CN115716825A - 吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶以Cu‑Kα为衍射源的X‑射线粉末衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.05°、9.42°、10.24°、11.49°、13.67°、15.18°、16.29°、18.97°、24.40°、26.25°、26.92°、28.06°、29.09°、31.72°，其中2θ角度的误差为±0.2°。本申请的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的体积密度较大，一方面不易漂浮、流动性更好，在制剂过程中有更好的可加工性能，使其更易于进行加工并应用在药物组合物或功能性食品组合物；另一方面可以在一定程度上减小固体制剂的体积。

Description

吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物

技术领域

本发明涉及吡咯并喹啉醌二钠盐制备技术领域，具体而言，涉及一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。

背景技术

吡咯并喹啉醌(PQQ)是从在膜束缚的细菌脱氢酶中发现的一种小分子化合物，是继烟酰胺、黄素核苷酸后发现的一种具有氧化还原酶功能的辅酶。研究报道PQQ普遍存在于土壤、细菌和植物之中，并且在多种水果、蔬菜和饮料甚至人乳中都有检出。另外，在人类血清、尿液、脑脊髓液和肾上腺组织中都有检出。现有的数据已经指出口服的PQQ是具有生物药效应的、分布在血液中、主要由尿液排出。其生理学效应包括作为一种典型的水溶性维生素(辅因子)、细胞信号传导作用和抗氧化剂。老鼠饮食缺乏PQQ将会导致其生长受损、免疫缺失和生育能力降低的现象。在体内外模型试验表明PQQ具有防辐射、保护神经、保护心肌、促进认知、增强体能等多种生理功能，长期摄入安全，被誉为第十四种维生素。2008年美国FDA官方正式批准PQQ作为一种新的健康食品成分。

授权公告号为CN102471336B的中国专利公开了PQQ二钠盐的晶型和制备方法，但是其晶体极易吸湿，不利于加工与储存。授权公告号为CN103619842B的中国专利公开了PQQ二钠盐的两种晶型，其晶体不稳定，易吸水转化为其它晶型。

因此，提供一种结晶度高、纯度高、稳定性高、易于过滤、干燥、储存的晶型及其适合大规模生产、无溶剂残留、环保无污染的制备方法成为亟待解决的问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物，以解决现有技术中吡咯并喹啉醌二钠盐密度低导致可加工性不足的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶以Cu-Kα为衍射源的X-射线粉末衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.05°、9.42°、10.24°、11.49°、13.67°、15.18°、16.29°、18.97°、24.40°、26.25°、26.92°、28.06°、29.09°、31.72°，其中2θ角度的误差为±0.2°。

进一步地，上述衍射图谱如图1所示。

根据本发明的另一个方面，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，在0～50℃下，将吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液的pH值调节至3.0～4.0，使晶体析出，得到悬浊液；步骤S2，对悬浊液固液分离和干燥，得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

进一步地，上述步骤S1包括：在30～45℃下，将吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液的pH值调节至3.0～4.0。

进一步地，上述吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液中吡咯并喹啉醌三钠盐的浓度为5～50g/L。

进一步地，上述步骤S1中，采用酸调节水溶液的pH值至3.0～4.0，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种或多种。

进一步地，上述步骤S2包括：对悬浊液进行过滤、洗涤，得到滤饼；干燥滤饼得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

进一步地，上述干燥为真空干燥，优选真空干燥的温度为20～100℃，进一步优选为50～80℃，优选真空干燥的时间为5～24h。

根据本发明的又一个方面，提供了一种组合物，该组合物包括吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，吡咯并喹啉醌二钠盐结晶为上述任一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶或上述任一种制备方法制备得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

进一步地，上述组合物为药物组合物和功能性食品组合物。

应用本发明的技术方案，在0～50℃下，混合水和吡咯并喹啉醌三钠盐，然后将水溶液的pH值调节至3.0～4.0，使得晶体析出，静置一段时间直到晶体不再长大后反应终止，得到晶体，最后对包含晶体的悬浊液进行提纯和干燥，得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。本申请由于析晶的温度在0～50℃，因此得到了新的晶形，使用Cu-Kα射线作上述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的X-射线粉末衍射图谱，在2θ角度为9.05°，9.42°，10.24°，11.49°，13.67°，15.18°，16.29°，18.97°，24.40°，26.25°，26.92°，28.06°，29.09°，31.72°处有特征峰，其中2θ角度的误差为±0.2°。本申请的制备方法温度低，使制备方法更佳快捷、简便的同时，更符合节能的需求。并且，制备得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶吸湿性低、结构稳定，具有较好的储存稳定性。除此之外，上述结晶较高的机械加工性能、流动性和体积密度，使其更易于进行加工并应用在药物组合物、功能性食品组合物或化妆品组合物中。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明的实施例1得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；

图2示出了根据本发明的实施例1得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的热重分析(TGA)图谱；

图3示出了根据本发明的实施例1得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的差示扫描量热分析(DSC)图谱；

图4示出了根据本发明的对比例1得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；

图5示出了根据本发明的对比例2得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；

图6示出了根据本发明的对比例3得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；以及

图7示出了根据本发明的对比例4得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图谱。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

如本申请背景技术中所描述的，现有技术中的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的吸水性强，难以干燥。针对上述问题，本申请提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。

在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶以Cu-Kα为衍射源的X-射线粉末衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.05°，9.42°，10.24°，11.49°，13.67°，15.18°，16.29°，18.97°，24.40°，26.25°，26.92°，28.06°，29.09°，31.72°，其中2θ角度的误差为±0.2°。

本申请的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶具有吸湿性低、结构稳定的特点，因此储存稳定性好。并且，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的体积密度较大，一方面不易漂浮、流动性更好，在制剂过程中有更好的可加工性能，使其更易于进行加工并应用在药物组合物或功能性食品组合物；另一方面可以在一定程度上减小固体制剂的体积。

进一步地，吡咯并喹啉醌二钠盐结晶以Cu-Kα为衍射源的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，在0～50℃下，将吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液的pH值调节至3.0～4.0，使晶体析出，得到悬浊液；步骤S2，对悬浊液固液分离和干燥，得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

溶液析晶过程在微观层面上是溶质分子克服溶剂体系对其的作用力，形成紧密堆积的过程。因此对于同一种分子，溶剂体系的属性差别均有可能导致溶质分子结晶所需克服的作用力不同，从而形成新的晶型。通过实验发现，吡咯并喹啉醌二钠盐在本申请条件下析晶需克服较低温度带来的更多的氢键作用及更弱的分子热运动，形成了更紧密的堆积，既一种堆密度(体积密度)更大的新晶型。基于此发现，本申请在0～50℃下，调节吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液的pH值调节至3.0～4.0，使得晶体析出，静置一段时间直到晶体不再长大后反应终止，得到晶体，最后对包含晶体的悬浊液进行提纯和干燥，得到具有新的晶型的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。使用Cu-Kα射线作上述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的X-射线粉末衍射图谱，在2θ角度为9.05°，9.42°，10.24°，11.49°，13.67°，15.18°，16.29°，18.97°，24.40°，26.25°，26.92°，28.06°，29.09°，31.72°处有特征峰，其中2θ角度的误差为±0.2°。本申请的制备方法温度低，使制备方法更佳快捷、简便的同时，更符合节能的需求。并且，制备得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶吸湿性低、结构稳定，具有较好的储存稳定性。除此之外，上述结晶较高的机械加工性能、流动性和体积密度，使其更易于进行加工并应用在药物组合物、功能性食品组合物或化妆品组合物中。

在一些实施例中，优选上述步骤S1包括：在30～45℃下，将吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液的pH值调节至3.0～4.0。通过进一步限定调节pH值时的温度，以使结晶效率得到提升。

为了使本申请制备方法有较高的效率，优选水溶液中吡咯并喹啉醌三钠盐的浓度为5～50g/L。优选步骤S1中，采用酸调节水溶液的pH值至3.0～4.0。本申请使用的酸可以选自现有技术中常用的酸，为了避免引入杂质并有效控制本申请制备方法的成本，优选酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种或多种。更优选盐酸，盐酸成本低廉，便于滴加，并且不易在产品中残留。

本领域技术人员可以采用现有技术中常用的方法对悬浊液进行提纯，优选采用过滤、洗涤的方式进行提纯处理，上述步骤S2包括：对悬浊液进行过滤、洗涤，得到滤饼，干燥滤饼得到所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。优选干燥为真空干燥，优选真空干燥的温度为20～100℃，进一步优选为50～80℃，优选真空干燥的时间为5～24h。利用上述方法，可以更有效地除去水分，并避免在该过程中已经形成的晶型发生转晶，提高吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的纯度

在本申请又一种典型的实施方式中，提供了一种组合物，组合物包括吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶为上述任一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶或上述任一种制备方法制备得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

本申请的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的体积密度较大，一方面不易漂浮、流动性更好，在制剂过程中有更好的可加工性能，使其更易于进行加工并应用在药物组合物或功能性食品组合物；另一方面可以在一定程度上减小固体制剂的体积。除此之外，上述结晶结构稳定、吸湿性低，可以有效提升组合物的效果稳定性。

本申请的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶可以应用在药物、功能性食品以及化妆品中，基于其具有较低的吸湿性，优选上述组合物为药物组合物或功能性食品组合物。该组合物可以为用于预防、缓解或治疗选自下组的疾病或症状的药物组合物或功能性食品组合物：促生长、抗炎、增锌降铅、防治肝脏疾病、减少白内障形成、抗癌、促进神经再生、防治心梗、动脉粥样硬化、解酒、老年痴呆、微生物感染。

以下结合实施例和对比例，进一步说明本发明的有益效果。

以下实施例所采用的PQQ三钠盐，可以使用本领域常规方法制得：例如通过专利文献CN101228963B或文献J.Am.Chem.Soc.,1981,103,5599～5600中的方法制得；也可以是PQQ游离酸、PQQ其他盐基形式的结晶与碱反应得到。

用于本发明的分析方法如下：

PQQ分析：

仪器：Agilent Technologies 1260Infinity；

色谱柱：ZORBAX，SB-C18，高效液相色谱；

柱温：25℃；

检测波长：249nm；

洗脱液：四丁基溴化铵+磷酸二氢钾+水+乙腈；

洗脱速度：1mL/min。

Na结构分析：

仪器：Polymetron 9245；

色谱柱：DionexTMIonPacTMCS17；

流动相：6mM甲基磺酸溶液；

流速：0.25mL/min；

柱温：30℃。

热重分析：

仪器型号：TGAQ500。

差示扫描量热分析：

仪器型号：DSC Q2000；

方法：以0℃/min升温至50℃，不密封盘。

XRD分析：

仪器型号：D8ADVANCE；

靶：Cu-Kα(40kV，40mA)；

样品到检测器距离：30cm；

扫描范围：3°～40°(2θ值)；

扫描步径：0.1s。

实施例1

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，30℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例2

将PQQ三钠盐2.5g加入50mL水中，30℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入硫酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例3

将PQQ三钠盐0.5g加入100mL水中，30℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入磷酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例4

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，30℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入乙酸，调节pH至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例5

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，30℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸，调节pH值至4.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例6

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，30℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在100℃减压干燥5h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例7

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，0℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例8

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，45℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

实施例9

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，50℃下保温搅拌溶解得到水溶液；过滤去除肉眼不可见的微小固体，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1：2.0，表明该晶体为PQQ二钠盐。

对比例1

根据CN102471336实施例2的方法制备PQQ二钠盐晶体：在500mL水和500m乙醇的混合液中加入20g的PQQ三钠盐，室温下搅拌加入盐酸，调pH值至3.5；pH稳定后过滤，结晶室温减压干燥16h。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN102471336的一致，与本申请实施例1～9的出现峰情况不同。该晶型的X-射线粉末衍射见图4。

对比例2

根据CN102942567实施例1的方法制备PQQ二钠盐晶体：取PQQ二钠盐原料在25℃条件下与乙腈搅拌平衡5d，随后分别过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到PQQ二钠盐结晶。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN102942567晶型A一致，与本申请实施例1～9的出现峰情况不同。该晶型的X-射线粉末衍射见图5。

对比例3

根据WO2017050171A1实施例12的方法制备PQQ二钠盐晶体：取PQQ三钠盐10g溶于1L水，3L乙醇中，升温至50℃，持续搅拌30min，过滤降温至20℃，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥得到PQQ二钠盐结晶。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与WO2017050171A1晶型III一致，与本申请实施例1～9的出现峰情况不同。该晶型的X-射线粉末衍射见图6。

对比例4

根据CN112125899实施4的方法制备PQQ二钠盐晶体：取PQQ三钠盐15g溶于1L水中，75℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入硫酸调节pH值至3.0得酸性水溶液；滴加硫酸时间为50min，将酸性水溶液降温到25℃，静置析晶12h得粗晶体，过滤，25℃下真空干燥得到PQQ二钠盐结晶。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN112125899中二钠盐晶型一致，与本申请实施例1～9的出现峰情况不同。该晶型的X-射线粉末衍射见图7。

对比例5

将PQQ三钠盐1.5g加入100mL水中，60℃下保温搅拌至完全溶解得到水溶液；过滤，得到滤液，搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸，调节pH值至3.0析晶得到固体悬浊液；过滤，固体用水洗涤至中性后在50℃减压干燥24h，得到晶体。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与对比例4一致。

实施例1所得晶体与对比例所得晶体XRD衍射峰对比如表1所示。

表1

表1中数据对比表明实施例1所得晶体与其他晶型出峰情况明显不同，为新的PQQ二钠盐晶型。从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：。

实施例和对比例的吸水性对比如表2所示。

表2

	吸湿前重量	吸湿后重量	吸湿率
				实施例1	1.0026g	1.0026g	0％
实施例2	1.0004g	1.0002g	0.02％
				实施例3	0.9978g	0.9980	0.02％
实施例4	1.0102g	1.0102g	0％
				实施例5	0.9880g	0.9880g	0％
实施例6	0.9982g	0.9984g	0.02％
				实施例7	0.9756g	0.9756g	0％
实施例8	1.0044g	1.0044g	0％
				实施例9	1.0016g	1.0016g	0％
对比例1	1.0110g	1.0352g	2.40％
				对比例2	1.0044g	1.0224g	1.80％
对比例3	1.0028g	1.0058g	0.30％
				对比例4	1.0102g	1.0102g	0％
对比例5	0.9890g	0.9892g	0.02％

由表2中数据可知本申请PQQ二钠盐晶体基本无吸湿性，相较于现有的二钠盐晶型稳定性良好，不易吸水或失水，易于储存。

表3示出了各实施例和对比例制备得到的PQQ二钠盐晶体的体积密度。

表3

由表3中数据可知本申请PQQ二钠盐晶体体积密度高于现有的二钠盐晶型。在相同质量的情况下，本发明的PQQ二钠盐晶型体积更小，流动性更好，在制剂过程中有更好的机械加工性能。同时更高的体积密度可以减小制成胶囊的大小，具有容易服用的优点。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶以Cu-Kα为衍射源的X-射线粉末衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.05°、9.42°、10.24°、11.49°、13.67°、15.18°、16.29°、18.97°、24.40°、26.25°、26.92°、28.06°、29.09°、31.72°，其中2θ角度的误差为±0.2°。

2.根据权利要求1所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述衍射图谱如图1所示。

3.一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

步骤S1，在0～50℃下，将吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液的pH值调节至3.0～4.0，使晶体析出，得到悬浊液；

步骤S2，对所述悬浊液固液分离和干燥，得到所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：

在30～45℃下，将所述吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液的pH值调节至3.0～4.0。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌三钠盐水溶液中所述吡咯并喹啉醌三钠盐的浓度为5～50g/L。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，采用酸调节所述水溶液的pH值至3.0～4.0，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：

对所述悬浊液进行过滤、洗涤，得到滤饼；

干燥所述滤饼得到所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为真空干燥，优选所述真空干燥的温度为20～100℃，进一步优选为50～80℃，优选所述真空干燥的时间为5～24h。

9.一种组合物，所述组合物包括吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶为权利要求1或2中所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶或权利要求3至8中任一项所述的制备方法制备得到的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物和功能性食品组合物。

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