CN115803336A - 预防和治疗重症监护后认知功能障碍和呼吸窘迫致认知功能障碍的化合物 - Google Patents

Abstract

在某些方面中，本文提供了通过在入住ICU、插管或连接至呼吸机之前、期间和/或之后向受试者施用本文公开的化合物来预防、减少、延迟和治疗重症监护后认知功能障碍(PICCD)的方法。在某些方面中，本文还提供了治疗、预防、抑制由呼吸窘迫导致或引起的认知障碍、减轻其严重程度或延迟其发作的方法。

Description

预防和治疗重症监护后认知功能障碍和呼吸窘迫致认知功能 障碍的化合物

技术领域

在某些方面中，本文提供了用于治疗和/或预防重症监护后认知功能障碍(PICCD)的方法，其包括在入住ICU、插管或连接至呼吸机之前、期间和/或之后向受试者施用本文公开的化合物。在某些方面中，本文还提供了治疗或预防由呼吸窘迫诱导或引起的认知功能障碍的方法，该方法包括在呼吸窘迫之前、期间和/或之后向受试者施用本文公开的化合物。

背景技术

重症监护后认知功能障碍(PICCD)是在入住重症监护病房(ICU)之后、插管之后和/或连接至呼吸机之后在受试者中观察到的认知功能受损或下降。经历呼吸窘迫(例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS))的患者，在呼吸窘迫期间或之后也会经历认知功能受损或下降。本文公开的化合物可以用于治疗和/或预防与PICCD和呼吸窘迫相关的认知功能障碍。

发明内容

在某些方面中，本文提供了一种在受试者中预防、减轻、延迟或治疗重症监护后认知功能障碍(PICCD)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。在某些实施方式中，PICCD包括以下表现或恶化：谵妄、记忆力丧失、错乱状态、意识降低、执行功能受损、言语受损、语言受损、沟通受损、注意力丧失、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍和/或视觉空间能力受损。在某些实施方式中，PICCD是以下的结果、与以下相关或由以下诱发：a)受试者住进或入住重症监护病房，b)受试者插管，和/或c)受试者可操作地连接至呼吸机。

在某些方面中，本文提供了一种在受试者中治疗、预防、抑制由呼吸窘迫导致或引起的认知受损或认知障碍，减轻其严重程度或延迟其发作的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，所述受试者处于呼吸窘迫风险中，已经历或正在经历呼吸窘迫或此前曾经历过呼吸窘迫。

在某些方面中，本文提供了一种在受试者中预防或抑制由呼吸窘迫导致或引起的预先存在的认知受损或认知障碍的加重或恶化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，所述受试者处于呼吸窘迫风险中，已经历或正在经历呼吸窘迫或此前曾经历过呼吸窘迫。

在某些方面中，本文提供了一种治疗受试者的方法，所述受试者处于呼吸窘迫风险中，已经历或正在经历呼吸窘迫或此前曾经历过呼吸窘迫，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，其中由所述呼吸窘迫导致或引起的认知受损或认知障碍被预防、改善、抑制、严重程度减轻或延迟。

在某些方面中，本文提供了一种治疗受试者的方法，所述受试者处于呼吸窘迫风险中，已经历或正在经历呼吸窘迫或此前曾经历过呼吸窘迫，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，其中预先存在的认知受损、预先存在的认知障碍或预先存在的神经退行性疾病的恶化被预防、或严重程度的增加被预防或抑制。

在一些实施方式中，所述受试者患有、疑似患有、被诊断患有患有急性呼吸综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征、哮喘、肺炎或感染或处于患有急性呼吸综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征、哮喘、肺炎或感染的风险中。

在一些实施方式中，所述受试者被冠状病毒感染。在一些实施方式中，所述受试者患有或疑似患有COVID-19。

在一些实施方式中，本文公开的化合物是式I、II、III或IV的化合物。在一些实施方式中，化合物包含式IV的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

附图说明

图1说明了实施例3的实验设计，其中小鼠经历缺血和45分钟缺氧。

图2说明了在实施例3中HI损伤24小时后在代表性脑冠状切片中小鼠海马的2,3,5-三苯基氯化四唑(TTC)染色，其中白色表示损伤区域(左图)；以及MRI成像测量梗死体积占SH(假手术对照小鼠)、HI(未治疗的缺氧缺血小鼠)和HIJ(使用J147治疗的缺氧缺血小鼠)的对侧半球体积的百分比。该图显示了J147显著减少由缺氧缺血引起的脑损伤的面积。

图3说明了在实施例3中使用J147治疗的作用，通过核磁共振成像测量同侧半球体积占对侧半球体积的百分比，以从100％开始减少的程度反映缺氧缺血损伤之后50天的梗死体积程度。该图显示了损伤之后50天，J147几乎完全减少了由缺氧-缺血引起的脑损伤面积。

图4说明了在实施例3中在新生儿缺氧缺血脑病小鼠模型中损伤之后4天，J147治疗减少海马中凋亡神经元细胞死亡的剂量依赖性分析。

图5说明了在实施例3中通过在假手术处理小鼠、HI小鼠和使用J147治疗的HI小鼠的海马中测量NeuN+面积和计数TUNEL+细胞，J147治疗减少损伤之后4天的凋亡细胞死亡。

图6说明了在实施例3中，在旷场、转棒和y迷宫测试中，使用J147治疗诱导的HI小鼠的功能恢复。

具体实施方式

在一些实施方式中，本文提供了用于治疗和/或预防PICCD的化合物。重症监护后认知功能障碍(PICCD)是在入住重症监护病房(ICU)之后、插管之后和/或连接至呼吸机之后在受试者中观察到的认知功能受损或下降。在一些实施方式中，本文提供了用于治疗和/或预防在呼吸窘迫期间或之后在受试者中观察到的认知受损和/或认知功能下降的化合物。

化合物

在一些实施方式中，本文提供了一种用于预防或治疗PICCD的化合物。在一些实施方式中，本文使用的化合物包含式I的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在式I的一些实施方式中，R²是氢(H)或甲基；R³是甲基、氟取代的烷基(例如，氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)或溴取代的烷基(例如，溴甲基、二溴甲基、三溴甲基)；L³是羰基；和R⁶在每次出现时独立地选自：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、羧基、芳基、取代的芳基、取代的杂环基、卤素、氰基、氰基烷基、胺、甲基胺、二甲基胺、硝基、氨基、脒基、氨基甲酸酯、CF₃、OCF₃、S(O)_nR⁷和C(O)R⁸，或在邻近位置的两个R⁶组合以形成与邻接苯基部分稠合的任选地取代的杂芳基或杂烷基环；其中R⁷选自H、R⁹、NH₂、HNR⁹和NR⁹R¹⁰；R⁸选自OH、OR⁹、NH₂、NHR⁹和NR⁹R¹⁰；其中R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地是任选地取代的烷基；和n是1或2。

在式I的某些实施方式中，R⁶在每次出现时独立地选自：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、羟基、烷氧基、甲氧基、取代的烷氧基、卤素、羰基、羧基或C(O)R⁸；和在某些此类方面，R⁶在每次出现时是甲基、甲氧基、全氟甲基、全氟甲氧基、羟基、Cl、F或I。在式I的一些实施方式中，L³是羰基；R³是CF³，R²是H，和R⁶不存在或在每次出现时是H。在式I的一些实施方式中，L³是羰基，R³是CF₃，R²是H，和R⁶在每次出现时独立地选自甲基或甲氧基。在式I的一些实施方式中，L³是羰基，R³是CF₃，R²是甲基，和R⁶在每次出现时独立地选自甲基或甲氧基。

在一些实施方式中，本文使用的化合物包含式II的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：

(i)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；

(ii)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4甲基；

(iii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是H；

(iv)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；

(v)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是H；

(vi)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是甲基；

(vii)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是甲基；

(viii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是H；

(ix)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是H；

(x)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是COOH，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；

(xi)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3和R^A6是羟基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；

(xii)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3和R^A5是羟基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；

(xiii)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3是甲氧基，R^A6是F，R^B2是H，和R^B4是Cl；

(xiv)R^A3和R^A5是H，R^A2和R^A6是F，R^A4是羟基，R^A6是F，R^B2是H，和R^B4是F；

(xv)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3是羟基，R^A5是F，R^B2是H，和R^B4是F；或

(xvi)R^A2、R^A5和R^A6是H，R^A3和R^A4在一起是-O-CH₂-O-，R^A5是F，R^B2是H，和R^B4是F。

在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2和R^B4是甲基，和R^A4选自H、NO₂、OH、甲氧基、苯酚、甲基、氟(F)、N(CH₃)₂、CHC(CN)₂和O-叔丁基二甲基硅烷基(OTBDMS)。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是甲基。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是H。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是甲基。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是甲基。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是甲基。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是H。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是H。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是羧基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基。在式II化合物的一些实施方式中，R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是羧基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基。

在一些实施方式中，本文使用的化合物包含式VI的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R₁是甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基或三溴甲基；R₂是甲基、甲氧基、羟基、卤素、CF₃、OCH₃、OCF₃或OCBr₃；和R₃和R₄独立地选自氢、羟基、卤素(例如，Cl、F或Br)、甲基、甲氧基和胺。在式III的一些实施方式中，R₁是CF₃(三氟甲基)，R₂是OCH₃，和R₃和R₄是甲基。在式III的一些实施方式中，R₁是CF₃(三氟甲基)，R₂是OCF₃，和R₃和R₄是甲基。

在一些实施方式中，本文使用的化合物包含下式IV的结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

式IV的结构有时在本文被称作“J147”。

下述术语具有下面阐述的各自定义。

“烷基”是指具有在约1直至约12的范围内的碳原子的直链或支链烷基残基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)。“取代的烷基”是指进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)如本文所述的取代基的烷基。“任选地取代的烷基”是指烷基或取代的烷基。

“环烷基”是指含有环状环的基团，该基团含有在约3直至约12的范围内的碳原子。“取代的环烷基”是指进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的环烷基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、以及本文所述取代基中的任一种。“任选地取代的环烷基”是指环烷基或取代的环烷基。

“杂环”、“杂环的”和类似的术语是指环状(即，含环的)基团，该基团含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为环的一部分，且具有在1直至约14的范围内的碳原子。“取代的杂环”和类似的术语是指进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)如本文所述的取代基的杂环。示例性的杂环部分包括饱和的环、不饱和的环和芳族含杂原子的环系，例如，环氧、四氢呋喃、噁唑啉、吡咯、吡啶、呋喃等。“任选地取代的杂环”和类似的术语是指杂环或取代的杂环。

对“任选地取代的二环”的提及是指如本领域已知的二环结构，任选地包括如本文定义的取代。

“烯基”是指包括2至约20个碳原子的直链、支链或环状烃基，其具有至少1个、1-3、1-2或1个碳碳双键。“取代的烯基”是指在1个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)位置被如本文所述的取代基取代的烯基。“任选地取代的烯基”是指烯基或取代的烯基。在一些实施方式中，烯基是乙烯基或丙烯基。在某些实施方式中，取代的烯基是取代的乙烯基或取代的丙烯基。在一些实施方式中，乙烯基或丙烯基被一个或多个CN部分取代。例如，在某些实施方式中，取代的乙烯基包含(CN)₂C＝CH-。

“芳基”是指具有在6直至约14的范围内的碳原子的芳族基团。“取代的芳基”是指进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的芳基残基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰基烷基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、羧基、氨基甲酸酯、SO₂X，其中X是H、R、NH₂、NHR或NR₂、SO₃Y，其中Y是H、NH₂、NHR或NR₂或C(O)Z，其中Z是OH、OR、NH₂、NHR或NR₂等。“任选地取代的芳基”是指芳基或取代的芳基。

“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。“取代的芳烷基”是指进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的芳烷基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、以及本文所述取代基中的任一种。因而，芳烷基包括苄基、二苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C₆H₅)(CH₃))以及其他。“任选地取代的芳烷基”是指芳烷基或取代的芳烷基。

“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为芳族环的一部分的芳族基团，通常具有在2直至约14的范围内的碳原子，并且“取代的杂芳基”是指进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的杂芳基残基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、以及上面所述取代基中的任一种。

“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的烷基。“取代的杂芳烷基”是指进一步带有一个或多个(例如，1、2、3、4或甚至5个)取代基的杂芳烷基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、以及本文所述取代基中的任一种。“任选地取代的杂芳烷基”是指杂芳烷基或取代的杂芳烷基。

“卤素”和“卤基”是指氟、氯、溴或碘。

“羟基”和“羟”是指官能团-OH。

“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基。“取代的烷氧基”是指基团-OR，其中R是取代的烷基。“任选地取代的烷氧基”是指烷氧基或取代的烷氧基。

“芳氧基”是指基团-OR，其中R是芳基。“取代的芳氧基”是指基团-OR，其中R是取代的芳基。“任选地取代的芳氧基”是指芳氧基或取代的芳氧基。

“巯基”和“硫醇”是指官能团-SH。

“烷基硫基”和“硫基烷氧基”是指基团-SR、-S(0)_n＝1-2-R，其中R是烷基。“取代的烷基硫基”和”取代的硫基烷氧基”是指基团-SR、-S(O)_n＝1-2-R，其中R是取代的烷基。“任选地取代的烷基硫基”和“任选地取代的硫基烷氧基”是指烷基硫基或取代的烷基硫基。

“芳硫基”是指基团-SR，其中R是芳基。“取代的芳硫基”是指基团-SR，其中R是取代的芳基。“任选地取代的芳硫基”是指芳硫基或取代的芳硫基。

“氨基”是指未被取代的、单取代的和二取代的氨基，其包括取代基-NH₂、“单烷基氨基”(其是指具有结构-NHR的取代基，其中R是烷基或取代的烷基)、和“二烷基氨基”(其是指结构-NR₂的取代基，其中每个R独立地是烷基或取代的烷基)。

“脒基”是指基团-C(＝NR^q)NR^rR^s，其中R^q、R^r和R^s独立地是氢或任选地取代的烷基。

对“酰胺基”的提及包括结构-C(O)-NR₂的取代基，其中每个R独立地是如上所述的H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。当每个R是H时，取代基也被称作“氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NH₂的取代基)。当R基团中的仅一个是H时，取代基也被称作“单烷基氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NHR的取代基，其中R是如上所述的烷基或取代的烷基)或“芳基氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NH(芳基)的取代基，其中芳基如上文所定义，其包括取代的芳基)。当R基团中的任一个都不是H时，取代基也被称作“二-烷基氨甲酰基”(即，具有结构-C(O)-NR₂的取代基，其中每个R独立地是如上所述的烷基或取代的烷基)。

对“氨基甲酸酯”的提及包括结构-O-C(O)-NR₂的取代基，其中每个R独立地是H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

对“酯基”的提及包括结构-O-C(O)-OR的取代基，其中每个R独立地是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

“酰基”是指具有结构-C(O)R的基团，其中R是如本文定义的氢、烷基、芳基等。“取代的酰基”是指酰基，其中取代基R如本文所定义被取代。“任选地取代的酰基”是指酰基和取代的酰基。

“氰基烷基”是指基团–R≡N，其中R是任选地取代的亚烷基(alkylenyl)。

如本文所用，“取代”表示一个原子或原子团(即，取代基)替换另一个原子或原子团，并且包括所有水平的取代，例如单-、二-、三-、四-、五-或甚至六-取代，其中此类取代是化学上允许的。取代可以发生在任何化学上可及的位置和任何原子上，诸如在碳和任何杂原子(诸如氧、氮或硫)上的取代。例如，取代的部分包括这样的：其中一个或多个与所含的氢或碳原子的键被与非氢和/或非碳原子的键替换。取代可以包括但不限于：卤素原子诸如F、Cl、Br和I；在基团诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；在基团诸如硫醇基、烷基和芳基硫化物基、砜基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；在基团诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；在基团诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和在本领域众所周知的其他基团中的杂原子。

取代基的非限制性实例包括但不限于，卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH₂、-C(S)NH₂、-S(O)₂NH₂、-NHC(O)NH₂、-NHC(S)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-C(NH)NH₂、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)₂R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)₂NHR、-S(O)₂NRR、-C(NR)NHR、-C(NH)NRR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)₂R、-NRS(O)₂R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH₂、-NRC(S)NH₂、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)₂NHR、-NRS(O)₂NH₂、-NRS(O)₂NHR、-NHS(O)₂NRR、-NRS(O)₂NRR、-NHR、-NRR，其中R在每次出现时独立地是H、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。也涵盖用任选地取代的烃基部分进行的取代，所述烃基部分含有下述化学官能团中的一个或多个：-O-、-S-、-NR-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-NR-C(O)-NR-、-S-C(O)-、-S-C(O)-O-、-S-C(O)-NR-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-S(O)₂-、-O-S(O)₂-O、-O-S(O)₂-NR-、-O-S(O)-、-O-S(O)-O-、-O-S(O)-NR-、-O-NR-C(O)-、-O-NR-C(O)-O-、-O-NR-C(O)-NR-、-NR-O-C(O)-、-NR-O-C(O)-O-、-NR-O-C(O)-NR-、-O-NR-C(S)-、-O-NR-C(S)-O-、-O-NR-C(S)-NR-、-NR-O-C(S)-、-NR-O-C(S)-O-、-NR-O-C(S)-NR-、-O-C(S)-、-O-C(S)-O-、-O-C(S)-NR-、-NR-C(S)-、-NR-C(S)-O-、-NR-C(S)-NR-、-S-S(O)₂-、-S-S(O)₂-O-、-S-S(O)₂-NR-、-NR-O-S(O)-、-NR-O-S(O)-O-、-NR-O-S(O)-NR-、-NR-O-S(O)₂-、-NR-O-S(O)₂-NR-、-O-NR-S(O)-、-O-NR-S(O)-O-、-O-NR-S(O)-NR-、-O-NR-S(O)₂-O-、-O-NR-S(O)₂-NR-、-O-NR-S(O)₂-、-O-P(O)R₂-、-S-P(O)R₂-或-NRP(O)R₂-，其中R在每次出现时独立地是H、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。

在一些实施方式中，本文使用的化合物包括本文公开的化合物的异构体，所述异构体包括立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、构造异构体、互变异构体、构象异构体和几何异构体。

示例性的构造异构体包括例如但不限于由形成本发明化合物的官能团的不同连接性产生的异构体，例如，1-丙基相对于2-丙基取代等。与互变异构化组合的构造异构体另外包括涉及双键和取代基的迁移的键合重排。例如，与1-3个多效氢位移组合的互变异构化可以产生构造异构现象。

示例性的构象异构体包括例如但不限于，通过围绕键旋转而产生的异构体，其中旋转被阻碍到产生可分离异构体的程度，如本领域众所周知的。

示例性的几何异构体包括呈例如“E”或“Z”构型的双键，如本领域众所周知的。

本文公开的化合物可以使用合适的合成方法容易地制备。例如，姜黄素可以通过在甲苯中加热至回流过夜而与苯基肼缩合。任选地，可以使用催化量的酸(HC1)。在一些实施方式中，可以使用纯姜黄素(相对于工业级)和新蒸馏的苯基肼。

作为另一个实例，使用标准的腙制备条件(例如，在微波中加热以缩短反应时间)，可以在甲醇中使3-甲氧基苯甲醛与2,4-二甲基苯基肼缩合。接着，将游离的NH用TFAA(三氟乙酸酐)加催化(0.1％)量的DMAP(二甲基氨基吡啶)、THE(四氢呋喃)或DCM(二氯甲烷)酰化。

在一些实施方式中，CF₃取代的三唑可以通过合适的芳基三氟甲基乙炔和芳基叠氮化物之间的1,3-偶极环加成来制备。区域选择性可以通过利用合适的点击化学获得(例如，参见Huisgen R.(1984)1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry,pp.1-176,Lodon:Wiley；Padwa(1991)Comprehensive Organic Synthesis,Vol.4:pp.1069-1109,Oxford:Pergamon；和Fan&Katritzky(1996)Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Vol.4:pp.101-126,Oxford:Pergamon)。制备本文公开的化合物的另外方法可以参见Lima等人，(2015)Chem.Commun.51:10784-10796和Kim等人，(2015)Org.Biomol.Chem.13:9564-9569。

在一些实施方式中，以药学上可接受的盐的形式提供本文使用的化合物。本文使用的化合物可以使用合适的方法与任合合适的无机或有机盐形成复合物。在一些实施方式中，通过使化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，制备本文使用的化合物的盐。涵盖的本文使用的有机盐的非限制性实例包括甲磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、十一烷酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙烷磺酸盐等。在一些实施方式中，可以从无机酸形成无机盐，诸如硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐(hemisulfate)、盐酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。碱盐的非限制性实例包括铵盐；碱金属盐诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐诸如钙盐、镁盐等；与有机碱诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、苯基乙胺等形成的盐；和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。

因此，在某些实施方式中，本文的方法包括向受试者施用治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物。

呼吸窘迫

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种危及生命的病症，其与肺部流体积聚(肺水肿)相关，导致无法维持足够的血氧水平(缺氧或低氧血症)。ARDS可能有多种潜在原因，其非限制性实例包括肺炎、败血症、病毒感染和身体损伤。在COVID19大流行之前，全球每年估计有300万例ARDS病例，占所有ICU患者的10％。ARDS可用的主要治疗选择是机械通气，其中呼吸由将空气推入肺部的呼吸机辅助。

从ARDS中康复的患者通常会经历一些形式的认知损害(Hopkins等人，(1999)American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 160(1):50–56；Sasannejad等人，(2019)Critical Care 23(1):1–12)。一些研究表明，ARDS幸存者在出院时患有记忆力、注意力、专注力和/或处理速度受损的发生率为70-100％，一年之后为56-80％，五年之后为20％。一些长期受损的患者在精神敏锐度标准测试中表现出大幅下降，低于正态分布的第6个百分位数(Hopkins等人，(2005)American Journal of Respiratoryand Critical Care Medicine 171(4):340–347)。此外，ARDS幸存者容易焦虑和抑郁(Mikkelsen等人，(2009)Respirology 14(1):76–82；Mikkelsen等人，(2012)AmericanJournal of Respiratory and Critical Care Medicine 185(12):1307–1315)，以及很大一部分表现出创伤后应激障碍的症状(Kapfhammer等人，(2004)The American Journal ofPsychiatry 161(1):45–52；Mikkelsen等人，2012)。

影像学研究发现，与匹配的对照相比，ARDS幸存者有显著的脑萎缩和脑室扩大(Hopkins等人，(2006)Brain Injury 20(3):263–271)。预先存在认知下降或脑损伤的患者风险增加(Sasannejad等人，2019)，但与年龄或疾病严重程度没有明显关联(Herridge等人，2016)。急性疾病期间低氧血症的持续时间也与风险增加相关(Mikkelsen等人，2012)，尽管在ARDS猪模型中进行的实验表明，与低氧血症相比，由肺损伤引起的细胞因子介导的脑损伤对海马损伤的影响更大。已鉴定了很多其他明显的风险因素，包括低血压持续时间、较低的中心静脉压、高血糖和血糖变异性(Herridge等人，(2016)Intensive CareMedicine 42(5):725–738)。ARDS治疗期间和之后常见的谵妄的发生和持续时间也是长期认知下降的风险因素(Mikkelsen等人，2012；Sasannejad等人，2019)。

ARDS对认知影响的生理机制尚不清楚。已经提出了几种可能的机制。例如，提出细胞因子诱导的血脑屏障破坏是该过程中的中心事件，这可能会破坏淀粉样蛋白β的清除，从而导致进一步的神经损伤。海马细胞因子的产生与脑源性神经营养因子(BDNF)的消耗有关，而脑源性神经营养因子对神经可塑性、学习和记忆力至关重要。

用于治疗ARDS的机械通气具有与其使用相关的重大风险(Wolthius等人，(2009)Critical Care(London,England)13(1):1–11；Matthay等人，(2019)NatureReviews.Disease Primers 5(1):18)，并且可能是患者康复后经历认知受损的独立因素(Bilotta等人，(2019)Critical Care 23(1):1–3)。

缺乏用于最小化ARDS相关的认知受损的既定的预防措施或治疗方法。目前的建议侧重于在使用呼吸机期间尽量减少镇静和潮气量。目前没有推荐用于预防或最小化ARDS相关认知下降的药剂。一项针对治疗期间的谵妄和随后的认知受损的他汀类药物的临床试验未能显示出疗效(Needham等人，(2016)The Lancet Respiratory Medicine 4(3):203–212；临床试验ID NCT00979121和NCT00719446)。

如本文所述，具有神经营养作用的药剂，如式I、II、III和IV的那些，可用于最小化由ARDS及其治疗引起的神经损伤。

在一些实施方式中，本文提供了一种在受试者中治疗、抑制由呼吸窘迫导致或引起的认知受损或认知障碍，减轻其严重程度或延迟其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，所述受试者处于呼吸窘迫风险中，已经历或正在经历呼吸窘迫或者此前曾经历过呼吸窘迫。此前经历过呼吸窘迫的受试者是在进行本文方法的1天至10年内曾患有或曾被诊断患有呼吸窘迫的受试者。在一些实施方式中，向此前经历过呼吸窘迫的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，所述施用包括在所述受试者患有或被诊断患有呼吸窘迫的1天至10年的时段内向所述受试者施用本文公开的化合物。在某些实施方式中，方法包括预防或抑制预先存在的认知受损、预先存在的认知障碍或预先存在的神经退行性疾病的下降，和/或预防或抑制其恶化，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，所述受试者处于呼吸窘迫风险中、已经历或正在经历呼吸窘迫或此前曾经历过呼吸窘迫。在呼吸窘迫的上下文中，术语“预先存在”指在受试者经历或患有呼吸窘迫之前。在一些实施方式中，方法包括治疗受试者，所述受试者处于呼吸窘迫风险中，已经历或正在经历呼吸窘迫或此前曾经历过呼吸窘迫，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，其中由呼吸窘迫导致、引起或恶化的认知受损或认知障碍被预防、改善、抑制、严重程度减轻或延迟。在某些实施方式中，方法包括治疗受试者，所述受试者处于呼吸窘迫风险中，已经历或正在经历呼吸窘迫或此前曾经历过呼吸窘迫，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，其中预先存在的认知受损、预先存在的认知障碍或预先存在的神经退行性疾病的恶化被预防，或严重程度的增加被预防或抑制。

呼吸窘迫的非限制性实例包括急性呼吸窘迫、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和严重急性呼吸综合征(SARS)。在某些实施方式中，呼吸窘迫与缺氧相关。在一些实施方式中，ARDS与以下相关或由以下引起：脓毒症、肺炎、肺部感染(例如，真菌感染、病毒感染(例如，流感或冠状病毒感染)或细菌感染)、胰腺炎、身体创伤(例如，头部损伤、胸部损伤或肺部损伤)、吸引术(aspiration)、吸入烟雾、吸入有毒物质、特发性肺纤维化、输血、大量输血、烧伤、濒死溺水、药物反应、药物过量、休克、肺部手术、体外循环手术、弥散性血管内凝血或蜱传回归热。在一些实施方式中，冠状病毒是SARS相关的冠状病毒或SARS相关的冠状病毒-2。因此，在某些实施方式中，本文的方法包括治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由ARDS导致或引起的认知受损或认知障碍，其中所述ARDS由以下引起或与以下相关：脓毒症、肺炎、肺部感染(例如，真菌感染、病毒感染(例如，流感或冠状病毒感染)或细菌感染)、胰腺炎、身体创伤(例如，头部损伤、胸部损伤或肺部损伤)、吸引术、吸入烟雾、吸入有毒物质、特发性肺纤维化、输血、大量输血、烧伤、濒死溺水、药物反应、药物过量、休克、肺部手术、体外循环手术、弥散性血管内凝血或蜱传回归热。

由呼吸窘迫诱发、恶化或与其相关的认知受损和认知障碍的非限制性实例包括记忆力丧失(短期和长期)、专注力丧失、专注力难以集中、注意力丧失、谵妄、错乱状态、意识降低、难以完成熟悉的或日常的任务；时空错乱；视力受损、颜色或标志识别丧失、沟通能力丧失或受损(例如，说话困难(例如，口齿不清、难听懂或无规则)、书写困难、阅读理解能力丧失、词汇丧失等或其组合)、判断力丧失、喜怒无常、异常或频繁易怒、执行功能丧失或受损、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍等及其组合。由呼吸窘迫诱发、恶化或与其相关的认知受损或认知障碍的其他非限制性实例包括：疲乏(例如，过度疲乏)；被动性(passivity)；嗜睡；迟钝(inertia)；震颤；共济失调；抽搐、萎缩症或虚弱；呼吸短促；呼吸困难；深度知觉丧失；异常或频繁的攻击行为；妄想；错觉；退出社交活动；异常或频繁的僵硬或僵直；丧失精细或大肌肉运动控制；运动减慢；平衡受损；身体不稳定；姿势或步态异常(例如，拖着脚走路、步态不稳定或不规则)；协调减少；运动功能障碍；抽筋性的(jerky)或不自主的身体运动；眼球扫视运动减慢；癫痫发作；吞咽困难；咀嚼、进食或吞下困难；认知/心智能力衰退；痴呆；睡眠不规律；失眠；睡眠中断；诊断出行为或精神异常；社会行为规范受损；社交退缩；过度活动；踱步；游荡；平衡丧失；当移动时向前猛冲；快步走；失衡；跌倒；人格改变；丧失抑制或组织信息的能力；眼球麻痹或眼球运动受损；眼睑功能受损；面部肌肉不自主挛缩；帕金森病等及其组合。因此，在一些实施方式中，方法包括预防、降低严重程度、延迟发作和/或治疗由呼吸窘迫诱发、恶化或与其相关的一种或多种认知障碍或认知受损，所述方法包括向患有、疑似患有或处于呼吸窘迫风险中的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或包含治疗有效量的本文公开的化合物的药物组合物。

在一些实施方式中，方法包括在受试者中治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由呼吸窘迫导致或引起的记忆力丧失。

在一些实施方式中，方法包括在受试者中治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由呼吸窘迫导致或引起的注意力或专注力受损或丧失。

在一些实施方式中，方法包括在受试者中治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由呼吸窘迫导致或引起的谵妄加重或恶化。

在一些实施方式中，方法包括在受试者中治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由呼吸窘迫导致或引起的抑郁、焦虑和/或创伤后应激障碍加重或恶化。

在一些实施方式中，方法包括在受试者中治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由呼吸窘迫导致或引起的执行功能、言语、语言或沟通能力受损或丧失。

在一些实施方式中，方法包括在受试者中治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由呼吸窘迫导致或引起的视觉和空间能力受损或丧失。

在一些实施方式中，方法包括在受试者中治疗、抑制、降低严重程度、延迟发作或预防由呼吸窘迫导致或引起的运动不能危象。

在一些实施方式中，由呼吸窘迫导致的认知受损或认知障碍是由医疗专业人员检测和/或诊断的。可以通过比较在呼吸窘迫之前和/或之后进行的合适的认知测试(例如，心理学测试)的结果来检测和/或诊断由呼吸窘迫引起的认知受损、认知障碍或认知功能丧失。合适的认知测试在呼吸窘迫之前和/或之后至少1天或至少1周进行。在一些实施方式中，认知测试在呼吸窘迫之后在入住ICU之后1天至30天、1天至15天或1天至7天进行。在一些实施方式中，认知测试在呼吸窘迫之前1至6个月、1至30天、1至15天或1至7天进行。

在某些实施方式中，在呼吸窘迫之前，受试者未被诊断为认知障碍或神经退行性疾病。在某些实施方式中，在呼吸窘迫之前，受试者此前未被诊断为患有和/或未患有癌症、糖尿病、关节炎、胰岛素瘤、中风或缺血(例如，心脏缺血)。

在某些实施方式中，在呼吸窘迫期间或之前，受试者被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病。在某些实施方式中，在呼吸窘迫期间或之前，受试者此前被诊断为患有、患有或疑似患有癌症、糖尿病、高血糖、低血糖、血糖波动、家中急性应激综合征(in-houseacute stress syndrome)、谵妄、关节炎、胰腺炎和/或胰岛素瘤。在某些实施方式中，在呼吸窘迫期间或之前，受试者患有或已被诊断为患有哮喘。在某些实施方式中，在呼吸窘迫期间或之前，受试者患有或已被诊断为患有肺炎。

PICCD

本文提供了预防、降低严重程度、延迟发作和/或治疗PICCD的方法，在某些实施方式中，所述方法包括向患有、疑似患有或处于患有PICCD风险中的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或包含本文公开的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，方法包括治疗患有、疑似患有或处于患有PICCD风险中的受试者，包括向所述受试者(例如，有需要的受试者)施用治疗有效量的本文公开的化合物或包含本文公开的化合物的药物组合物。

PICCD是由住在重症监护病房(ICU)、插管和/或连接至呼吸机诱发、引起或恶化的认知病症。在某些实施方式中，PICCD是一种发生在入住重症监护病房(ICU)期间或之后、插管期间或之后和/或连接至呼吸机期间或之后的认知受损、认知障碍和/或一种或多种认知功能的下降、丧失或受损。在一些实施方式中，PICCD是在入住ICU、插管或连接至呼吸机之后检测或诊断的一种新的认知受损或认知障碍。因此，在某些实施方式中，PICCD是在入住ICU之前、插管之前或连接至呼吸机之前不存在，但是在入住ICU之后、插管之后和/或受试者连接至呼吸机之后存在的一种认知受损或认知障碍。在一些实施方式中，PICCD包括重症监护后综合征或由其组成(Inoue等人，(2019)Acute Medicine&Surgery 6:233-246)。

在一些实施方式中，PICCD是慢性病症。在一些实施方式中，在没有治疗的情况下，慢性PICCD可以持续超过6个月、超过12个月或超过1年、或超过5年。因此，在一些实施方式中，方法包括在受试者中预防或治疗慢性PICCD，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。

在一些实施方式中，PICCD是急性病症。在一些实施方式中，在入住ICU、插管或连接至呼吸机之后，急性PICCD可以持续长达6个月、长达12个月、长达20个月或长达36个月。因此，在一些实施方式中，方法包括在受试者中预防或治疗急性PICCD，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。

与PICCD相关的认知受损和认知障碍的非限制性实例包括记忆力丧失(短期和长期)、专注力丧失、专注力难以集中、注意力丧失、谵妄、错乱状态、意识降低、难以完成熟悉的或日常的任务；时空混乱；视力受损、颜色或标志识别丧失、沟通能力丧失或受损(例如，说话困难(例如，口齿不清、难听懂或无规则)、书写困难、阅读理解能力丧失、词汇丧失等或其组合)、判断力丧失、喜怒无常、异常或频繁易怒、执行功能丧失或受损、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍等及其组合。与PICCD相关的认知受损或认知障碍的其他非限制性实例包括：疲乏(例如，过度疲乏)；被动性；嗜睡；迟钝；震颤；共济失调；抽搐、萎缩症或虚弱；呼吸短促；呼吸困难；深度知觉丧失；异常或频繁的攻击行为；妄想；错觉；退出社交活动；异常或频繁的僵硬或僵直；丧失精细或大肌肉运动控制；运动减慢；平衡受损；身体不稳定；姿势或步态异常(例如，拖着脚走路、步态不稳定或不规则)；协调减少；运动功能障碍；抽筋性的或不自主的身体运动；眼球扫视运动减慢；癫痫发作；吞咽困难；咀嚼、进食或吞下困难；认知/心智能力衰退；痴呆；睡眠不规律；失眠；睡眠中断；诊断出行为或精神异常；社会行为规范受损；社交退缩；过度活动；踱步；游荡；平衡丧失；移动时向前猛冲；快步走；失衡；跌倒；人格改变；丧失抑制或组织信息的能力；眼球麻痹或眼球运动受损；眼睑功能受损；面部肌肉不自主挛缩；帕金森病等及其组合。因此，在一些实施方式中，方法包括预防、降低严重程度、延迟发作和/或治疗PICCD的一种或多种认知障碍或认知受损，所述方法包括向患有、疑似患有或处于患有PICCD风险中的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或包含治疗有效量的本文公开的化合物的药物组合物。

在一些实施方式中，治疗或预防PICCD的方法包括治疗或预防、延迟发作、降低严重程度、减少频率和/或抑制记忆力受损或丧失。

在一些实施方式中，治疗或预防PICCD的方法包括治疗或预防、延迟发作、降低严重程度、减少频率和/或抑制注意力或专注力(例如，受试者专注的能力)受损或不集中。

在一些实施方式中，治疗或预防PICCD的方法包括治疗或预防、延迟发作、降低严重程度、减少频率和/或抑制谵妄加重或恶化。谵妄症状的非限制性实例包括对受试者环境的意识降低，集中注意力的能力下降，时间、地点和人的定向障碍，语言紊乱(例如，不能命名物体、不能书写和言语杂乱无章)、知觉紊乱(例如，幻觉、错觉或误解)等及其组合。

在一些实施方式中，治疗或预防PICCD的方法包括治疗或预防、延迟发作、降低严重程度、减少频率和/或抑制抑郁、焦虑和/或创伤后应激障碍加重或恶化。

在一些实施方式中，治疗或预防PICCD的方法包括治疗或预防、延迟发作、降低严重程度、减少频率和/或抑制执行功能、言语、语言或沟通能力受损或丧失。

在一些实施方式中，治疗或预防PICCD的方法包括治疗或预防、延迟发作、降低严重程度、减少频率和/或抑制视觉和空间能力受损或丧失。

在一些实施方式中，治疗或预防PICCD的方法包括预防、减轻症状、延迟发作或治疗由住在重症监护病房(ICU)、插管和/或连接至呼吸机期间或之后导致的运动不能危象。运动不能危象(也被称为急性运动不能)是指帕金森氏病(PD)的运动症状急剧恶化，直至患者几乎完全运动不能的程度。运动不能危象症状的非限制性实例还包括以下症状的恶化或表现：吞咽困难、过热、自主神经机能异常、震颤、运动徐缓、肌肉强直、运动丧失、身体运动困难、运动缓慢、姿势和平衡受损、言语改变、书写改变、写字过小症、肌肉僵硬、站立困难、行走困难、不自主运动、协调有问题、有节奏的肌肉收缩(rhythmic muscle contraction)、血清肌酶水平升高等及其组合。

在某些实施方式中，PICCD是在入住重症监护病房(ICU)期间或之后、插管期间或之后和/或连接至呼吸机期间或之后预先存在的认知障碍、预先存在的认知受损或预先存在的神经退行性疾病的加剧或恶化。在一些实施方式中，PICCD是预先存在的认知障碍或神经退行性疾病，由于入住ICU、插管或连接至呼吸机而加剧、严重程度增加或变得恶化。在PICCD上下文中，术语“预先存在”意指在入住ICU之前、插管之前和/或连接至呼吸机之前。神经退行性疾病的非限制性实例包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、青光眼、视网膜变性、黄斑变性、年龄相关的听力损失、轻度认知损害、痴呆、谵妄、抑郁、焦虑、进行性核上性麻痹、脊髓小脑性共济失调、视网膜神经病、周围神经病、糖尿病性神经病、背景神经病(background neuropathy)、家族性淀粉样多神经病、系统性老年性淀粉样变性、朊病毒病、羊瘙痒病、牛海绵状脑病、克雅病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔综合征、淀粉样变性等及其组合。

在一些实施方式中，PICCD是由医疗专业人员检测和/或诊断的。可以通过比较在住在或入住重症监护病房(ICU)、插管和/或连接至呼吸机之前和/或之后进行的合适的认知测试(例如，心理学测试)检测和/或诊断PICCD。合适的认知测试可以在入住ICU之前、插管之前和/或受试者连接至呼吸机之前和/或住在ICU之后、插管之后和/或受试者连接至呼吸机之后至少1天或至少1周进行。在一些实施方式中，认知测试在入住ICU之后、插管之后和/或受试者连接至呼吸机之后1天至30天、1天至15天或1天至7天进行。在一些实施方式中，认知测试在入住ICU之前、插管和/或受试者连接至呼吸机之前1至6个月、1天至30天、1天至15天或1天至7天进行。

可以测试多个认知域以确定认知受损或认知障碍的存在或严重程度，认知受损或认知障碍的非限制性实例包括学习、记忆力、注意力和专注力测试。可以用来诊断认知受损或认知障碍的存在、不存在、严重程度、发作或量的认知测试的非限制性实例包括简易精神状态检查(MMSE)(例如，参见Saczynski等人，(2012)N.Engl.J.Med.367:30-39)；可信改变指数(Reliable Change Index)(例如，参见，Lewis等人，(2006)Acta AnaesthesiolScand.50:50-57；和Berger等人，(2015)Anesthesiol Clin.33(3):517-50)；莱氏听觉语言学习测试(Rey Auditory Verbal Learning Tests)；连线测试(Trail Making Test)，A和B部分；带槽钉板测试(Grooved Peg Board Test)；数字广度测试(Digit Span Test)；斯特鲁普测试(Stroop Test)、四场测试(Four-Field Test)，Erzigkeit氏简短认知能力测试；患者自我评估；以及在各种临床试验中公开的多种测试(例如，参见，ClinicalTrials.gov识别码：NCT0361019、NCT03540433、NCT02265263、NCT02650687、NCT02848599、NCT03084393、NCT03029676和NCT03635229)。

PICCD与任何病理过程都没有明确的联系，PICCD的病因尚未得到准确的确定。炎症可能在PICCD中起作用。然而，一些免疫抑制/抗炎药未能预防或治疗被认为由手术诱发、引起或恶化的认知功能障碍。例如，在一项临床试验中，在心脏手术期间静脉内施用的镁(被认为是一种免疫抑制剂)未能减少术后认知功能障碍(例如，参见ClinicalTrials.gov识别码：NCT00041392)。作为另一个实例，培克珠单抗(一种用作免疫抑制药物的人源化单克隆抗体)对冠状动脉旁路移植手术后的术后认知功能障碍没有作用(例如，Mathew等，(2004)Stroke 35:2335–239)。作为又一个实例，米诺环素(一种具有抗炎性能和神经保护作用的抗生素)会加重术后认知功能障碍(Li W,等人，(2018)J Int Med Res.46(4):1404–1413)。因此，人们不能以任何合理的确定性预期PICCD是由炎症引起的疾病，或具有抗炎或免疫抑制特性的特定药剂可以用于预防或治疗PICCD。

并且，几种用于治疗神经退行性疾病的药物未能预防或治疗术后认知功能障碍。例如，多奈哌齐(安理申)(一种用于治疗痴呆、记忆力丧失和阿尔茨海默氏病的药物)对心脏手术之后一年具有认知能力下降的患者的整体认知指数没有作用(Doraiswamy等人，(2007)Psychopharmacol Bull.40:54–62)。右美托咪定(一种被建议用于治疗谵妄的镇静剂)(MacLaren,等人，(2015)Journal of Intensive Care Medicine.30(3):167–175)也未能显示出对术后认知功能障碍的疗效(Skvarc等人，(2018)Neurosci.Biobehav.Rev.84,116-133)。一项测试卡巴拉汀(艾斯能)(一种AD/帕金森药)用于治疗术后认知功能障碍的临床试验被终止，因为发现其对手术后的重症患者来说太危险，并且在终止时没有观察到疗效(NCT00835159)。因此，人们不能以任何合理的确定性预期用于成功治疗神经退行性疾病的药物也可用于预防或治疗PICCD。

受试者

术语“受试者”是指哺乳动物。任何合适的哺乳动物都可以通过本文所述的方法或组合物进行治疗。哺乳动物的非限制性实例包括人、非人灵长类(例如，猿、长臂猿、黑猩猩、猩猩、猴、猕猴等)、家养动物(例如，狗和猫)、农场动物(例如，马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(例如，小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。在一些实施方式中，受试者是非人灵长类或人。在一些实施方式中，受试者是人。受试者可以是任何年龄或处于任何发育阶段(例如，成人、青少年、儿童、婴儿或在子宫内的哺乳动物)。受试者可以是雄性或雌性。

在一些实施方式中，受试者是表现出稳定认知功能的受试者(例如，在呼吸窘迫之前、入住ICU之前、插管之前和/或连接至呼吸机之前)。在一些实施方式中，受试者此前未被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病(例如，在呼吸窘迫之前、住在ICU之前、插管之前和/或连接至呼吸机之前)。在一些实施方式中，受试者此前未被诊断为患有癌症、糖尿病、关节炎、胰岛素瘤、中风或缺血(例如，心脏缺血)。在一些实施方式中，受试者此前未施用选自式I、式II、式III和式IV中的任一个的化合物。在某些实施方式中，受试者将要、计划要、正在和/或最近(例如，几小时到几天内)曾入住ICU、插管或连接至呼吸机。

在某些实施方式中，受试者处于发展成PICCD的风险中。在一些实施方式中，处于发展成PICCD风险中的受试者是45岁或以上、50岁或以上、55岁或以上、60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上或75岁或以上。在一些实施方式中，处于发展成PICCD风险中的受试者的年龄在45岁至100岁、50岁至100岁、55岁至100岁、60岁至100岁、65岁至100岁、70岁至100岁或75岁至100岁的范围内。在一些实施方式中，处于发展成PICCD风险中的受试者是儿科受试者或儿科患者。在一些实施方式中，处于发展成PICCD风险中的受试者是18岁或以下、16岁或以下、13岁或以下、10岁或以下、8岁或以下或5岁或以下。在一些实施方式中，处于发展成PICCD风险中的受试者的年龄在18岁到1周、18岁到1个月、18岁到6个月、18岁到1岁、16岁到1岁或13岁到1岁的范围内。

在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有、疑似患有或此前已被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病的受试者(例如，插管、进入ICU或连接至呼吸机之前)。在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有、疑似患有或此前已被诊断为患有痴呆、谵妄、抑郁、焦虑和/或院内急性应激症状的受试者。

在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有、疑似患有或此前已被诊断为患有糖尿病、高血糖、低血糖、血糖波动和/或胰腺炎的受试者。在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有、疑似患有或此前已被诊断为患有癌症的受试者。

某些研究表明，雌性受试者显著地更容易发展成PICCD。因此，在一些实施方式中，处于风险中的受试者是雌性。

某些研究表明，患有继发性健康状况(其非限制性实例包括器官功能障碍、肺功能障碍和哮喘)的患者具有发展成PICCD的更高的风险。因此，在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有、疑似患有或此前已被诊断为患有器官功能障碍、肺功能障碍或哮喘的受试者。

在某些实施方式中，处于PICCD风险中的受试者是教育水平等于或低于12年级(即，高中GED或文凭)的受试者。

在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有、疑似患有或此前已诊断为患有急性呼吸系统综合症、严重急性呼吸系统综合症、哮喘、肺炎或感染的受试者。在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有、疑似患有或此前已被诊断为患有病原体(其非限制性实例包括细菌、病毒或真菌)感染的受试者。在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是感染冠状病毒的受试者，其非限制性实例包括SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)和SARS相关冠状病毒-2(SARS-CoV-2)。在某些实施方式中，受试者或处于PICCD风险中的受试者是患有或疑似患有COVID-19的受试者。

药物组合物

在一些实施方式中，组合物或药物组合物包含本文公开的化合物。在一些实施方式中，组合物或药物组合物包含治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，组合物或药物组合物包含在1μg至100mg、或10μg至100μg的范围内的量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，本文提供了用于在本文所述的方法中使用的包含本文公开的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂、添加剂或载体。

可以配制药物组合物用于合适的施用途径。在一些实施方式中，配制药物组合物用于口服、皮下(s.c.)、真皮内、肌肉内、腹膜内和/或静脉内(i.v.)施用。在某些实施方式中，药物组合物含有用于改变、维持或保持例如组合物的pH、渗透压、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌度、稳定性、溶出或释放速率、吸附或渗透的制剂材料。在某些实施方式中，合适的制剂材料包括但不限于：氨基酸(诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(诸如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(诸如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐(例如，磷酸盐缓冲盐水)或合适的有机酸)；填充剂(诸如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(诸如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(诸如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；蛋白(诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、矫味剂和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；形成盐的抗衡离子(诸如钠)；溶剂(诸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；稀释剂；赋形剂和/或药物辅助剂。具体地，药物组合物可以包含如在以下文献中列出的任何合适的载体、制剂或成分等或其组合：“Remington:The Science And Practice Of Pharmacy”Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版，(1995)(下文称为，Remington’95)，或“Remington:The Science AndPractice Of Pharmacy”,Pharmaceutical Press,Easton,PA,第22版，(2013)(下文称为，Remington 2013)，其全部内容通过引用并入本文。

在某些实施方式中，药物组合物包含合适的赋形剂，其非限制性实例包括抗粘着剂(例如，硬脂酸镁)、粘合剂、填充剂、单糖类、二糖类、其他碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖或糊精)、糖醇(例如，甘露醇或山梨醇)、包衣剂(例如，纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、合成的聚合物、紫胶、明胶、玉米蛋白玉米醇溶蛋白、肠溶包衣(enteric)或其他多糖)、淀粉(例如，马铃薯、玉米或小麦淀粉)、二氧化硅、色素、崩解剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂、媒介物、助悬剂、表面活性剂和/或润湿剂(诸如普朗尼克(pluronic)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯诸如聚山梨酯20、聚山梨酯80、曲拉通(triton)、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))、稳定性增强剂(诸如蔗糖或山梨醇)和张力增强剂(诸如碱金属卤化物、氯化钠或氯化钾、甘露醇、山梨醇)和/或在Remington’95或Remington 2013中公开的任何赋形剂。本文使用的术语“粘合剂”是指帮助保持药物混合物组合的化合物或成分。用于制备药物制剂并经常用于制备药物片剂、胶囊剂和颗粒剂的合适粘合剂是本领域技术人员已知的。

在一些实施方式中，药物组合物包含合适的药学上可接受的添加剂和/或载体。合适的添加剂的非限制性实例包括合适的pH调节剂、缓和剂(soothing agent)、缓冲剂、含硫的还原剂、抗氧化剂等。含硫的还原剂的非限制性实例包括具有巯基(如，硫醇)的那些，诸如N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、硫辛酸、硫代双乙醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨醇、硫代乙醇酸和其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽和C1-C7硫代链烷酸。抗氧化剂的非限制性实例包括赤藻糖酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、α-生育酚、乙酸生育酚酯、L-抗坏血酸和其盐、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯和没食子酸丙酯、以及螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、焦磷酸钠和偏磷酸钠。此外，稀释剂、添加剂和赋形剂可以包含其他常用成分，例如，无机盐诸如氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸钠、磷酸钾和碳酸氢钠、以及有机盐诸如柠檬酸钠、柠檬酸钾和乙酸钠。

本文使用的药物组合物可以在延长的时间段(例如数月或数年)内稳定。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种合适的防腐剂。防腐剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸、过氧化氢等和/或其组合。防腐剂可以包含季铵化合物，诸如苯扎氯铵、苯佐氯铵(benzoxonium chloride)、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、氯司帕唑(sepazoniumchloride)、氯化十六烷基吡啶或溴化度米芬

防腐剂可以包含硫代水杨酸的烷基汞盐，诸如硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞或硼酸苯汞。防腐剂可以包含对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。防腐剂可以包含醇，诸如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇。防腐剂可以包含双胍衍生物，诸如氯己定或聚六亚甲基双胍。防腐剂可以包含过硼酸钠、咪唑烷基脲和/或山梨酸。防腐剂可以包含稳定化的氧氯复合物，诸如已知的并且可以在商品名

下商购可得的。防腐剂可以包含聚乙二醇-聚胺缩合树脂，诸如已知的并且可以在商品名

下从Henkel KGaA商购可得的。防腐剂可以包含稳定化的过氧化氢。防腐剂可以是苯扎氯铵。在某些实施方式中，药物组合物不含防腐剂。

在一些实施方式中，本文公开的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有污染物(例如，血细胞、血小板、多肽、矿物质、血液传播的化合物或化学物质、病毒、细菌、其他病原体、毒素等)。在一些实施方式中，本文公开的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有血清和血清污染物(例如，血清蛋白、血清脂质、血清碳水化合物、血清抗原等)。在一些实施方式中，本文公开的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有病原体(例如，病毒、寄生物或细菌)。在一些实施方式中，本文公开的组合物、药物组合物或化合物实质上不含有内毒素。在一些实施方式中，本文公开的组合物、药物组合物或化合物是无菌的。在某些实施方式中，本文公开的组合物或药物组合物包含式I、II、III或IV的化合物。

本文所述的药物组合物可以根据在其中使用其的疗法被构造成用于以任意适合的形式和/或量施用给受试者。例如，被构造成用于胃肠外施用(例如，通过注射或输注)的药物组合物可以采用在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且其可以含有配制剂、赋形剂、添加剂和/或稀释剂诸如水性或非水性溶剂、共溶剂、悬浮溶液、防腐剂、稳定剂和/或分散剂。在一些实施方式中，适合用于胃肠外施用的药物组合物可以含有一种或多种赋形剂。在一些实施方式中，将药物组合物冻干成干粉形式。在一些实施方式中，将药物组合物冻干成干粉形式，该形式适合用于用合适的药物溶剂(例如，水、盐水、等渗缓冲溶液(例如，PBS)、DMSO、其组合等)重构。在某些实施方式中，冻干的药物组合物的重构形式适合用于胃肠外施用(例如，静脉内施用)给哺乳动物。

在某些实施方式中，药物组合物被构造成用于口服施用并且可以被配制成片剂、微片剂、小片剂、微丸剂(micropellet)、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂(例如，填充有微片剂、微丸剂、粉末剂或颗粒剂的胶囊剂)、乳剂、溶液等或其组合。被构造成用于口服施用的药物组合物可以包含合适的包衣以延迟释放或持续释放活性成分，其非限制性实例包括肠溶包衣诸如脂肪酸、蜡、紫胶、塑料、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、海藻酸钠、玉米醇溶蛋白、植物纤维等及其组合。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可以被构造成用于局部施用，并且可以包括粘合剂和/或润滑剂、聚合二醇、明胶、可可粉-黄油或其它合适的蜡或脂肪中的一种或多种。在一些实施方式中，将本文所述的药物组合物掺入局部制剂中，所述局部制剂含有通常适用于局部药物施用的局部载体并包含本领域技术人员已知的任何合适材料。在某些实施方式中，将药物组合物的局部制剂配制用于使用局部贴剂施用的化合物。

在某些实施方式中，最佳药物组合物由本领域技术人员根据例如预期的施用途径、递送形式和所需剂量来确定(参见例如，Remington’95或Remington 2013，出处同上)。药物组合物可以通过任何合适的方式制造，包括例如通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨光(levigate)、乳化、包囊、包埋或压片过程(例如，参见在Remington’95或Remington2013中所述的方法)。

施用途径

可以使用给受试者施用本文公开的组合物、药物组合物或化合物的任何合适的方法。任何合适的制剂和/或施用途径均可以用于施用本文公开的化合物或本文公开的组合物(例如，参见Fingl等人.1975,“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，其通过引用整体并入本文)。合适的制剂和/或施用途径可以由医学专业人员(例如，医师)考虑到例如受试者的风险、年龄和/或病状来选择。施用途径的非限制性实例包括局部的或表面的(例如，透皮地或皮肤地(例如，在皮肤或表皮上)，在眼中或在眼上、鼻内地、透粘膜地、在耳中、在耳内(例如，在鼓膜后))、肠内的(例如，通过胃肠道递送，例如，口服(例如，作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体、乳剂、锭剂或其组合)、舌下、通过胃饲管、直肠地等)、通过胃肠外施用(例如，胃肠外地，例如，静脉内地、动脉内地、肌肉内地、腹膜内地、真皮内地、皮下地、腔体内、颅内、关节内、关节间隙中、心内(心脏中)、海绵体内注射、病灶内(皮肤病灶中)、骨内输注(骨髓中)、鞘内(椎管中)、子宫内、阴道内、膀胱内输注、玻璃体内)等或其组合。

在一些实施方式中，使用合适的方法将本文公开的化合物或本文所述的药物组合物施用给肺、支气管通道、气管、食管、窦或鼻通道，其非限制性实例包括鼻内施用、气管内滴注和口服吸入施用(例如，通过使用吸入器，例如，单剂量/多剂量干粉吸入器、喷雾器等)。

在一些实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的药物组合物提供给受试者。例如，有时将提供给受试者的组合物提供给受试者用于自我施用或用于由另一个人(例如，非医学专业人员)施用给受试者。作为另一个实例，组合物可以按照医学从业人员书写的说明书提供，所述医学从业人员授权向患者提供本文所述的组合物或治疗(例如，处方)。在又一个实例中，可以给受试者提供组合物，其中所述受试者例如口服地、静脉内地或通过吸入器自我施用组合物。

可替代地，可以以局部而非全身方式施用本文公开的化合物或组合物，例如，经由直接应用于皮肤、粘膜或目标区域进行治疗，包括使用贮库或持续释放制剂。

在某些实施方式中，单独施用包含本文公开的化合物的药物组合物(例如，作为单一活性成分(AI，或例如，作为单一活性药物成分(API))。在其他实施方式中，包含本文公开的化合物的药物组合物与一种或多种另外的AI/API联合施用，例如，作为两种单独的组合物或作为单一组合物(其中将一种或多种另外的AI/API与本文公开的化合物一起混合或配制成一种药物组合物)。

剂量和治疗有效量

在一些实施方式中，本文公开的化合物的量(例如，在药物组合物中)是治疗有效量。在某些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，本文公开的化合物的治疗有效量是获得有效治疗结果所需的量。在某些实施方式中，本文公开的化合物的治疗有效量是足以治疗或预防由呼吸窘迫导致的认知受损或认知障碍的量。在某些实施方式中，本文公开的化合物的治疗有效量是足以治疗或预防PICCD的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。

在某些实施方案中，治疗有效量是足够高以提供有效治疗效果(例如，有益治疗效果)的量和足够低以最小化不希望的不良反应的量。因此，在某些实施方案中，本文公开的化合物的治疗有效量可以因受试者而异，经常取决于受试者的年龄、体重、一般健康状况、所治疗的病症的严重程度、住在ICU的时间长短、插管的持续时间或受试者连接至呼吸机的时长。因而，在一些实施方案中，凭经验确定治疗有效量。因此，本领域普通技术人员基于例如在动物或临床研究中发现有效的量、医师的经验、和建议的剂量范围或给药指南，可以确定施用给受试者的本发明化合物的治疗有效量。

在某些实施方式中，以旨在获得可接受的治疗结果的合适的剂量(例如，以合适体积、频率和/或浓度，这通常取决于受试者的体重、年龄和/或病状)施用治疗有效量的本文公开的化合物。在某些实施方式中，化合物的治疗有效量包括选自以下的一个或多个剂量：至少0.01mg/kg(例如，mg化合物/kg受试者体重)、至少0.1mg/kg、至少0.5mg/kg、至少1mg/kg、至少10mg/kg或至少100mg/kg。在某些实施方式中，化合物的治疗有效量选自以下一个或多个剂量：约0.001mg/kg(例如，mg化合物/kg受试者体重)至约5000mg/kg、0.01mg/kg至1000mg/kg、0.01mg/kg至500mg/kg、0.1mg/kg至1000mg/kg、1mg/kg至1000mg/kg、10mg/kg至1000mg/kg、100mg/kg至1000mg/kg、0.1mg/kg至500mg/kg、0.1mg/kg至250mg/kg、0.1mg/kg至150mg/kg、0.1mg/kg至100mg/kg、0.1mg/kg至75mg/kg、0.1mg/kg至50mg/kg、0.1mg/kg至25mg/kg、0.1mg/kg至10mg/kg、0.1mg/kg至5mg/kg、0.5mg/kg至5mg/kg，中间量及其组合。在一些方面，向受试者施用的化合物的治疗有效量包括以下一个或多个剂量：约0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、500mg/kg，和中间量及其组合。在一些实施方式中，本文公开的化合物的治疗有效量在约0.1mg/kg至约50mg/kg之间。

在某些实施方式中，化合物的治疗有效量包括一个或多个剂量，其中剂量的量是参考选自以下对小鼠有效的剂量确定的。D ug/g＝D mg/kg的小鼠剂量可以通过本领域公知的转换因子转换，例如3/37，这是考虑了小鼠和人之间的体表面积差异的转换因子。(参见FASEB J.22,659–661(2007)。)因此，在一些实施方式中，基于D ug/g的小鼠剂量，人的合适的剂量为(3/37)*D mg/kg。例如，5ug/g的小鼠剂量将转换为5mg/kg X 3/37＝0.40mg/kg，即针对60kg的人结果将为24mg的剂量。使用该转换，(i)针对10ug/g的小鼠剂量，人的剂量将为0.81mg/kg，和(ii)针对25ug/g的小鼠剂量，人的剂量将为2.02mg/kg。

在一些方面中，向受试者施用的治疗有效量的化合物包括以下一个或多个剂量：约0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg，和中间量及其组合。在一些实施方式中，本文公开的化合物的治疗有效量在约0.4mg/kg至约2.0mg/kg之间。

在一些实施方式中，施用治疗有效量的本文公开的化合物或包含本文公开的化合物的药物组合物包括以获得有效治疗结果所需的频率或间隔施用合适的剂量。在一些实施方式中，施用治疗有效量的化合物或药物组合物包括每小时、每两小时、每四小时、每六小时、一天三次、一天两次、一天一次、一周六次、一周五次、一周四次、一周三次、一周两次、每周一次，以其组合和/或定期或不定期的间隔，和/或仅按需要或由医学专家推荐的频率或间隔施用合适的剂量。在一些实施方式中，例如通过静脉内施用，连续地施用治疗有效量的化合物或药物组合物。

在一些实施方式中，在入住ICU、插管或连接至呼吸机之前、期间和/或之后向受试者施用治疗有效量的化合物。在一些实施方式中，在入住ICU、插管或连接至呼吸机之前至多3天、之前至多2天、之前至多1天、之前至多20小时、之前至多15小时、之前至多10小时、之前至少5小时、之前至多2小时或之前至多1小时向受试者施用治疗有效量的化合物。在一些实施方式中，在入住ICU、插管或连接至呼吸机之前0至72小时、0至48小时、0至24小时、0至12小时、0至6小时、0至4小时或0至2小时向受试者施用治疗有效量的化合物。在一些实施方式中，在入住ICU期间、在插管期间和/或在受试者连接至呼吸机期间施用治疗有效量的化合物。在一些实施方式中，在入住ICU、插管或连接至呼吸机之后至多1小时后、之后2小时、之后4小时、之后6小时、之后12小时、之后24小时、之后2天、之后3天、之后一周、之后1个月、之后3个月、之后6个月、之后12个月、之后18个月、之后24个月或至多36个月间歇地或连续地施用治疗有效量的化合物。

如本文所用，关于呼吸机的术语“连接”意指“可操作地连接”，以使呼吸机向受试者或患者的肺部供应氧气。呼吸机是本领域已知的，并且通常是主动将可呼吸空气和/或氧气移入和移出患者肺部的医疗机器。

短语“重症监护病房(ICU)”是指重症加强护理病房、重症疗法病房、重症治疗病房和/或危症监护病房，其通常是医院的一个特殊部门或分支机构，为患有严重和/或危及生命的疾病和损伤的患者提供强化治疗药物，这些患者通常需要持续护理和密切监测生命支持设备和药物。ICU是本领域已知的，并且不同于标准医院病房。ICU通常配备训练有素的医生、护士和治疗师，其专门护理危重病患者。ICU与普通医院病房的区别还在于其高员工患者比，并且可以获得通常无法获得的先进医疗资源和设备。短语“入住重症监护病房”是指作为患者住进、被带入、被移入医院重症监护病房的受试者。

试剂盒

在一些实施方式中，本文提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物或包含含有本文公开的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，试剂盒包含一个或多个剂量的包含本文公开的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，试剂盒包含一个或多个包装和/或一个或多个分配装置，所述包装和/或分配装置可以含有一个或多个剂量的如本文所述的本文公开的化合物或其药物组合物。包装的非限制性实例包括金属、玻璃或塑料容器、注射器或泡罩包装，其包含本文公开的化合物或本文所述的组合物。在某些实施方式中，试剂盒包含分配装置诸如注射器或吸入器，其可以包含或不包含本文公开的化合物或本文所述的组合物。包装和/或分配装置可以伴有施用说明书。包装或分配器还可以伴有与容器关联的告示书，其呈管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，所述告示书反映了所述机构对用于人或兽用施用的药物形式的批准。例如，这样的告示书可以是由美国食品药品监督管理局批准的关于处方药的标签、或经批准的产品插页。

在一些实施方式中，试剂盒或包装包含足以治疗患者1天至1年、1天至180天、1天至120天、1天至90天、1天至60天、1天至30天、1-24小时、1-12小时、1-4小时或两者之间的时长的本文公开的化合物的量。

试剂盒任选地包括产品标签和/或一个或多个包装插页，其提供组分的说明或所含组分的体外、体内或离体使用说明书。示例性说明书可以包括治疗计划(protocol)或治疗方案(regime)的说明书。在某些实施方式中，试剂盒包含包装材料，其是指容纳试剂盒的组分的物理结构。包装材料可以无菌地维持组分，并且可以由通常用于此类目的的材料(例如，纸、波纹纤维(corrugated fiber)、玻璃、塑料、箔、安瓿、小瓶(vial)、管等)制成。产品标签或插页包括“印刷品”，例如，纸或卡纸板，或单独或附着于组分、试剂盒或包装材料(例如，盒子)，或附着于含有试剂盒组分的安瓿、管或小瓶。标签或插页可以另外包括计算机可读介质、光盘诸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁带或电存储介质诸如RAM和ROM或这些的杂合体诸如磁/光存储介质、FLASH介质或记忆型卡。产品标签或插页可以包括其中一种或多种组分的识别信息、剂量、活性成分的临床药理学，包括作用机理、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)。产品标签或插页可以包括识别制造商信息、批号、制造商位置、日期的信息，关于可使用试剂盒组分的指定病症、障碍、疾病或症状的信息。产品标签或插页可以包括临床医师或受试者在方法、治疗计划或治疗方案中使用一种或多种试剂盒组分的说明书。说明书可以包括剂量、频率或持续时间，以及关于实施本文所述的任何方法、治疗计划或治疗方案的说明。试剂盒可以另外包括用于实施本文所述的任何方法的标签或说明书。产品标签或插页可以包括关于潜在不良副作用和/或警告的信息。

实施例

实施例1–预防性治疗

男性受试者，60岁，被诊断为患有ARDS。以1mg/kg的剂量向受试者静脉内施用J147，然后每日以1mg/kg的剂量静脉内施用，持续1至6周时间。通过在恢复后进行一项或多项合适的认知测试来评估受试者认知功能的丧失。在最终测试之后，受试者被确定有很少或没有认知功能丧失。

实施例2–预防性治疗

男性受试者，60岁，被诊断为患有COVID-19和严重急性呼吸综合征。在插管和连接至呼吸机之前，以1mg/kg的剂量静脉内施用J147，在连接至呼吸机的情况下，每天一次施用多个连续剂量，然后从受试者移除呼吸机的那一天开始每天口服1mg/kg的剂量，持续1至6周时间。从呼吸机移除后1周开始，通过进行一项或多项合适的认知测试来评估受试者的PICCD。在最终测试之后，受试者被确定有很少或没有认知功能丧失。

实施例3–在新生儿缺氧缺血性脑损伤小鼠模型中证明神经发生以及结构和功能恢复的改善

每年有近100万新生儿遭受新生儿缺氧缺血性脑损伤(HI)，这导致幸存者严重神经损伤的发生率很高。低温神经保护是唯一经过验证的治疗选择，但其提供的益处非常有限，而且在很多情况下，其不能及时实施以获得任何益处。新生儿HI的主要病理是神经元细胞死亡和功能障碍，因此预防神经元死亡和增强神经发生以促进修复是理想的治疗策略。

式IV的化合物J147对多种神经毒性损伤具有高度神经保护作用，并且通过脑源性生长因子的内源性产生而产生神经源性，这是一种增强神经干细胞增殖和分化的营养因子。这项小鼠模型研究表明，J147能够通过强烈保护避免神经元死亡来改善新生儿HI结局，并显示其显著上调神经发生的能力。考虑到缺氧与插管或连接至呼吸机或呼吸窘迫或在ICU期间有缺氧风险的其他病症或治疗相关，J147治疗小鼠HI的有效性支持使用J147治疗和/或预防与遭受ARDS或PICCD相关的缺氧后果。

对出生后第10天的小鼠进行改良的新生儿缺氧缺血性损伤Vanucci-Rice模型化(永久性右侧颈总动脉结扎，然后进行8％氧气/平衡氮气暴露)，然后通过每天以10mg/kg/天的剂量口服灌胃给予J147在同一天开始治疗，持续损伤之后2周。测量了梗死体积，协调、运动和记忆力功能测试的表现，神经发生标志物和凋亡细胞死亡。实验设计总结在图1中。

缺氧-缺血(HI)损伤和J147治疗：为诱导HI损伤，在p10 C57BL6小鼠中进行永久性右颈总动脉结扎，然后在37℃缺氧室中8％氧气/平衡氮气暴露45min。从HI损伤那天起，每天一次通过口服灌胃施用J147(10mg/kg/天)或媒介物(玉米油，相同体积)，持续两周。

TTC染色：HI损伤后24h，将2mm冠状脑切片在37℃下浸入1％2,3,5-三苯基氯化四唑(TTC)中30min。将各个切片的图像数字化，用ImageJ软件测量梗死面积。使用[对侧半球体积-(同侧半球体积-病变体积)]/对侧半球体积×100计算损伤体积。

磁共振成像(MRI)：在9.4特斯拉垂直孔核磁共振波谱仪上对p60小鼠脑进行死后高分辨率T2加权MRI，使用直径为15mm的容积线圈作为射频发射器和接收器。使用具有重聚焦回波序列的3D快速采集(TE/TR＝40/2000ms，RARE因子＝8，4信号平均值，FOV＝16.0mm x9.0mm x 18.0mm，矩阵尺寸＝128x72x144，原始分辨率≈125x125x125um3，时间＝3h)。使用ROI编辑器软件进行体积测量。

行为学测试：采用三种不同测试来测定不同的神经域：i)对p14进行测量一般活动能力的旷场测试：测量从13cm圆圈的逃逸潜伏期，直至30秒；ii)对p45进行测量运动协调性的转棒测试：测量在旋转杆(宽度9.3cm，直径3cm)上的持续时间，旋转杆以0.3rpm/秒从4rpm加速到99rpm，直至3分钟；和iii)对p60进行测量空间学习的Y-迷宫测试：测量进入3个臂的自发交替(连续三组的不同臂选择)，持续5分钟。

施用J147减少了急性和慢性的梗死体积。如图2和图3中所示，根据在24小时的组织学测量和在50天的核磁共振成像测量，使用J147治疗的小鼠显示海马中的病变尺寸减小。

图2说明了在实施例3中HI损伤24小时后在代表性脑冠状切片中小鼠海马的2,3,5-三苯基氯化四唑(TTC)染色，其中白色表示损伤区域。假手术处理(SH)切片显示无损伤，HI切片显示严重损伤，使用J147治疗小鼠的HIJ切片显示损伤面积范围减少。50天时的MRI测量显示SH小鼠没有梗死体积，与未治疗的HI小鼠相比，HIJ小鼠的梗死体积减少了约50％。

图3说明了在实施例3中使用J147的治疗作用，通过测量同侧半球体积占对侧半球体积的百分比，从100％开始的减少程度反映了梗死体积的程度。SH显示没有作用。与HI相比，HIJ显示显著减少的作用。

J147在新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)小鼠模型中显示了减少海马中凋亡细胞死亡的剂量依赖性。在P10使用烧灼术对C57BL6小鼠进行完全单侧颈动脉阻断，然后在8％ O2缺氧暴露45min，随后在P10-P14每天口服灌胃递送一系列剂量的J147或媒介物。然后，处死动物并进行TUNEL染色处理。在假手术组中，在齿状回(DG，4.7±4.1/每个)中观察到非常少的TUNEL+细胞。HIE显著增加了凋亡细胞(141.7±56.6；p<0.0001)，并且J147治疗剂量依赖性地减少了该数值。在0.5μg/g/天组中检测到123.2±51.5个TUNEL+细胞，在1μg/g/天组中检测到107.8±42.7个细胞(p>0.05)。5μg/g/天的J147显著减少该数值(55±23.6；p<0.01)。对于10μg/g/天组和25μg/g/天组，在DG中发现了42.2±23(p<0.001)和31.7±21.4(p<0.001)个细胞(单因素ANOVA；n＝6)。结果如图4中所示。

通过测量假手术处理小鼠、HI小鼠和使用J147治疗HI小鼠海马中的NeuN+面积和计数TUNEL+细胞，J147治疗导致凋亡细胞死亡减少，如图5所示。新生儿缺氧缺血(HI)在P10进行，并且从P10至P14每天灌胃给予10μg/g J147。HI引起NeuN+面积减少(0.52mm2/切片(SH)对比0.32mm2/切片(HI)；p＝0.0025)，以及给予J147使得该面积(0.45mm2/切片(HI+J147)；p＝0.0433)增加至接近于假手术处理小鼠的水平。HI诱导TUNEL+凋亡细胞(36.33/切片(SH)对比372.67/切片(HI)；p<0.0001)，并且J147减少该数值(208.17/切片(HI+J147)；p＝0.0092)。

图6说明了在实施例3中在旷场、转棒和y-迷宫测试中J147治疗诱导HI小鼠的功能恢复。J147治疗小鼠在HI后4天时的旷场测试、5周时的转棒测试和50天时的齿状回依赖性y-迷宫空间学习任务中表现出显著改善(33％，p<0.001，与HI未治疗组比较)。在每种情况下，HI小鼠的表现都比假手术处理小鼠差，而J147治疗小鼠的表现与假手术处理小鼠相当，即，J147治疗小鼠在行为学测试中显示出与HI损伤相关性能下降的实质性功能恢复。HI损伤后4天，对小鼠进行旷场试验以评估运动和旋转行为。HI损伤后5周，对小鼠进行转棒测试以评估运动协调性。HI损伤后50天，小鼠在Y-迷宫测试中进行自发交替以评估工作记忆。

总结：通过TTC染色测量的梗死面积，与HI对照相比，在J147治疗一天后减少48％(p<0.001)，MRI成像显示使用J147治疗两周后成年小鼠的病变尺寸缩小88％(p<0.001)。与该作用一致，J147治疗导致海马中凋亡细胞死亡减少约50％。此外，行为学测试表明使用J147治疗具有改善作用。与HI对照相比，在J147治疗组中，在4天时的旷场测试的急性表现和在转棒测试上的慢性表现均显著改善约25％，而y-迷宫空间学习任务显示出33％的改善。总之，这些发现强烈地表明J147通过神经保护和神经发生的上调促进新生儿HI后的神经恢复。使用神经前体标志物荧光染色，使用J147治疗在损伤之后一天和一周巢蛋白阳性细胞增加。在一周时，Tbr2阳性细胞显著增加，表明中间神经元前体细胞快速增殖。这些结果支持使用J147治疗保护免受缺氧诱导的损伤并促进从缺氧诱导的损伤中恢复的结论，因此如在本发明的某些实施方式中所述的针对PICCD和ARDS是有效的。

参考文献：1.Patel SD等人，Biochem Soc Trans.2014 Apr；42(2):564-8；2.LaiM等人，J Biomed Biotechnol.2011:609813；3.Prior M等人，Alzheimers Res Ther.2013May 14；5(3):25；4.Chen Q等人，PLoS One.2011；6(12):e27865；5.Nicola Z等人，FrontNeuroanat.2015 May 7；9:53。

实施例4–某些非限制性实施方式

实施例4由本段如下所示的下述实施方式A1-A5、B1、C1-C27、D1-D2组成：

A1.一种用于在有需要的受试者中治疗或预防重症监护后认知功能障碍(PICCD)的方法，其包括施用治疗有效量的具有式I的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

R²选自：H和甲基；

R³是三氟甲基或其他氟取代的烷基；

L³是羰基；和

R⁶在每次出现时独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、芳基、取代的芳基、取代的杂环基、卤素、氰基、氰基烷基、硝基、氨基、脒基、氨基甲酸酯、S(O)_nR⁷和C(O)R⁸，或在邻近位置的两个R⁶组合以形成与邻接苯基部分稠合的任选地取代的杂芳基或杂烷基环；

R⁷是H、R⁹、NH₂、HNR⁹或NR⁹R¹⁰；

R⁸是OH、OR⁹、NH₂、NHR⁹或NR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地是任选地取代的烷基；和

n＝1或2。

A2.根据实施方式A1所述的方法，其中R⁶在每次出现时选自：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素和C(O)R⁸。

A3.根据实施方式A2所述的方法，其中R⁶在每次出现时选自：甲基、甲氧基、全氟甲基、全氟甲氧基、羟基、Cl、F和I。

A4.根据实施方式A1所述的方法，其中所述化合物具有式II的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：

(i)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(ii)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4甲基；或

(iii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是H；或

(iv)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(v)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是H；或

(vi)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是甲基；或

(vii)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是甲基；或

(viii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是H；或

(ix)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是H；或

(x)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是COOH，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(xi)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3和R^A6是羟基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(xii)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3和R^A5是羟基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(xiii)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3是甲氧基，R^A6是F，R^B2是H，和R^B4是Cl；或

(xiv)R^A3和R^A5是H，R^A2和R^A6是F，R^A4是羟基，R^A6是F，R^B2是H，和R^B4是F；或

(xv)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3是羟基，R^A5是F，R^B2是H，和R^B4是F；或

(xvi)R^A2、R^A5和R^A6是H，R^A3和R^A4一起是-O-CH₂-O-，R^A5是F，R^B2是H，和R^B4是F。

A5.根据实施方式A4所述的方法，其中R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基和R^B4是甲基。

B1.一种在受试者中预防或治疗PICCD的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含式IV的结构的化合物；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

C1.一种在受试者中预防或治疗PICCD的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含选自式I至IV中的任一个的结构的化合物。

C1.1.根据实施方式A1至C1中任一项所述的方法，其中所述PICCD包括认知和/或精神受损。

C1.2.根据实施方式A1至C1.1中任一项所述的方法，其中所述PICCD是急性护理后综合征。

C1.3.根据实施方式A1至C1.2中任一项所述的方法，其中所述PICCD包括谵妄、记忆力丧失、错乱状态、意识降低、执行功能受损、语言受损、注意力丧失和/或视觉空间能力受损。

C1.4.根据实施方式A1至C1.3中任一项所述的方法，其中所述PICCD是急性、短暂或暂时的。

C1.5.根据实施方式A1至C1.4中任一项所述的方法，其中所述PICCD是慢性的。

C2.根据实施方式A1至C1.5中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

C2.1.根据实施方式A1至C2中任一项所述的方法，其中所述受试者是老年人或年龄至少60岁。

C2.2.根据实施方式A1至C2.1中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科患者或年龄小于13岁。

C2.3.根据实施方式A1至C2.2中任一项所述的方法，其中所述受试者是雌性。

C2.4.根据实施方式A1至C2.3中任一项所述的方法，其中所述受试者处于插管的风险中、和/或处于可操作地连接至呼吸机的风险中。

C2.5.根据实施方式A1至C2.4中任一项所述的方法，其中所述受试者插管、和/或可操作地连接至呼吸机。

C2.6.根据实施方式A1至C2.5中任一项所述的方法，其中所述受试者曾被插管、和/或可操作地连接至呼吸机。

C3.根据实施方式C1至C2.6中任一项所述的方法，其中所述化合物包含式III的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R₁是甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基或三溴甲基；R₂是OCH₃、OCF₃或OCBr₃；和R₃和R₄独立地选自氢、羟基、卤素(例如，Cl、F或Br)、甲基、甲氧基或胺。

C4.根据实施方式C3所述的方法，其中所述化合物包含式IV的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

C5.根据实施方式A1至C4中任一项所述的方法，其中所述PICCD由入住重症监护病房导致或诱发。

C6.根据实施方式A1至C5中任一项所述的方法，其中所述PICCD由所述受试者被插管导致或诱发。

C7.根据实施方式A1至C6中任一项所述的方法，其中在插管之前、在入住ICU之前或在可操作地连接至呼吸机之前，所述受试者表现出稳定的认知功能。

C8.根据实施方式A1至C7中任一项所述的方法，其中在插管之前或在可操作地连接至呼吸机之前，所述受试者未被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病。

C9.根据实施方式A1至C7中任一项所述的方法，其中在插管之前或在可操作地连接至呼吸机之前，所述受试者被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病。

C10.根据实施方式C8或实施方式C9所述的方法，其中所述认知障碍或神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、青光眼、视网膜变性、黄斑变性、年龄相关的听力损失、轻度认知损害、痴呆、谵妄、进行性核上性麻痹、脊髓小脑性共济失调、视网膜神经病、周围神经病、糖尿病性神经病、背景神经病、家族性淀粉样多神经病、系统性老年性淀粉样变性、朊病毒病、羊瘙痒病、牛海绵状脑病、克雅病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔综合征和淀粉样变性。

C11.根据实施方式A1至C10中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未被诊断为患有和/或未患有癌症、糖尿病、关节炎、胰岛素瘤、中风、缺血(例如，心脏缺血)或心血管疾病。

C12.根据实施方式A1至C10中任一项所述的方法，其中所述受试者此前已被诊断患有、患有或疑似患有癌症、糖尿病、高血糖、低血糖、血糖波动、家中急性应激综合征、谵妄、关节炎、胰腺炎和/或胰岛素瘤。

C13.根据实施方式A1至C12中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或处于急性呼吸综合征的风险中。

C14.根据实施方式A1至C13中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或已被诊断为患有哮喘。

C15.根据实施方式A1至C14中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或已被诊断为患有肺炎。

C16.根据实施方式A1至C15中任一项所述的方法，其中所述受试者被病原体感染。

C17.根据实施方式A1至C16中任一项所述的方法，其中所述病原体是病毒、真菌或细菌。

C18.根据实施方式C17所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。

C19.根据实施方式C18所述的方法，其中所述冠状病毒是COVID19。

C20.根据实施方式A1至C19中任一项所述的方法，其中所述受试者此前已被诊断为患有抑郁或有抑郁倾向。

C21.根据实施方式A1或C20中任一项所述的方法，其中此前未向所述受试者施用(例如，在入住ICU之前或在插管之前)选自式I、式II、式III或式IV中的任一个的化合物。

C22.根据实施方式A1或C21中任一项所述的方法，其中在所述受试者插管或可操作地连接至呼吸机之前、期间和/或之后向所述受试者施用所述化合物。

C23.根据实施方式A1或C22中任一项所述的方法，其中在所述受试者住进或入住重症监护病房之前、期间和/或之后向所述受试者施用所述化合物。

C24.根据实施方式A1至C23中任一项所述的方法，其中在插管之前、在可操作地连接至呼吸机之前或在住进或入住ICU之前至少24小时、至少12小时或至少4小时施用所述化合物。

C25.根据实施方式A1至C24中任一项所述的方法，其中以每天一次或两次的间隔施用所述化合物。

C26.根据实施方式A1至C25中任一项所述的方法，其中以0.5mg/kg至100mg/kg或10mg/kg至50mg/kg的剂量施用所述化合物。

C27.根据实施方式A1至C26中任一项所述的方法，其中口服地或静脉内地施用所述化合物。

D1.包含选自式I、式II、式II和式IV中的任一个的结构的化合物，所述化合物用于进行根据实施方式A1至C27中任一项所述的方法。

D2.一种药物组合物，其含有包含选自式I、式II、式II和式IV中的任一个的结构的化合物，所述药物组合物用于进行根据实施方式A1至C27中任一项所述的方法。

***

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除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。尽管在本发明的实践或试验中可以使用与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料，但本文所述了合适的方法和材料。

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本文使用的所有数值或数字范围包括在这样的范围内的整数以及在范围内的值或整数的分数，除非上下文另外清楚地指出。此外，当本文描述值的列表时(例如，约50％、60％、70％、80％、85％或86％)，该列表包括其所有中间值和分数值(例如，54％、85.4％)。因而，举例而言，对80％或更多实体的提及包括81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％等，以及81.1％、81.2％、81.3％、81.4％、81.5％等，82.1％、82.2％、82.3％、82.4％、82.5％等，诸如此类。

对与多于(大于)或小于一起提及的整数分别包括大于或小于参考数字的任何数字。因而，例如，对小于100的提及包括99、98、97等，直至数字一(1)；且小于10包括9、8、7等，直至数字一(1)。

如本文使用的，所有数值或范围包括值的分数和在这样的范围内的整数，以及在这样的范围内的整数的分数，除非上下文另外清楚地指出。因而，举例而言，对数字范围的提及，诸如1-10，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等，诸如此类。对1-50的范围的提及因此包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等，直至且包括50在内，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等，2.1、2.2、2.3、2.4、2.5等，诸如此类。

对一系列范围的提及包括组合所述系列内的不同范围的边界值的范围。因而，举例而言，对一系列范围的提及，例如，1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-75、75-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-400、400-500、500-750、750-1,000、1,000-1,500、1,500-2,000、2,000-2,500、2,500-3,000、3,000-3,500、3,500-4,000、4,000-4,500、4,500-5,000、5,500-6,000、6,000-7,000、7,000-8,000或8,000-9,000，包括10-50、50-100、100-1,000、1,000-3,000、2,000-4,000的范围，等。

在不脱离本技术的基本方面的情况下，可以对上述内容进行修改。尽管已经参考一个或多个具体实施方式对本技术进行了相当详细的描述，但是本领域普通技术人员将认识到，可以对在本申请中具体公开的实施方式进行更改，而这些修改和改进均在本技术的范围和精神内。

在本文中使用肯定语言一般地公开了本发明，以描述众多实施方式和方面。本发明还具体包括其中不包括全部或部分特定主题(诸如物质或材料、方法步骤和条件、方案或程序)的实施方式。例如，在本发明的一些实施方式或方面中，不包括材料和/或方法步骤。因此，即使本发明在本文中一般不表述本发明不包括的方面，但本发明中未明确排除的方面仍然被本文公开。

本文描述的技术的一些实施方式可以在本文未具体公开的要素的不存在下适当地实践。因此，在一些实施方式中，术语“包括”或“包含”可以用“基本上由……组成”或“由……组成”或其语法变体替换。术语“一个”或“一种”可以表示它修饰的要素中的一个/种或多个/种(例如，“一种试剂”可以指一种或多种试剂)，除非上下文清楚地描述了要素之一或超过一个要素。本文使用的术语“约”表示基础参数的10％以内的值(即±10％)，并且在一串值的开头使用的术语“约”修饰每个值(即，“约1、2和3”是指约1、约2和约3)。例如，“约100克”的重量可以包括90克至110克之间的重量。本文使用的术语“实质上”表示值修饰语，意思是“至少95％”、“至少96％”、“至少97％”、“至少98％”或“至少99％”，并且可以包括100％。例如，实质上不含有X的组合物可以包括小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的X，和/或X可以在组合物中不存在或检测不到。

Claims (59)

1.一种在重症监护后认知功能障碍(PICCD)受试者或处于发展成PICCD风险中的受试者中预防PICCD、减轻PICCD的严重程度、延迟PICCD的发作或治疗PICCD的方法，所述方法包括向所述受试者或处于风险中的所述受试者施用治疗有效量的包含式I的结构的化合物，

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

R²选自：H和甲基；

R³是三氟甲基或其他氟取代的烷基；

L³是羰基；

R⁶在每次出现时独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、芳基、取代的芳基、取代的杂环基、卤素、氰基、氰基烷基、硝基、氨基、脒基、氨基甲酸酯、S(O)_nR⁷和C(O)R⁸，或在邻近位置的两个R⁶组合以形成与邻接苯基部分稠合的任选地取代的杂芳基或杂烷基环；

R⁷是H、R⁹、NH₂、HNR⁹或NR⁹R¹⁰；

R⁸是OH、OR⁹、NH₂、NHR⁹或NR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地是任选地取代的烷基；和

n＝1或2。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：

(i)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(ii)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4甲基；或

(iii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是H；或

(iv)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(v)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是H；或

(vi)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是H，和R^B4是甲基；或

(vii)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是H，和R^B4是甲基；或

(viii)R^A2、R^A3、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^B2是甲基，和R^B4是H；或

(ix)R^A2、R^A4、R^A5和R^A6是H，R^A3是甲氧基，R^B2是甲基，和R^B4是H；或

(x)R^A2、R^A3、R^A5和R^A6是H，R^A4是COOH，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(xi)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3和R^A6是羟基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(xii)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3和R^A5是羟基，R^B2是甲基，和R^B4是甲基；或

(xiii)R^A2、R^A4和R^A5是H，R^A3是甲氧基，R^A6是F，R^B2是H，和R^B4是Cl；或

(xiv)R^A3和R^A5是H，R^A2和R^A6是F，R^A4是羟基，R^A6是F，R^B2是H，和R^B4是F；或

(xv)R^A2、R^A4和R^A6是H，R^A3是羟基，R^A5是F，R^B2是H，和R^B4是F；或

(xvi)R^A2、R^A5和R^A6是H，R^A3和R^A4在一起是-O-CH₂-O-，R^A5是F，R^B2是H，和R^B4是F。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述化合物包含式IV的结构；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者正在或曾a)入住重症监护病房、b)插管、或c)可操作地连接至呼吸机。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者处于以下风险中：a)入住重症监护病房、b)插管、或c)可操作地连接至呼吸机。

6.根据权利要求4至5中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者在入住重症监护病房之前、插管之前、可操作地连接至呼吸机之前、或移除呼吸机之前未被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述认知障碍或神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、青光眼、视网膜变性、黄斑变性、年龄相关的听力损失、轻度认知损害、进行性核上性麻痹、脊髓小脑性共济失调、视网膜神经病、周围神经病、糖尿病性神经病、背景神经病、家族性淀粉样多神经病、系统性老年性淀粉样变性、朊病毒病、羊瘙痒病、牛海绵状脑病、克雅病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔综合征和淀粉样变性。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者此前未被诊断为患有和/或未患有癌症、糖尿病、关节炎、胰岛素瘤、中风、缺血(例如，心脏缺血)或心血管疾病。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者此前已被诊断为患有、患有或疑似患有高血糖、低血糖、血糖波动、胰腺炎、家中急性应激综合征、抑郁、焦虑和/或精神错乱。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者患有、疑似患有急性呼吸综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、哮喘、肺炎或感染或处于患有急性呼吸综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、哮喘、肺炎或感染的风险中。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者感染或疑似感染选自病毒、真菌或细菌的病原体。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述冠状病毒是SRAS相关冠状病毒或SRAR相关冠状病毒-2。

14.根据权利要求1或13中任一项所述的方法，其中在所述受试者入住重症监护病房、插管、可操作地连接至呼吸机或移除呼吸机之前、期间和/或之后，将所述化合物施用于所述受试者或处于风险中的所述受试者。

15.根据权利要求14所述的方法，其中在入住之前、插管之前、可操作地连接至呼吸机之前或移除呼吸机之前至少24小时、至少12小时或至少4小时施用所述化合物。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中以每天一次或两次的间隔施用所述化合物。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中以0.5mg/kg至100mg/kg或10mg/kg至50mg/kg的剂量施用所述化合物。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中口服或静脉内施用所述化合物。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述PICCD包括以下表现或恶化：谵妄、记忆力丧失、错乱状态、意识降低、执行功能受损、言语受损、语言受损、沟通受损、注意力丧失、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍和/或视觉空间能力受损。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者是人。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者是老年人或年龄至少60岁。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者或处于风险中的受试者是儿科患者或年龄小于13岁。

23.一种在受试者中治疗、预防、抑制由呼吸窘迫导致或引起的认知受损或认知障碍、减轻其严重程度或延迟其发作的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，所述受试者处于呼吸窘迫风险中、已经历或正在经历呼吸窘迫或者此前曾经历过呼吸窘迫。

24.一种在受试者中预防或抑制由呼吸窘迫导致或引起的预先存在的认知受损或认知障碍的加重或恶化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，所述受试者处于呼吸窘迫风险中、已经历或正在经历呼吸窘迫或者此前曾经历过呼吸窘迫。

25.一种治疗受试者的方法，所述受试者处于呼吸窘迫风险中、已经历或正在经历呼吸窘迫或者此前曾经历过呼吸窘迫，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，其中由所述呼吸窘迫导致或引起的认知受损或认知障碍被预防、改善、抑制、严重程度减轻或延迟。

26.一种治疗受试者的方法，所述受试者处于呼吸窘迫风险中、已经历或正在经历呼吸窘迫或者此前曾经历过呼吸窘迫，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I、II、III或IV的结构的化合物，其中预先存在的认知受损、预先存在的认知障碍或预先存在的神经退行性疾病的恶化被预防、严重程度的增加被预防或抑制。

27.根据实施方式23至26中任一项所述的方法，其中所述呼吸窘迫选自急性呼吸窘迫、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和严重急性呼吸综合征(SARS)。

28.根据实施方式23至27中任一项所述的方法，其中所述呼吸窘迫与缺氧相关。

29.根据实施方式23至28中任一项所述的方法，其中所述认知受损包括谵妄、记忆力丧失、错乱状态、意识降低、执行功能受损、语言受损、注意力丧失和/或视觉空间能力受损。

30.根据实施方式23至29中任一项所述的方法，其中所述认知受损或认知障碍是急性的、短暂的或暂时的。

31.根据实施方式23至29中任一项所述的方法，其中所述认知受损或认知障碍是慢性的。

32.根据实施方式23至31中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

33.根据实施方式23至32中任一项所述的方法，其中所述受试者是老年人或年龄至少60岁。

34.根据实施方式23至33中任一项所述的方法，其中所述受试者处于插管的风险中、和/或处于可操作地连接至呼吸机的风险中。

35.根据实施方式23至34中任一项所述的方法，其中所述受试者被插管、和/或可操作地连接至呼吸机。

36.根据实施方式23至35中任一项所述的方法，其中所述受试者曾被插管、和/或可操作地连接至呼吸机。

37.根据实施方式23至36中任一项所述的方法，其中在所述呼吸窘迫之前，所述受试者显示出稳定的认知功能。

38.根据实施方式23至37中任一项所述的方法，其中在所述呼吸窘迫之前，所述受试者未被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病。

39.根据实施方式23至37中任一项所述的方法，其中在所述呼吸窘迫之前，所述受试者被诊断为患有认知障碍或神经退行性疾病。

40.根据实施方式23至39中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未被诊断为患有和/或未患有癌症、糖尿病、关节炎、胰岛素瘤、中风或缺血(例如，心脏缺血)。

41.根据实施方式23至40中任一项所述的方法，其中所述受试者此前已被诊断为患有、患有或疑似患有癌症、糖尿病、高血糖、低血糖、血糖波动、家中急性应激综合征、谵妄、关节炎、胰腺炎和/或胰岛素瘤。

42.根据实施方式23至41中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或已被诊断为患有哮喘。

43.根据实施方式23至42中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或已被诊断为患有肺炎。

44.根据实施方式23至43中任一项所述的方法，其中所述受试者被病原体感染。

45.根据实施方式44所述的方法，其中所述病原体是病毒、真菌或细菌。

46.根据实施方式45所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。

47.根据实施方式46所述的方法，其中所述冠状病毒是SRAS相关冠状病毒或SRAR相关冠状病毒-2。

48.根据实施方式23至47中任一项所述的方法，其中所述受试者此前已被诊断为患有抑郁或有抑郁倾向。

49.根据实施方式23至48中任一项所述的方法，其中此前未向所述受试者施用(例如，在呼吸窘迫之前)选自式I、式II、式III和式IV的任一个的化合物。

50.根据实施方式23至49中任一项所述的方法，其中在所述受试者经历所述呼吸窘迫之前、期间和/或之后向所述受试者施用所述化合物。

51.根据实施方式23至50中任一项所述的方法，其中在所述呼吸窘迫发作之前至少24小时、至少12小时或至少4小时施用所述化合物。

52.根据实施方式27至50中任一项所述的方法，其中所述呼吸窘迫是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述ARDS与以下相关或由以下引起：脓毒症、肺炎、肺部感染、胰腺炎、身体创伤、吸引术、吸入烟雾、吸入有毒物质、特发性肺纤维化、输血、大量输血、烧伤、濒死溺水、药物反应、药物过量、休克、肺部手术、体外循环手术、弥散性血管内凝血或蜱传回归热。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述肺部感染包括真菌感染、病毒感染或细菌感染。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述病毒感染包括流感或冠状病毒感染。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述冠状病毒是SRAS相关冠状病毒或SRAR相关冠状病毒-2。

57.根据权利要求53所述的方法，其中所述身体创伤包括头部损伤、胸部损伤或肺部损伤。

58.包含选自式I、式II、式II和式IV中的任一个的结构的化合物，所述化合物用于进行根据权利要求1至57中任一项所述的方法。

59.一种药物组合物，其含有包含选自式I、式II、式II和式IV中的任一个的结构的化合物，所述药物组合物用于进行根据权利要求1至57中任一项所述的方法。

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