m/v)或者24％(m/v)等等。

通过四臂聚乙二醇胺以及四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的含量进行调节，可以控制形成医用组织胶组分中两种PEG衍生物之间的比例，进而提高医用组织胶组分的力学性能。通过调节加入的单宁酸的含量，可以进一步调节医用组织胶的凝胶速度、降解速度，以及溶胀性，形成具有适合创口封合、且组织粘结的力学强度高、生物相容性好、粘结强度高、抑菌性好的医用组织胶。

进一步，本公开的医用组织胶组合物中的溶液A和溶液B混合后，溶液A中第一组分与溶液B中的第二组分可以发生迈克尔加成反应，可以快速成胶，即生成本公开的医用组织胶。该医用组织胶具有高组织粘结性、良好生物相容性，并且具有优异抗菌功能的医用组织胶材料。

<第四方面>

本公开的第四方面提供一种医用组织胶试剂盒，其包括本公开第一方面所述的医用组织胶组合物。

根据本公开所述的医用组织胶试剂盒，其包括：医用组织胶组分和螯合剂组分。所述医用组织胶组分包括第一组分和第二组分；所述第一组分包括四臂聚乙二醇胺，所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯；其中，所述四臂聚乙二醇胺的结构式如式(I)所示：

所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的结构式如式(II)所示：

其中，m和n取值为自然数；

所述螯合剂组分包括多酚。

根据本公开所述的医用组织胶试剂盒，其中，所述医用组织胶组分和螯合剂组分可以是分开储存的，在使用时将医用组织胶组分和螯合剂组分混合。优选地，所述医用组织胶组分中的第一组分和第二组分也可以分开储存，在使用之前几个小时或使用时第一组分与螯合剂组分混合后，再与第二组分混合。

在具体的医用组织胶试剂盒中，第一组分和螯合剂组分可以分别单独储存，使用前或使用时再溶解于同一溶剂中。为了不同的使用需要，可以将螯合剂组分、第二组分分别预先溶解于缓冲溶液中储存，例如可以溶解到少量的缓冲溶液中，使用前进行稀释，也可以按照使用时的浓度溶解于缓冲溶液中储存。使用时，将溶解于缓冲溶液中的螯合剂组分与第一组分混合后，再与溶解于缓冲溶液中的第二组分混合。

本公开对所述的医用组织胶试剂盒中各组分的储存方式和使用方式没有限制，可以根据需要，选择适合的储存方式和使用方式。

本公开中的制备试剂盒，利用第一组分、第二组分和螯合剂三种组分，可以实现医用组织胶的快速制备，得到具有良好的抑菌性能、力学性能、粘附性能以及凝胶速率和降解速率可控的医用组织胶。利用第一组分、第二组分和螯合剂在组织创面处制备医用组织胶，可以瞬间形成粘附性能，满足术后止血、创口封合、组织粘合等不同的生物医用需求。利用第一组分、第二组分和螯合剂在不与组织接触的环境中制备医用组织胶，可以形成具有良好力学性能、生物相容性高、降解速率可控等优良性能的组织工程支架，用于组织修复。

在一些实施方式中，第一组分为固体试剂，例如，第一组分为四臂聚乙二醇胺的干粉。在一些实施方式中，第一组分为液体试剂，例如，第一组分是将四臂聚乙二醇胺溶于溶剂中得到。对于溶解四臂聚乙二醇胺的溶剂，可以是第三方面中用于溶解第一组分的溶剂。

在一些实施方式中，第二组分为固体试剂，例如，第二组分为四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的干粉。在一些实施方式中，第二组分为液体试剂，例如，第二组分是将四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯溶于溶剂中得到。对于溶解四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的溶剂，可以是第三方面中用于溶解第二组分的溶剂。

在一些实施方式中，螯合剂为固体试剂，例如，螯合剂为多酚的干粉。在一些实施方式中，螯合剂为液体试剂，例如，螯合剂是将多酚溶于溶剂中得到。对于溶解螯合剂的溶剂，可以是第三方面中用于溶解螯合剂的溶剂。

在一些实施方式中，试剂盒中的第一组分和螯合剂还可以是以混合试剂的方式存在，例如，四臂聚乙二醇胺和多酚的混合干粉。或者，是同时溶解有四臂聚乙二醇胺和多酚的混合溶液。

在一些实施方式中，试剂盒中还包括使用说明书中，其提供如下内容：

(1)使用试剂盒制备医用组织胶的四臂聚乙二醇胺和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量比为1:(0.8-1.2)，优选1:(0.9-1.1)，更优选1:(0.95-1.05)。

(2)使用试剂盒制备医用组织胶的四臂聚乙二醇胺和螯合剂的质量比1:(0.003-0.03)，优选1:(0.01-0.02)。

在一些实施方式中，试剂盒中还包括使用说明书，试剂盒中的使用说明书中提供如下内容：

(1)以第一组分和螯合剂制备包含四臂聚乙二醇胺和螯合剂的溶液A；

(2)以第二组分制备包含四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的溶液B；

(3)将溶液A和溶液B混合，得到医用组织胶。

<第五方面>

本公开的第五方面提供一种根据本公开第二方面所述的医用组织胶或者根据本公开第三方面所述的医用组织胶的制备方法制备得到的医用组织胶在制备胰液渗漏封堵制品中的应用。

进一步，本公开的医用组织胶还可用于制备止血辅助物、防止肺部漏气或脑脊液泄漏制品、防粘连制品等，如：动静脉重建缝线针眼封堵、硬脑膜缝合针眼封堵、硬脑膜重建贴合封堵、防止肺切除术后肺漏气、脊椎硬膜部位防粘连等应用中。本公开中的医用组织胶可实现对组织的有效粘附，以快速止血、有效封合伤口，促进伤口组织的愈合，在多个领域都有着潜在的巨大应用场景。

实施例

下面将结合实施例对本公开的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：

本实施例以单宁酸、4arm-PEG-NH₂和4arm-PEG-SG为原料制备医用水凝胶，其中4arm-PEG-NH₂的结构如式(I)所示，分子量为10000；4arm-PEG-SG的结构如式(II)所示，4arm-PEG-NH₂的分子量为10000。

医用水凝胶的具体制备步骤如下：

(1)取单宁酸0.001g，取0.2g 4arm-PEG-NH₂，混合后溶解于1mL pH为7.2-7.4的PBS缓冲液中，得到溶液A，溶液A中单宁酸的质量浓度百分数为0.1％(m/v)，4arm-PEG-NH₂的质量浓度百分数为20％(m/v)，备用。

(2)取0.2g 4arm-PEG-SG溶解到1ml pH值为7.2-7.4的PBS缓冲液中，溶解完全，得到包含20％(m/v)4arm-PEG-SG溶液B，备用。

(3)将上述溶液A和溶液B添加至双联注射器中，同时注射到待封堵位点即可成胶并对胰液管实施封堵，记作SG/TA-0.1％。

实施例2：

本实施例以单宁酸、4arm-PEG-NH₂和4arm-PEG-SG为原料制备医用水凝胶，其中4arm-PEG-NH₂的结构如式(I)所示，分子量为5000；4arm-PEG-SG的结构如式(II)所示，分子量为5000。

医用水凝胶的具体制备步骤如下：

(1)取单宁酸0.003g，溶于1mL pH值为7.2-7.4的PBS缓冲液中；

(2)取0.1g 4arm-PEG-NH₂，溶于单宁酸溶液；

(3)将上述两种溶液混合，得到溶液A，溶液A中单宁酸的质量浓度百分数为0.3％(m/v)，4arm-PEG-NH₂的质量浓度百分数为10％(m/v)，备用。

(4)取0.1g 4arm-PEG-SG溶解到1ml pH为7.2-7.4的PBS缓冲液中，溶解完全，得到包含10％(m/v)4arm-PEG-SG溶液B，备用。

(5)将溶液A和溶液B添加至注射器中，同时注射到待封堵位点即可成胶并对胰液管实施封堵，记作SG/TA-0.3％。

实施例3：

本实施例以单宁酸、4arm-PEG-NH₂和4arm-PEG-SG为原料制备医用水凝胶，其中4arm-PEG-NH₂的结构如式(I)所示，分子量为20000；4arm-PEG-SG的结构如式(II)所示，分子量为20000。

医用水凝胶的具体制备步骤如下：

(1)取0.25g 4arm-PEG-NH₂，溶解于1mL pH为7.2-7.4的PBS缓冲液中，待4arm-PEG-NH₂溶解完全，得到4arm-PEG-NH₂质量浓度百分数为25％(m/v)的溶液。

(2)取单宁酸0.005g溶解于步骤(1)所配溶液中，溶解后，单宁酸的质量浓度百分数为0.5％(m/v)，得到溶液A，备用。

(3)取0.25g 4arm-PEG-SG溶解到1ml pH值为7.2-7.4的PBS缓冲液中，溶解完全，得到25％(m/v)的溶液B，备用。

(4)将上述溶液A和溶液B添加至双联注射器中，同时注射到待封堵位点即可成胶并对胰液管实施封堵，记作SG/TA-0.5％。

实施例4：

本实施例以单宁酸、4arm-PEG-NH₂和4arm-PEG-SG为原料制备医用水凝胶，其中4arm-PEG-NH₂的结构如式(I)所示，分子量为15000；4arm-PEG-SG的结构如式(II)所示，分子量为10000。

医用水凝胶的具体制备步骤如下：

(1)取单宁酸0.1g和2g 4arm-PEG-NH₂，溶解于10mL pH为7.2-7.4的PBS缓冲液中，待单宁酸和4arm-PEG-NH₂溶解完全，得到溶液A，其中，单宁酸的质量浓度百分数为1.0％(m/v)，4arm-PEG-NH₂的质量浓度百分数为20％(m/v)，备用。

(2)取2g 4arm-PEG-SG溶解到10mL pH为7.2-7.4的PBS缓冲液中，溶解完全，得到4arm-PEG-SG的质量浓度百分数20％(m/v)的4arm-PEG-SG溶液B，备用。

(3)将上述溶液A和溶液B添加至双联注射器中，同时注射到待封堵位点即可成胶并对胰液管实施封堵，记作SG/TA-1.0％。

对比例1

本对比例以4arm-PEG-NH₂和4arm-PEG-SG为原料制备医用水凝胶，其中4arm-PEG-NH₂的结构如式(I)所示，分子量为10000；4arm-PEG-SG的结构如式(II)所示，分子量为10000。

医用水凝胶的具体制备步骤如下：

(1)取0.2g 4arm-PEG-NH₂溶解于1mL pH为7.2-7.4的PBS缓冲液中，溶解后，制备出质量浓度百分数为20％(m/v)的4arm-PEG-NH₂溶液。

(2)取0.2g 4arm-PEG-SG溶解到1mL pH为7.2-7.4的PBS缓冲液中，溶解完全，得到质量浓度百分数为20％(m/v)的4arm-PEG-SG溶液，备用。

(3)将上述4arm-PEG-SG溶液和4arm-PEG-NH₂溶液添加至双联注射器中，同时注射到模具或组织创面处中得到各对照品，记作SG。

性能测试

对实施例1-4和对比例1的医用组织胶进行如下测试：

1、红外光谱实验

对四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯(记作PEG-SG)、四臂聚乙二醇胺(记作PEG-NH₂)、医用组织胶(记作SG/TA)以及不含螯合剂的医用组织胶(记作SG)，结果如图3所示。

为便于观察，四臂聚乙二醇胺(PEG-NH₂)的PBS溶液中加入考马斯亮蓝呈蓝色，四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯(记作PEG-SG)的PBS溶液呈无色；单宁酸(TA)是棕黄色粉末。当三者制备得到实施例的医用组织胶后形成凝胶。在红外光谱中可观察到酯键向酰胺键的红移现象，说明发生了凝胶化。

2、体外降解实验

1cm³大小的圆柱形医用组织胶(直径1cm)称取初始质量记为W₀，然后浸泡在10mL模拟胰液中，置于37℃恒温摇床，60rpm，每到规定时间后取出再次进行称重，质量记为W_t，水合质量wt.％＝W_t/W₀×100％。平行样3个取平均值，检测结果如图4所示。

由图4可以看出，医用组织胶浸泡在中性磷酸盐缓冲液(PBS)中，首先经历溶胀过程，随着进一步交联化学键的断裂，PEG成分重新恢复水溶性，医用组织胶物理结构崩塌降解。

3、力学强度测试

3.1、粘结力强度测试

粘结强度测试参考ASTM F2258，实验操作需配备电子万能试验机。新鲜购入的背部猪皮经过简单冲洗和三次脂肪酶浸泡去除表面脂肪后(100g猪皮与500mL脂肪酶的比例，脂肪酶浓度为2wt.％，一次30分钟，重复三次，240W功率超声处理)，裁成2cm×2cm方块大小。将两块猪皮表面较光滑的一面使用强力502胶分别牢固地粘在两块粘结强度测试的模具上，稍压实固定1分钟，然后将100μL实施例和对比例的医用组织胶均匀喷涂在猪皮表面，并迅速粘结两块猪皮，在室温下固定60分钟，待后续测试。在室温下以1mm/min拉伸速度拉伸样条至两块猪皮发生断裂。记录力-位移数据，做图分析力-位移曲线，记录最大的粘结力(Fmax)，结果如图5所示。

3.2、剪切力强度测试

剪切强度测试参考ASTM F2255。将新鲜背部猪皮经脱脂处理后裁成5cm×2.5cm大小，然后将100μL实施例和对比例的医用组织胶均匀地涂在猪皮的一端，涂覆大小为2.5cm×1cm，并且以相反方向迅速粘结猪皮的两端(粘结面积即为涂覆组织胶的面积)，在室温下固定30分钟，在室温下以5mm/min拉伸速度拉伸猪皮至发生断裂。记录力-位移数据，做图分析力-位移曲线，记录最大剪切力(Fmax)，结果如图5所示。

3.3剥离力强度测试

剥离强度测试参考ATSM F2256。将新鲜背部猪皮经脱脂处理后裁成5cm×2.5cm大小，然后将100μL实施例和对比例的医用组织胶均匀地涂在猪皮的一端，涂覆大小为2.5cm×1cm，并且以相同方向迅速粘结猪皮的两端(粘结面积即为涂覆组织胶的面积)，在室温下固定30分钟，在室温下以5mm/min拉伸速度拉伸猪皮至发生断裂。记录力-位移数据，做图分析力-位移曲线，记录最大剥离力(Fmax)，结果如图5所示。

由图5可以看出，当医用组织胶中含有四臂聚乙二醇胺时，粘结力和剪切均有较大的提高，且剥离力同样较高。因此，本公开通过使用四臂聚乙二醇胺提高了医用组织胶的交联密度和作为一种增强基质，提高材料的组织粘性性能。

4、抗菌性测试

取实施例1-4和对比例的医用组织胶进行实验，其中，所采用菌落为金色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)。其中，不同单宁酸(TA)浓度的1cm³圆柱形医用组织胶与含有10mL 10⁵CFU/mL的细菌培养基中37℃培养24小时，实验分成3步：1)吸取10μL上清液，滴在无菌的琼脂培养板上继续37℃培养24小时，观察菌落的生成；2)吸取100μL上清液加入酶标板，测试600nm处的光密度(OD)值，存活率(％)＝(OD_样品-OD_空白)/(OD_细菌-OD_空白)×100％，其中OD_样品指不同组织胶和细菌共培养的培养基数值，OD_细菌指正常细菌培养基中细菌的数值，OD_空白指无细菌的细菌培养基数值(即对照组)。平行样4个。3)吸取10μL上清液，加入含1cm²的商用生物补片以及10mL无菌的细菌培养基继续37℃培养24小时，然后取出生物补片使用无菌PBS小心冲洗三次，使用4％多聚甲醛溶液固定样品4小时，干燥样品后置于SEM观察生物补片表面的细菌情况，结果如图6所示。

图6示出了医用组织胶的抗菌性能测试；其中，图6中的a为不同单宁酸(TA)添加量医用组织胶的浸提液和细菌共培养后的菌落生成情况；图6中的b为不同单宁酸(TA)添加量医用组织胶与细菌共培养的光学定量数值；图6中的c为有无SG/TA-0.3％介入的补片表面的细菌生成情况的扫描电子显微镜图。

由图6可以看出，本公开的医用组织胶的抗菌性能与单宁酸(TA)添加量成剂量依赖性，本公开中，当螯合剂的含量为0.3％以上时，出现光谱抗菌性，抑菌率可以达95％，细菌表面的生物膜随着TA释放被破坏。

5、细胞毒性测试

取实施例1-4和对比例的医用组织胶进行实验。参照GB16886，选用L929成纤维细胞与不同单宁酸(TA)添加量SG/TA或SG的浸提液共培养24小时，再用CCK-8孵育细胞，细胞活性结果如图7所示。

由图7可以看出，细胞活性与单宁酸(TA)添加量呈负相关，但是通过控制合适剂量，如SG/TA-0.3％，仍具备良好的细胞相容性。

另外，对对比例和实施例的SG/TA-0.3％医用组织胶进行L929细胞活死细胞染色，结果如图8所示。

由图8可以看出，通过控制合适的单宁酸(TA)添加量，医用组织胶具有良好的细胞相容性，细胞能在医用组织胶的浸提液中持续增殖，且铺展状态良好。

7、耐受模拟胰液测试

配置模拟胰液：0.7g KH₂PO₄溶于25mL去离子水至完全溶解，加入19mL 0.2mol/LNaOH溶液和40mL去离子水，加入1.0g胰酶，用0.2mol/L NaOH溶液调pH至7.5，加去离子水定容至100mL，现用现配。将PEG-SG、PEG-NH₂和TA按实施例2的含量使用模拟胰液溶解后通过双联注射器注射至定制成型，得到医用组织胶，然后(a)在室温下测试医用组织胶的拉伸方面的应力应变曲线；(b)在模拟胰液中凝胶的医用组织胶的组织粘结性能；(c)浸泡在模拟胰液中的医用组织胶的降解，结果如图9所示。

由图9可以看出，医用组织胶在模拟胰液中的弹性模量比在PBS中(正常条件下测试)没有太大改变(模拟胰液中弹性模量为72kPa，正常条件下弹性模量为76kPa，没有显著性差异)，依然具有良好的组织粘结性，其降解行为与在PBS中相似，说明制备的组织胶具备良好的胰液耐受性，可用于胰漏封堵，而其它组织密封材料，如氰基丙烯酸酯等在胰漏的湿态环境下难以聚合、粘结在湿态组织表面，或者其它组织密封材料不具备胰漏封堵的临床适应症，因此难以用于胰腺渗漏的封堵。

8、巴马猪胰腺切除实验

如图10所示，进行巴马猪胰腺切除实验，具体如下：(a)手术首先找到胰腺组织；(b)用手术电凝刀切割胰腺露出胰液管；(c)仅使用医用组织胶喷涂截面，标记为C组；(d)仅使用手术线缝合截面，标记为N组；(e)医用组织胶和手术线缝合联用闭合截面，标记为E组；然后检测术后28天累计的胰漏量和术后28天胰液中α-淀粉酶含量，结果如图10所示，其中，图10中的a为术后28天累计的胰漏量，图10中的b为术后28天胰液中α-淀粉酶含量。

由图10可以看出，使用医用组织胶比使用手术线缝合具有优越的胰漏封堵效率，仅手术线缝合依然存在胰漏的发生，而二者的联用在临床上具有最佳的治疗效果。

另外，图13示出了封堵切除的胰管28天的苏木精&伊红染色示意图。由图13可以看出，仅用手术线缝合可能会刺破毛细血管造成出血，将医用组织胶和手术缝合联用的方式可显著封堵胰漏的效率，促进组织愈合。

9、应力应变测试

将医用组织胶注入定制的哑铃型聚四氟乙烯模具(有效拉伸长度为2cm，宽度为0.5cm，深度为0.5cm)，使其充分填满且医用组织胶无明显气泡，待医用组织胶完成(约10分钟)；小心取出样条，准备弹性模量的检测。固定医用胶两端，保证测试前2cm的有效长度，设置测试样品参数(2cm距离、2cm长度、0.5cm厚度、0.5cm宽度)，测试前清空所有无关数值(包括力、位移、时间等)，在室温下以5mm/min拉伸速度拉伸样条至断裂。记录应力-应变数据，做图分析应力-应变曲线，图中材料弹性变形阶段的斜率即为医用组织胶的弹性模量，结果如图11所示。

由图11可以看出，单宁酸(TA)的加入可显著提高医用组织胶的力学强度，由初始弹性模量43kPa提高到76kPa。

另外，按上述检测方法，拉伸样条至80％应变，观察拉伸80％应变前后的形状变化，结果如图12所示。

图12示出了实施例的医用组织胶拉伸80％应变前后的形状变化，由图12可以看出，单宁酸(TA)的加入也赋予医用组织胶一定的回弹性。

本公开的上述实施例仅仅是为清楚地说明本公开所作的举例，而并非是对本公开的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本公开的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本公开权利要求的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种用于制备胰液渗漏封堵制品的医用组织胶组合物，其特征在于，包括医用组织胶组分和螯合剂组分；其中，

所述医用组织胶组分包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括四臂聚乙二醇胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯；其中，

所述四臂聚乙二醇胺的结构式如式(I)所示：

所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的结构式如式(II)所示：

其中，m和n取值为自然数；

所述螯合剂组分包括多酚。

2.根据权利要求1所述的医用组织胶组合物，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的重均分子量为2000-20000，优选5000-15000，更优选8000-12000；所述四臂聚乙二醇胺的重均分子量为2000-20000，优选5000-15000，更优选8000-12000。

3.根据权利要求1或2所述的医用组织胶组合物，其特征在于，所述多酚包括单宁酸、邻苯二酚、邻苯三酚或白藜芦醇，或者这些组分中两种以上的组合；优选包括单宁酸。

4.根据权利要求1-3任一项所述的医用组织胶组合物，其特征在于，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯和螯合剂的质量比1:(0.003-0.03)，优选1:(0.01-0.02)；和/或

所述第一组分和第二组分的质量比为1:(0.8-1.2)，优选1:(0.9-1.1)，更优选1:(0.95-1.05)。

5.根据权利要求1-4任一项所述的医用组织胶组合物，其特征在于，其特征在于，所述医用组织胶组合物还包括金属化合物、多肽和抗菌药物中的一种或两种以上的组合；所述金属化合物包括氧化镁、氧化锌、碳酸锌中的一种或两种以上的组合，所述抗菌药物包括万古霉素、庆大霉素、夫西地酸、季铵盐中的一种或两种以上的组合。

6.一种用于制备胰液渗漏封堵制品的医用组织胶，其特征在于，所述在螯合剂组分存在的前提下，其由权利要求1-5任一项所述的医用组织胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成。

7.根据权利要求6所述的医用组织胶，其特征在于，所述医用组织胶至少具有以下特征之一：

所述医用组织胶的组织粘结强度为2-50kPa；

所述医用组织胶的降解周期为30-60天；

所述医用组织胶的抑菌率为95％以上。

8.一种根据权利要求6或7所述的医用组织胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

制备包含第一组分和螯合剂的溶液A；

制备包含第二组分的溶液B；

将溶液A和溶液B混合，得到医用组织胶。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备包含四臂聚乙二醇胺和螯合剂的溶液A的步骤包括：

分别制备包含四臂聚乙二醇胺的溶液和包含螯合剂的溶液，将两种溶液混合，得到所述溶液A；或者，

制备包含四臂聚乙二醇胺的溶液，将螯合剂加入所述包含四臂聚乙二醇胺的溶液中，得到所述溶液A；或者，

制备包含螯合剂的溶液，将四臂聚乙二醇胺加入所述包含螯合剂的溶液中，得到所述溶液A；或者，

将四臂聚乙二醇胺和螯合剂混合，加入溶剂中，得到所述溶液A。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述溶液A中，所述螯合剂组分的质量浓度百分数为0.06-0.6％(m/v)，优选为0.1-0.5％(m/v)，更优选为0.2-0.4％(m/v)，进一步优选为0.3％(m/v)；和/或

所述溶液A中四臂聚乙二醇胺的质量浓度百分数为10-25％(m/v)，优选为18-22％(m/v)。

11.根据权利要求8-10任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溶液B中四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量浓度百分数为10-25％(m/v)，优选为18-22％(m/v)。

12.一种医用组织胶试剂盒，其特征在于，其包括权利要求1-5任一项所述的医用组织胶组合物；优选地，所述医用组织胶组合物的医用组织胶组分和螯合剂组分是分开储存的；更优选地，所述医用组织胶组合物的第一组分和第二组分是分开储存的。

13.一种根据权利要求6或7所述的医用组织胶或者根据权利要求8-11任一项所述的医用组织胶的制备方法制备得到的医用组织胶在制备胰液渗漏封堵制品中的应用。

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